JPS58993A - Novel aminoglycoside and its preparation - Google Patents
Novel aminoglycoside and its preparationInfo
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- JPS58993A JPS58993A JP9906481A JP9906481A JPS58993A JP S58993 A JPS58993 A JP S58993A JP 9906481 A JP9906481 A JP 9906481A JP 9906481 A JP9906481 A JP 9906481A JP S58993 A JPS58993 A JP S58993A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
(式中R1及びR2の一方は水素原子、他方はメチル基
、R3は水素原子又はアミノアシル基を示し、アミン基
及び/又は水酸基は保護されていてもよい)で表わされ
る新規なアミノ配糖体及びその酸付加塩ならびにその製
法に関する。Detailed Description of the Invention The present invention is based on the general formula (wherein one of R1 and R2 is a hydrogen atom, the other is a methyl group, R3 is a hydrogen atom or an aminoacyl group, and the amine group and/or hydroxyl group are protected). The present invention relates to a novel amino glycoside represented by the following formula, an acid addition salt thereof, and a method for producing the same.
本発明者らは先に、サツカロポリスポラ・ヒルスタ・K
C−6606−株ならびにストレプトミセスsp、、K
C−7038株の代謝産物として、それぞれ抗生物質と
して有用な数種の化合物(KA−6606物質群ならび
にKA−7038物質群)を見い出した。これらの化合
物のうち、KA−66061〜■及び■、KA−7,O
n l及び■は次の構造式で示される(特開昭55−1
27401号、同54−66605号、同54−141
701号、及び同55−111497号各公報参照)。The present inventors previously reported that Saccharopolyspora hirsuta K.
C-6606-strain and Streptomyces sp., K
Several compounds (KA-6606 substance group and KA-7038 substance group) were found as metabolites of the C-7038 strain, each of which is useful as an antibiotic. Among these compounds, KA-66061~■ and ■, KA-7,O
n l and ■ are shown by the following structural formula (Japanese Unexamined Patent Publication No. 55-1
No. 27401, No. 54-66605, No. 54-141
No. 701 and No. 55-111497).
1位アミノ基
KA−6606
1CH,HC0CH2NH2シス
■// I/ )(l/@
tt u COCH2NHCONH2
、”IV // // C0C
H2NHCHO//Vl u tt
HトランスKA−7038
IHCH3COCH2NI(2トランスl u
u I(、tt本発明者らは、これら化合
物の誘導体を合成してその活性を検討したところ、5位
のメチルエーテルを開裂した5−デー0−メチル体が優
れた抗菌作用を有することを見い出した(特開昭55−
55198号及び同56−2997号各公報径照)。1-position amino group KA-6606 1CH,HC0CH2NH2cis■//I/ )(l/@
tt u COCH2NHCONH2
,”IV // // C0C
H2NHCHO//Vl u tt
H-trans KA-7038 IHCH3COCH2NI (2 trans l u
u I(, ttThe present inventors synthesized derivatives of these compounds and examined their activities, and found that the 5-day-0-methyl compound, which has cleaved the methyl ether at the 5-position, has excellent antibacterial activity. Found out (Japanese Unexamined Patent Publication No. 1973-
55198 and 56-2997).
そして更に研究を進めた結果、前記の5−デー〇−メチ
ル体を5,6位の間で脱水した化合物である5−デメト
キシ−5−エノ体(1)が優れた抗菌作用を示すことを
見い出して本発明に到達した。As a result of further research, it was discovered that 5-demethoxy-5-eno form (1), which is a compound obtained by dehydrating the above-mentioned 5-de-methyl form between the 5 and 6 positions, exhibits excellent antibacterial activity. This discovery led to the present invention.
本発明の化合物(1)は、一般式
(式中R1及びR1は前記の意味を有し、へは水素原子
又はアミノアシル基を示す)で表わされる化合物又はそ
のアミノ基及び6位の水酸基が保護された化合物の5位
の水酸基を電子吸引性の基に置換したのち、酸性、−塩
基性又は中性の塩を作用させることにより製造できる。The compound (1) of the present invention is a compound represented by the general formula (wherein R1 and R1 have the above-mentioned meanings, and represents a hydrogen atom or an aminoacyl group), or the amino group and 6-position hydroxyl group thereof are protected. It can be produced by substituting the hydroxyl group at the 5-position of the obtained compound with an electron-withdrawing group and then reacting with an acidic, basic or neutral salt.
式(1)の化合物を製造するに際しては、まず式(3)
の化合物又はそのアミン基及び3位の水酸基が保護され
た化合物に電子吸引性の基を導入する。When producing the compound of formula (1), first the compound of formula (3)
An electron-withdrawing group is introduced into the compound or a compound in which the amine group and the hydroxyl group at the 3-position are protected.
電子吸引性の置換基としては、トシル基、メシル基、ナ
シル基等の置換スルホン酸エステル基、塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲン原子、ニトリル基、アジド基などがあ
げられる。この反応i通常の方法により行われる。例え
ば、スルホン酸エステル化スる場合には、スルホン酸ノ
・・ロゲン化物を溶媒中で式(6)の化合物に作用させ
ることが好ましい。ハロゲン化を行う場合には、ハロゲ
ン化スルフリル、ハロゲン化チオニル等を式(6)の化
合物に作用させる方法、四ハロゲン化炭化水素をトリフ
ェニル7オスフインの存在下に式(6)の化合物に作用
させる方法、前記のスルホン酸エステル誘導体にハロゲ
ン化アルキルを作用させる方法などを用いることができ
る。ニトリル化、アジド化を行う場合には、前記のスル
ホン酸誘導体にシアン化ア□ルカリ、アジ化アルカリ等
を作用させることが好ましい。Examples of electron-withdrawing substituents include substituted sulfonic acid ester groups such as tosyl, mesyl, and nacyl groups, halogen atoms such as chlorine, bromine, and iodine, nitrile groups, and azide groups. This reaction is carried out by conventional methods. For example, in the case of sulfonic acid esterification, it is preferable to allow a sulfonic acid chloride to act on the compound of formula (6) in a solvent. In the case of halogenation, a method in which sulfuryl halide, thionyl halide, etc. is applied to the compound of formula (6), or a tetrahalogenated hydrocarbon is applied to the compound of formula (6) in the presence of triphenyl-7-osphine. A method in which a sulfonic acid ester derivative is reacted with an alkyl halide can be used. When performing nitrification or azidation, it is preferable to allow alkali cyanide, alkali azide, etc. to act on the sulfonic acid derivative.
次いで5位の水酸基が電子吸引性の基で置換された式(
5)の化合物に酸性、塩基性ス(中性の塩を作用させる
と、脱水反応により、目的化合物(1)が得られる。Next, the formula (
When the compound (5) is treated with an acidic or basic salt (neutral salt), the target compound (1) is obtained through a dehydration reaction.
酸性塩としては、炭素数1〜50アールキル基を有する
テトラアル゛キルアンモニウムハロゲナイド、例えばテ
トラブチルアンモニウムクロリドなどの4級アンモニウ
ム、塩など、塩基性塩としては、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、安息香酸、フタル酸などのアルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩など、中性塩としてはフッ化カリウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどがあげられる
。Examples of acidic salts include tetraalkylammonium halogenides having an alkyl group of 1 to 50 carbon atoms, such as quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride; examples of basic salts include acetic acid, propionic acid,
Examples of neutral salts include alkali metal or alkaline earth metal salts such as succinic acid, benzoic acid, and phthalic acid, and potassium fluoride, sodium chloride, and calcium chloride.
この−子吸引性の置換基の脱離反応は溶媒中で室温ない
し100℃で約60分ないし約20時間で行われる。溶
媒としては、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミP、ジメチル
スルホキシドなどがあげられる。゛
出発物質(6)は、例えば式(2)で表わされる化合物
(KA−6606物質ならびにKA−7038物質)に
、特開昭55−55198号公報に記載の方法により、
鉱酸例えば臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸等又は
ルイス酸例えば三塩化硼素、三弗化硼素等、あるいはア
ルカリ金属及びアミンを作用さすて5位のメチルエーテ
ルを開裂することによって製造できる。This elimination reaction of the -child-attracting substituent is carried out in a solvent at room temperature to 100°C for about 60 minutes to about 20 hours. Examples of the solvent include benzene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide P, and dimethyl sulfoxide. ``The starting material (6) is, for example, a compound represented by formula (2) (KA-6606 substance and KA-7038 substance) by the method described in JP-A-55-55198.
Cleavage of the 5-position methyl ether by the action of a mineral acid such as hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, etc. or a Lewis acid such as boron trichloride, boron trifluoride, etc., or an alkali metal and an amine. It can be manufactured by
式(6)の化合物の5.6位の間で脱水するためには、
化合物(3)の各アミノ基及び3位の水酸基を保護して
おくことが好ましい。In order to dehydrate between the 5 and 6 positions of the compound of formula (6),
It is preferable to protect each amino group and the 3-position hydroxyl group of compound (3).
アミノ基の保護基としては、従来ペプチド合成において
常用されている公知のアミン保護基を使用することがで
きるが、一般式
(式中Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
又はアルアルキル基を示す)で表わされる保護基が特に
好ましい。これらの保護基としては、例えば次のものが
あげられる。アルキルオキシカルボニル基例えばエチル
オキシカルボニル基、三級ブチルオキシカルボニル基、
三級アミルオキシカルボニル基等、シクロアルキルオキ
シカルボニル基ml ic &’!シクロへキシルオキ
シカルボニル基等、アリールオキシカルボニル基例えば
フェノキシカルボニル基等、アルアルキルオキシカルボ
ニル基例えばベンジルオキシカルボニル基、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基等。As a protecting group for an amino group, a known amine protecting group commonly used in conventional peptide synthesis can be used. Particularly preferred are protecting groups represented by the following. Examples of these protecting groups include the following. Alkyloxycarbonyl groups such as ethyloxycarbonyl group, tertiary butyloxycarbonyl group,
Tertiary amyloxycarbonyl group, etc., cycloalkyloxycarbonyl group ml ic &'! Cyclohexyloxycarbonyl group, etc., aryloxycarbonyl group, such as phenoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, such as benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, etc.
保護基の導入は通常の方法で行われるが、一般式
%式%(41
(式中のAは前記の意味を有する)で表わされるカルボ
ン酸又はその反応性誘導体を化合物(6)に作用させる
方法が好ましい。カルボン酸の反応性誘導体としては、
例えば酸ノ\ロゲニド、酸アジド化合物、酸無水物、活
性エステルなどがあげられる。次いで3位の水酸基のみ
を選択的に保護する。式(6)の化合物には3位の水酸
基に隣接して4位にアミノ基が存在するため、これを利
用して環状カルバメートを形成することにより、3位の
水酸基を4位のアミン基と共に容易に保護することがで
きる。環状カルノ(メートは、テトラ−N−保護化合物
に好ましくは溶媒中でアルカリを作用させることによっ
て形成される。アルカリとしては、例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウムなど、溶媒としては、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水など又はこれ
らの混合物が用いられる。The introduction of a protecting group is carried out by a conventional method, and the method is as follows: A carboxylic acid represented by the general formula % (41 (A in the formula has the above meaning) or a reactive derivative thereof is allowed to act on the compound (6). The method is preferred.As the reactive derivative of carboxylic acid,
Examples include acid nologenides, acid azide compounds, acid anhydrides, and active esters. Then, only the hydroxyl group at position 3 is selectively protected. Since the compound of formula (6) has an amino group at the 4-position adjacent to the hydroxyl group at the 3-position, by utilizing this to form a cyclic carbamate, the hydroxyl group at the 3-position is combined with the amine group at the 4-position. Can be easily protected. Cyclic carno(mates) are formed by reacting the tetra-N-protected compound with an alkali, preferably in a solvent. As an alkali, examples include sodium hydride, barium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc. As the solvent, for example, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, water, or a mixture thereof is used.
式(3)の化合物の3,4位間に環状カルバメートを形
成すると、置換基へが脱離するため、この化合物を脱水
したのち加水分解すると、R5が水素原子である式(1
)の化合物が生成し、この化合物の4位のメチルアミノ
基をアンル化すると、R3がアシル基である式(1)の
化合物が得られる。When a cyclic carbamate is formed between the 3 and 4 positions of the compound of formula (3), the substituent is eliminated. Therefore, when this compound is dehydrated and then hydrolyzed, the compound of formula (1) in which R5 is a hydrogen atom is
) is produced, and when the methylamino group at the 4-position of this compound is annated, a compound of formula (1) in which R3 is an acyl group is obtained.
アシル化を実施するには、まず4位のメチルアミノ基を
遊離させたのちこれをアシル化する。To carry out the acylation, the methylamino group at the 4-position is first released and then acylated.
すなわち、6,4位間の環状カルバメートを加水分解す
ることにより、容易に4位のメチルアミン基を遊離させ
ることができる。この加水分解には通常の酸加水分解又
はアルカリ加水分解を適用することができる。That is, by hydrolyzing the cyclic carbamate between the 6- and 4-positions, the methylamine group at the 4-position can be easily liberated. For this hydrolysis, ordinary acid hydrolysis or alkaline hydrolysis can be applied.
R3が水素原子でアミノ基が遊離した式(1)化合物の
4位のメチルアミノ基をアシル化する場合は、まず式(
1)の化合物の1位、2′位及び6′位のアミン基を保
護する。この保護反応は前記の化合物(3)のアミン基
の保護反応と同様に行うことができる。このとき4位の
メチルアミン基も同時に保護されるため、アシル化すべ
き4位のメチルアミノ基を遊離させる必要がある。この
ためには、前記と同様にして6位の水酸基と4位のメチ
ルア、、ミイ基との間で環状カルバメートを形成し、次
いでこれを加水分解することにより、容易に4位のメチ
ルアミノ基のみを遊離させることができる。加水分解に
は、通常の酸加水分解又はアルカリ加水分解を適用する
ことができる。When acylating the methylamino group at the 4-position of the compound of formula (1) in which R3 is a hydrogen atom and the amino group is free, first, the formula (
The amine groups at positions 1, 2' and 6' of the compound of 1) are protected. This protection reaction can be carried out in the same manner as the protection reaction of the amine group of compound (3). At this time, since the 4-position methylamine group is also protected at the same time, it is necessary to liberate the 4-position methylamino group to be acylated. For this purpose, a cyclic carbamate is formed between the hydroxyl group at the 6-position and the methylamino group at the 4-position in the same manner as described above, and then this is hydrolyzed to easily form a methylamino group at the 4-position. only can be liberated. For hydrolysis, ordinary acid hydrolysis or alkaline hydrolysis can be applied.
またテトラ−N−保護化合物に水を含む溶媒中でアルカ
リを作用させると、直接に4位のメチルアミン基のみを
遊離させることができる。Furthermore, when an alkali is applied to the tetra-N-protected compound in a solvent containing water, only the methylamine group at the 4-position can be directly liberated.
一方、R,=Hである式(1)の化合物のアミノ基を保
護する際に、式(4)のカルボ/酸の反応性誘導体とし
て、活性エステル例えば置換フェニルエステル、N−オ
キシスクシ/イミドエステル、N−オキシフタルイミド
エステルなど、特に一般式
(式中又は置換されていてもよいフェニル基、こはく酸
イミジル基又は7タルイミジル基を示す)で表わされる
活性エステルを用いると、1位、2′位及び6′位のア
ミノ基だけを選択的に保護することができる。この反応
の際に金属化合物、例えば酢酸ニッケル、酢酸コバルト
、酢酸銅などを存在させると好ましい結果が得られる。On the other hand, when protecting the amino group of the compound of formula (1) where R,=H, active esters such as substituted phenyl esters, N-oxysucci/imide esters are used as reactive derivatives of the carbo/acid of formula (4). , N-oxyphthalimide ester, etc. In particular, when active esters represented by the general formula (in the formula or optionally substituted phenyl group, succinimidyl group, or 7-thalimidyl group) are used, the 1-position, 2'-position And only the amino group at the 6' position can be selectively protected. Favorable results are obtained when a metal compound such as nickel acetate, cobalt acetate, copper acetate, etc. is present during this reaction.
これらの方法で得られる1位、2′位及び6′位のアミ
ン基が保護された式(1)の化合物(R,=H)の4位
のメチルアミノ基をアシル化すると、アミ7基が保護さ
れた式(1)の化合物が得られる。When the methylamino group at the 4-position of the compound (R,=H) of formula (1) in which the amine groups at the 1-, 2'-, and 6'-positions obtained by these methods are protected, the amine group at the 7-position is acylated. A protected compound of formula (1) is obtained.
−アシル化剤としては、アミノ酸例えばグリシン、アラ
二ノ、バリン等を用いることが好ましい。アミノ酸を用
いてアシル化するためには、通常のペプチド合成法を適
用することができ、N−保護アミノ酸又はその反応性誘
導体を作用させる。アミノ酸のアミン基の保護基として
は、前記の保護基のいずれを用いてもよ(、また式(1
)の化合物(R3=H)の保護基と同一でも異なっても
よいが、次の工程における脱離反応を容易に行うため、
同じ保護基を用いることが好ましい。そのほかアミノ基
は例えば低級アルキル基、カルバモイル基、ホルミル基
等で置換されていてもよい。アミノ酸の酸反応性誘導体
としては式(4)のカルボン酸の反応性誘導体と同様の
ものを用いることかもきる。- As the acylating agent, it is preferable to use amino acids such as glycine, aranino, valine, etc. For acylation with amino acids, conventional peptide synthesis methods can be applied, and N-protected amino acids or reactive derivatives thereof are acted upon. As a protecting group for the amine group of an amino acid, any of the above-mentioned protecting groups may be used (also, formula (1)
) may be the same or different from the protecting group of the compound (R3=H), but in order to facilitate the elimination reaction in the next step,
Preferably, the same protecting groups are used. In addition, the amino group may be substituted with, for example, a lower alkyl group, a carbamoyl group, a formyl group, or the like. As the acid-reactive derivative of the amino acid, those similar to the carboxylic acid-reactive derivative of formula (4) can be used.
こうして得られるアミン基及び/又は水酸基が保護され
た式(1)の化合物(R3=H又はアシル基)の保護基
を脱離すると、式(1)の遊離化合物が得られる。アミ
ノ基及び水酸基の保護基の脱離には通常の方゛法を適用
することができるが、バーチ還元法及び酸分解を用いる
ことが好ましい。バーチ還元は液体アンモニア中で金属
ナトリウム又は金属リチウムを作用させる方法が好まし
い。酸分解を行う場合は、臭化水素酸−酢酸等を用い0
〜60℃で0.1〜5時間反応させることが好ましい。When the protecting group of the thus obtained compound of formula (1) in which the amine group and/or hydroxyl group is protected (R3=H or acyl group) is removed, the free compound of formula (1) is obtained. Although conventional methods can be applied to remove the protecting groups for amino groups and hydroxyl groups, Birch reduction method and acid decomposition are preferably used. Birch reduction is preferably carried out by using metallic sodium or metallic lithium in liquid ammonia. When performing acid decomposition, use hydrobromic acid-acetic acid etc.
It is preferable to react at ~60°C for 0.1 to 5 hours.
目的物質である式(1)の化合物ならびにそのアミノ基
及び/又は水酸基が保護された化合物の単離精製は常法
により行われるが、カラ7ムクロマトグラフイーを利用
することが特に好ましい。Isolation and purification of the target substance, the compound of formula (1), and the compound with its amino group and/or hydroxyl group protected, is carried out by conventional methods, but column chromatography is particularly preferably used.
吸着剤としては、例えばCM−セファデックス、アンバ
ーライトIRC−50、同CG−50、カルボキシメチ
ルセルロース等の陽イオン交換樹脂を用いることが好ま
しい。展開は、アルカリ性水溶液例えばアラモニア水、
義酸アンモニウム水溶液などを展開溶媒として用い、濃
度勾配法又は濃度段階法により行うことができる。溶出
液より活性画分を集め、凍結乾燥すると、目的化合物の
純品を得ることができる。As the adsorbent, it is preferable to use a cation exchange resin such as CM-Sephadex, Amberlite IRC-50, Amberlite CG-50, and carboxymethyl cellulose. The development is carried out using an alkaline aqueous solution such as Alamonia water,
This can be carried out by a concentration gradient method or a concentration step method using an aqueous ammonium dinate solution or the like as a developing solvent. By collecting the active fraction from the eluate and lyophilizing it, a pure product of the target compound can be obtained.
式(1)の化合物は常法に従って酸付加塩に導くことが
できる。酸としては無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、燐酸、炭酸、硝酸等ならびに有機酸
例えば酢酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル
酸、コハク酸等が用いられる。The compound of formula (1) can be converted into an acid addition salt according to a conventional method. As acids, inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, carbonic acid, nitric acid, etc. and organic acids such as acetic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, mandelic acid, succinic acid, etc. are used. It will be done.
重置廚の化合物(1)及びその酸付加塩は優れた抗菌活
性を有し、抗生物質として人間及び他の動物の医薬とし
て有用である。また他の抗生物質を製造する中間体とし
ても有用である。Compound (1) and its acid addition salts have excellent antibacterial activity and are useful as antibiotics in medicine for humans and other animals. It is also useful as an intermediate for producing other antibiotics.
参考例1
1 T2’16’ −) +7スーN−ベンジルオキシ
カルボニル−5−0:4−N−カルボニル−5−デー〇
−メチル−KA−66061の製造
a) 次式
で表わされる化合物(5−デーO−メチル−KA−66
06II ) I Pを水10m1に溶解し、無水炭酸
ナトリウム1.3?及びメタノール40m1を加えたの
ち、水冷下にカルボベンジルオキシクロリド’1.6m
l、を滴下する。水冷\下に更に3時間攪拌を続けたの
ち、反応液を濃縮乾固する。Reference Example 1 1 T2'16' -) +7-N-benzyloxycarbonyl-5-0: Production of 4-N-carbonyl-5-de-methyl-KA-66061 a) Compound (5 -deO-methyl-KA-66
06II) Dissolve IP in 10ml of water and add 1.3ml of anhydrous sodium carbonate. After adding 40 ml of methanol, 1.6 ml of carbobenzyloxychloride was added under water cooling.
Drop 1. After continuing stirring for an additional 3 hours under water cooling, the reaction solution was concentrated to dryness.
残査にクロロホルムを加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去
すると、無色結晶2゜6?が得られる。Chloroform was added to the residue, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to give colorless crystals of 2°6? is obtained.
この結晶をベンゼンから再結晶す/ると、融点156〜
15.4℃の無色針状晶として1.4.2’、6’7テ
トラキスーN−ベニyジルオキシカルボニルー5−デー
0−メチル−KA−6606IIが得られる。When this crystal is recrystallized from benzene, the melting point is 156~
1.4.2',6'7tetrakis-N-benyzyloxycarbonyl-5-de-0-methyl-KA-6606II is obtained as colorless needles at 15.4°C.
元素分析値: C46H54N<OlgとしてC’
HN
計算値(%) 64.62□ 6.37、 6.5
5実測値(匈 64.49 6.336.61゜比旋
光度:[α]2B+44°(cl、CHCl3)b)
a)により得られたN−保護化合物100■をジオキ
サン2 mlに溶解し、0.1M水酸化バリウム水溶液
1.5 mlを加え、60℃で1時間攪拌する。反応液
にドライアイスを加えて中和し、不溶物をr過し、r液
を濃縮乾固する。残査をプレパラテイプ薄層クロマトグ
ラフィー(クロロホルム−メタノール15:1)で分離
すると、無色固体として1.2’、6’ −)リス−N
−ベンジルオキシカルボニル−3−0:4−N−カルボ
ニル−5−チー 0−メfl−KA−6606II 6
8 m9が得られる。Elemental analysis value: C46H54N<C' as Olg
HN Calculated value (%) 64.62□ 6.37, 6.5
5 Actual measurement value (匈 64.49 6.336.61° Specific optical rotation: [α] 2B + 44° (cl, CHCl3) b)
100 ml of the N-protected compound obtained in a) was dissolved in 2 ml of dioxane, 1.5 ml of 0.1M barium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 60°C for 1 hour. Dry ice is added to the reaction solution to neutralize it, insoluble matter is filtered off, and the solution is concentrated to dryness. The residue was separated by preparatape thin layer chromatography (chloroform-methanol 15:1) to give 1.2',6'-)lis-N as a colorless solid.
-benzyloxycarbonyl-3-0:4-N-carbonyl-5-chi 0-methfl-KA-6606II 6
8 m9 is obtained.
元素分析値: c、Q H46H40I +としてCH
N
計算値((6) 62.72 6.21 7.50
実測値((6) 62.4B 6.10 7.2
8比旋光度:〔α)23+33°(CI、CHCl3)
1760(環状カルバメート)
PMR値:δCDCCDCl5
pp 7(5H,a、J=6 I(z、c−CHS)2
.87(!iH,s%N−CH5)
参考例2
1.2’t6’ −) IJスーN−ベンジルオキ7カ
ルボニルー3’−0:4−N−カルボニル−5−デー〇
−メチル−KA−66σ6■の製造
a)次式
で表わされる化合物(5−デー0−メチル−KA−66
06VT ) 500 FQを用い、参考例1(a)と
同様に反応処理すると、無色固体のテトラキス−N−ベ
ンジルオキ7カルポニルー5−デーO−メチル−KA−
4606Vl 760 Qが得られる。Elemental analysis value: c, Q H46H40I + CH
N Calculated value ((6) 62.72 6.21 7.50
Actual value ((6) 62.4B 6.10 7.2
8 Specific optical rotation: [α) 23 + 33° (CI, CHCl3)
1760 (cyclic carbamate) PMR value: δCDCCDCl5 pp 7 (5H, a, J=6 I(z, c-CHS)2
.. 87 (!iH, s%N-CH5) Reference Example 2 1.2't6' -) IJsuN-benzylox7carbonyl-3'-0:4-N-carbonyl-5-de〇-methyl-KA-66σ6 (2) Production of a) Compound represented by the following formula (5-day-0-methyl-KA-66
06VT) 500 FQ was used in the same manner as in Reference Example 1(a), resulting in a colorless solid of tetrakis-N-benzylox7carponyl-5-deO-methyl-KA-
4606Vl 760Q is obtained.
元素分析値: C46H54N4012としてCHN
計算値(匈 64.62 6.37 6.55実測
値(匈 64.90 6.18 6.48比旋光度
:〔α)22 + 51°(cl 、 CHCl、 )
PMR値:δCD013 ppm
[16(3H,d、 J =6 Hz、 c−CH3)
2.89 (5H,S、 N−CH,、、) 7.
5〜7.4 (20H,m、 4XC,H5)b)上記
N−保護化合物540〜を用い、参考例i b)と同様
に操作する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム−メタノール20:1)で分離精製すると、
無色固体の1,2′、6′−トリス−N−ベンジルオキ
シカルボニル−3−o:4−N−カルボニル−5−デー
0−メチル−KA−6606Vl 384〜が得られる
。Elemental analysis value: CHN calculated value as C46H54N4012 (匈 64.62 6.37 6.55 Actual value (匈 64.90 6.18 6.48 Specific optical rotation: [α) 22 + 51° (cl, CHCl, )
PMR value: δCD013 ppm [16 (3H, d, J = 6 Hz, c-CH3)
2.89 (5H, S, N-CH,,,) 7.
5-7.4 (20H, m, 4XC, H5) b) Using the above N-protected compound 540-, operate in the same manner as in Reference Example ib). When separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 20:1),
A colorless solid of 1,2',6'-tris-N-benzyloxycarbonyl-3-o:4-N-carbonyl-5-de-0-methyl-KA-6606Vl 384~ is obtained.
元素分析値: C311H411N40’11としてc
HN
計算値(%) 62.72 6.21 7.50
実測値((6) 62.7G 5.90 7.3
4比旋光度:〔α)24 + 4 Bo(cl、CHC
L3)CHCl、 −1
IR値二′max′rn
1760CHI状カルバメート)
PMR値:δCDC1・ppm
1.15 (3H,a、J=6Hz、C−CH3)2.
87 (,3H%S、N−CH,)参考例3
1.2’、6’ −) ’)ターN−ベンジルオキシカ
ルボニル−5−0:4−N−カルボニル−5−デー0メ
チル−KA−70381の製造
で表わされる化合物(5−デー0メチル−KA−703
81)、530 m9を用い、参考例1a)と同様に操
作すると、無色固体のテトラキス−N−ベンジルオキ7
カルボニルー5−デーO−メチ、n、 −KA−703
81820m9が得られる。Elemental analysis value: C311H411N40'11c
HN Calculated value (%) 62.72 6.21 7.50
Actual value ((6) 62.7G 5.90 7.3
4 Specific optical rotation: [α) 24 + 4 Bo (cl, CHC
L3) CHCl, -1 IR value 2'max'rn 1760 CHI-like carbamate) PMR value: δCDC1·ppm 1.15 (3H, a, J=6Hz, C-CH3)2.
87 (,3H%S,N-CH,)Reference Example 3 1.2',6'-)')ter-N-benzyloxycarbonyl-5-0:4-N-carbonyl-5-de0methyl-KA -70381 (5-day methyl-KA-703
81), 530 m9 and operated in the same manner as in Reference Example 1a), a colorless solid of tetrakis-N-benzyloxy7
Carbonyl-5-deO-methy, n, -KA-703
81820m9 is obtained.
元素分析値: C4a H54N4012としてCHN
計算値(匈 64.62 6.37 6.55実測
値(%) 64.59 6.21 6.38比旋
光度:〔α) 22 +62°(cl、CHCl3)P
MFI値:δCDCl、 l’)I)m2.89 (3
H,s、 N−CH5)2.92 (3H,s、 N−
CH8)b)前記のN−保護化合物7951n9を用い
、参考例1 b)と同様に操作すると、無色固体の1.
2’、6’−) IJスーN−ベンジルオキシカルボニ
ル−6−p:4−N−カルボニル−5−デーO−メチ#
−KA=70381503In?が得られる。Elemental analysis value: CHN calculated value as C4a H54N4012 (匈 64.62 6.37 6.55 Actual value (%) 64.59 6.21 6.38 Specific optical rotation: [α) 22 +62° (cl, CHCl3) P
MFI value: δCDCl, l') I) m2.89 (3
H, s, N-CH5)2.92 (3H, s, N-
CH8) b) Using the above N-protected compound 7951n9 and operating in the same manner as in Reference Example 1 b), a colorless solid 1.
2', 6'-) IJsu N-benzyloxycarbonyl-6-p:4-N-carbonyl-5-deO-methy#
-KA=70381503In? is obtained.
元素分析値: C5oH*aNnO’++としてCHN
計算値(%l 62.72 6.21 750実
測値(匈62.45 6.02 7.28比旋光阜
:〔α) 22 +46°(cl、CHCl、)CHC
l3 r
IR値ニジmax an−
1760(環状カルバメート)
PMR値:δCDCl、ppm
2.81 (6H%S、 N−C馬)
2.90 (3H,s%N−CH5)
実施例1
5−デメトキシ−5−エノー KAで6606Ilの製
造
(a) 1.2’、6’−)リス−N−ベンジルオキ
シカルボニル−3−o:4−N−カルボニル−5−デー
〇−メチルーKA−6606川(参考例1)60Orn
&をピリジン10m1に溶解し、トシルクロリド750
rn9を加えて50℃でτ夜攪拌する。Elemental analysis value: CHN as C5oH*aNnO'++ Calculated value (%l 62.72 6.21 750 Actual value (匈62.45 6.02 7.28 Specific rotation: [α) 22 +46° (cl, CHCl ,)CHC
l3 r IR value rainbow max an- 1760 (cyclic carbamate) PMR value: δCDCl, ppm 2.81 (6H%S, N-C horse) 2.90 (3H, s%N-CH5) Example 1 5-demethoxy -5-eno KA Preparation of 6606Il (a) 1.2',6'-)lis-N-benzyloxycarbonyl-3-o:4-N-carbonyl-5-de-methyl-KA-6606Il ( Reference example 1) 60 Orn
& is dissolved in 10 ml of pyridine, and 750 ml of tosyl chloride is added.
Add rn9 and stir at 50°C overnight.
反応液にメタノールを少量加・えたのち、溶媒を留去し
、残査をクロロホルム’lQmlに溶解スる。After adding a small amount of methanol to the reaction solution, the solvent was distilled off and the residue was dissolved in 1Qml of chloroform.
これを炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄しだのち
乾燥し、溶媒を留去してシリカゲルのカラムに付す。ク
ロロホルム−酢酸エチル(7:2)で展開し、目的物を
含む部分を常法により処理すると、無色固体のL2’#
、6’−’ ) IJスーN−ベンジルオキシカルボニ
ル−5−0:4−N−カルボニル−5−デー0−メチル
−5−〇−トシルーKA−660611670□?!l
!−得られる。This is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and water, then dried, the solvent is distilled off, and it is applied to a silica gel column. After developing with chloroform-ethyl acetate (7:2) and treating the part containing the target product in a conventional manner, a colorless solid L2'# was obtained.
, 6'-') IJ-N-benzyloxycarbonyl-5-0:4-N-carbonyl-5-de-0-methyl-5-〇-tosy-KA-660611670□? ! l
! - Obtained.
比旋光度:〔α耀+67°(C1、CHCl、 )17
70(カルバメート)
1180 (−oso、−)
PMR値ニーδCDC11pp”
1.08 (6H,d、 J =6.5 Hz、 6’
−C−CH3)2−69’ (5H,s 4 N C
Ha )・元素分析値: C+aHsgN*0tsSと
してCHNB
計算値(%) 61,52 5.82 6.22 3
.56実測値(%) 61.05 5.50 6.1
1 3.28(bl (alで得られるトシル体67
0■を10%テトラブチルアンモニウムフロリド−アセ
トニトリル溶液8.、4 mlに溶解し、80℃で8時
間加熱する。反応液にクロロホルム40 mlを加え、
水洗及び乾燥したのち、溶媒を留去する。残査をシリカ
ゲルのカラムに付し、クロロホルム−酢酸エチル(5:
2)で展開する。目的物を含む部分を常法により処理す
ると、無色固体の1.2’。Specific optical rotation: [α +67° (C1, CHCl, )17
70 (carbamate) 1180 (-oso, -) PMR value knee δCDC11pp" 1.08 (6H, d, J = 6.5 Hz, 6'
-C-CH3)2-69' (5H,s 4 N C
Ha) Elemental analysis value: CHNB as C+aHsgN*0tsS Calculated value (%) 61,52 5.82 6.22 3
.. 56 Actual value (%) 61.05 5.50 6.1
1 3.28(bl (tosyl body obtained from al67
0■ to 10% tetrabutylammonium fluoride-acetonitrile solution 8. , dissolved in 4 ml and heated at 80°C for 8 hours. Add 40 ml of chloroform to the reaction solution,
After washing with water and drying, the solvent is distilled off. The residue was applied to a silica gel column and chloroform-ethyl acetate (5:
Expand in 2). When the part containing the target compound was treated in a conventional manner, 1.2' was obtained as a colorless solid.
6’−) IJ x −N −ヘンシルオキシカルボニ
ル−3−0:4−N−カルボニル−5−デメトキシ−5
−エノーKA−66061324■が得られる。6'-) IJ x -N-hensyloxycarbonyl-3-0:4-N-carbonyl-5-demethoxy-5
-Enow KA-66061324■ is obtained.
比旋光度:〔α)A4−64°(cl、CHCl4 )
IR値ニジCHC1a 1
ai0−
1760(カルバメート)
PMR値:δCDCII ppm
1.10 (AH,d%J =6.5Hz、 C−cH
,)2.82 (3H,1s、 N−CH3)5.91
(2H,s、オレフィンH)
元素分析値: a、e H44N401oとしてC’
HN
計算値(%) 64.27 6.09 7.69実測
値(%) 64.55 6.53 7.41(C)
(b)で得られるN、O−保護化合物11′7■を酢
酸1 mlに溶解し、25%臭化水素−酢酸溶液2ml
を加えて室温で2時間放置する。反応液にn−ヘキサン
50 mlを加え、生じた沈殿をP取し、これを0.5
規定の水酸化バリ゛ウム水溶液61nlに溶解し、80
℃で1時間加熱する。反応液を硫酸で中和し、・水10
0m1で希釈して、生じる沈殿をr去する。P液をCM
−セファデックスC−25(NH々型)のカラムに付し
、0.1規定定及び0.5規定のアンモニア水の間で濃
度勾配法により展開する。目的物を含む部分を凍結乾燥
すると、無色粉末の次式で示される5−デメトキシ−5
−二ノーKA−660611141nyが得られる。Specific optical rotation: [α) A4-64° (cl, CHCl4)
IR value Niji CHC1a 1 ai0- 1760 (carbamate) PMR value: δCDCII ppm 1.10 (AH, d%J = 6.5Hz, C-cH
, ) 2.82 (3H, 1s, N-CH3) 5.91
(2H, s, olefin H) Elemental analysis values: a, e C' as H44N401o
HN Calculated value (%) 64.27 6.09 7.69 Actual value (%) 64.55 6.53 7.41 (C)
Dissolve the N,O-protected compound 11'7■ obtained in (b) in 1 ml of acetic acid, and add 2 ml of 25% hydrogen bromide-acetic acid solution.
Add and leave at room temperature for 2 hours. Add 50 ml of n-hexane to the reaction solution, collect the resulting precipitate, and add 0.5
Dissolved in 61 nl of specified barium hydroxide aqueous solution,
Heat at ℃ for 1 hour. Neutralize the reaction solution with sulfuric acid, add 10% water
Dilute with 0 ml and remove the resulting precipitate. CM P liquid
- Apply to a column of Sephadex C-25 (NH type) and develop by concentration gradient method between 0.1N and 0.5N aqueous ammonia. When the part containing the target substance is freeze-dried, a colorless powder of 5-demethoxy-5 shown by the following formula is produced.
-Nino KA-660611141ny is obtained.
CH。CH.
比旋光度:〔α)言−14°(co、s、H,O)”
PMR値:δD201)I)m (TMS外部標準
)1.55(5H,d、 J=6.5Hz、C−CH5
)2.88 (5H%s、 N−CH,)5.52 (
I H,’ d、 J =4.0 Hz、’ H−1’
)6.24(2H,s、オレフイ7H)
元素分析値: CI4 H28N40s・H20として
CIN
計算値(%)52.81 9.50 17.60実測値
(%) 52.48 9.15 17.36実施例2
5−デメトキシ−5−エノーKA−66061の製造
(a) 実施例1で得られた5−デメトキシ−5−エ
ノーKA −−6606n 60■をメタノール2ml
に溶解し、酢酸ニッケル(四水塩)150■を加え60
分攪拌したのち、ベンジルオキシカルボニルオキシスク
シンイミド160■を加え、3時間室温で攪拌する。次
いで濃アンモニア水1 mlを加え、30分攪−拌して
溶媒を留去2する。Specific optical rotation: [α) -14° (co, s, H, O)"
PMR value: δD201)I)m (TMS external standard) 1.55 (5H, d, J=6.5Hz, C-CH5
)2.88 (5H%s, N-CH,)5.52 (
I H, ' d, J = 4.0 Hz, 'H-1'
) 6.24 (2H, s, olefin 7H) Elemental analysis value: CI4 CIN as H28N40s/H20 Calculated value (%) 52.81 9.50 17.60 Actual value (%) 52.48 9.15 17.36 Example 2 Production of 5-demethoxy-5-eno KA-66061 (a) 60 ml of 5-demethoxy-5-eno KA--6606n obtained in Example 1 was added to 2 ml of methanol.
Dissolved in nickel acetate (tetrahydrate) and add 150μ of nickel acetate (tetrahydrate)
After stirring for several minutes, 160 μm of benzyloxycarbonyloxysuccinimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, 1 ml of concentrated aqueous ammonia was added, stirred for 30 minutes, and the solvent was distilled off.
残査をクロロホルム2omlに溶解し、3規定のアンモ
ニア水及び水で洗浄したのち乾燥して溶媒を留去する。The residue was dissolved in 2 oml of chloroform, washed with 3N aqueous ammonia and water, dried, and the solvent was distilled off.
残査をジオキサン4 mlに溶解し、′N−ベンジルオ
キ7カルボニルグリシンのN−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル150■及びトリエチルアミン0.2 rn
lを加え、60℃で一夜加熱する。The residue was dissolved in 4 ml of dioxane, and 150 μl of N-hydroxysuccinimide ester of N-benzylox7carbonylglycine and 0.2 rn of triethylamine were dissolved in 4 ml of dioxane.
1 and heated at 60°C overnight.
反応終了後、溶媒を留去し、残置をシリカゲルのカラム
に付してクロロホルム−酢酸エチル(5:2)で展開す
る。目的物を含む部分を常法により処理すると、無色固
体のテトラキス−NTベンジルオキシカルボニル−5−
デメトキシ−5−エノーKA−66061811n9が
得られる。After the reaction is complete, the solvent is distilled off, and the residue is applied to a silica gel column and developed with chloroform-ethyl acetate (5:2). When the part containing the target compound is treated by a conventional method, a colorless solid of tetrakis-NT benzyloxycarbonyl-5-
Demethoxy-5-eno KA-66061811n9 is obtained.
比旋光度:〔α〕甘せ21°(cl、CHCl、 )1
650 (アミドI)
PMR値:δCDCII ppm
1.07 (3H,d、 J =6.5 Hz、 C−
CH5)2.89 (S Hls、 N−CHL)元素
分析値: 1048H511N11012としてCHN
計算値(%) 64.49 6.20 7.85実測
値(%) 64.22 6.01 7.56(b)
(a)で得られたN−保護化合物81〜を用い、実
施例1(C)と同様に反応処理すると、無色粉末の次式
で示される5−デメトキシ−5−エノ〜KA−6606
110Tn9が得られる。Specific optical rotation: [α] Amase 21° (cl, CHCl, )1
650 (amide I) PMR value: δCDCII ppm 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz, C-
CH5) 2.89 (S Hls, N-CHL) Elemental analysis value: CHN as 1048H511N11012 Calculated value (%) 64.49 6.20 7.85 Actual value (%) 64.22 6.01 7.56 (b )
Using the N-protected compound 81~ obtained in (a), reaction treatment was performed in the same manner as in Example 1(C), resulting in a colorless powder of 5-demethoxy-5-eno~KA-6606 represented by the following formula.
110Tn9 is obtained.
CH。CH.
1.56 (6H1a、 J =6.5 Hz、 C−
CH,)3.52 (3H,s、 N−CH3)5.5
8 (I H,d、 J =3.4 Hz、 H−iり
元素分析値: C+aHjtNa04”Hz0としてC
H・ N
計算値(%) 51.18 8.86 18.65実
測値(%) 50.91 8.53 18.56実
施例6
5−デメトキシ−5−エノーKA−6606Vlの製造
(a) 1.2’、6’ )リス−N−ベンジルオ
キシカルボニル−5−0:4−N−カルボニル−5−デ
ー〇−メチル−KA−66a6Vi(参考例2)100
〜をビリジj72 mlに溶解し、トシルクロリド25
6ダを加え67℃で40時間加温する。1.56 (6H1a, J = 6.5 Hz, C-
CH,)3.52 (3H,s, N-CH3)5.5
8 (I H, d, J = 3.4 Hz, H-i elemental analysis value: C+aHjtNa04"C as Hz0
H/N Calculated value (%) 51.18 8.86 18.65 Actual value (%) 50.91 8.53 18.56 Example 6 Production of 5-demethoxy-5-eno KA-6606Vl (a) 1 .2', 6') Lis-N-benzyloxycarbonyl-5-0:4-N-carbonyl-5-de〇-methyl-KA-66a6Vi (Reference Example 2) 100
~ was dissolved in 72 ml of viridij, and 25 ml of tosyl chloride was added.
Add 6 dabs and heat at 67°C for 40 hours.
反応液に少量の水を加えたのち溶媒を留去し、残置を実
施例1(a)と同様に処理すると、無色固体の1.2’
、6’ −)リス−N−ベンジルオキシカルボニル−3
−0:4−N−カルボニル−5−デー〇−メチル−5−
0−)シル−KA−6606VI80■が得られる。After adding a small amount of water to the reaction solution, the solvent was distilled off and the residue was treated in the same manner as in Example 1(a), resulting in a colorless solid of 1.2'
, 6'-)lis-N-benzyloxycarbonyl-3
-0:4-N-carbonyl-5-de〇-methyl-5-
0-) Sil-KA-6606VI80■ is obtained.
比旋光度:〔α)習+、15°(C2、CHCl5)1
770 (カルバメート)
1175 (−0SO,−)
PMR値:δCDC14ppm
103(5H,a、 J=6H2,c−c5J−2,7
0(6H,s、N−CH,)
元素分析値: C46H511N40+38としてCH
NS
計算値(%) 61.52 5.82 6.22 5
.56実測値(%) 60.9B 5.91 6.
035.52(b) (a)で得られ“るトシル体6
0mgを7%テトラブチルアンモニウムフロリド−ベン
ゼン溶液1゜5 mlに溶解し、45℃で5時間加温す
る。次いで反応液を実施例1四と同様に処理すると、無
色固体の1m2’m6’ −) ’)クーN−ベンジル
オキシカルボニル−5−0:4−N−カルボニル−5−
デメトキシ−5−エノーKA−6606VI28即が得
られる。Specific optical rotation: [α) +, 15° (C2, CHCl5) 1
770 (Carbamate) 1175 (-0SO,-) PMR value: δCDC14ppm 103 (5H, a, J=6H2, c-c5J-2,7
0(6H,s,N-CH,) Elemental analysis value: CH as C46H511N40+38
NS Calculated value (%) 61.52 5.82 6.22 5
.. 56 Actual value (%) 60.9B 5.91 6.
035.52(b) Tosyl body 6 obtained in (a)
0 mg was dissolved in 1.5 ml of 7% tetrabutylammonium fluoride-benzene solution and heated at 45°C for 5 hours. The reaction solution was then treated in the same manner as in Example 14, resulting in a colorless solid of 1m2'm6'-)')CuN-benzyloxycarbonyl-5-0:4-N-carbonyl-5-
Demethoxy-5-eno KA-6606VI28 is obtained.
比旋光度:〔α〕23+25°(cl、CMCI、 )
1765(カルバメート)
PMR値:δ−CDC1x pl)m
l、08 (S H,d、 J−!6Hz、 C−CH
3)2.83 (jH,s、N−CH3)
5.89(2H,s、オレフィンH)
元素分析値: C3g H44N401gとしてC、H
N
計算値(%) 64.27 6.09 7.69実測
値(%) 64.31 6.25 7.58(C)(
b)で得られるN、O−保護化合物189■を用い、実
施例1(C)と同様に反応、処理すると、無色粉末の次
式の5−デメトキシ−5−エノーKA−6606VT
51■が得られる。Specific optical rotation: [α] 23 + 25° (cl, CMCI, )
1765 (carbamate) PMR value: δ-CDC1x pl) ml, 08 (S H, d, J-!6Hz, C-CH
3) 2.83 (jH, s, N-CH3) 5.89 (2H, s, olefin H) Elemental analysis value: C3g C, H as 401g of H44N
N Calculated value (%) 64.27 6.09 7.69 Actual value (%) 64.31 6.25 7.58 (C)
By using the N,O-protected compound 189■ obtained in b) and reacting and treating in the same manner as in Example 1(C), a colorless powder of 5-demethoxy-5-eno KA-6606VT of the following formula was obtained.
51■ is obtained.
PMR値:δD20 ppm
1.54 (3H,a、 J =6.5 H2,c−c
4 )2.86(5H%s、 N−CH,)
5.54 (I H,d、 J==3.5Hz、 H−
1’)6.22(2H,8,オレフィンH)
元素分析値: ”+4 Hu N4OA ’ H20と
してCH
計算値(%) 52.81 9.50 17.60実
測値(%) 52.55 9.54 17.22実施
例4
5−デメトキシ−5−エフ−4−N−グリシル−KA−
6606V1の製造
(a) 実施例3で得られる5−デメトキシ−5−!
/−KA−6606VI 451vを用い、実施例2(
a)と同様に反応、処理すると、無色固体の1.2’、
6’−トリス−N−ベンジルオキシカルボニル−4−捷
−(N−ベンジルオキシカルボニルグリシル)−5−デ
メトキシ−5−エノーKA−66’06■73即が得ら
れる。PMR value: δD20 ppm 1.54 (3H, a, J = 6.5 H2, c-c
4) 2.86 (5H%s, N-CH,) 5.54 (I H, d, J==3.5Hz, H-
1') 6.22 (2H, 8, Olefin H) Elemental analysis value: ``+4 Hu N4OA ' CH as H20 Calculated value (%) 52.81 9.50 17.60 Actual value (%) 52.55 9. 54 17.22 Example 4 5-demethoxy-5-F-4-N-glycyl-KA-
Production of 6606V1 (a) 5-demethoxy-5-! obtained in Example 3.
Example 2 (using /-KA-6606VI 451v)
When reacted and treated in the same manner as in a), colorless solid 1.2',
6'-Tris-N-benzyloxycarbonyl-4-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-5-demethoxy-5-eno KA-66'0673 is obtained.
比旋光度:〔α)、;”+55°(cl、CHC’l、
)IR値: v CHC” cm−”
ax
1640 (アミドI)
PMR値:δCDC’l、 ppm
1.06 (5f(、d、 J=61(Z、 C−CH
,)2.95 (5H,s、 N−CH,)元素分析値
:048H閣N5012としてC,H’N
計算値(%)64.49 6゜20 7.83実測値(
%) 64.53 5.92 7.44(b) (
a)で得られるN−保護化合物66■を用い、実施例1
(c)と同様に反応、処理すると、無色粉末の次式の5
−デメトキシ−15−エノー4−N−グリシル−KA−
6606■15■が得られる。Specific optical rotation: [α), ;”+55° (cl, CHC'l,
) IR value: v CHC"cm-" ax 1640 (amide I) PMR value: δCDC'l, ppm 1.06 (5f(, d, J=61(Z, C-CH
,) 2.95 (5H, s, N-CH,) Elemental analysis value: C, H'N calculated value (%) as 048H N5012 64.49 6°20 7.83 Actual measurement value (
%) 64.53 5.92 7.44(b) (
Using the N-protected compound 66■ obtained in a), Example 1
When reacted and treated in the same manner as in (c), a colorless powder of the following formula 5 is obtained.
-demethoxy-15-eno-4-N-glycyl-KA-
6606■15■ is obtained.
PMR値:δD20 ppm
1.5 ’6 (5H,d、 J=6.5 HzlC−
CHs )3.49 (5H%S、 N−CH,)5.
45 (I H,d、 J =3.5 Hz、 H−1
’)元素分析値@ C16Ha1N504 ” H2C
O1@H20としてCHN
計算値(%) 46.67 B、06 16.01
実測値(%) 46.81 8.N 15.6B
実施例5 ゛
5−デメトキシ−5−x / −K A −70581
(D製造
(a) 1.2’、6’−)リス−N−ベンジルオキ
シカルボニル−3−0:4−N−カルボニル−5−デー
0−1fk−KA−70581(参考例3)100■を
用い曳、実施例6(a)と同様に反応、処理すると、無
色固体の1.2’、6’ −トリス−N−ベンジルオキ
シカルボニル−5−0:4−N−カルボニル−5−デー
0−メチル−5−o−トシル−KA−70381921
11&が得られる。PMR value: δD20 ppm 1.5'6 (5H, d, J=6.5 HzlC-
CHs)3.49 (5H%S, N-CH,)5.
45 (I H, d, J = 3.5 Hz, H-1
') Elemental analysis value @ C16Ha1N504 ” H2C
CHN calculated value (%) as O1@H20 46.67 B, 06 16.01
Actual value (%) 46.81 8. N 15.6B
Example 5 5-demethoxy-5-x/-KA-70581
(Production D (a) 1.2',6'-)Lis-N-benzyloxycarbonyl-3-0:4-N-carbonyl-5-de0-1fk-KA-70581 (Reference Example 3) 100■ When reacted and treated in the same manner as in Example 6(a), a colorless solid of 1.2',6'-tris-N-benzyloxycarbonyl-5-0:4-N-carbonyl-5-de 0-Methyl-5-o-tosyl-KA-70381921
11& is obtained.
比旋光度:〔α片+28° (’C1、CHC’11)
CHCI、 −亀
IR値ニジmax 傭
1765(カルバメート)゛
1175 (−0SO,−) ’PMR値
:δCD014 ppm
2.46(5H,s 、 uCHs )2.88.2.
72(各3H1s%N−CH5)元素分析値: C46
)152N4o1fisとしてCHN S
計算値(%) 61.H125,826,225,5
6実測値(%) 61.28 5.62 5.96
3.22(bl (atで得られるトシル体80■を
用(・、実施例6(b)と同様に反応、処理すると、無
色固体のL2’#6’ −) IJスーN−ベンジルオ
キシカルボニル−5−0:4−N−カルボニル−5−デ
メトキシ−5−工/−KA−7038133m9カー得
られる。Specific optical rotation: [α piece + 28° ('C1, CHC'11)
CHCI, - IR value max 1765 (carbamate) 1175 (-0SO, -) 'PMR value: δCD014 ppm 2.46 (5H, s, uCHs) 2.88.2.
72 (each 3H1s%N-CH5) Elemental analysis value: C46
)152N4o1fis CHN S Calculated value (%) 61. H125,826,225,5
6 Actual value (%) 61.28 5.62 5.96
3.22(bl (using the tosyl form 80■ obtained with at(.), when reacted and treated in the same manner as in Example 6(b), a colorless solid L2'#6' -) IJ-N-benzyloxycarbonyl -5-0: 4-N-carbonyl-5-demethoxy-5-engine/-KA-7038133m9 car is obtained.
比旋光度:〔6片+61°(c i、 cuci、 )
1765(カルバメート)
PMR値:δCD013 ppm
2.91.2.83(各6H,s%N−CH,)5.9
0(2H,s、オレフィンH)
元素分析値:C3゜H44N、O,。としてHN
計算値(%) 64.27 6.09 7.69実測
値(%) 64.21 5.95 7.56(C)
(b)で得られるN、O−保護化合物62■を用い、
実施例3(c)と同様に反応、処理すると、無色粉末の
次式の5−デメトキシ−5−エン−KA−703819
〜が得られる。Specific optical rotation: [6 pieces + 61° (ci, cuci, )
1765 (carbamate) PMR value: δCD013 ppm 2.91.2.83 (each 6H, s%N-CH,) 5.9
0 (2H, s, olefin H) Elemental analysis value: C3°H44N, O,. As HN Calculated value (%) 64.27 6.09 7.69 Actual value (%) 64.21 5.95 7.56 (C)
Using the N, O-protected compound 62■ obtained in (b),
When reacted and treated in the same manner as in Example 3(c), a colorless powder of 5-demethoxy-5-ene-KA-703819 of the following formula was obtained.
~ is obtained.
PMR値:δD20 ppm
2.87.2.90(各3H,s%N−CH8)5.5
5 (I H,d、 J =5.5Hz、 H−1’)
6.25(2H,s、オレフィンH)
元素分析値: C14H,N403・H20としてCH
N
計算値(%) 52.81 9.50 17.60実
測値(%) 53.12 9.58 17.38実施
例6
5−デメトキシ−5−エン−KA−70581の製造
fa) 実施例5で得られる5−デメトキシ−5−x
/ −KA −7058@ 181114/を用い、
実施例2(a)と同様に反応、処理すると、無色固体の
テトラキス−N−ベンジルオキシカルボニル−5−デメ
) +シー5−工/−KA−70381321vが得ら
れる。PMR value: δD20 ppm 2.87.2.90 (each 3H, s%N-CH8) 5.5
5 (I H, d, J = 5.5Hz, H-1')
6.25 (2H, s, olefin H) Elemental analysis value: CH as C14H, N403/H20
N Calculated value (%) 52.81 9.50 17.60 Actual value (%) 53.12 9.58 17.38 Example 6 Production of 5-demethoxy-5-ene-KA-70581 fa) Example 5 5-demethoxy-5-x obtained with
/ -KA-7058@181114/ using
When the reaction and treatment are carried out in the same manner as in Example 2(a), a colorless solid tetrakis-N-benzyloxycarbonyl-5-deme)+C5-E/-KA-70381321v is obtained.
比旋光度:〔α)22+59°(cl、cHcls )
1635(アミドI)
PMR値:δCDCl3 ppm
2.91 (6H,s、 N−CH3)元素分析値:
C48H55N+1 onとして実測値(%) 64
.2B 5.99 7.55(bl (alで得ら
れ1N−保護化合物29ダを用い。Specific optical rotation: [α) 22 + 59° (cl, cHcls)
1635 (Amide I) PMR value: δCDCl3 ppm 2.91 (6H,s, N-CH3) Elemental analysis value:
Actual value (%) as C48H55N+1 on 64
.. 2B 5.99 7.55 (bl (using the 1N-protected compound 29 da obtained in al).
実施例1(c)と同様に反応、処理すると、無色粉末の
次式の5−デメトキシ−5−エン−” KA −703
817即が得ら)る。When reacted and treated in the same manner as in Example 1(c), a colorless powder of 5-demethoxy-5-ene-''KA-703 of the following formula was obtained.
817 instant is obtained).
H2
1635(アミドI)
PMR値:δD+10 ppm
3.50.2.90(各6H1s、 N−CH3)5.
51 (I H,dl、T =3.5 Hz、H−1’
)元素分析値: c16H31Nllo4 ” H2O
としてC−HNH2 1635 (amide I) PMR value: δD+10 ppm 3.50.2.90 (6H1s each, N-CH3)5.
51 (I H, dl, T = 3.5 Hz, H-1'
) Elemental analysis value: c16H31Nllo4 ”H2O
as C-HN
Claims (1)
、R3は水素原子又はアミノアシル基を示し、アミノ基
及び/又は水酸基は保護されていてもよい)で表わされ
る化合物又はその酸付加塩。 2、一般式 (式中RIX及びR2の一方は水素原子、他方はメチル
基、へは水素原子又はアミノアシル基を示す)で表わさ
れる化合物又はそのアミン基及び3位の水酸基が保護さ
れた化合物の5位の水酸基を電子吸引性の基で置換した
のち、酸性、塩基とすることを特徴とする、一般式 (式中R,及びR2は前記の意味を有し、R8は水素原
子又はアミノアシル−基を示し、アミノ基及び/又は水
酸基は保護されていてもよい)で表わされる化合物又は
その酸付加塩の製法。[Claims] 1. General formula (in the formula, one of R and R2 is a hydrogen atom, the other is a methyl group, R3 is a hydrogen atom or an aminoacyl group, and the amino group and/or hydroxyl group may be protected) (good) or its acid addition salt. 2. Compounds represented by the general formula (in the formula, one of RIX and R2 is a hydrogen atom, the other is a methyl group, and R2 is a hydrogen atom or an aminoacyl group) or a compound whose amine group and hydroxyl group at the 3-position are protected. A general formula (wherein R and R2 have the above-mentioned meanings, R8 is a hydrogen atom or aminoacyl- (the amino group and/or hydroxyl group may be protected) or an acid addition salt thereof.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9906481A JPS58993A (en) | 1981-06-27 | 1981-06-27 | Novel aminoglycoside and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9906481A JPS58993A (en) | 1981-06-27 | 1981-06-27 | Novel aminoglycoside and its preparation |
Publications (1)
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JPS58993A true JPS58993A (en) | 1983-01-06 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP9906481A Pending JPS58993A (en) | 1981-06-27 | 1981-06-27 | Novel aminoglycoside and its preparation |
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Country | Link |
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-
1981
- 1981-06-27 JP JP9906481A patent/JPS58993A/en active Pending
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