JPS5890588A - オキサビシクロヘプタン誘導体と関連化合物 - Google Patents
オキサビシクロヘプタン誘導体と関連化合物Info
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- JPS5890588A JPS5890588A JP57196706A JP19670682A JPS5890588A JP S5890588 A JPS5890588 A JP S5890588A JP 57196706 A JP57196706 A JP 57196706A JP 19670682 A JP19670682 A JP 19670682A JP S5890588 A JPS5890588 A JP S5890588A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオキサビシクロへブタン誘導体と関連化合物、
更に詳しくは心臓血管剤として有用な新規7−オキサビ
シクロへブタンおよび7−オキサビシクロへブテンプロ
スタグランジン類以体ならびにその用途に関する。 本発明化合物は、たとえば血栓症の処置に有効であって
、次式で示さどる化合物およびそのすべての立体異性体
を包含する。 〔式中、AおよびBは同一もしくは異なってもよく、A
はCH=cHまたは(CR2)2 、BはCH=CH1
C=Cまたは(CH2)2、 1 または低級アルキル);またはCNH−Z (ここにZ
はH1低級アルキノペアリール、5O2−Q(Qは低級
アルキルまたはアリール)、C−Qまた(−!0R2(
R2はH))、 ■はアルキル(AとBのうち少なくとも1個がCH,、
=CH以外の基、Xがco2kl以外の基である場合)
;置換アルキル;アリール(低級)アルキル;アルケニ
ル;アルキニル;アリール;ピリジル;置換ピリジル;
ピリジル(低級)アルキル;チェニル;置換チェニル:
チェニル(低級)アルキル:シクロアルキル;置換シク
ロアルキル:シクロアルキルアルキル;または置換シク
ロアルキルアルキル、 /゛印は単結合または二重結合を表わす。〕。 /′印が二重結合である場合、AはCH−CHでなけれ
ばならず、BはCH=CHまたは6泊2)2であってよ
く、Yはアルケニルおよびアルキニル以外の基′である
。 上記から明らかなように本発明化合物CI)は次式〔■
〕および〔■〕で示される化合物を包含する。 本明細書を通じて低級アルキルまたはアルキルは、炭素
数12(好ましくは炭素数89を越えない直鎖もしくは
分枝状基(たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、【−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4.4−ジメチル
ペンチル、オクfル、 2,2.4− ) IJメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル)、
これらと等価である種々の分校状Eなど、ならびにこれ
らの基であってその基fこ更にハロゲン(たとえば1%
Br。 0またはI)、CF3、アルコキシ、アリール、アルキ
ルアリール、ハロアリール、シクロアルキルもしくはア
ルキルシクロアルキルのような置換基を有する基を包含
する。 Ill 換1:’ リシルは、ハロゲンまたは低級アル
キルから選ばれる置換基1ないし2個で置換されたピリ
ジルを包含する。 fl 換f −c ニルは、ハロゲンまたは低級アルキ
ルから選ばれる置換基lないし2個で置換されたチェニ
ルを包含する。 シクロアルキルは炭素数3〜12(好ましくは3〜8)
の飽和炭素環式基(シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルを含む)を
包含し、これらの基のいずれかはハロゲンエないし2個
、低級アルキルおよび/または低級アルコキシ1ないし
2個で置換されていてもよい。 アリールまたはArはその環状部分の炭素数6〜10の
単環式もしくは二環式芳香族基、たとえばフェニル、ナ
フチル、置換フェニルまたは置換ナフチル(フェニルま
たはナフチル上の置換基は低級アルキル、ハロゲン(塩
素、臭素、フッ素を包含する)もしくは低級アルコキシ
であってよい)を包含する。 アラルキル、アリールアルキルまたはアリール(低級)
アルキルはアリール基を有する前記のような低級アルキ
ル(たとえばベンジル)を包含する。 低級アルコキシまたはアルコキシは酸素原子に結合した
上記のような低級アルキルもしくはアルキルのいずれか
を包含する。 低級アルケニルまたはアルケニルは炭素原子3〜6個と
炭素−炭素二重結合1個を有する不飽和炭化水素基を包
含する。代表的アルケニル基は、たとえば2−プロペニ
ノペ1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニノペ3
−ブテニルなどを包含する。 低級アルキニルまたはアルキニルは炭素原子3〜6個を
炭素−炭素三重結合1個を有する不飽和炭化水素基を包
含する。代表的アルキニルは、たとえば1−プロピニル
、1−ブチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−
ブチニルなどを包含する。 ハロゲンまたはハロは塩素、臭素、フッ素またはヨウ素
を包含し、このうちフッ素が好ましい。 基: (CH2)□はその直鎖部分が炭素数1〜8であ
る直鎖もしくは分校状基を包含し、かかる基が低級アル
キル置換基1個ないしそれ以上を含有することかできる
。基: (CH2)mに包含される基として、CH2、
CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2
)5、CI(3 が例示される。 化合物CII)のうち、次の基を有する化合物〔■〕が
好ましい: Aが(CH2〕2またはCH=CH,mが2〜4、Xが
C02H1CO2−(低級アルキル)または1) C−NH−5O2−QlBが(CH2) 2またはCH
=CH。 Yが(CH2)nCH3(nが2〜4)、CH2C6H
s、シクロアルキル(特にシクロヘキシル〕、1−メチ
ルシクロヘキシル、シクロアルキ・ルアルキル、本発明
化合物CI)は以下に説明するように製造することがで
きる。 X カC02R、A カ(CH2)2マf: It −
CH=CH−1Bが(CH2)2または−CH=CH−
である化合物〔■〕は次の反応工程図に従って製造する
ことができる。 0 CA) (R1はすべて低級アルキル〕 、 ・ClX
Cl上記反応工程図において、ヒドロキシメチル基を含
む低級アルキルエステル出発物質、すなわち化合物〔■
〕(米国特許第4,143,054号記載のように製せ
られる)を用いてAが−CH=CH−であるアルデヒド
体(化合物〔■〕)もしくはAが−(CR2)2−であ
るアルデヒド体(化合物〔■A))を得る。このように
化合物CVI)を、たとえばピリジン中、酸化クロムと
反応させることによりコリンズ酸化の反応に付し、Aが
−CH=CH−であるアルデヒド体〔■〕を得る。また
化合物CVDを、たとえばパラジウム/炭素触媒上、水
素と反応させて還元し、Aが(CR2)2であるヒドロ
キシメチル化合物CVTA:)を製し、得られた化合物
[IVIA)をコリンズ酸化(Collins ox
idation)反応に付し、Aが(CR2)2である
アルデヒド体〔■A〕を得る。 次いで式: 〔式中、R1は低級アルキルであってよい。mは前記と
同意義。〕 で示される化合物(Aが−CH−CH〜である化合物〔
■〕もしくはAが(CH2)2である化合物〔■A〕)
と式: 。 。 1 (CH30)2P−CH2−C−Y CA
I〔式中、Yは前記と同意義。〕 で示される化合物のようなジアルコキシホスホネートを
、化合物〔■〕もしくは〔■A〕:化合物〔A〕のモル
比約1〜0゜5:1で、ジメトキシエタン(DME)、
エーテル、テトラヒドロフラン、トルエンのような不活
性有機溶媒中、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ
プロピルアミドの存在下に反応させて式: 〔式中、Yおよびmは前記と同意義。〕で示される化合
物(ここにA(i(Cf■2)2または−CH=cH−
であってよい)を得る。 この化合物〔■〕を前記のように3種の方法のいずれか
で還元して式: 〔式中、Yおよびmは前記と同意義。〕で示される化合
物(Aが(CH2)2、B カ(CR2) 2である化
合物CIXA)、AカーCH=CII〜、Bカ(CR2
)2である化合物CIXB)もしくはAが(CR2)2
または−CH=CH−1B、6”CH=CH−である化
合物CDCc))を得る。 このエステル体[IXA]、CIXBIもL < ハC
IXC)を水酸化リチウムのような塩基で処理し、次い
で希塩酸またはシュウ酸のような酸で中和すること1こ
より、該エステル体を式: 〔式中、Yおよびmは前記と同意義。〕で示すレル化合
物(Aが(CH2)2、B カ(CH2)2である化合
物〔■A〕、A カーCH=CH−、B カ(aト)2
である化合物C,IIB)もしくはAが(CR2) 2
または−CH=CH−、Bが−CH= CH−である化
合物[1:IIC]〕に変換する。 得られた化合物CIXA、!、〔■B〕もしくはCIX
C]およびCnA、ll、CIIB)もしくはClIC
]は、それぞれAが(CH2)2または−CH=CH−
1Bが(CH2)2または−CH=CH−のエステル体
[1(XがI C02R,Rが低級アルキルである本発明化合物〔11
)および酸CII)(XがC02R,kがHである本発
明化合物〔■〕)である。 Q O X カCNH−Z 、 Z カC−Q テアル本発明化
’B 物C■〕は、酸CTIA)、CIIB)またはC
nC]のいずれかとP−二トロフェノールを、N、N−
ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング
剤の存在下に反応させて活性P〜ニトロフェニルエステ
ル体を製し、次いでこれと式: %式%) 〔式中、Mは金属(特にアルカリ金属)を表わす。Qは
前記と同意義。〕 で示されるアルカリ金属アミド(たとえばナトリウムア
セトアミド(水素化ナトリウムとアセトアミドを反応さ
せて製せられる。)をA8物C■〕:〔X〕のモル比約
1〜0.2:1で反応させることにより得ることができ
る。この生成物は次式で示される: 0 111 〔式中、A、B、m、QおよびYは前記と同意義。〕。 1 X カCNI(−Z 、 Z カ5O2−Q テアル
本発明化合物C■〕は以下に説明する方法により製造す
ることができる。前記エステル体CDDとシリル保護化
合物、好ましくは式: R3 〔式中、R3は低級アルキルまたはアリール、Y′は低
級アルキルまたはアリール(好ましくはt−ブチル)、
t(aJはハロゲン(好ましくは塩素または臭素)であ
ってよい。〕 で示される化合物(たとえば【−ブチルジメチルシリル
クロリド)を、化合物CIXI:CBIのモル比的0.
9〜0.3:1とし、ジメチルホルムアミド、アセトニ
+リルまたはジメチルアセトアミドのような不活性溶媒
およびイミダゾール、トリエチルアミンまたは4− (
N、N−ジメチルアミノ)ピリジンのような有機弱塩基
の存在下に反応させて式: 〔式中、A、 B、 m、 Y、 R3およびY′は前
記と同で示される保護シリルエステル体を得る。 このエステル体〔刈〕をたとえば水酸化リチウムのよう
な塩基で処理し、続いてシュウ酸または希塩酸のような
酸で中和することにより該エステル体〔■〕を式: 〔式中、A、 B、 m、 Y、 R3およびゾは前記
と同意義。〕 で示される対応する酸に変換する。 保護された酸CXlIDと式: %式%[) 〔式中、Qは前記と同意義。〕 で示されるイソシアン酸スルホニルを、化合物〔XtI
D : [XIV)のモル比的1〜0.2:1でテトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒とトリエチルアミ
ンのような有機塩基の存在下に反応させて、酸二
〇 1 〔式中、A、 B、 m、’ Q、 Y、 Y’および
R3Hま前J8載と同意義。〕 で示される化合物を得る。 上記化合物〔X■〕を、たとえ(fテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドで処理すること番こより、該化合物(
XV)のシリル保護基を脱離させること番こより、式:
? 〔式中、A、 B、 m、 QおよびY(ま前d己と同
意義ある本発明化合物〔■〕)を得ること力(できる。 X カCNH−Z 、 Z i)<Hテアル本発明化
合物〔■〕は次の方法により製造すること力≦できる。 前J8化合物CTIA)、[IIJもしくG[nG)、
すなわち〔式中、A、B、mお−よびYは前記と同意義
。〕で示される酸とP−ニトロフェノール(PNP)を
、酸: PNPのモル比的1〜0,2 : 1で、触媒
量の塩基(たとえば4−ジメチルアミノビ1ノジン)、
ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)のようなカ
ップリング剤当量およびテトラヒドロフランのような不
活性溶媒の存在下1こ反応させて上J己酸[ITA)、
[IIB)もしくはoic+を式:〔式中、A、B、m
およびYは前記と同意義。〕で示される対応するP−ニ
トロフェノールエステル体に変換する。次にこのP−二
トロフェノールエステル〔X■〕とアンモニアを反応さ
せることに1 で示されるアミド体〔XがCNH−Z、ZがHである本
発明化合物〔■〕〕を得ることができる。 ++ XがCNH−Z、Zが低級アルキルである本発明化合物
〔■〕は、P−ニトロフェニルエステル〔■〕とアルキ
ルアミンもしくはアリールアミンを、エステル[X■〕
:アミンのモル比的1〜0.1=〔式中、Zはアルキル
またはアリールを表わす。 A、B、mおよびYは前記と同意義。〕で示される化合
物を製造することにより、得ることができる。 なお、前記ジアルコキシホスホネート[A)は、式:
O l CH30C−Y 〔CD〔式中、Yは
前記と同意義。〕 で示される酢酸エステルと式: %式% で示されるホスホネートを、n−ブチルリチウムの存在
下、化合物CC): CD)のモル比的1〜0.2:1
で反応させることにより得ることができ■〕は、前記エ
ステル体[IXA)、CIXB)もしくは〔■C〕とヒ
ドロキシルアミンを、水酸化カリウム塩 のような強基の存在下、メタノールのような不活へ 性溶媒中で反応させた後、たとえば氷酢酸で中和し1式
゛ 。 1 〔式中 A、B、mおよびYは前記と同意義。〕で示さ
れる化合物を製造することにより得ることができる。 XがOHである本発明化合物CIDは、前記エステル体
(IXAI)、CIXB)もしくはClXClを、たと
えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒の存在下、
水素化アルミニウムリチウムによる還元反応に付し、式
: 〔式中、mおよびYは前記と同意義。〕で示される対応
する化合物を製造することにより得ることができる。 化合物〔■〕は以下に示す方法により製造することがで
きる。式: で示される化合物(米国特許第4,143,054−q
に開示された方法により製せられる。)と式:%式%:
) 〔式中、m′は1〜8を表わす。〕 で示されるウイツチヒ試薬を、カリウムにブトキシドま
たは水素化ナトリウム−ジメチルスルホキシドの存在下
、化合物CEI:[Flのモル比〔式中、m′は前記と
同意義。〕 で示される化合物を製し、次いでこれをコリンズ酸化反
応に付して式: で示される化合物を得る。 上記アルデヒド体〔X■〕を、前記化合物〔■〕もしく
は〔■A〕の製法に関して先に述べたのと同様に、ジア
ルコキシホスホネート〔A〕と反応させて式: で示されるXがテトラゾリルである化合物CII)を得
、更にこれを前記のように還元して式:〔式中、mおよ
びYは前記と同意義。〕で示されるXがテトラゾリルで
ある化合物CII)を得ることができる。 なお前記ウィッチヒ試薬CF)はジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー(J、Med。 Chem、)第22巻1341 (1979年) 13
43頁に記載の方法および次の反応工程図に従って製造
することができる。 B カーC=C−1A カ(CH2)2t f: t’
L −CH=CH−テある本発明化合物〔■〕は以下に
示す方法により製造することができる。式: 〔式中、Aは(CH2〕2または−CH=CH−を表わ
す。mおよびkは前記と同意義。〕 で示されるアルデヒドと式: %式% 〔式中、X′はハロゲン(好ましくは塩素または臭素を
表わす。Yは前記と同意義。〕 で示されるホスホネート(米国特許第4,169,14
5号に開示されたように製せられる。)を、化合物〔■
A):CG)のモル比的1〜0.2:1で、テトラヒド
ロフラン中、カリウム【−ブトキシドもしくはジメチル
スルホキシド中、水素化ナトリウムの存在下に反応させ
、得られたホスホネート生成物α−ハロエノン体(これ
はEおよびZ異性体の混合物である。)をテトラヒドロ
フラン中、カリウム【−ブトキシドのような塩基で処理
することにより、式: 〔式、中、Aは−(0(2)2−または−CH=CH−
を表わす。m、 R1およびYは前記と同意義。〕で示
される化合物〔Bが一〇三C−である本発明化合物〔■
〕〕を得ることができる。 上記イノン体〔℃(至)〕を更に水素化ホウ素ナトリウ
ム−塩化第一セリウムで還元することにより化合物CV
fiAEを得ることができる。同様の操作は米国特許第
4,169,145号のイグザンプル23およびIノ、
Farmaco−Edjc、OVol、31− fas
c+10pp、763〜766(1975年〕のガンド
ルフイ(C,Gandol f’i )とその共同研究
者によルa −Hal。 −α、β−unsaturated ketones
: a 5ynthe −tic approach
to 13−dehydroprostaglan−
dins という表題の論文に記載されている。 Bが−C=C−である他の化合物は、化合物〔M〕、[
XVT)、[XVIr)、〔X■〕、CXIX)、(x
x)、〔xxr)、CXXVI)およびCXX■〕の製
造のための前記操作に従って製造することができる。 本発明化合物〔■〕に包含される化合物、すな〔式中、
AはCH=CH,XはCO2R1であってよい。Bおよ
びYは前記と同意義。〕 で示される化合物は次の方法により製造することができ
る。式: で示される不飽和二酸化合物(米国特許第4,143.
054号に開示されたように製せられる。)を出発物質
として使用し、米国特許第4,143,054号に開示
されたように処理して式: 〔式中、mおよびkは前記と同意義。〕で示される化合
物を得る。次いでこの化合物〔■X〕を用い、前記化合
物CXXB)と(:XXC)の製造で説明した方法に従
って処理することにより、本発明化合物(m)+得るこ
とができる。 XがC02R以外の基である他の不飽和化合物〔nr
)は、Aが−CH=CH−である前記化合物、[X[)
、 CXVT)、〔X■〕、〔X■〕、〔XXD、〔X
XD、(XXD、〔XX■〕および〔XX■〕のすての
場合の製造で説△ 明した方法に従って製造することができる。 本発明化合物は式CI’ll、(Inお−よびCm’)
中の星印(傘)で示したように5個所の不整中心を有す
る。前記各式中に星印を記載していないが、これらの化
合物のすべての立体異性体が存在することは明らかであ
って、種々の立体異性体のすべてが本発明の範囲内にあ
る。 本発明化合物の種々の立体異性体、すなわちシスエキソ
、シスエンド型とすべてのトランス型および立体異性体
対は、後記実施例に示すように製造し、また米国特許第
4,143,054号に開示された出発物質を用い、そ
の操作に従って製造することができる。かかる立体異性
体の例を次に示す。 上記式中の波線(()はそれぞ゛れ式CIal、〔Ib
)、CIC)およびCId)のヒドロキシ基力(R(β
)またはS(α)のいずれかであることを示す。 本明細書中の各化合物の核は、都合上、で示されている
が、この核は で表わすことができることを理解されるべきことである
。 本発明化合物は血小板凝集抑制剤として、たとえば冠状
動脈血栓および脳血栓形成のような血栓症を処置するた
めに有用な心臓血管剤である。また本発明化合物は、た
とえば狭心症のようなj已x筋虚血症の処置のための血
管拡張効果を有する選択的トロンボキサンへシンテター
ゼ抑制剤である。 本発明の活性化合物は、その約1〜100■/時、好ま
しくは約1〜5C19/に9、特番こ約2〜25■/に
?の摂生有効投与量を1日1回または2〜4回に分けて
上記疾病にかかりやすし1ことで知られた種々の哺乳類
に経口的もしくは非経口曲番こ投与することができる。 本発明の活性化合物は、この化合物CI)またはその2
種ないしそれ以上の混合物を単位投与剤1型当り約5〜
500■含有せしめた錠剤、カブセル剤、溶液もしくは
懸濁液のような組成物として使用することができる。活
性化合物は、これを生理学的に許容される媒体もしくは
担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などと
、許容される薬学的慣行に適合するように常套の方法で
組合わせて製剤することができる。このような薬理学的
用途に加うるに、本発明化合物〔I〕のうちのある種の
ものは命運のようにその他の種類の化合物CI)製造の
ための中間体として有用である。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。 実施例1 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3s”j、、4β
〕−7−1:3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜
1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造: − A、〔1β、2β(5Z)、3α、4β]−7−[3−
ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−
2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造:
− ピリジン8.7rn/のジクロロメタン200rnl溶
液を強く攪拌しながらこれに三酸化クロム5.38グを
少量づつ添加処理する。添加終了後、混合物を室温で2
0分間攪拌し、セライト87、次いでジクロロメタン1
〇−中〔1β、2β(5Z)、3β。 4β)−7(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステル(米国特許第4,143.054号
に開示されたように製せられる。)2゜58P(9,6
:IJモル)で処理する。混合物を室温で20分間攪拌
し、セライトに通して許過する。 P液を5%炭酸水素ナトリウムで(100ix2回)、
10%塩酸で(100m/X2回)、更に5%炭酸水素
すl−IJウムで(100rnl×2回)洗浄する。こ
のジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧丁番こ濃縮する。残留物をシリカ−CC−7(200
,d)上クロマトグラフィーに付し、(1)ジクロロメ
タン、(2)ジエチルエーテルで溶離してアルデヒド体
2tiを得る。NMR(C−13およびプロトン)によ
り生成物は異性体(90%シス−エンド−および10%
トランス−アルデヒド)の混合物であることが示された
(減圧下、室温で長い時間乾燥すると分解する。)。シ
リカゲル上、ベン論ン/酢酸エチル(4:1)によるT
LCのRf値は0.5(バニリンと加熱により可視化)
。 B、〔1β、2β(5Z−)、3α(IE)、4β)−
7−C3−(3−オキソ−3−シクロへキシル−1−フ
ロベニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1)ヘット
−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、50%水素化ナトリウム0゜180
7(3,75ミリモル、1.44当量)と無水ジメトキ
シエタン(DME)60iのスラリーに、2−オキソ−
2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネート0.8
701(3,75ミリモル、1.44当量)とジメトキ
シエタン10,1/の混合物を0℃で加える。混合物を
25℃で1.5時間攪拌し、この溶液(25℃)に〔1
β、2β(5Z)、3α。 4β)3−7− C3−ホルミル−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メ
チルエステル(前記A項で得られた化合物)0.700
f(2,6ミリモル)とジメトキシエタン10rnlの
混合物を加える。1時間後、氷酢酸0.5−を加えて反
応を停止させ、濃縮し、エーテル200m/に溶解して
5%炭酸水素カリウム150m/で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮する。 残渣をLP−1シリカゲル上、フラッシュクロマトグラ
フィーに付し、エーテル/ヘキサン(3ニア)で溶離し
て精製し、標記Bの化合物0.5157(113!’率
52%)を得る。 C1,C1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、
4β〕−7−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロ
4シー i−フロベニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,1)ヘプト−2−イルツー5〜ヘプテン酸メチルエ
ステル、および C2,[1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、
4β〕−7−1:3−(3−シクロへキシル−3−ヒド
ロ4シー 1−フロベニル]−7−オキサビシクロ〔2
.2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチル
エステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記B項の化合物0.515P(1
,38ミリモル)の乾燥メタノール15−溶液に、塩化
セリウム・七水和物0.5137(1,38ミリモル、
1当量)を25℃で添加する。混合物を10分間攪拌し
、0℃に冷やして水素化ホウ素ナトリウム0.0532
!i’(1,38ミリモル、4当量)を加える。0℃で
20分間攪拌後、アセトンITnlを加えて反応を停止
させ、高度減圧下に濃縮し、酢酸エチル100m/で希
釈して食塩水10〇−で洗う。水層を酢酸エチル100
m/で再抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲルカラム
上に 、フラッシュクロマトグラフィー付し、酢酸エチ△ ルーへキサン(に4)で溶離することにより精製し、標
記C1項の化合物0.2101と標記C2項の化合物0
.191pを得る。 p、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4
β−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−、t−t−サビシクロC2゜
2.1〕ヘプト−2−イルツーヘプテン酸の製造ニー8
0%テトラヒドロフラン−水の溶液30m/(0℃に冷
却)に上記C1項のアルコールエステル体0.2005
’(0,53ミリモル〕を溶解し、IN水酸化リチウム
溶液5.3rnlを滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
25℃までゆっくり加温して18時間攪拌する。高度減
圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10m/で希釈し
て10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテル(
60ix3回)および食塩水(50i)で抽出する。生
成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を
得る。 この油状物をcc−7シリカゲル上、蒸留したペンタン
/エーテルで傾斜溶離して精製し、ポリカーボネート膜
に通して濾過する。高度減圧下10日間溶媒を蒸発させ
て標記化合物0.165F(86%)を得た。シリカゲ
ル上、酢酸エチル/ヘキサン(4:1)によるTLCの
Rf値0.58に相当。 元素分析、 計算値:C,72,89%;)1,9.45%、実測値
:C,72,68%SR,9,15%。 実施例2 〔lβ、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−7−[3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1〜プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造: − 80%テトラヒドロフラン(THF)−水の溶液30m
/(0℃)中、C2項(実施例1のアルコールエステル
体0.166Pに、1M水酸化リチウム溶液4.4rr
Llrゆっくり加える。混合物を0℃で攪拌し、更に1
8時間攪拌する間に25℃に加温する。THF、)蒸発
させ、残留物を水lO−で希釈し、10%シュウ酸水溶
液でpH3に調節してエーテル(60m/X3回)およ
び食塩水(50m/)で抽出する。生成物を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。油状物をc
c−7シリカゲルカラム上、ペンタン−エーテル傾斜溶
離剤によるクロマトグラフィーに付し、ポリカーボネー
ト膜に通して濾過し、次いで減圧下に溶媒を除き、油状
物として標記化合物0.0439(27%)を得た。シ
リカゲル上、酢酸エチル/ヘキサ7(4: 1 ) に
よるTLcのRf値0.38゜元素分析、 計算値:C,72,89%:H,9,45%、実測値:
C,72,33%;H,9,36%。 標記化合物(ゆっくり移動する異性体)モル当り水0.
16モ4しに対して補正された計算値;C,72,33
%:H,9,47%。 実施例3 C1p−、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4β
〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
1−オクテニル)−7−オキサビシクロl::2.2.
1’)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー
A、〔lβ、2β(5Z)、3α(IE)、4β〕−7
−:〔3−オキソ−4,4−ジメチル−1−オクテニル
)−7〜オキサビシクロ〔2,2,1)ヘプト−2−イ
ル〕−5−へブテン酸メチルエステルの製造ニーアルゴ
ン雰囲気下、鉱油中50%水素化ナトリラム0.041
8y(0,87ミリモル、1.1当量)と無水ジメトキ
シエタン(DME)60mlのス、ラリ−に、2−オキ
ソ−3,3−ジメチルへブチルジメチルスルホ禾−ト0
.23710.95ミリモル、1.2当量)とDMEI
Qm/の混合物を0℃で添加する。混合物をアルゴン雰
囲気下に25℃で1時間攪拌する。この溶液(25℃)
に、〔1β、2β(5Z)、3α、4β)−7−[3−
ホルミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−
2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例1
に記載のように製せられる。)0.212FとDME
5−の混合物を加える。45分後、氷酢酸0.5#I/
を加えて反応を停止させて濃縮し、エーテル15〇−に
溶解する。このエーテル溶液を5%炭酸水素カリウムで
(40m7X3回)洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲル上、フラッシュ
クロマトグラフィーに付し、エーテル/ヘキサン(3ニ
ア)で溶離することによ1精製し、標記Aの化合物0.
29(1(収率93.7%)を得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチ
ル−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,
1〕へ7’ ト−2−イル) −5−ヘプテン酸メチル
エステル、および C6〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4
β〕−7−C3−C3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル
−1−オクテニル)−7−オキサビシクロl::2.2
.1)ヘフ1−−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記A項の化合物1.25y(3,
2ミリモル〕の乾燥メタノール3omz溶液に、塩化セ
リウム・七水和物1.199 (3,2ミリモル、1当
量)を25℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪
拌し、0℃に冷やして水素化ホウ素ナトリウム0.12
34P(3,2ミリモル)をゆっくり加える。0℃で1
0分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム20
0Tnlに注ぎ、混合物をエーテルで(100+a/X
3回)抽出する。エーテル抽出物を水(100x/X
3[fi )と食塩水(100m/)で洗う。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。 残渣をLP−1シリカゲルカラム上、フラッシュクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)
で溶離することにより精製して標記Bの化合物o:、t
o 33 yと標記Cの化合物0.40Of! (83
%)を得る。 シリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)による
Bの化合物のTLCによるRf値0.51相当、Cの化
合物TLCによるRf値0.39相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4
β−7−[3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
1−オクテニル〕−7−オキサビシクロ[:2.2.1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー80
%テトラヒドロフラン−水の溶液90m/に前記B項の
アルコールエステル化合物0.6339を溶解し、0℃
に冷やし、1N水酸化リチウム溶液16.1−を滴加す
る。混合物を0℃で攪拌し、続いて25℃までゆっくり
加温し、15時間攪拌する。高度減圧下にTHFを蒸発
させ、残留物を水30rnlで希釈し、10%シュウ酸
水溶液でpH3に調節し、エーテルで(100m/X3
回)抽出する。有機層を水(100mlXa回)および
食塩水(100mz)で洗う。生成物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通してp過することにより精製する。高度減圧下に4日
間溶媒を蒸発させて〔1β。 2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4β)−7−C
3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテ
ニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸0.4297(70,6%)
を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(3:2)による
TLCのRf値0.42相当。 元素分析 計算値:C,72,97%;H,IO,12%、実測値
:C,73,02ん;H,10,03%。 実施例4 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−7−〔3〜(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1
−オクテニル)−7−オキサビシクロI::2.2.1
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー80
%テトラヒドロ7ラン〜水の溶液40rnl(0℃)中
、前記6項(実施例3)のアルコールエステル体0.2
852(0,73ミリモル)に、LM水水酸化リチウム
浴溶液74rnlをゆっくり加える。混合物を0℃で攪
拌し、25℃に暖まる間に攪拌しながら攪拌を15時間
続ける。THFを蒸発させて残渣を水20rn!で希釈
し、10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテル
(100rnlX3回)および食塩水(Room/)で
抽出する。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
して油状物を得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して濾過して精製し、溶媒を高度減圧下に4日間蒸発
させ、油状物として標記化合物0.248 F (89
,8%)を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(3:2)にょる
TLCのRf値0.31に相当。 元素分析 計算値:C,72,97%:H,10,12%、実測値
:C,72,96%:H,9,84%。 実施例5 〔1β、2β、3α(IE、3S”)、4β) −7−
[3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ[2,2,3]ヘプト−2−イル〕へブタン
酸の製造:〜 A、〔1β、2β、3β、4β、] −]7−C3−
ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエステルの製造
ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2β(5Z)、3β、4β
’l] −743−(ヒドロキシメチル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプ
テ°ン酸メチルエステル(米国特許第4,143.05
4号に従って製せられる。)0.8007〔3,0ミI
Jモル〕の酢酸エチル120rnl溶液に、5%パラジ
ウム/炭素0.4005’を加える。わずかに正の水素
圧にするためアルゴン雰囲気を交換して混合物を25℃
で8時間攪拌し、セライト床に通して濾過し、蒸発させ
て標記A項の化合物0.730 y(90%〕を得る。 B、〔1β、2β、3β、4β〕 〜7−〔3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ル〕ヘプタン酸メチルエステルの製造ニーアルゴン雰囲
気下、塩化クロム酸ピリジニウム塩(FCC)1.21
FC5,6ミリモル、2.0当量)と無水塩化メチレン
20m/lこ、上記A項のアルコール化合物0.730
fi’(2,8ミリモル)と塩化メチレン2mlの混合
物を加える。混合物を25℃で2時間攪拌し、エーテル
Loom/で希釈してフロリシル床に通して濾過し、蒸
発させ、白色結晶性固体として標記B項の化合物0.6
7(1(88%)を得る@ C0(1β、2β、3″α、4β)−7−(3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イ
)し〕へブタン酸メチルエステルの製造ニーアルゴン雰
囲気下、上記B項のアルデヒド体0゜80001と無水
メタノール20.、I/の混合物(25℃)に、ナトリ
ウムメトキシドo、xoOyを加える。混合物を2時間
攪拌し、飽和塩化アンモニウム100m1で希釈してエ
ーテルで(100rnlX4回)抽出する。エーテル層
を食塩水50−で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮して標記6項のアルデヒド体0.7650g(98
%)を得る。 D、〔1β、2β、3α(IE)、4β)−7−〔3−
(3−オキソ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、50%水素化ナトリウム0゜149
29と無水ジメチルオキシエタン(DME)50rnl
のスラリ一番こ、ジメチル−2−オキソヘプチルホスホ
ネート0.697グ(3,1ミリモル、1゜1当量)と
DMElornlの混合物を0℃で添加する。混合物を
25℃で1.5時間攪拌し、この溶液(25℃)に上J
巨C項の化合物0.765グ(2,8ミリモル)とDM
EIQm/の混合物を加える。3時間後、氷酢酸0.5
m/を加えて反応を停止させ、濃縮して5%炭酸水素
カリウム15ornlに溶解し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮する。残渣をLP−1シーリカゲル上、フ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキ
サン(1: 10)溶液で溶離することにより精製して
標記り項の化合物0.654Pを得る。 E、[:lβ、2β、3α(I E、3S”)、4β)
−743−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−
オキサビシクロC2,2,1]ヘプト−2−イル〕へブ
タン酸メチルエステル、および F、[lβ、2β、3αr I E、3R”)、4β〕
−7−C3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7
−オキサビシクロ(I2.2.1)ヘプト−2−イル〕
へブタン酸メチルエステルの製造ニー 上記り項の化合物0.654fC1,9ミリモル)と無
水メタノール40m/の混合物(0℃)に、塩化セリウ
ム・七水和物0.7089(1,9ミリモル、1当量、
)を加える。混合物を10分間攪拌し、水素化ホウ素ナ
トリウム0.072F(1,9ミリモル)を加える。0
℃で20分間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム50m/に注ぎ、酢酸エチルで(100m/X3
回)抽出し、水50m/、次いで食塩水50m/で洗い
、無水硫酸マグ−ネシウムで乾燥後、LP−1シリカゲ
ル上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル/ヘキサ7(1:10)で溶離して精製することによ
り、標記E項の化合物0.292Fと標記F項の化合物
0.3002を得る。 G、〔1β、2β、3α(IE、3S”)、4β)−7
−C3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オ
キサビシクロ[2,2,111ヘプト−2−イル〕へブ
タン酸の製造ニー アルコン雰囲気下、上記F項のエステル体0.292!
i’(1,1ミリモル)と80%THF −水(D 溶
液30m/の混合物(0’C)に、1M水酸化リチウム
溶液8.51nlをゆっくり加える。混合物を25℃で
4時間攪拌し、飽和シュウ酸水溶液でpH3に調節し、
水70−で希釈する。水溶液をエーテルで(100m/
X3回)抽出する。エーテル層を水5〇−および食塩水
50m/で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除いて明黄色油状物を得る。油状物を新しく蒸留した
エーテルで希釈し、シリカ−cc−7床およびポリカー
ボネート膜に通して濾過し、灰白色結晶性固体として標
記化合物0.288Fi(99%)を得た。融点64.
0〜64゜5℃。 元素分析、C2□H3604として、 計算値:C,71,55%:H,10,29%、実測値
:C,70,70%;H,9,98%。 標記化合物モル当り水0.23モルに補正された計算値
: C,70,70%:H,IO,30%。 実施例6 〔1β、2β、3α(IE、3R”)、4β)−,7−
C3−(3〜ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル−ヘプタン
酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記Eのエステル体(実施例5(7
)E項で製セラレル。) 0.1929 (0,72ミ
リモル)と80%THF−水の溶液20rnlの混合物
(0℃)に、1M水酸化リチウム溶液5.5Tntをゆ
っくり加える。混合物を25℃で4時間攪拌し、飽和シ
ュウ酸水溶液でpH31こ調節して水70..tで希釈
する。この水溶液をエーテルで(100rn!×3回)
抽出する。エーテル層を合して水50m/および食塩水
50m/で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除いて明黄色油状物を得る。 この油状物を新しく蒸留したエーテルで希釈し、シリカ
−cc−7床およびポリカーボネート膜に通して許過し
、明黄色油状物として標記化合物0゜1907を得た。 実施例7 〔1β、2β、3α(3S”)、4β、] −7−〔
3−(3−ヒドロキシ−1〜オクチル)−7−オキサビ
シクロC2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニ〜 A、〔1β、2β、3α(3S”)、4β〕−7(3−
(3−ヒドロキシ−1゛−オクチル)−7−オキサビシ
クロC2,2,1,)ヘプト−2−イル〕へブタン酸メ
チルエステルの製造ニー 前記実施例5の酸生成物〔実施例5のG項で製せられる
。)0.098(1(0,28ミリモル)と無水メタノ
ール3rnlの混合物に、5%ロジウム−酸化アルミニ
ウム0.05(lを加え、常圧の水素雰囲気下に24時
間攪拌する。これをセライト床に通して濾過し、濃縮し
てジアゾメタンのエーテル溶液でエステル化し、得られ
た粗生成物をLP−1シリカゲルカラム(l×8“)上
、10%酢酸−ヘキサン(溶離剤)lこよるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、清澄な無色油状物として標
記A項の化合物0.04387(44%)を得た。 B、〔1β、2β、3α(3S”)、4β:l−7−C
3−(3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7−オキサビ
シクロC2,2、l)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニー アルコン雰囲気下、A項のエステル体O,O438g(
0,12ミリモル)と水中80%THFIQ、/の混合
物(0℃)に、1M水酸化リチウム溶液2dを加え、2
5℃で5時間攪拌する。混合物を飽和シュウ酸水溶液で
pH3に調節し、水25rnlで希釈してエーテルで(
50rnlX3回)抽出する。エーテル層を合して水5
0ffl/および食塩水5o−で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、Lp−1’i ’) 力/7’ /l
/カラム(l×6“)上、塩化メチレン中3%メタノー
ルm 1ilI 剤によるフラッシュクロマトグラフィ
ー付し、油状物として標記化合物0.0211グ(48
%)を得た。 元素分析、C2□H3804として、 計算値:C,71,14%;H,1t1.80%、実測
値:C,70,65%;H,10,54%。 標記化合物モル当り水o、14モルの生成物として補正
された計算値: C,70,65%;H,10,81%。 実施例8 〔lβ、2β、3α(3R”)、4β〕−7−C3−(
3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7−オ牛サビシクロ
C2,2,1]ヘプト−2〜イル〕へブタン酸の製造ニ
ー 〔1β、2β、3α(3S”)、4β)−7−113−
(3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸(実施
例7に記載のように製せられる。)0.071ay(o
、26ミリモル)とメタノール5m/の混合物に、5%
ロジウム−酸化アルミニウム0.0351を加え、常圧
の水素雰囲気下6時間攪拌する。 シリカ−cc、−7床に通して粗生成物を戸数して濃縮
し、LP−1シリカゲルカラム(IX6)上、塩化メチ
レン中3%メタノールによるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、油状物として標記化合物0.0133pを
得た。 元素分析、C2□H3804として、 計算値:C,71,14%:、H,10,80%、実測
値:C,70,05%:H,10,46%。 標記化合物モル当り水0.31モルの化合物に対して補
正された計算値: C,70,05%;H,10,81%。 実施例9 〔1β、2β(5Z)、3σ(IE、3S”)・4β〕
−7−[3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製aニーA、[1
β、2βl’5Z)、3α(IE)、4/9]−7−[
3−(3−オキソ−4−シクロペンチル−1−ブ7=ル
)−7−オキサビシクロ〔2,2゜1〕ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、鉱油中50%水素化ナトリウム0.
2401(4,フロミリモル、1.1当量)とジメトキ
シエタン(oME)60−のスラリーに、2−オキン〜
3−シクロペンチルプロピルジメチルホスホネート1.
26S’(5,41ミリモル、1.2当量)とDME
10rnlの混合物を0℃で添加する。 混合物をアルゴン雰囲気下に25℃で1時間攪拌し、こ
の溶液(25℃)に、〔1β、2β(5Z)。 3α、4β]−7−[3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
メチルエステル(実施例1のA項に記載のように製せら
れる。)1.2P(4,53ミリモル)とDMEIOr
n/の混合物を加える。1時間後、氷酢酸1rnlを加
えて反応を停止させ、濃縮し、エーテル300m/に溶
解する。エーテル溶液を5%炭酸水素カリウム(100
rnlX3回)および食塩水(100−)で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム成 で乾燥、濃縮して標記Aの粗B、、@ 1.76 Fを
得る。この粗油状物を精製することなく次の反応工程に
直接使用する。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S’)、4
β〕−7−C3−C4−シクロペンチル−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4
β〕−7−[3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー 1.73f倉舅jTf黄水(4,53ミリモル、1当量
)を25℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪拌
し、0℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム0.175
F(4,53ミリモル、4当量)をゆっくり加える。0
℃で10分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム200rn/に注ぐ。混合物をエーテルで(100i
X3回)抽出し、エーテル抽出物を水(100m/X3
回)、食塩水(10”−0rnl)で洗う。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。 残渣をWa t e r s HP L C上、酢酸エ
チル/ヘキサン(1:3)で溶離して精製、分離し、標
記B項の化合物0.276Fと標記0項の化合物0.2
257を得る。 シリカケル上、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)による
TLCのRf値:化合物B=0.50相当、化合物C=
0.45相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、38”)、4
β〕−7−[3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキ
シ1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1)
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ − 前記B項のアルコールエステル体0.161P(0,4
2ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液2
0m/に溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶
液4.2−を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで
18時間に渡って攪拌しなからゆっくり25℃まで加温
する。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10
−で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、
エーテルで(50m/X3回)抽出する。有機層を水(
5〇−を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物
。 得る。 この油状物4cc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して許過する。高度減圧下に10日間溶媒を蒸発させ
、〔1β:2β(5Z)、3α(IE 38”)、4
β)−7−[3−(3−シクロペ) フチルー3−ヒドロキシ−1−ブテニル−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸0.1511(99,3%)を得た。シリカゲル上
、酢酸エチル/ヘキサン(4:1)によるTLCのRf
値0.48相当。 元素分析 計算値:C,72,89%;H,9,45%、実測値:
C,72,59%:H,9,26%。 実施例10 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−743−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オサキビシクロ(2,2,1〕ヘプ
ト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー前記0項の
アルコールエステル体(実施例9に記されたように製せ
られる。) 0.100 f!(0,27ミリモル)を
80%テトラヒドロフラン−水の溶液10Tn1に溶解
し、0℃に冷やしてIN水−化リチウム溶液2.7−を
滴加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで18時間に渡
って攪拌しながら25℃までゆっくり加温する。高度減
圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10rnlで希釈
して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテル
で(50rnl×3回)抽出する。有機層を水(50m
/X3回)および食塩水(50i)で洗う。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮し、油状物を得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネー・)膜
に通して濾過することにより精製する。高度減圧下に1
0日間溶媒を蒸発させ、標記化合物0.090192.
0%)を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(4:l)により
TLCのRf値0.38相当。 元素分析 計算値:C,72,89%;H,9,45%、実測値:
C,72,73%;H,9,70%〜実施例1I C1β、2β(5Z ) 、3α(iE、:(S”)
、49) −7−(3−(4−シクロペンチル−3−ヒ
ドロキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロI:2
.2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチル
エステルの製造ニー 前記実施例9のB項記載のように標記化合物を合成する
。 この生成物をCC〜7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して精製する。高度減圧下に12日間溶媒を蒸発させ
て生成物を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのRf値0250相当。 元素分析(水0.16モル含有) 計算値:C,72,79%;H,9,64%、実測値:
C,72,79%;H,9,58%。 実施例12 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−7−(3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの製
造ニー 前記実施例9のC項記載のように標記化合物を合成する
。 生成物をCG −7; IJ力ゲル力ラう上、蒸留しタ
ヘンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜
に通して精製する。高度減圧下に12日間溶媒を蒸発さ
せて生成物を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)にょる
TLCのRf値0.45相当。 元素分析(水0,21モル含有) 計算値:C,72,61%;H,9,64%、実測値二
C9′″72.61%;−H、9,62%。 実施例13 〔lβ、2β(5Z)、3α(IE、3S’)、4β〕
−743−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテ
ニル)−7−オキサビシクロ(2,2,11ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β、2β
(5Z)、3α(IE)、4β:)、7(3−(3−オ
キソ−4−フェニル−1−ブテニル)−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー新しく蒸留したジイソプロ
ピルアミン0.4111’と乾燥トルエン80m/の混
合物(−78℃)に、n−ブチルリチウムのヘキサン溶
液(1,6M) 2.3m1(3,71ミリモル)を加
える。混合物を5分間攪拌し、この混合物(−78℃)
に2−オキソ−3−フェニルプロピルジメチルホスホネ
ー)0.95252(3,91ミリモル、1.1当量)
を加える。混合物を攪拌しながら25℃まで加温する。 この混合物に〔lβ、2β(5Z)、3α、4β〕−7
−〔3−ホルミル−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2〜イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(
実施例1のA項に従って製せられる。)0.938グ(
3,55ミリモル〕を加える。2.5時間後、氷酢酸0
,5−で反応を停止させ、エーテル300m/で希釈す
る。エーテル溶液を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10
0m7X3回)および食塩水(100ffI/)で洗う
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗油
状物1.22s’を得る。この油状物を精製することな
く次反応工程に使用する。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”) 、
4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1:]
へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル、
および C0,C1β、2β(5Z)、3α(IE 、 3R“
)、4β〕−743−(3−ヒドロキシル−4−フェニ
ル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー 1.18 ’igKlf$黄水(2,64ミ!J モノ
v、 1 当りを25℃で加える。混合物を25℃で
10分間攪拌し、0℃に冷やして水素化ホウ素ナトリウ
ム0.119P(2,64ミリモル、4当量)をゆっく
り加える。0℃で10分間攪拌後、反応混合物を飽和塩
化アンモニウム200−に注ぐ。混合物をエーテルで(
100m/X3回)抽出する。エーテル抽出物を水(1
00m/X3回)および食塩水(100Tnりで洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。 Wa t e r s HP L C上、ヘキサ793
0%酢酸エチルで溶離することにより分離、精製し、標
記B項の化合物0.299yと標記C項の化合物0.2
727を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのR[値、B項)化合物: 0.44 相当、0
項の化合物:0.35相当。 D、[lβ、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4
β〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプ
ト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー前記B]J
のアルコールエステル体0.299F(0,78ミリモ
ル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液50rnl
に溶解し、0℃で冷やしてIN水酸化リチウム溶液7.
8 m/を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで1
5時開−こ渡って25℃までゆっくり加温する。高度減
圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10−で希釈して
10%シュウ酸水溶液でFI(3に調節し、エーテルで
(100,yx3回)抽出する。有機層を水(100m
lX3回)および食塩水(100+nj)で洗う。生成
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を得
る。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して濾過
することにより精製する。高度減圧下に12日間溶媒を
蒸発させて、〔1β、2β(5Z)、3α(lE、38
”)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェ
ニル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,
11ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸0.131P
を得た。 元素分析 計算値:C,74,55%;H,8,16%、実測値:
C,74,42%;H,8,21%。 実施例14 前記0項のアルコールエステル体(実施例13の生成物
)0.2725i’を80%テトラヒドロフラン−水の
溶液40−に溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化ナトリ
ウム溶液7.14を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
次いで15時間に渡って25℃までゆっくり加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10rnl
に希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エ
ーテルで(100m/X3回)抽出する。有機層を水(
10〇−×3回)および食塩水(100rnl)で洗う
。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状
物を得る。 この油状物をcC−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して沖過することにより精製する。高度減圧下に12
日間溶媒を蒸発させて〔1β。 2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β−7−[3−
(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテニル)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]へプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸0.176yを得た。 元素分析(水0.17モル含有) 計算値:C,73,93%;H,8,19%、実測値:
C,73,93%;H,7,94%。 実施例15 (1/9,2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β]−7−[3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE)、4β)−7
−[3−(3−オキソ−3−シクロペンチル−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−
2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 新しく蒸留したジイソプロピルアミン0.37561i
’(3,71ミリモル、1.1当量)と乾燥トルエン8
0−の混合物(−78℃)に、ヘキサン中n−ブチルリ
チウム(1,6M)溶液2.3−(3,71ミリモル、
1.1当量)を加える。混合物を5分間攪拌し、混合物
(,78℃)に2−オキソ−2−シクロペンチルエチル
ジメチルホスホネート0.89171+、osミリモル
、1,2当量)を添加する。 混合物を攪拌しながら25℃まで加温し、この混合物(
25℃)に、〔1β、2β(5Z)、3β。 4α)−7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ(2
,2,13ヘプ士−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチル
エステル(実施例1の生成物)0.900F(3,Qミ
IJモル)を加える。2,5時間後、氷酢酸・0.5m
/を加えて反応を停止させ、エーテル300−で希釈す
る。このエーテル溶液を5%炭酸水素ナトリウム溶液(
100m/X3回)および食塩水(100−)で洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗油状
物1.269を得る。この油状物を精製す′ることなく
次反応工程に使用する。 B、(1β、2β(5Z)、3α(xE、as*)。 4β)−7−[3’−(3−ヒドロキシル−3−シクロ
ペンチル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2
,2,1)ヘプートー2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)。 4β)−7−(3−(3−ヒドロキシル−3−シクロペ
ンチル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,
2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記A項の粗生成物1.257の乾
燥メタノール30ffl/溶液に、35%水含有塩化セ
リウム1.29F(3,41ミリモル、1当量)を25
℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪拌し、0℃
に冷やして水素化ホウ素ナトリウム0.130ノ(3,
41ミリモル、4当量)をゆっくり加える。0℃で10
分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム200
−に注ぐ。混合物をエーテルで(100Tnlx3回)
抽出する。エーテル抽出物を水(100rnlX3回)
および食塩水(100m/)で洗い、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮する。 Waters HPLC上、ヘキサン中30%酢酸エチ
ルで溶離して分離、精製して標記B項の化合物0.42
6fiと標記0項の化合物0.297gを得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのRf値zB項の化合物0.5.5相当、0項の
化合物0.42相当。 D6〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−7−(3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項のアルコールエステル体o、42s5Z(1,
18ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液
50−に溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶
液11.8rnlを滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
次いで15時間に渡ってゆっくり25℃まで加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10−で希
釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテ
ルで(io。 m/X3回)抽出する。有機層を水(100m/X3回
)および食塩水(i o o、ag)で洗う。生成物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、1縮して油状物を得る。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して押退
することにより精製、する。高度減圧下、溶媒を11日
間蒸発させ、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S
)、4β)−7−(3−(3−シクロペンチル−3
−ヒドロキシ−1−プロペニル〕17−オキサビシクロ
[2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸0
.2525’を得た。 元素分析 計算値:C,72,39%、H,9,25%、実測値:
C,72,49%;H,9,29%。 実施例16 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)。 4β)−7−(3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル〕−7−オキサビシ ・クロ[2
,2,13ヘプート−2−イル]−5−ヘプテン酸の製
造ニー 上記実施例15・6項で製せられたアルコールエステル
体0.29710.82ミリモル)を80%テトラヒド
ロフラン−水の溶液40.nlに溶解し、0℃に冷やし
てIN水酸化リチウム溶液8.2rnlを滴加する。混
合物を0℃で攪拌し、次いで15時間に渡ってゆっくり
25℃まで暖める。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残
留物を水1−Ornlで希釈して10%シュウ酸水溶液
でpH3に調節し、エーテルで(100rnlX3回)
抽出する。有機層を水(100rnlx3回)および食
塩水(100rnl)で洗う。生成物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。 この油状物をcc−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して押退
することにより精製する。高度減圧下、溶媒を11日間
蒸発させて標記化合物0.304Fを得た。 元素分析 計算値:C,72,39%;H,9,25%、実測値:
C,72,31%;H,9,45%。 実施例17 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−N−アセチル−7−[3−(3−シクロへキシ
ル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプート−2−イル〕−5−へブ
テンアミドの製造ニー 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、35*)。 4β)−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(実施例1
の生成物)0.1826F(0,50ミリモル)と無水
THF3rnlの混合物に、P−ニトロフェノール(P
NP) 0.07652(0,55ミリモル、1.1当
量)、4−ジメチルアミノピリジン約o、oospおよ
びN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC
) 0.11339 (0,55ミリモル、1.1当量
)を加える。アルゴン雰囲気下、混合物を25℃で2時
間攪拌し、更にPNPo、035010.25ミリモノ
ペ 0.5当量)とDCCo、0520グ(0,25ミ
リモル、0.5当量)を加え、混合物を1時間攪拌して
P−ニトロフェノールエステル溶液を得る。鉱油中50
%水素化ナトリウム0.060S’(1,25ミリモル
、乾燥ペンタンで3回洗ったもの)とアセトアミド0.
0923f!(1,25ミリモル、2.5当量)の無水
THF 3−溶液を、あらかじめアルゴン雰囲気下に2
5℃で3時間攪拌した後、この溶液に上記P−ニトロフ
ェノールエステル溶液を注射器で添加する。この明澄色
混合物を1時間攪拌し、これを飽和塩化アンモニウム5
0rnlと2N塩酸5rnlの溶液にゆっくり加え、酢
酸エチルで(50iX2回)抽出し、水20−および食
塩水−20m/で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この酢酸エチル溶液を18時間O℃に冷やし、溶液
から晶出したPNPを戸別して溶液を蒸発させ、粗油状
物約0.2001i’を得る。LP lシリカゲル上
、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)によるフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、次いでWha t m an
l wnP K G F シリカゲルプレート(20
x20cm)上、ヘキサン:酢酸エチル溶離剤によるプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフィーに付し、清澄な無
色油状物とじて〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3
S )、4β)−N−アセチル−7−(3−(3−シ
クロへキシル−3−ヒドロキシル−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテンアミド0.039〜7(19%)を得た
。 元素分析、1C24H37NO4として、計算値:C,
71,43%;H,9,24%HN。 3.47%、実測値:C,71,30%;H,9,31
%、N、3.63%。 実施例18 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−7−[:3−(3−シクロへキシル−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル:l −N−(フェニルスル
ホニル)−5−へブテンアミドの製造: −A、〔1β
、2β(5Z)、3α(IE、35*)。 4β)−7−(3−シクロへキシル−3−【−ブチルジ
メチルシリルオキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ(2,’2.’l )ヘプートー2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステルの製造: −アルゴン雰囲
気中、25℃で〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3
S*)、4β:l−7−(3−シクロへキシル−3−ヒ
ドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプート−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル(実施例1記載のように製せられる。)o、
54osF(1,44ミリモル)と無水DMF 5−の
混合ビ1こ、ジメチル−tert−ブチルシリルクロリ
ド0.43359(2,9ミリモル、2当量)とイミダ
ゾール0.3923fi’(’5.フロミリモル、4当
量)を加え、2時間攪拌する。溶媒を蒸発させて残留油
状物をエーテル150.+7で希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム25−と飽和炭酸水素す) IJウム25rnl
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて標記
A項の化合物0.76(lを得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β)−7−1:3−シクロへキシル−3−【−ブチルジ
メチルシリルオキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸の製造ニー 上記A項のエステル体0.760 F 、(1,4ミリ
モル)と80%THF水溶液80−に、水中IN水酸化
リチウム20−を加え、゛アルゴン雰囲気下に25℃で
30時間攪拌する。混合物をシュウ酸でpH3相当に調
節し、水500m/で希釈してエーテルで(250iX
3回)抽出する。エーテル層を水100rnlおよび食
塩水100rnlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
、蒸発させて油状物を得る。 C0〔1β、2β(5Z)、3α−(I E 、 3
S”) 、 4β)−7−[3−シクロへキシル−3−
【−ブチルジメチルシリルオキシ−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ[2,2,13ヘプト−2−イル]
−N−(フェニルスルホニル)−5−へブテンアミドの
製造ニー アルゴン雰囲気下、上記B項の酸o、x6xP(0,3
4ミリモル)と無水THF3rnlの混合物(25℃)
に、トリエチルアミン0.06872(0,68ミリモ
ル、2.0当量)とイソシアン酸ベンゼンスルホニル0
.12452(0,68ミリモル、2.0当情を加える
。混合物を1時間攪拌して酢酸エチル50Tnlで希釈
し、飽和塩化アンモニウム10−1水10−および食塩
水10ffl/で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して油状物0.260グを得る。この生成物をLp
−iシリカゲル上、塩化メチレン中1%メタノール溶離
剤によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、灰白
色固体として標記6項の化合物0.2128199%)
を得る。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−43−(3−シクロへキシル−3−ヒトo
+シー1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)lヘプト−2−イル]−N−(フェニルスルホニ
ル)−5−ヘプ′テンアミドの製造ニー上記0項の化合
物0.21282(0,35ミリモル)とTHF3rn
lの混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド1.
1F(3,5ミリモル、10当量)を加え、この溶液を
アルゴン雰囲気下に45℃で66時間還流する。反応混
合物を冷やし、工−チル50−で希釈して飽和塩化アン
モニウム1〇−で洗い、水層をエーテル20m1で抽出
する。エーテル溶液を合して水10rnlおよび食塩水
10rnlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 この粗生成物をLP−1シリカゲル上、ヘキサン:酢酸
エチル(1:1)溶離剤によるクロマトグラフィーで精
製し、白色泡状物質として〔1β、2β〔5Z)、3t
t(IE、3S*)、4β)−7−(3−(3−シクロ
へキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オ
キサビシクロ(2,2,13ヘプートー2−イル)−N
−(フェニルスルホニル)−5−へブテンアミド0.0
95F(収率54%)を得た。 元素分析 計算値:C,67,11%;H,8,10%;N。 2.65%、実測値:C,67,03%;H,7,83
%;N、2.79%。 実施例19 〔1β、2β(”5Z)、3α(IE、3S*)、4β
〕−7−(3−(多−シクロへキシル−3−ヒドロ+シ
ー1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
1ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニル)−5
−ヘプテンアミドの製造ニーA、〔1β、2β(5Z)
、3d(IE、38 )、4β)−7−(3−(’3−
シクロへキシル−3−【−ブチルジメチルシリルオキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
〕ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニル)−5
−へブテンアミドの製造ニー (1,S、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4
β〕−7−(3−シクロへキシル−3−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシ
クロ[2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン
酸(実施例18・B項の生成物)0.176Li(0,
38ミリモル)と無水THF3rnlの混合物に、トリ
エチルアミニア0.1879 (1,85ミリモル、5
当量゛)とイソシアン酸メチルスルホニル0.224y
(1,85ミリモル、5当量)を加える。混合粉をアル
ゴン雰囲気下、25℃で1時間攪拌し、酢酸王手ル50
d’で希釈して飽和塩化アンモニウム10rnl、水1
0m/および食塩水1〇−で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。粗生成物をLP−lシリカゲル上
、酢酸エチル:ヘキサン(1/2 )溶液(溶離剤とし
て)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、清
澄な油状物として標記A項の化合物0.125y(収率
61%)を得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β3−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2,
1)ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニル)−
5−ヘプテンアミドの製造ニーアルゴン雰囲気下、前記
A項の化合物0.12510.23ミリモル)の混合物
(25℃)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド0
.72565’(2,3ミリモル、10当量)を加える
。混合物を45℃で15時間還流し、冷やしてエーテル
5〇−で希釈し、飽和塩化アンモニウム10−で洗う。 水層をエーテル20./で抽出し、エーテル溶液を合し
て水10−および食塩水10Tntで洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。粗生成物をLP−1シリカゲル
上、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)溶液(溶離剤とし
て)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、清
澄な無色油状物として〔1β、2α(5Z)、3α(I
E、3S*)、4β〕−−7−(3−(3−シクロへキ
シル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサ
ビシクロ〔2゜2.1〕ヘプート−2−イル)−N−(
メチルスルホニル)−5−ヘプテンアミド0.0321
1(収率32%)を得た。 元素分析 計算値:C,62,84%;H,8,48%、N。 3.19%、実測値:C,62,72%;H,8,47
%; N 、 3.2.2%。 害施例20 〔:1β、2α(5Z)、3α(IE、35*)、4β
〕−7−[3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
〕ヘプ・トー2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造二一 A、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、
4β]−7−[3−(3−シクロヘキシル−3ニヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘゲ+−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 水素化ナトリウム(0,280y15.9ミリモル(油
中50%))と無水ジメトキシエタン10〇−のスラリ
ーをジメチル−2−オキソ−2−シクロヘキシルエチル
ホスホネート1.3715.9ミリモル)のDME I
Q−溶液(0°C)で処理する。 混合物を室温で2時間攪拌し、次いで〔1β、2σ(5
Z)、3α、4β)−7−[:3−ホルミル−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステル(実施例5に記載のように製せ
られる。) 1.I Y (4,1モル)のDME10
rnl溶液で処理する。混合物を室温で1.5時間攪拌
し、氷酢酸0.354P(5,9ミIJモル)を加えて
反応を停止させ、減圧下に濃縮する。残留物をエーテル
に溶解し、5%炭酸水素カリウムで(100fnlx1
回)洗う。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。残渣をLm’−1シリカゲル上、ヘキ
サン/エーテル(7:3)によるクロマトグラフィーに
付して精製して油状物1.17を得る。 この粗油状物1.12と塩化セIJウム・七水和物1.
112.9ミリモル)のメタノール3〇−溶液を水浴で
冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.112P(2,9
ミlJモル)を30秒に渡って少量つつ添加処理する。 混合物を室温で10分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム
溶液200−に注き、酢酸エチルで(100−1/X5
回)抽出する。抽出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥
、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲル上、ヘキサン/
酢酸エチル(4:1)で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して標記A項の化合物0.33Fを得る
。 シリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)による
A項の化合物のTLCのRf値0.5゜B、〔1β、2
α(5Z)、3α(IE、3S )、4β]−7−(3
−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ[2,2,13ヘプト−2
−イルゴー5−ヘプテン酸の製造ニー 上記A項で得られたアルコールエステル体0.33F(
0,9ミリモル)をテトラヒドロフラン/水(65rn
l/15mZ)に溶解し、0℃に冷やして水酸化リチウ
ム(9ミリモル)の水9−溶液を滴加処理する。混合物
を0℃で1時間、次いで室温で7時間攪拌し、冷室で週
末まで放置する。混合物を10%シュウ酸でpH3に調
節して水500−に注ぎ、エーテルで(200ffl/
X3回)抽出する。 エーテル抽出物を合して食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をLp−1シリカ
ゲル上、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物
0.200Fを得た。 これを更にCC−7シリカゲル上、蒸留したペンタン3
00m/、ペンタン/エーテル(蒸留)(1:1)20
Ornl相当量およびエーテル(蒸留)300−で溶離
することにより精製し、ミリポアフィルタ−に通して諷
過する。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.3
3相当(PMA噴霧および加熱)。 実施例21 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1)
ヘプト−2−イル〕−5−へブチノールの製造ニー 〔1′β、2β(5Z)、3α、4β)−7−〔3−(
3−シクロへキシル−3−ヒドロキシル−1−プロヘニ
“ル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例1に
記載のように製せられる。)0.40(1(1,1ミリ
モル)と無水テトラヒドロフラン(THF)10rnl
の混合物(0’C)に、THF中水素化アルミニウムリ
チウムIM溶液0.6 rnlをゆっくり加える。混合
物を0℃で30分間攪拌し、3%水−THF溶液中でゆ
っくり反応を停止させる。乾燥セライト0.50ofを
加え、混合物を1時間攪拌し、エーテル100−で希釈
し、押退して標記化合物0.325Pを得た。 実施例22 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−7−[3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへ±シルー
1−プロペ・ニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
3ヘプート−2−イル〕−5−へブテンアミドの製造ニ
ー 前記実施例1で製せられた酸生成物0.4565F(1
,3ミIJモル)と無水THF10iの混合物に、P−
ニトロフェノール0.1913グ(1,4ミリモル)、
4.4−ジメチルアミノピリジン約0.0101ii’
およびN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド0.
28335’(1,4ミリモル)を加える。混合物をア
ルゴン雰囲気下に25℃で2時間攪拌し、この溶液に無
水アンモニアを1時間通してゆっくり発泡させる。溶媒
を蒸発させ、粗油状物をシリカゲル上、ジクロロメタ7
95%メタノール溶離剤によるカラムタロマドグラフィ
ーで精製し、標記化合物0.3332S’を得た。 実施例23 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、2S )、4β
〕−N−プロピル−7−(3−(3−ヒドロキシ−3−
シクロへキシル−1−プロペニル)−7−オキサビシク
ロ〔2,2,1)ヘプ・トー2−イル〕−5−ヘプテン
アミドの製造ニー 上記実施例22の記載番と従ってP−二トロフェノール
エステル体を製し、プロピルアミン0.5909 (1
0ミIJモル)を加え、混合物を3時間攪拌する。減圧
下に溶媒を除き、得られた粗油状物をシリカゲル上、ヘ
キサン/酢酸エチル(1:2)溶液(溶離剤)によるカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.21
959を得た。 実施例24 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、2S )、4β〕
−N−フェニル−7−43−(3−ヒドロキシ−3−シ
クロへキシル−1−プ゛ロペニル)”−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプートー2−イル〕−5−へブテ
ンアミドの製造ニー プロピルアミンの代わりにアニリンを用い、実施例23
記載のように処理して標記化合物を得た。 実施例2へ 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロし2.2.1)
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β)−7−[3−(3−オキソ−3−シクロへブチル−
3−ヒドロキシ−1−プロペニル) −7−オキサビシ
クロ[2,2,′1〕ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、鉱油中50%水素化ナトリウム0.
1994P(4,15ミリモル、1,1当量)と無水ジ
メトキシエタン(DME) 100 、nlのスラリー
に、2−オキソ−2−シクロへブチルプロピルジメチル
ホスホネート1.10811.49ミリモル、1.2当
量)とDME20mlの混合物を、0℃で添加する。混
合物をアルゴン雰囲気下、25℃で1時間攪拌する。こ
の溶液(25℃)に、実施例1記載のように製せられた
〔1β、2β(5Z)、3α、4β] −7−’[3−
ホルミル−7−オキサビシクロ(2,’2.1 )ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル1.0
13F(3,77ミリモル)とDME20rnlの混合
物を加える。30分後、氷酢酸1rnlを加えて反応を
停止させて濃縮し、エーテル500−に溶解する。エー
テル溶液を5%炭酸水素カリウム(100m1.×3回
)および食塩水(100d)で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲルカラ
ム上、エーテル/ヘキサン(3ニア)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して標記A項の化合
物0.898y(収率61.7%)を得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、2S )、
4β)−7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエス
テル、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β
〕−7−C3−で3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ
−1−フロベニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記A項の化合物0.898!;’
(2,32ミリモル)の乾燥メタノール20rnl溶液
に、25℃で塩化セリウム(35%水含有)0.889
F(2,32ミlJモル、1当量)を加エル。 混合物々25℃で10分間攪拌し、0℃に冷やして水素
化ホウ素ナトリウム0.0897y(2,32ミリモル
、4当量)をゆっくり加える。0℃で10分間攪拌後、
反応混合物を飽和塩化アンモニウム150−に注ぐ。混
合物をエーテルで(loo+?L/×3回)抽出する。 エーテル抽出物を水(10〇−×3回)および食塩水(
100,/)で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮する。 残渣をWaters HPLC上、酢酸エチル/ヘキサ
ン(1:3)で溶離して精製し、標記B項の化合物0.
270Pと標記6項の化合物0.243!i’(収率5
6.9%)を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1、)によ
′るTLCのJ値:B項の化合物0.61相当、6項の
化合物0.51相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項のアルコールエステル体0.16310.42
ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液15
rn!、に溶解し、O’Cに冷やしてIN水酸化リチウ
ム4.3−を適加する。混合物を0℃で攪拌し、15時
間に渡って攪拌しながら25℃までゆっくり加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残渣を水10m/で希
釈し、10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテ
ルで(30rn!×3回)抽出する。この有機層を水(
30+yyxB回)および食塩水(30,、+7)で洗
い、生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油
状物を得る。 油状物をcc−7シリカゲル上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して精製
する。高度減圧下に4日間溶媒を蒸発させて標記化合物
0.153y(97,3%)を得た。シリカゲル上、酢
酸エチル/ヘキサン(3:1)によるTLCのRf値0
.44相当。 元素分析(水0.18モル含有) 計算値:C,72,74%;H,9,64%、実測値:
C,72,74%;H,9,6’2%。 実施例26 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β〕−
7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ−1
−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,13ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例25のC項記載のように製せられたアルコー
ルエステル体0.15310.39ミリモル)を80%
テトラヒドロフラン−水の溶液15−に溶解し、0℃に
冷やしてIN水酸化リチウム3.9−を適加する。混合
物を0℃で攪拌し、次いで18時間に渡って攪拌しなが
ら25℃までゆっくり加温する。高度減圧下にTHFを
蒸発させ、残留物を水10−で希釈し、10%シュウ酸
水溶液でpH3に調節し、エーテルで(100m/X3
回)抽出する。有機層を水(30ffl/x3回)およ
び食塩水(30,/)で洗い、生成物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。 この油状物をCC−7シリカゲル上、蒸留したヘンタン
/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して
押退することにより精製する。高度減圧下に4日間溶媒
を蒸発させて標記化合物0、1457(98,3%)を
得た。 シリカゲル上、酢酸エチル(3:1)にょるTLCのR
f値0,34相当。 元素分析(水0.17モル含有) 計算値:C,72,78%;H,9,64%、実測値:
C,72,78%;H,9,76%。 実施例27 〔1β、2β(,5Z)、3α(IE、3S )、4
β〕−7−(3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製1、造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β]−7−(’3−(3−オキソ−4−シクロへキシル
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造: − 新しく蒸留したジイソプロピルアミン0.402713
.98ミリモル、1.05当量)と乾燥トルエン30m
/の混合物(−78℃)に、ヘキサン中n−ブチルリチ
ウム(1,6M)溶液2.49rnl(3,98ミリモ
ル、1.05当量)を加える。混合物を5分間攪拌し、
混合物(−78°C)に2−オキソ−2、−シクロへキ
シルプロピルジメチルホスホネート1.0345’(4
,17ミリモル、1.1当量)を添加する。混合物を攪
拌しながら25℃まで加温し、この混合物(25°C)
に、〔1β、2β(sZ ) 。 3α、4β]−7−[3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ[2,2,1)ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステル(実施例1に記載されたように製せられ
る。)1.0f(3,79ミリモル)を加える。4.5
時間後、氷酢酸0.5−を加えて反応を停止させ、エー
テル300rn!で希釈する。このエーテル溶液を5%
炭酸水素ナトリウム溶液(100m/X3回)および食
塩水(100i)で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮して粗油状物1.38Pを得る。この油
状物を精製することなく次反応工程に使用する。 B、〔1β、2β< 5Z)、、3α(IE、3S′″
〕、4β〕ニア−[3−(4−シクロヘキシル−3−ヒ
ドロキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステル、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3に*)、4
β〕−7,f:3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロ
キシル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2
,1)ヘプートー2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲軍下、前記A項の粗生成物1.052の乾
燥メタノ−/l/25−溶液に、35%水含有塩化セリ
ウム1.0412.71ミリモル、1当量)を25℃で
添加する。混合物を25℃で10分間攪拌し、0℃に冷
やして水素化ホウ素ナトリウム0.105ii2(2,
71ミリモル、4当量)をゆっくり加える。0℃で10
分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム150
m1に注ぐ。混合物をエーテルで(100mt、X3回
)抽出する。エーテル抽出物を水(100iX3回)お
よび食塩水(100ml)で洗い、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮する。 LP−1シリカゲル上、ヘキサ7930%酢酸エチルで
溶離して分離、精製して標記B項の化合物0.2332
と標記6項の化合物0.1115’を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
T” L CのRf値:B項の化合物0.51相当、6
項の化合物0.36相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β〕−7−(3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロ
キシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,
1〕ヘプ)−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項の生成物0.233F(0,6ミIJモル)を
80%テトラヒドロフラン−水の溶液25.nlに溶解
し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶液60−を滴
加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで15時間に渡っ
てゆうく、す25℃まで加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10−で希
釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節シ、エーテ
ルで(50−X3回)抽出する。有機層を水(50,、
/x3回)および食塩水(50rnl)で洗う。生成物
を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を得る
。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して押退
することにより精製する。高度減圧下、溶媒を7日間蒸
発させ、〔1β、′2β(5Z)、3α(IE、’3S
*)、4β〕−7−(3−(4−シクロへキシル−3−
ヒドロキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2
,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸0.2
067y(91.5%)を得た。 元素分析(水0.2モル含有) 計算値:C,72,68%;H,9,65%、実測値:
C,72,68%;H,9,72%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.4
1相当。 実施例28 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β〕−
7−[3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.13ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例27の6項で製せられたアルコールエステル
体0.11110.28ミリモル)を80%テトラヒド
ロフラン−水の溶液15−に溶解し、0℃に冷やしてI
N水酸化リチウム2.8−を滴加する。混合物を0℃で
攪拌し、次いで15時間に渡ってゆっくり25℃に加温
する。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10
−で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、
エーテルで(30rnl×3回)抽出する。有機層を水
(3〇−×3回)および食塩水(30,/)で洗う。生
成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を
得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して精製する。高度減圧下に7日間溶媒を蒸発させて
〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β]−
7−[3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸0.1028Liを得
た。 元素分析 計算値:C,73,36%、H,9,64%、実測値:
C,73,03%;H,9,61%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.3
2相当。 実施例29 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)
−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,13
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、’3S*)、
4β・)−7−[3−[3−オキソ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 新しく蒸留したジイソプロピルアミン0.4027Li
(3,98ミリモル、1.05当量)と乾燥トルエン3
0rnlの混合物(−78°C)に、ヘキサン中n−ブ
チルリチウム(1,6M)溶液2.41./(3,98
ミリモノ>、1.05当量)を加える。混合物を5分間
攪拌し、混合物(−78°C)に2−オキソ−3−(3
−チェニル)プロピルジメチルホスホネート1.034
y−(4,17ミリモル、1.1当量)を添加する。混
合物を攪拌しながら25℃まで加温し、この混合物(2
5°C)im; 〔lβ、2β(5z)。 3β、4β)−7−(3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
メチルエステル(実施例1に記載されたように製せられ
る。)1.013.79ミリモル)を加える。3時間後
、氷酢酸0.5iを加えて反応を停止させ、エーテル3
00.nlで希釈する。このエーテル溶液を5%炭酸水
素ナトリウム溶液(100m/X3回)および食塩水(
100,/)で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮して粗油状物1.05fi’を得る。この油
状物を精製。 することなく次反応工程に使用する。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β]−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−チェ
ニル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テル、および C6〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R*)、4
βE−7−[3−〔娶−ヒドロキシル−4−(3−チェ
ニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記A項の粗生成物1..4277
の乾燥メタノール30m1溶液に、35%水含有塩化セ
リウム1.4161(3,69ミリモル、1当量)を2
5℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪拌し、0
℃に冷やして水素化ホウ素す) IJウム0.1427
り(3,69ミリモル、4当量)をゆつく2り加える。 0℃で10分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム200−に注ぐ。混合物をエーテルで(100rn
!×3回)抽出する。 エーテル抽出′物を水(100rnlx3回)および食
塩水(100,/)で洗い、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。 Water HPLC上、ヘキサン中35%酢酸エチル
で溶離して分離、精製して標記B項の化合物0.2σ1
yと標記6項の化合物0.1075’を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのRf値:B項の化合物0.39−相当、6項の
化合物0.29相当。 D、〔1β、2β(5Z)’、3α(IE、3S )、
4β)−7−(343−ヒドロキシ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,
1)へ/トー2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項のアルコールエステル体0.2015i’(0
,52ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶
液20rnlに溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチ
ウム溶液5.2−を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
次いで15時間に渡ってゆっくり25℃まで加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10m!、
で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エ
ーテルで(100m/X3回)抽出する。有機層を水(
100rn!×3回)および食塩水(100rnりで洗
う。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油
状物を得る。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリ勢−ボネート膜に通して押退
することにより精製する。高度減圧下、溶媒を7日間蒸
発させ、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S
)、4β)−7−(3−〔3−ヒドロキシ−4−(3−
チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2
,2,1)うブドー2−イル〕−5−ヘプテン酸0.1
50176.6%)を得た。 元素分析 計算値:C,66,99%;H,7,49%、実測値:
C,66,76%;)1,7.67%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.5
3相当。 実施例30 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β〕−
7−て3−〔3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)−
1−ブテニル〕−7−オキサビシクロし2.2.1)ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例29の6項で製せられたアルコールエステル
体0.1707(0,44ミリモル)を80%テトラヒ
ドロフラン−水の溶液20−に溶解し、0℃に冷やして
IN水酸化リチウム溶液4.4m/に滴加する。混合物
を0℃で攪拌し、次いで15時間に渡ってゆっくり25
℃まで加温する。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留
物を水10−で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3
iこ調節し、エーテルで(50ix3回)抽出する。有
機層を水(30ix、3回)および食塩水(30,/)
で洗う。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し
て油状物を得る。 この油状物をCC−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ボ1ツカーボネート膜
に通して押退すること番こより精製する“。高度減圧下
、溶媒を7日間蒸発させ、〔1β。 2β(5Z)、3α(’1’E 、 3R) 、 4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル
)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ(2,2゜1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸0.1067(
63,9%)を得た。 元素分析 計算値:C,66,99%、H,7,49%、実測値:
’C、66,80%;H,7,65%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.4
5相当。 実施例31 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−+:a−+3−ヒドロキシー4−(3−チェニル
)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー A、〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−
ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ)−
2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー N−メチルニトロニトロソグアニジンを用いる方法によ
り、ジアゾメタンのエーテル溶液を製する(エーテル5
0rn!中、このグアニジン化合物3りに40%水酸化
カリウム9−を0℃で滴加する)。この溶液(水酸化カ
リウムペレットで乾燥)を、〔1β、2α(5Z)、3
α、4β)−7−[3−(ヒドロキシメチル)−7−、
オーキサビシクロ〔2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸メチルエステル(米国特許第4,143
,054号記載のように製せられる。)2.54F(1
0ミリモル)のエーテル15〇−溶液に、攪拌しながら
1゜分間に渡って滴加する。0℃で30分間攪拌を続−
け、この終時点で首酸1.5−を加えて過剰量のジアゾ
メタンを分解する。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮してエステル体2.60Pを得る。 無水塩化メチレン中、三酸化クロム・ピリジニウム塩の
溶液を製しく三酸化クロム5.’1(59ミリモル)、
ピリジン9.5,1/(118ミリモル)および塩化メ
チレン200dから製する)、室温で25分間攪拌する
。これに乾燥セライ)(100℃で一夜乾燥)ill、
次いで上記エステル体2.61fF(9,8ミリモル)
の塩化メチレン5rnl溶液を加える。この混合物を窒
素雰囲気下、15分間攪拌して後の処理を行なう。セラ
イト−三酸化クロム混合物を沖去して炉液を飽和炭酸水
素′ナトリウム溶液(100rnl×2回)、水(20
0rnl)および食塩水(100m!、)で順次洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧下に濃縮し
て標記アルデヒド体2.34f!を得る。 B、〔1β、2ct(5Z)、3d(IE)、4β)−
7−(3−(3−オキソ−4−(3−チェニル)−1−
ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト
−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.18513.
85ミIJモル、50%鉱油分散液)を乾燥DME70
rrllに懸濁する。室温で強く攪拌しながらこれに、
乾燥DME I Qd中2−オキソ−3−(3−チェニ
ル)プロピルジメチルホスホネート1.3032(5,
25ミリモル)を滴加する(黄色懸濁液が得られる。)
。90分間攪拌後、乾燥DME5−中前記A項のアルデ
ヒド体0.932!F(3、5ミIJモル)を加え、3
時間攪拌を続ける。酢酸を加えて反応を停止させ、エー
テル250rnl相当に注ぎ、これを飽和炭酸水素ナト
リウムおよび食塩で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に濾過して溶媒を蒸発させ、生成した黄緑色油
状物1.85S’をシリカゲル上、クロマトグラフィー
に付し、石油エーテル/エーテル(4:1)、(3:1
)および(2:1)で溶離するクロマトグラフィーによ
り精製する。所望のトランスエノン体として〔1β、2
α(5Z)、3α(IE)。 4β]−7−[3−(3−オキソ−4−(3−チェニル
)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
o:4s9P(36%)を得ル。 C0〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β)−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ル、および * D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R)、4β
]−7−(3−[,3−ヒドロキシ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ[2,2,
1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造ニー 上記B項のエノン化合物0.475F(1,22ミリモ
ル)をメタノール12rnlとTHF1+2−に溶解し
、0℃に冷やして“塩化第一セリウム・7.6水和物0
.469F!(1,22ミリモル)を加え、次いで水素
化ホウ素ナトリウム0.0453F!(1,22ミリモ
ル)を少量づつ添加する。水浴を除き、8分間攪拌を続
ける。反応混合物を飽和塩化アンモニウム90−に注ぎ
、生成物を酢酸エチルで(50m/X4回)抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。 これを押退し、溶媒を蒸発させ、得られた粘稠な曲状物
0.5502をシリカゲルカラム上、クロマトグラフィ
ーに付し、石油エーテル/エーテル(7:3)〜(1:
1)で溶離して精製し、標記6項の異性体0.317F
(66%)と標記り項の異性体0.1151:24%)
を得た。 シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(3:2)、・
バニリンによるTLCのRf値0.22゜元素分析(標
記6項の化合物:C2゜H3oO4Sとして)、 計算値:C,67,66%;H,7,74’%;S。 8.21%、実測値:C,67,28%;H,7,76
%;S、8.01%。 実施例32 〔1β、2α(5Z)、3α(I E 、 3R*)−
、4β〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チ
ェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,
2,11ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3R)、4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−
(3−チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシク
ロ[2,2,1)ヘプト−2−イル〕づ−ヘプテン酸メ
皐ルエステル(実施例31、D項ノエステル体)0.0
937P(0,24ミlJモル)を、THF13rnl
と水2.44に溶解する。 混合物を0℃に冷却し、この時点でIN水酸化リチウム
2.4−を加える。混合物を室温に暖め、更に6.5時
間攪拌を続ける。混合物を飽和シュウ酸でpH3に調節
し、水80iに注ぐ。生成物をエーテルで(40〜60
rn!×3回)抽出する。エーテル層を合して水(40
rnlX3回)および食塩水(25rnl)で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。 押退して減圧下に溶媒を蒸発させ、無色油状生成物0.
0885P(98%)を得た。シリカゲル上、エーテル
およびバニリンによるTLCのRE値0.25゜ 元素分析、C21[I2804Sとして、計算値:C,
66,99%;H,7,50%;S。 8.52%、実測値:C,66,64%;H,7,31
%;S、8.52%。 実施例33 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)
−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロし2.2.11
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3S )、、4β)−7−[3−[:3−ヒドロキ
シ−4−(3−チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキ
サビシクロ[2,2,1’lヘプト−2−イル]−5−
ヘプテン酸メチルエステル(実施例31・6項のエステ
ル体)0.2372(0,608ミリモル)をTHF3
2rnlと水6−に溶解し、0℃に冷やす。IN水酸化
リチウム6dを加え、混合物を室温に暖める。6.5時
間攪拌後、混合物を飽和シュウ酸でpH3に調節する。 これを水200rntに注ぎ、生成物をエーテルで(1
00〜150i×3回)抽出する。エーテル層を合して
水(10〇−I3回)および食塩水(50i)で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する。これを押退して減圧下に
溶媒を蒸発させ、無色油状生成物0.2126P(92
%)を得た。シリカゲル上、エーテル、バニリンによる
TLCのRE値0.32゜元素分析・021H28°4
5°0・2H2°とし7・計算値:C,66,36%;
H,7,53%;S。 8.43%、実測値:C,66,51%:H,7,77
%;S、8.07%。 実施例34 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔22,1〕ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造二一 A、〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β]−7
−(3−(3−オキソ−4−、フェノキシ−1−ブテニ
ル)−7−オキサビシクロ〔2,2,13ヘプト−2−
″イル〕−5−ヘプヂン酸の製造ニーアルゴン雰囲気下
、水素化ナトリウム0.2649<5.5ミリモル(鉱
油中50%))を乾燥ジメトキシエタン50−に懸濁す
る。2−オキソ−3−フェノキシプロピルジメチルホス
ホネート1.91i’(7,5ミリモル)のDME I
Q−溶液を加える。 混合物はほとんど透明となり、溶液から沈澱が生成し始
まる。45分後、蒸留した(dist) HMPA(ヘ
キサメチルリン酸トリアミド)を加え、混合物を室温で
更に45分間攪拌する。これにアルデヒド体:〔1β、
2α(5Z)、3α、4β〕−7−〔3−ホルミル−7
−オキサビシクロ[2,2゜1]ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸メチルエステル1.331(5ミリモル
)のDME 4−溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。氷酢酸0.6−を加えて反応を停止させ、減圧下
に溶媒を除(。残留物をエーテルに溶解し、IN塩酸で
3回、飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗う。このエーテ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除
き、油状物2.25Fを得る。これを11(lシリカゲ
ル60上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油
エーテル(2:3)で溶離し、標記A項に示す所望の化
合物0.906F(46%)を得た。 B、〔1β、2α(5ZL3α(IE″、3S )、
4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル、
および C0〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R)、4β
)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造
ニー アルゴン雰囲気下、A項の化合物0.90612.27
ミリモル)と塩化セリウム・水和物0.87212.2
7ミリモル、35.7%)を、メタノール22−とTH
F2rnlに溶解する。この溶液を水浴上で冷やし、水
素化ホウ素ナトリウム0.0861(2,27ミIJモ
ル)を少量づつ30秒で添加する。 水浴を除き、混合物を8分間攪拌し、次いで飽和塩化ア
ンモニウム溶液200−に注、ぐ。生成物を酢酸エチル
で(50ix5回)抽出し、乾燥して減圧下に溶媒を除
いて残留する粘稠な油状物0.97を得る。これを50
2シリカゲル60上、クロマトグラフィーに付し、エー
テル−石油エーテル(3:2)で溶離して標記B項の異
性体0.4459(49%)と標記6項の異性体0.2
689 (29%)を得る。シリカゲル上、エーテル−
石油エーテル(2:1)、バニリンを用いるTLCのR
f値0.32および0.21゜ D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプ)−2−4−ル〕−5−ヘプテン酸の製造: − 窒素雰囲気下、前記B項のメチルエステル体0.438
5i+(1,1ミリモル)をTHF55rntと水10
.5−に溶解する。この溶液を水浴上で冷やし、IN水
酸化リチウム11.0rnlを加える。水浴を除き、混
合物を室温で6時間攪拌する。飽和シュウ酸溶液を加え
てPH3に調節して混合物を水400m1に注ぐ。生成
物をエーテルで(200,/X3回)抽出し、エーテル
抽出物を合して水で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1
回洗い、乾燥して減圧下に溶媒を除き、粘性を有する油
状物として標記り項の化合物0.4071i’(95%
)を得た。シリカゲル上、エーテルとバニリンによるT
LCのRf値0.29つ 元素分析、C23H3oO5・0.2H20として、計
算値:C,70,81%;H,7,86%、実測値:C
,70,86%;H,7,85%。 実施例35 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R)。 4β)−7−(3−(3−jドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1]
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3R)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−
フェノキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2
,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチル
エステル(実施例34・6項のメチルエステル体)0.
121F!(0,3ミリモル)を、THF15−と水2
,9−に溶解する。この溶液を水浴上で冷やし、IN水
酸化リチウム3.0−を加える。水浴を除いて混合物を
室温で6.5時間攪拌する。シュウ酸の飽和溶液でPH
3に調節し、混合物を水125イに注ぐ。生成物をエー
テルで(50ix3回)抽出し、エーテル抽出物を合し
て水で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、粘稠な油
状物として標記化合物0.1092(93%)を得る。 シリカゲル上、エーテルとバニリンによるTLCのRf
値o、15゜元素分析、C23H3oO5・o、2H2
oとして、計算値:C,70,81%;H,7,86%
、実測値:C,70,66%、H,7,65%。 実施例36 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S*)。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β]−7
−[3−(3−オキソ−4−フェニル−1−ブテニル)
−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸の製造ニーアルゴン雰囲気下、水素
化ナトリウム0.238p(4,95ミIJモル(鉱油
中50%))を乾燥ジメトキシエタン90rnlに懸濁
する。2−オキソ−3−フェニルプロピルジメチルホス
ホネート1.639(6,75ミリモル)のDME10
rnl溶液を加え、混合物を室温で90分間攪拌する。 これに〔1β。 2α(5Z)、3α、4β)−7−[3−ホルミル−7
−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル〕=
5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例31に記載のよ
うに製せられる。) 1.2 F (4,5ミリモル)
のDME 5−溶液を加え、混合物を室温で4.5時間
攪拌する。氷酢酸0.5−を加えて反応を停止させ、減
圧下に溶媒を除く。残留物をエーテルと飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液の間に分配する。エーテル層を更に飽和炭
酸水素ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し上
域圧下に乾個し、油状物2.2551’を得る。これを
1202シリカゲル60上、クロマトグラフィーに付し
てエーテル−石油エーテル(2:3)で溶離し、標記A
項の化合物(単一斑点の物質) 0.9805i’(6
0%)を得る。 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステノペお
よび C0〔1β、2σ(5Z)、3α(IE、3R)、4β
]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−
ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト
−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、前記A項の化合物0.980F(2
,6ミIJモル)と塩化セリウム(III)水和物(水
35.7%)0.982g(2,6ミリモル)を、メタ
ノール25−とTHF2rn1に溶解する。溶液を水浴
で冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.0971:2.
6ミlJモル)を少量づつ30秒で添加する。 水浴を除き、混合物を8分間攪拌し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液200−に注ぐ。生成物を酢酸エチルで(50
ffI/X 5回)抽出し、乾燥して減圧下に溶媒を除
いて粘稠な油状物0.9301Fを得る。 これを65Liシリカゲル60上、クロマトグラフィー
に付してエーテル−石油エーテル(3:2)テ溶離し、
標記B項のメチルエステル体Q、4462(45%)お
よび標記0項の異性体0.1561i’(16%)を得
る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3:2)
、バニリンによるTLCのRf値0.44および0.3
00 D、〔1β、2α(5Z)、3σ(IE、3S )。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記B項のメチルエステル体0.4
40ii’(1,14ミリモル)をTHF58rnlと
水11−に溶解する。溶液を水浴で冷やし、攪拌しなが
らIN水酸化リチウム11.4−を加える。 水浴を除き、混合物を室温で6時間攪拌する。飽和シュ
ウ酸溶液を加えてpH3に調節し、この混合物を水40
0rnlに注ぐ。生成物をエーテルで(200rnl×
3回)で抽出し、エーテル抽出物を合して水で3回、飽
和塩化す) IJウム溶液で1回で洗い、乾燥して減圧
下に溶媒を除き、油状物として標記化合物0.4255
’(98%)を得た。シリカゲル上、エーテル、バニリ
ンによるTLCのRf値0118゜ 元素分析・023H30°4°0・3H2°として・計
算値:C,73,49%;H,8,21%、実測値:C
,73,66%;H,8,51%。 実施例37 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R*)。 4β)−7−(3−’(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕
ヘプート−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3R)、4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−
フェニル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,
2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエ
ステル(実施例36・6項のメチルエステル体)0.1
5(1(0,39ミリモル)をTI(F20−と水3.
8rnlに溶解する。溶液を水浴で冷やし、IN水酸化
リチウム3.9rnlを加える。水浴を除き、混合物を
室温で6時間攪拌する。飽和シュウ酸溶液でpH3に調
節し、混合物を水150rnlに注ぐ。生成物をエーテ
ルで(50m/X3回)抽出し、エーテル抽出物を合し
て水で3回、飽和塩化ナトリウムで1回洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を除き、標記8項の化合物0.
142197%)を得た。シリカゲル上、エーテルおよ
びバニリンによるTLCのRf値0.12゜ 元素分析、C2a H3o 04 ’ o、 2 MH
20として計算値:C,73,84%;H,8,11%
、実測値:C,74,00%;H,8,39%。 実施例38 〔1β、2β(5Z)、3α(3S*)、4β〕−7−
[3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプ十−2−イル〕−5−ヘ
プテン酸の製造ニー A、(1/9,2β(5Z)、3α(lF、z)、4β
>7−[3−(2−ブロモ−3−オキソ−1−オクテニ
ル)−7−オキサビシクロ[2,2,1)ヘプートー2
−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル製造ニー 鉱油中50%水素化ナトリウム0、144F(3ミリモ
ル)と無水ジメトキシエタン(DME)4 0−のスラ
リーに、1−ブロモ−2−オキソヘプチルジメチルホス
ホネート0.9632F(3.2ミリモル)のDME5
rnl溶液を加える。混合物を25℃で90分間攪拌し
、〔1β,2β(5Z)、3α。 4β,]−7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ(
2.2.13ヘプート−2−イルツー5−ヘプテン酸メ
チルエステル(実施例1記載のように製せられる。)0
.70012.6ミリモル)のDME 5d溶液を加え
、混合物を25℃で3時間攪拌する。 氷酢酸0.2−を加えて反応を停止させ、減圧下に簿媒
を除く。残留物をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素す)
IJウム溶液で洗う。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥して押通し、減圧下に乾個して油状物1.27を
得る。これをシリカゲル上、クロマトグラフィーに付し
て酢酸エチル、ヘキサンで溶離し、EおよびZ異性体の
混合物として標記A項の化合物0.99402を得る。 B.〔1β,2β(5Z)、3α(3S R 、IEZ
)。 4β)−7−[3−(2−ブロモ−3−ヒドロキシ−1
−オクテニル)−7−オキサビシクロ〔2。 2、1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造:一 メタノール20.Z中A項のケトン化合物0.9941
2.1ミリモル)と塩化セリウム・七水和物0.979
512.5ミリモル)の混合物(0℃)に、水素化ホウ
素ナトリウム0.09412.5ミリモル)を加える。 混合物を10分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2
00rnlに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥、し、
油状物として標記B項の化合物1.02を得る。 C6〔1β、2β(5Z)、3α(3S)、4β)−7
−(3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オ
キサビシクロ〔2,2,1)ヘプートー2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル、オヨび り、〔1β、2β(5Z)、3α(3R)、4β)−7
−[’3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ・トーク−イル)−
5−ヘプテン酸メチルエステルの製造: − 上記B項の化合物1.OF (2,1ミIJモル)と無
水テトラヒドロフラン10−の混合物に、カリウム【−
ブトキシド0.480f!(4,3ミ!Jモル)を加え
る。混合物を15分間攪拌し、0.IN塩酸で酸性とし
、酢酸エチルで抽出し、飽和緩酸水素ナトリウムで洗っ
て無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物0.862g
を得る。この物質をシリカ上、クロマトグラフィーに付
し、エーテル−ヘキサン(1:1)で溶離して精製し、
標記C項の異性体0.310Pと標記り項の異性体0.
253yを得る。 エーテル−石−油エーテル(1:1)によるそれぞれ(
7)Rf値0.45および0.400E、〔1β、2/
9(5Z)、3α(35、)、4/9)−7−[3−(
3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプー)−2−イル〕−5−ヘプテン
酸の製造ニー 前記6項(7) T、 スf )Lt体0.31C1(
0,79ミ’Jモル)をTHF4Q−と水10m/に溶
解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶液6.9m
/を加える。混合物を25℃で6時間攪拌し、10%シ
ュウ酸でPH3に調節して水300−で希釈し、エーテ
ルで(200m/X3回)抽出する。エーテル層を水お
よび食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して標
記化合物0.002821i’を得た。 実施例39 〔1β、2・β(5Z)、3α(3R*)、4β〕−7
−(3−’(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例38・D項のエステル体o、253y(0,
64ミ!7 モル) ヲTHF 40−と水10m/j
j溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム7−を加
える。混合物を6時間攪拌してシュウ酸でpH3に調節
し、水200rnlで希釈してエーテルで(200m/
X3回)抽出する。エーテル層を水および食塩水で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して標記化合物0.0022
65’を得た。 実施例40および41 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−6−(3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへキシル−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2、2,1,
)ヘプト−2−イル)−1−(IH−テトラゾルー5−
イル)−4−ヘキセン、および〔1β、2β(5Z)、
3cr(IE、3R)、4β〕−6−C3−(3−ヒド
ロキシ−3−シクロへキシル−1−プロペニル)−7−
オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプT−−2−イル)−
1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4−ヘキセンの
製造ニーA、〔1β、2β(5Z)、3β、4β]−6
−〔3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロ〔2,
2,1〕ヘプト−2−イル]−1−(LH−テトラゾル
ー5−イル)−4−ヘキセンの製造ニートリフェニル−
4−(l H−テトラゾルー5−イル)−ブチルホスホ
ニウムプロミドs、5111.8ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン(THF)100−の混合物(0°C)に、
カリウムt−ブトキシド1.3952(11,8ミリモ
ル)を加える。混合物を25℃で30分間攪拌し、TH
F3□−中(エンド)オクタヒドロ−5,8−エポキシ
−IH−ベンゾピラン−3−オール(米国特許第4,1
43.054号記載のように製せられる。)を加える。 混合物を2時間攪拌し、希塩酸水溶液を加えて反応を停
止させる。水層を酢酸エチル250−で抽出し、有機溶
液を合して減圧下に蒸発させ、5%炭酸水素ナトリウム
溶液500rnlで希釈し、エーテル100iで洗い、
希塩酸でpH3に調節して酢酸エチルでC500m/X
3回)抽出する。コノ有機溶液を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカ上、クロマトグラフィーに付し
塩化メチレン中5%メタノールで溶離して精製し、標記
A項の化合物0.7s6Fを得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3β、4β〕−7−〔3−
ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1)ヘプト−
2−イル]−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4
−ヘキセンの製造ニー アルゴン雰囲気下、上記A項の化合物0.756F(2
,5ミリモル)と無水塩化メチレン15.、ttの混合
物(25℃)に、塩化クロム酸ピリジニウム塩0.11
0L!(5,4ミIJモル)を加える。混合物を3時間
攪拌し、エーテル100−で希釈してフロロシルに通し
て押退し、蒸発させて標記B項の化合物0.6729を
得る。 C9〔1β、2β(5Z)、3α、4β〕−7−〔3−
ホルミル−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕、ヘプト
−2−イル]−1−(IH−テトラゾルー5−イル〕−
4−ヘキサンの製造ニー 前記8項のアルコール体0.690!i’(2,3ミl
Jモル)に、ナトリウムメモキシド0.066F(1,
25ミリモル)を加える。混合物を25℃で2時間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム50−で希釈してエーテルで
(100rnlX4回)抽出する。エーテル層を食塩水
で注って硫酸マグネシウムで乾燥し、標記6項の化合物
0.685!iilを得る。 D6〔1β、2β(5Z)、3α(IE)、4β)−7
−[3−(3−オキソ−3−シクロへキシル−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−
2−イル)−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4
−ヘキセンの製a: −゛ 水素化ナトリウム0.19
0F(3,9ミリモル、鉱油中50%)と無水ジメトキ
シエタン(DME)60rnlの混合物に、2−オキソ
−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネート0.
88(1(3,9ミIJモル)を加える。混合物を25
℃で1.5時間攪拌し、この溶液(25℃)に、前記6
項の化合物0.685FとDME 10−の混合物を加
える。1時間後、氷酢酸0.5−を加えて反応を停止さ
せて濃縮し、エーテル500−に溶解する。エーテル溶
液を水100dと食塩水100rnlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、シリカ上、塩化メチジ295%メタ
ノール溶離剤によるクロマトグラフィーに付し、標記り
項の化合物0.823Fを得る。 E、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−6−[3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへキ
シル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,13ヘプト−2−イル:l−1−(IH−テトラゾル
ー5−イル)−4−ヘキセン、およびF、〔1β、2β
(5Z)、3α(IE、3R)、4β)−6−(3−(
3−ヒドロキシ−3−シクロへ4シル−1−7”ロペニ
ル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イル)−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4−ヘ
キセンの製造ニーアルゴン雰囲気下、前記り項の化合物
0.8231i’(2,15ミリモル)の乾燥メタノー
ル20−溶液に、塩化セリウム・七水和物0.890
P(2,32ミリモル)を25℃で添加する。混合物を
0℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.08905
1’(2,321モル)を加える。これを10分間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム150−で希釈してエーテル
で(100m/X3回)抽出し、水洗して無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。残渣をWate:rsHPLC上
、塩化メチレン中2%メタノールで溶離して精製し、標
記E項の化合物0.232Fと標記F項の化合物0.2
111を得た。 実施例42 〔1β−12β(5Z)、3α(IE、3S 、4R
S)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メチ
ル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5−ヘプテン酸
の製造ニー A。〔1β、2β(5Z)、3α(l E 、 4R*
S*) 。 4β)−7−[3−(3−オキソ−4〜メチル−オクト
−1−エン−6−イニル]−5−ヘプテン酸メチルエス
テルの製a: − アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.3016ii
2(鉱油中50%)と無水ジメトキシエタン(DME)
xso*のスラリーlこ、2−オキソ−3−メチルヘプ
ト−5−インジメチルポスボネート(米国特許第4..
2,35,930号記載のように製せられる。)1.3
2!12(5,7ミリモル)とDME15−の混合物を
0℃で添加する。混合物を25℃で1.5時間攪拌し、
この溶液(25℃)に、〔1β。 2#’(5Z)、3α、4β)−7−(3−ポルミル−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例1の生成物)
1.05 F (3,9ミIJ モル) トDME1
5−の混合物を加える。1時間後、氷酢酸0.7−を加
えて反応を停止させ、濃縮してエーテル500−に溶解
し、5%炭酸水素す) IJウム(Zoo、tlXa回
)および食塩水(1001nl)で洗う。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮して標記A項の粗生成物1.
662を得る。 B、[19,29(5Z)、3α(IE、3S*、4R
*−メチル−オクト−1−エン−6−イニルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステル、および C,(1β、2.l1l(5Z)、3α(IE、3R,
4R8”)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4
−メチル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5ヘプテ
ン酸メチルエステルのya ニーアルゴン雰囲気下、前
記A項の生成物の乾燥メタノール3〇−溶液に、塩化セ
リウム・七水和物1.8 P (4,6ミIJモル)を
25℃で添加する。この混合物を0℃に冷やして水素化
ホウ素ナトリウム0.1805’(4,6ミUモル)を
加える。混合物を0℃で10分間攪拌し、飽和塩化アン
モニウム20、〇−で希釈してエーテルで(100rn
lX3回)抽出する。エーテル層を水および食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 残留物をWaters HP LC上、酢酸エチル/ヘ
キサン(1:4)で溶離して精製し、標記B項の化合物
0.232!i’と標記6項の化合物0.2162を得
る。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S 、4
R8*) 、 ’4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ
−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5−
ヘプテン酸の製造ニー 前記B 項のアルコールエステル体0.232y(0,
6ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液3
0−に溶解してこの溶液(0℃)に、IN水酸化リチウ
ム溶液5.5rnlを加える。混合物を水10−で希釈
してシュウ酸でPH3に調節し、エーテルで(100+
yJX3回)抽出し、食塩水で洗浄する。生成物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して標記化合物0.172Fを
得た。 実施例43 〔1β、2β(5Z)、3α(I E 、 3R*、
4R*S*)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−
4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5−ヘ
プテン酸の製造ニー 上記実施例42・・B項の化合物の代わりに同C項の化
合物を用い、同り項と同様に処理して標記化合物を得た
。 実施例44 〔1β、2β(5Z)、3α(l E 、 3 S*、
4R*S*。 5Z)、4β)−7−1:3−(3−ヒドロキシ−4−
メチル−1,5−オクタジエン〕−5−ヘプテン酸の製
造ニー 前記実施例42の処理における2−オキソ−3−メチル
−ヘプト−5−インジメチルホスホネートの代わりにc
is−2−オキソ−3−メチル−ヘプト−5−エンジメ
チルホスホネート〔この化合物は2−オキソ−3−メチ
ル−ヘプ+−5−インジメチルホスホネートを接触的還
元することにより得られる(Journal of A
merican ChemicalS ociety第
78巻2518頁(1956年)参照)。〕を用い、同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例45 〔1β、2β(5Z)、3α(I P−、3R*、 4
R*S*。 5Z)、4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−メ
チル−1,5−オクタジエン〕−5−ヘプテン酸の製造
ニー 前記実施例43の処理における2−オキソ−3−メチル
−ヘプト−5−インジメチルホスホネートの代わりにc
is−2−オキソ−3−メチル−へ、@ト−5−エンジ
メチルホスホネートを用い、同様に処理して標記化合物
を得た。 実施例46 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−[3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロ−Jr
クシ−1−フロベニル)−7−オキサビシクロ〔2,2
,1)ヘプートー2−イル]−N−ヒドロキシ−5−ヘ
プテンアミドの製造ニー 前記実施例1・C1項の化合物0.200!i’(0,
53ミリモル)と95%エタノール20−の混合物に、
ヒドロキシルアミン・塩酸塩0.36571i’(5,
3ミリモル)と酢酸ナトリウム0.43469(5,3
ミリモル)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下に18
時間還流し、25℃に冷やしてエーテル200.n!で
希釈し、水20rnlおよび食塩水20rnlで洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これをシリカゲル上、
クロマトグラフィーに付し、5%メタノールで溶離して
標記化合物0.1056グを得た。 実施例47 〔1β、2β(5Z)、3ct(IE、3S )、4
β〕−7−[:3−(3−(3−ピリジル)−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー 前記実施例1における2−オキソ−2−シクロヘキシル
エチルジメチルホスホネートの代わりに2−オキソ−2
−(3−ピリジル)エチルジメチルホスホネート(前記
のように製せられる。)を用い、同様に処理して標記化
合物を得た。 実施例48 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β
〕−7−[3−[4−(3−ピリジル)−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル〕−7ニオキサビシクロ〔2、2,1
−’]ヘプト〜2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例1における2−オキソ−2−シクロへキシル
エチノシ〜ジメチルホスホネートの代わりに2−オキソ
−3−(3−ピリジル)プロピルジメチルホスホネート
を用い、同様に処理して標記化合物を得た。 実施例49および50 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)、4
β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プートー2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体A)、および 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4β)、4
β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸(早く移動する異性
体B)の製造ニーA、2−フェニルプロピオン酸メチル
の製造: −メタノール180−と濃硫酸2rnl中2
−フェニルプロピオン酸8.4!i’(56ミリモル)
を4時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷やして減
圧下に3〇−相当に濃縮し、これを氷水10〇−相当に
注ぐ。生成物をエーテルで(150iX3回)抽出し、
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。押退して溶媒を蒸発させて得
られた黄色油状物8.952を蒸留し、無色油状物8.
34P(51ミIJモル)を得る。収率91%、沸点7
3℃/ 1.5 wn Hg。 B、2−オキソ−3−フェニルブチルジメチルホスホネ
ートの製造ニー メチルホスホン酸ジメチル12.4F(100ミリモル
)のTHF9.Q、nt溶液(−78℃)を磁気攪拌し
ながらこれに1.5Mn−ブチルリチウム62.5rn
l(100ミリモル)を滴加する。−78℃で30分間
攪拌を続け、次いで前記A項のエステル体8.2150
ミlJモル)を滴加して黄色溶液を得る。−78℃で3
時間攪拌後、混合物を室温に加温し、1時間攪拌する。 酢酸を加えてpH5〜6にすることにより反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除き、水100m1を加える。生
成物を塩化メチレンで(100mlX3回)抽出し1、
抽出物を飽和炭酸水素す) IJウムと水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。これを押退して溶媒を蒸発さ
せ、黄色油状物を得る。これを分別蒸留して所望の化合
物8.1S’(31,6ミIJモル)を得る。 収率63%、沸点142〜144℃10.2蘭Hg0C
0〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β)−7−
〔3−(3−オキソ−4−フェニル−1−ペンテニル)
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2015’(
4,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメト
キシエタン70iに懸濁し、前記B項のホスホネート体
1.45 F (4,7ミリモル)のDMEIO−溶液
で処理し、混合物を室温で90分間攪拌する。次いで〔
1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−[3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ〔’2.2.1)ヘプト−2−
イル〕づ一ヘプテン酸メチルエステル(実施例5の生成
物)1.oaty(3,8ミ!7モル)のDME5rn
!溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。氷酢酸0
.5 Tnlを加えて反応を停止させ、減圧下に溶媒を
除く。エーテルと飽和炭酸水素す) IJウムを加え、
各層を分離する。 エーテル層を飽和炭酸水素す) IJウム溶液で1回洗
って硫酸マグネシウムで乾燥、押退し、減圧下に乾個し
て粘稠な油状物を得る。これをシリカゲル60(110
5’)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油
エーテル(2:3)で溶離し、油状物として標記6項の
化合物0.992166%)を得る。早く移動する物質
0.098F(6,5%)を単離してこれをIH−NM
Rによりシス・二重結合異性体と同定した。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α。 4α)、4β)17− [:3−(3−ヒドロキシ−4
−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(
:2.2.1)ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メ
チルエステル(早く移動する異性体A)の製造ニー 上記6項の化合物0.991i’(2,49ミリモル)
と塩化第一セリウム・7.6水和物0.9541i!(
2,49ミリモル)をメタノール25−とTHF2−に
溶解する。この溶液を水浴で冷やして水素化ホウ素ナト
リウム0.0941y−(2,5ミリモル)を少量づつ
30秒間で加える。水浴を除き、混合物を10分攪拌し
、次いで飽和塩化アンモニウム溶液200rnlに注ぐ
。生成物を酢酸エチルで(5゜ix5回)抽出する。酢
酸エチル抽出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥、押退
し、減圧下に溶媒を除いて粘稠な油状物0.9539を
得る。これをシリカゲル60y上クロマトグラフイーに
付し、エーテル−石油エーテル(3:2)で溶離し、早
く移動するほとんど清澄な異性体0.616Fと遅く移
動する異性体(すなわち〔1β、2α(sZ)。 3α(IE、3β)、4β)−7−(3−(3−ヒドロ
キシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1’ )ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステル) 0.150 P(15%)
を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3:
2)とバニリンにょ名TLCのRf値0.35および0
.25゜ 上記早く移動する異性体Aを再びクロマトグラフィーに
付し、同様の溶離剤で溶離して標記り項の化合物0.6
057(61%)を得る。 E、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)
。 4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−〕〕ニルル
ー1−ペンテニル−7−オキサビシクロ〔2,2,1]
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体A)、および 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4β)。 4β]−7−(3−(3−ヒトウキシー4−フェニル−
1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1)
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体B)の製造ニー leD項のメチルエステル体o、s 99 y(1,5
ミリモル)をTHF75rnlおよび水13.5mlに
溶解し、IN水酸化リチウム溶液15rnlで処理する
。 この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で5時間攪拌する
。飽和シュウ酸溶液を加えてPH3に調節し、混合物を
水450−に注ぐ。生成物をエーテルで(200−×3
回)抽出する。エーテル抽出物を合して水(200,z
x3回)、飽和塩化ナトリウム溶液(200,nlxl
回)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下
に乾個して油状物0.544fi’(94%)を得る。 これをシリカゲル60上、クロマトグラフィiに付し、
塩化メチレン中3%メタノールで溶離して2種の異性体
を得る。早く移動する異性体Aは〔1β、2ct(5Z
)、3α(IE、3α、4α)、4β)−7−(3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロ[2,2,13ヘプート−2−イル]
−5−ヘプテン酸、遅く移動する異性体B(0,205
y)は〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4β
)、4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニ
ル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸である。更に
0.112!i’を加えて計算した混合物分画の合計収
率は78%である。 シリカゲル上、塩化メチレン中5%、バニリンによるT
LCのRf値0.40および0.32゜元素分析・02
4H32°4として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C,74,84%;H,8,42%。 TLCi6よびスペクトルデータは、この物質力(早く
移動する物質(異性体A395%以上の物質であること
を示している。 実施例51 [1β、2d(5Z) 、3α(lE 、3β) 、4
β] −7−(3−(3−ヒト・ロキシー4−フェニル
ー1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1
)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(遅(移動する
異性体)の製造ニー 前記実施例49および50に記載したメチルエステル体
(遅く移動する異性体)、すなわち[1β、2α(5Z
)、3α(IE、3β〕、4β)−7−(3−(3−ヒ
ドロキシ、5−4−フェニル−1−ペンテニル)−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル0.144fi’(0,3
6ミリモル)を、THF l 8d (!: 水3,2
’? 1cesする。IN水酸化リチウム溶液3.6
−を加“え、混合物をアルゴン雰囲気下に室温で5時間
攪拌する。 シュウ酸の飽和習液を加えてpH3にm節し、この溶液
を水150−に注ぐ。生成物をエーテルで(75rnl
×3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(75m/
X3回)および飽和塩化ナトIJウム浴液75−で洗う
。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下
に溶媒を除き、標記生成物0.136PC98%)を得
た。シリカゲル上、塩化メチ1295%メタノール、ノ
イニリンによるTLCのR[0,22゜ 元素分析、C24FN3204として 計算値:C,74,94%;H,8,39%、実測値:
C,7458%;H,8,36%。 実施例52 〔1β、、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]
−7−43−[3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェ
ニル)−1−ブチ斗ル〕−7−オキサビシクロ〔2,2
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(早く移動す
る異性体)の製造ニー AJ−オキンー3−(2−メチルフェニル)プロピルジ
メチルホスホネートの製造ニーアルゴン雰囲気下、蒸留
したTHF13Q−甲、蒸留したメチルホスホン故ジメ
チル9.1i(10,5グ、77ミリモル〕の溶液を一
78℃に冷却し、ヘキサン甲1.15Nn−ブチルリチ
ウム7O−(80ミ!Jモル)溶液を30分間で滴加処
理する。 滴加終了後、混合物を一78℃で30分間攪拌する。0
−トリル酢酸メチルエステル6、−56 P C40ミ
リモル)のTHF7rn1g液を15分間で滴加し、−
78℃で35時間攪拌後、冷浴を除いて1時間攪拌を続
ける。酢酸を加えてpH5に調節することにより反応を
停止させる。減圧下に溶媒を除き、残留物に水100−
を加え、生成物を塩化メチレンで(100,,4Z3回
)抽出する。抽出物を合して飽和炭酸水素す) Uラム
で1回、水で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に溶媒を除(。残渣を蒸留して標記化合物38グ(
37%)を得る。沸点133〜135℃/ 0.1 r
rmHfI。 B、(Iβ、2α(5Z)、3α(IE、3α)14β
〕−7−[3:[3−オキソ−4−(2−メチルフェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2,2,
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルニス−
チルの製造二一 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201PC4
,18ミリモル、鉱油中50%)を蒸留したジメトキシ
エタン70−に懸濁する。前記A項のホスホネート体1
.46 P C5,7ミリモル)のDME7−溶液を加
え、混合物を室温で90分間攪拌する。これに〔1β、
2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミルー7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例5に記載のよう
に製せられる。)1.031!i’(3,8ミIJモル
)のDME5−溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。酢酸0.5−を加えて反応を停止させ、減圧下に溶
媒を除いて残留物にエーテルと飽和炭酸水系ナトリウム
溶液を加える。−各層を分離し、エーテル層を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗って硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除いて黄色油状物を得る。これをシリカゲ
ル60(1105’)上、クロマトグラフィーに付し、
エーテル/石油エーテルで溶離して得られた標記B項の
化合物を放置して結晶化きせる。シリカゲル上、エーテ
ル/石油エーテル(1:1)を用いる′l’Lc (紫
外線およびバニリンで可視化〕(7)RfQ、33゜早
<移動tル’[f(R(0,45)0.4105’(2
7%)を単離し、シス・二重結合を有する異性体として
同定した。 C5〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフ
ェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,
2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエ
ステル(早く移動する異性体〕の製造ニー上記8項の化
合物0.9301i’(2,33ミリモル)および塩化
第一セリウム・7.6水和物0.896rrll(2,
33ミリモル)をメタノール25rntとTl(F4r
nlに溶解する。0〜5℃に冷やした後、水素化ホウ素
ナトリウム0.088P(2,33ミリモル〕を生型づ
つ30秒で添加する。水浴を除き、混合物を10分間攪
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液175dに注ぐ。生成
物を酢酸エチルで(50rnl×5回)で抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物を
得る。これをシリカゲル60(IIOF)上、クロマト
グラフィーニ付シ、エーテル−石油エーテル(3:2)
でg離し標記0項の化合物の早く移動する異性体0.4
791(51%)と遅く移動する異性体0.184y(
20%)を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテ
ル(3:2)およびノイニIJンを用G)るTLCの町
値0.39(早く移動する異性体)および0.21(遅
く移動する異性体〕。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフ
ェニル)−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移
動する異性体)の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記0項のメチルエステル体(早く
移動する異性体)0.479y(1.2ミ1ノモル)を
n(F5Q,/と水11−に溶解する。IN水酸化リチ
ウム溶液12.0rnlを加えてこの混合物を室温で6
時間攪拌する。これに飽和シュウ112溶液を加えてp
H3に調節し、混合物を水450dに注ぐ。生成物をエ
ーテルで(200rnlXa回〕抽出し、エーテル抽出
物を合して水(2QOmZX3回)飽和塩化ナトリウム
ggcz 0 0 m/X 1回)で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下に溶媒を除く。得られた油状物
をシリカゲル60(501上、クロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン甲3%メタノールで溶離して精製し、
標記化合物0。 29651il!(64%)を得た。シリカゲル上、塩
化メチ1795%メタノールおよびバニリンを用いるT
LCのR(値0.24。 元素分析−024H32°48し1 計算値:C.74.97%;H.8.39%、実測値:
C,74.91%,H,8.53%。 実施例53 〔1β.2α(5Z)、3α(lE.3β〕.4β]−
7−(3−〔3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2.21
〕ヘプト−2−イル〕ー5ーヘプテン酸〔遅く移動する
異性体〕の製造ニー アルゴン雰囲気下、遅く移動する異性体:〔1β、2α
(5Z)、3α(IE.3β〕,4β]−7−[3−[
3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニル)−1−ブ
テニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,11ヘプト−
2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例5
2に記載の化合物) 0.184 y(0゜46ミリモ
ル〕をT)(F 25−と水4mlに溶解し、IN水酸
化リチウム溶液4.6−で処理する。混合物を室温で6
.5時間攪拌し、シュウ酸の飽和溶液を加えてpH3に
調節する。この溶液を水15〇−に注ぎ、生成物をエー
テルで(75,、+lX3回)抽出する。エーテル油出
物を合して水(75rnlX’3に)および飽和塩化ナ
トリウム溶液75rn!で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に溶媒を除き、粘性ある油状物として標記
化合物0.165 F C93%)を得た。シリカゲル
上、塩化メチ1795%メタノールおよびバ斗リンを用
いるTLCのR。 値0.17゜ 元素分析、C24H3204として 計算値: C、74,97%、 H、、8,39%、実
測値:C,74,91%;H,8,56%。 実施例54 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]−
7−(3−〔3−ヒドロ、キシ−4〜(3−メチルフェ
ニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2
゜1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテンl!12(早
く移動する異性体〕の製造ニー A、2−オキソ−3−〔3−メチルフェニル〕プロピル
ジメチルホスホネートの製造ニーアルゴン雰囲気下、蒸
留したTHF130rn!甲、蒸留後のメチルホスホン
酸ツーメチル9.1m/(10゜57.77ミリモル)
の溶液を一78℃に冷却し、ヘキサン甲1.15Nn−
ブチルリチウム7ornl(80ミ!Jモル)の溶液を
30分間に滴加処理する。滴加終了後、混合物を一78
℃で30分間攪拌する。次いでm −) IJル酢酸メ
チルエステル6゜56グ(40ミリモル)のTHE’7
−溶液を15分間に渡って滴加する。−78℃で3.5
時間攪拌後、冷浴を除き、混合物を更に60分間攪拌す
る。 酢酸を加えてpH6に調節することにより反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除いて残渣に水7゜−を加える。 生成物を塩化メチレンで(100’m/×3回〕抽出す
る。抽出物を合して1回水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に溶媒を除(。 残留物を減圧蒸留して沸点133〜135℃10゜1m
mHFの留分として標記A項のホスホネート体5゜65
’(55%)を得る。 B6 〔1β、2d(5Z)、3d(IE、3L)、4
β〕−7−[3−[3−オキソ−4−(3−メチルフェ
ニル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕ヘプト−2−イル]−5−へブテン酸メチルエス
テルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化す) IJウム0.2019
(4,18ミlJモル、鉱油中50%〕を、蒸留したジ
メトキシエタンに懸濁する。上記A項のホスホネート体
1.4’6 !F (5,7ミリモル)のDME 7f
fl/溶液を加える。混合物はほとんど透明となり、綿
毛様固形物が晶出し始まる。室温で90分間攪拌後、〔
lβ、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2−イ
ル〕−5−ヘプテン陵メチルエステル1.031グ(3
8ミリモルフのDME5−溶液を加える。混合物を室温
で一夜攪拌した後、氷酢酸05−を加えて反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除いて残る。各層を分離してエー
テル層を炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、黄色油状物
を得る。これをシリガゲル60(1101上、クロマト
グラフィーに付し、エーテル−石油エーテル(1:2)
で溶離し、無色油状物として標記B項の化合物1.00
99(67%)を得る。シリカゲル上、エーテル−石油
エーテル(1:1)およびバニリンによるTLCのR(
値0.34゜またこれより早く移動する物質(K、値0
.42 ) 0.2629 (17%〕を単離してこの
物質をシス・二重結合の異性体と同定した。 C5〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−43−(3−ヒドロキシ−4’ (3−メチル
フェニル〕−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2
,2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチル
エステルの製造ニー 上記8項の化合物1.0055’(2,5ミリモル)お
よび塩化第一セリウム・7.6水和物0.968fI(
25ミリモル)をメタノール25−とTHF2rnlに
溶解する。溶液を水浴上で冷やし、水素ホウ素ナトリウ
ム0.095Fl(2,5ミリモル)を少量づつ30秒
で加える。水浴を除いて混合物を8分間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム溶液20〇−に注ぐ。生成物を酢酸
エチルで(50rn!×5回)抽出し、乾燥して減圧下
に溶媒を除く。残留油状物をシリカゲル60(1101
)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油エー
テル〔1:1〕、次いで(3:2)で溶離して早く移動
する異性体0.634fi’(63%〕と遅く移動する
異性体0.210F (21%)を得る。シリカゲル上
、エーテル−石油エーテル(3二2)およびバニリハ D、[lβ、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
]−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフ
ェニル)−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,
2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移
動する異性体〕の製造ニー 一アールゴン雰囲気下、上記C項のメチルエステル体(
早く移動する異性体)0.634グ(1,59ミリモル
〕を、蒸留したTHF75./と水14rnlに溶解す
る。溶液をIN水酸化リチウム溶液15.9m/で処理
し、室温で6時間攪拌する。シュウ酸飽和溶液を加えて
pH3に調節し、溶液を水45〇−に注ぐ。生成物をエ
ーテルで(200,/X3回〕回出抽出エーテル抽出物
を合して水(200m7X3回)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液(200m/×1回)で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、無色油状物を得る。 これをシリカゲル60 (501i’)上、クロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン甲3%メタノールで溶離
し、無色油状物として標記生成物0.513FC84%
〕を得た。シリカゲル上、塩化メチ1295%メタノー
ルおよびバニリンによるT L CのR(値027゜ 元素分析、C24H3204として、 計算値:c 、74.97%;H,8,39%実測値:
C、74,98%;H,8,42%。 実施例55 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3β)、4β)−
7−[3−〔3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,21
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(遅く移動する
異性体)の製造ニー アルゴン雰囲気下、実施例54・C項で製せられたメチ
ルエステル体(遅く移動する異性体)すなわち〔1β、
2α(5Z)・3α(IE、3β)・4β〕−7−[3
−[3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニル) −
1−7’テニル3−7−オキサビシクロ(2,2,1]
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル0
.210ii’(0,53ミリモル)をTH)25rn
lと水5dに溶解する。これにIN水酸化リチウム溶液
5.34を加え、混合物を室温で6゜5時間攪拌する。 飽和シュ9111m液を加えてpH3に調節した後、溶
液を水150−に注ぐ。生成物をエーテルで(75mZ
X3回)抽出する。抽出物を合して水(75m/X3回
〕および飽和塩化ナトリウム溶液75rnlで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を゛除き、無色
油状物として標記生成物0.191f!(94%)を得
た。シリカゲル上、塩化メチ1795%メタノールおヨ
ヒバニリンによるTLCの桁値0.18゜ 元素分析、C24H3204として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C,75,09%;H,8,39%。 実施例56 [1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]
−7−[3−[3−tドロキシ−4−メチル−4−フェ
ニル−1−ペンテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2
゜1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移動
する異性体)の製造−− A、2−オキソ−3−メチル−3−フェニルブチルジメ
チルホスホネートの製造ニー 水素化ナトリウム0.3744PC7,8ミリモル、鉱
油中50%〕を新しく蒸留したTHF5−で洗い、TH
F78艷に懸濁する。これに2−オキソ−3−フェニル
ブチルジメチルホスホネート(実施例49・B項記載の
ように製せられる。)2.0!12(7,8ミリモル)
を0℃で滴加する。混合物を室温で1時間攪拌し−次い
で一78℃に冷却してヘキサン甲n−ブチルリチウム1
.7Mg液4.85rnl(7,8ミ!Jモル)で処理
する。混合物を一78℃で15分間、0℃で1時間攪拌
する。ヨウ化メチル1.5m/(24ミリモル)を加え
て混合物を0℃で1時間攪拌後、氷酢酸を加えて反応を
停止させる。反応混合物を注意して飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで(15〇−×3
回)抽出する。抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトI
Jウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、褐色油状物を得
る。これをクーゲルロール(kugelrohr)によ
り蒸留し、沸点170℃10.15+n+nHPの留分
として標記A項のホスホネート体1.9fI(92%〕
を得る。 B、 (1,ffl、2α(5Z)、3α(IE、3
α)、4β〕−7−[3−(3−オキソ−4−メチル−
4−フェニル−1,−ペンテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,1〕ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2019(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を蒸留したジメトキシ
エタン70m!、に懸濁する。前記A項のホスホネート
体1.549 (5,7ミリモル)のDME7−溶液を
加え、混合物を室温で90分間攪拌する。これに〔1β
、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミル−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテン酸メチルエステル11.0312(3,
8ミリモル)のDME5−溶液を加え、混合物を室温で
一夜攪拌する。氷酢酸0.5mlを加えて反応を停止さ
せ、減圧下に溶媒を除いて残留物にエーテルと飽和炭酸
水素す)IJウム溶液を加える。各層を分離し、エーテ
ル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗って硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて黄色油状物
を得る。これをシリカゲル60上、クロマトグラフィー
に付し、エーテル/石油エーテルで溶離し、油状物とし
て標記B項の化合物1.Of!(64%)を得る。 シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(1:1)を用
いるTLC(只ニリンで可視化〕のR[0,48゜C0
〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3σ)、4β]’
−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェ
ニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロし2、2
.11ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエス
テル(早く移動する異性体〕の製造ニー上記8項のケト
ン体1.(H’(2゜43ミリモル)および塩化第一セ
リウム・7.6水和物0.932mj(2,43ミリモ
ル〕をメタノール25rnlに溶解する。溶液を水浴で
冷やした後、水素化ホウ素ナトリウム0.0921(2
,43ミリモル〕を少量づつ30秒で添加する。水浴を
除き、混合物を8分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶
液200−に注ぐ。生成物を酢酸エチルで(50m/X
5回)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に
溶媒を除き、油状物を得る。これをシリカゲル60(6
0グ)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油
エーテル(2:3)で溶離し標記6項の化合物の早(移
動する異性体0.690 P (69%〕と遅く移動す
る異性体0.979 (9,7%)を得る。 シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3:2)およ
びバニリンを用いるTLCのRt値0.46(早(移動
する異性体〕および0.32(遅く移動する異性体)。 D、〔1β、2α(sz)、3ct(IE、3α〕4β
]−7−C3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フ
ェニル〕−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ〔2
,2,11ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(早く
移動する異性体〕の製造ニー 上記0項のメチルエステル体(早(移動する異性体)0
.68(1(1,ロアミリモル)をTHF75mlと水
15m1に溶解する。IN水酸化リチウム溶液16.7
rnlを加えてこの混合物を室温で7時間攪拌する。こ
れに飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に虐節し、溶液を
水450dに注ぐ。生成物をエーテルで(200,dX
3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(200,d
X3回〕、飽和塩化ナトリウム溶液(200m/X1回
〕で洗い、硫酸マ゛グネシウムで乾燥して減圧下にM媒
を除く。得られた油状物をシリカゲル60 (405’
)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチ1793%
メタノールで溶離し、標記化合物0.5457(82%
)を得た。シリカゲル上、塩化メチ1795%メタノー
ルおよびバニリンによるTLCのRr値0.32゜元素
分析・024H35°46し7・ 計算値:C,75,34%;H,8,60%、実測値:
C,75,07%、H,8,37%。 実施例57 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3β〕、4β]
−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェ
ニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸〔遅く移動す
る異性体〕の製造ニー 前記実施例56・0項で製せられる遅く移動するメチル
エステル体:〔1β、2α(5Z)、3α〔IE。 3β〕、4β]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メ
チル−4,−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,I Jヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル0.095 f (0,23ミ
リモル)をTHF12−と水2m/に溶解し、IN水酸
化リチウム溶液2.3−を加え、混合物を室温で6.5
時間攪拌し、シュウ酸の飽和溶液を加えてpH3に調節
し、この溶液を水100m/に注ぎ、生成物をエーテル
で(50mIX3回)抽出する。 ニーデル抽出物を合して水(50,/X3回)、飽和塩
化す) IJウム溶液で(50iX1回)洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物とし
て標記化合物0.91S’(99%)を得△ た。シリカゲル上、塩化メチ1795%メタノールおよ
びバニ゛リンを用いるTLCのR(値0.2゜元素分析
−C25H34°48し7・ 計算値二〇・75.34%iH,8,60%、実測値:
C,75,64%;H,8,44%。 実施例58 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]
−7−[3−〔3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシク
ロへ4シル)−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(
早く移動する異性体)の製造ニー A、2−オキソ−2−〔1−メチルシクロヘキシルクジ
メチルホスホネートの製造: 蒸留したメチルホスホン酸ジメチル9.1m/(10,
5り、77ミリモル)のT)IF 130 rnlff
i液(−78℃)を攪拌しながらこれに、ヘキサン中n
−ブチルリチウム(1,15M)溶液7C)t/C80
ミリモル)を滴加する。−78℃で30分間攪拌をMA
jだ後、1−メチル−1−シクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル6.245’(40ミリモル)のTHF8
−溶液を15分間に渡って滴加する。混合物を一78°
Cで3.5時間、次いで室温で2時間攪拌する。酢酸を
加えてpH5相当に調節することにより反応を停止させ
る。減圧下に溶媒を除いて残渣に水70−を加える。生
成物を塩化メチレンで(100,/X3回)抽出し、抽
出物を合して水で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に溶媒を除き、油状物を得る。これを蒸留し、
沸点120〜122°C10,2rranH9の留分と
して標記化合物6.0グ(60,5%)を得る。 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−(3−オキソ−3−(1−メチルシクロ
ヘキシル〕−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,11ヘプト−2−イル〕−5−へブテン酸メチ
ルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2015’(
4,18ミリモル、鉱油中50%)を蒸留したジメトキ
シエタン70−に懸濁し、前記A項のホスホネート体1
.42 f (5,7ミ!J−T−ル)(7)DME7
rn1溶液を加える。混合物を室温で90分間攪拌する
。これに〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(
3−ホルミルー7−オキサビシクロ[2,2,13ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル103
1グ(3,8ミリモノりのDME5./溶液を加え、混
合物を室温で一夜攪拌する。氷酢酸0.5−を加えて反
応を停止させ、減圧下に溶媒を除いて残留物にエーテル
と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて各層を分離する
。エーテル層を炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗って硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて黄色油
状物を得°る。 これをシリカゲル60(IICI)上、クロマトグラフ
ィーに付し、エーテル/石油エーテルで溶離し、油状物
として標記B項の化合物を1.2411を得る。 シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(1:1)を用
いるTLC(バニリンで可視化)のR(0,48゜また
早く移動する物質(R[0,56)の0.050P(3
%]を単離し、シス・二重結合の異性体として同定した
。 C9〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシ
クロヘキシル)−1−プロペニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,13ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステル(早く移動する異性体)の製造ニー 上記B項の化合物1.226PC3,1ミ!7モル〕お
よび塩化第一セリウム・7.6水和物1.IEI(3,
1ミリモル)をメタノール゛30−とTHF21nlに
溶解する。この溶液を水浴上で冷やした後、水素化ホウ
素ナトリウム0.11’l(3,1ミリモル)を少量づ
つ30秒で添加する。水浴を除き、混合物を8分間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液175−に注ぐ。生成物
を酢酸エチルで(50m/X5回)で抽出し、乾燥して
減圧下に溶媒を除き、油状物122gを得る。これをシ
リカゲル60(80グ)上、クロマトグラフィーに付し
、エーテル−石油エーテル(1:1)で溶離し標記0項
の化合物の早く移動する異性体に富む物質0.9307
と遅く移動する異性体0.142y(12%〕を得る。 エーテル−石油エーテル(3:2)およびバニリンを用
いるTLCのR(値0.41(早く移動する異性体)お
よび0.2(遅く移動する異性体〕。早く移動する異性
体をシリカゲル6o上、再びクロマトグラフィーに付し
、パフ42910%酢酸エチルで溶離して標記0項の清
澄な化合物0.6025’(50%)を得る。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−[3−ヒFoキシー3−メチルシクロヘ
キシル)−1−プロペニル]−7−オキサビシクロ(2
,2,13ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン゛酸〔早
く移動する異性体〕の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記0項のメチルエステル体(早く
移動する異性体)0.602FC1,54ミリモル〕を
THF75−と水14−に溶解し、IN水酸化リチウム
溶液=1.5.4rnlを加える。この混合物を室温で
6.5時間攪拌する。これに飽和シュウ酸溶液を加えて
pH3に調節し、溶液を水45〇−に注ぐ。生成物をエ
ーテルで(200m/X3回)抽出し、エーテル抽出物
を合して水(200m/X3回)および飽和塩化す)
IJウム溶液(200m/×1回〕で洗い、乾燥して減
圧下に溶媒を除き、油状物0.5745’を得る。これ
をシリカゲル60(40y)上、クロマトグラフィーに
付し、塩化メチ1793%メタノールで溶離し、無色油
状物として標記生成物0.479PC83%〕を得た。 シリカゲル上、塩化メチレン甲5%メタノールおよびバ
ニリンを用いるTLCのRE値0.56゜元素分析、C
23H3604として 計算値:C,73,37%;H,9,64%、実測値:
C,73,06%;H,9,70%。 実施例59 [1β、2α(5Z)、3α(IE、3β〕、4β]−
7−[3−〔3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロ
ヘキシル)−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ[
2,2,11ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(遅
(移動する異性体)の製造ニー 上記実施例58・0項で製せられる遅く移動するメチル
エステル体すなわち〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3β〕、4β]−7−[3−[3−ヒドロキシ−3−
(1−メチルシクロヘキシル〕−1−プロペニル〕−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルゴー
5−ヘプテン陵メチルエステル0142FC0,36ミ
リモル)をアルゴン雰囲気下にTHF18−と水3.2
rnlに溶解する。この溶液をIN水酸化リチウム溶液
3.6m/で処理し、混合物を室温で65時間攪拌し、
シュウ酸の飽和溶液を加えてpH3に調節し、混合物を
水150mZに注ぐ。生成物をエーテルで(75rnl
X3回)抽出する。エーテル抽出物を合して水(75m
/X3回、飽和塩化ナトリウム溶液75m/で1回洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油
状物0.132yを得る。これをシリカゲル60(15
グ)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチ1793
%メタノールで溶離して標記化合物0゜09’1(72
%)を得た。シリカゲル上、塩化メチレン中5%メタノ
ールおよびバニリンを用いるTLCのItr値0.18
゜ 元素分析、C23H3,04として、 計算値:C,73,37%;H,9,64%、実測値:
C,73,24%;H,9,67%。 実施例60 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β)−
7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニ
ル〕−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロC2,2゜
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン醒(早く移動す
る異性体)の製造ニー A、2−オキンー3−(4−メチルフェニル)プロピル
ジメチルホスホネートの製造ニーアルゴン雰囲気下、蒸
留したメチルホスホン酸ジメチル5.6m/ (6,4
4y、47ミリモル〕の蒸留したTHF80m/g液を
一78℃に冷却し、へ牛すン甲1.65Mn−ブチルリ
チウム溶液30m1(49ミ!J モル) 溶液を30
分間で滴加処理する。 滴加終了後、混合物を一78℃で30分間攪拌する。P
−トリル酢酸メチルエステル4.025FC24,5ミ
リモル〕のTHF5rnl溶液を15分間で滴加し、−
78℃で35時間攪拌後、冷浴を除いて混合物を型番こ
1時間攪拌する。酢酸を加えてpH6に調節することに
rり反応を停止させる。減圧下に溶媒を除き、残留物に
水75rnlを加え、生成物を塩化メチレンで(75,
7Z3回〕抽出する。 抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム75dで1回、
水75rnlで1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下lこ溶媒を除き油状物を得る。これを減圧下に蒸
留して標記ホスホネート体3.065’(49%〕を得
る。沸点132〜13゛4℃10.111g0 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−43−オキソ−4−(4−メチルフェニ
ルツー1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,
’1]ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテン醒メチルエス
テルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201y(4
,18ミリモル、鉱油中50%〕を蒸留したジメトキシ
エタン70rnlに懸濁する。前記A項のホスホネート
体1.46F(5,7ミリモル〕の必[7ml溶液を加
える。綿毛様固体が沈澱する。混合物を室温で90分間
攪拌する。これに〔1β、2α(5Z)、3α、4β]
−7−〔3−ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,
1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステ
ル(実施例5に記載のように製せられる。)1.03F
(3,8ミリモル)のDME5−溶液を加える。混合物
を室温で一夜させる。減圧下に溶媒を除いて残留物にエ
ーテルと飽和炭酸水素すl−IJウム溶液を加える。各
層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗
って硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて
生、酸物を得る(放置して結晶化する)。 これをシリカゲル60上、クロマトグラフィーに付し、
エーテル/石油エーテル(1:3)で溶離して得られた
標記B項の化合物1.061(70%)を放置して結晶
化させる。シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(1
:1)を用いるTLC(バニリンで可視化〕のR(0,
36oまた早く移動する物質(R[0,43)0.22
8 F (15%)を単離し、シス・二重結合を有する
異性体として同定した。 C0〔1β・2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフ
ェニル) −1−フチニル)−7−オキサビシクロ〔2
21〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造ニー 上記B項の化合物1.06S’(2,66ミlJモル〕
および塩化第一セリウム・7.6水和物1.02P((
2,66ミリモル)をメタノール25m/とT)IF2
dに溶解する。溶液を水浴上で冷やし、水素化ホウ素ナ
トリウム0.101PC2,66ミリモル〕を少量づつ
30秒で添加する。水浴を除き、混合物を10分間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液175−に注ぐ。生成物
を酢酸エテルで(50ml×5回″〕で抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物を得
る。これをシリカゲル(1001上、クロマトグラフィ
ーに付し、エーテル−石油エーテル(3:2)で溶離し
標記0項の化合物(早く移動する異性体)0.60:1
(57%〕と遅(移動スル異性に0.185P〔17%
〕を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3
:2)およびバニリンを用いるTLCのRE値0.35
(早く移動する異性体)および0.12(遅く移動する
異性体〕。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−〔3−〔3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフ
ェニル) −1−フチニル]−7−オキサビシクロし2
.2.1 ]]ヘット−2−イルl −5−ヘフテ7t
llc早く移動する異性体〕の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記6項のメチルエステル体〔早く
移動する異性体〕0.60:l(1,5ミリモル〕をT
HF75rnlと水14−に溶解する。lN水酸化リチ
ウム溶液15−を加えてこの混合物を室温で7時間攪拌
する。これに飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節し
、溶液を水450−に注ぐ。生成物をエーテルで(20
0iX3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(20
0,rJ×3回)および飽和塩化ナトリウム溶液(20
0m/X1回)洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に溶媒を除(。残留油状物をシリカゲル60 (5
0P)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチ179
3%メタノールで溶離し、無色油状物として清澄な標記
生成物0.416fI(72%)を得た。シリカゲル上
、塩化メチ1795%メタノールおよびバニリンによる
TLCのRt値0.30゜元素分析、C24H3204
として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C,75,08%、)1,8.48%。 実施例61 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3β)、4β]−
7−[3−〔3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニ
ル〕−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル−5−ヘプテン!(遅ぐ移動する
異性体〕の製造ニー 上記実施例60・B項のメチルエステル体(遅く移動す
る異性体)0.185グ(0,46ミリモル)をアルゴ
ン雰囲気下、THF25−および水4m/に溶解する。 これにIN水酸化リチウム溶液4.6−を加え、混合物
を室温で7時間攪拌する。飽和シュウ酸溶液を加えてp
H3に調節し、この溶液を水150−に注ぐ。生成物を
エーテルで(75m/×3回)抽出し、抽出物を合して
水(75iX3回〕および飽和塩化ナトIJウム溶液(
75m/)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
に溶媒を除き、無色油状物として標記生成物0.17’
1(99%)を得た。シリカゲル上、塩化メチ1795
%メタノールおよびバニリンによるTLCのR(値0.
23゜ 元素分析、C24H3204として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C、74,80%iH,8,08%。 実施例62 〔lβ、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α〕+4
β〕−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ヘキセニル〕−7−オキサビシクロC2,2,1]]
ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテン酸早く移動する異性
体〕の製造ニー A、オキソ−3−フェニルペンチルジメチルホスホネー
トの製造ニー 蒸留したメチルホスホン酸ジメチル12.8m/(14
,75f、 108 ミ’J%ル、)(7)THF C
蒸留)180rnl溶液を、アルゴン雰囲気下、−78
℃に冷却し、これを攪拌しながらヘキサ791.05M
n−ブチルリチウム68t/(112,4ミリ七ノリ溶
液を30分間に渡って適加処理する。混合物を一78℃
で更に30分間攪拌し、次いで2−)工=/L’酪酸メ
チルエステル10.0F(56,21リモル)のTHF
15m17S液を15分間で滴加する。 −78℃で3.5時間攪拌後、冷浴を除いて75分後に
氷酢酸を加えてpH6に調節する。減圧下に溶媒の大部
分を除き、残留物に水100−を加える。生成物を塩化
メチレンで(125mlX3回)抽出する。抽出物を合
して飽和炭酸水素ナトリウ°ム100m/で1回、水1
oo1nlで1回洗い、硫fllマグネシウムで乾燥し
て減圧下に溶媒を除く。残渣を蒸留して標記ホスホネー
ト体10.5y(69%〕を得る。沸点134〜136
℃/ 0.1 wH’i。 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)
、4β〕−7−(3−(3−オキソ−4−フェニル−1
−へキセニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1]ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製
造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201fc4
.18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70rnlに懸濁する。前記A項のホスホネー
ト体1.54 y(5,7ミリモル)のDME7−溶液
を加え、混合物を室温で90分間攪拌後、これに〔1β
、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミル−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル]
−5−ヘプテン酸メチルエステル1.03113.8ミ
リモル)のDME5−溶液を加える。混合物を室温で一
夜攪拌し、次いで氷酢酸0.5−を加えて反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除いて残留物にエーテルと飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加える。各層を分離し、エーテ
ル層を′炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗って硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて油状物を得る
。これをHP L C1次いでシリカゲル6゜(100
i上、クロマトグラフィーに付し、エーテル/石油エー
テル(1:3)で溶離し、油状物として標記化合物1.
130PC72%)を得る。シリカゲル上、エーテル/
石油エーテル(1:1〕を用いるTLC(紫外線および
バニリンで可視化)の艮、043゜ C8〔1β、2ctC57,) +3aCIE、3a、
4ct) e4β〕−7−1:3−[3−ヒドロキシ−
4−フェニル−1−ヘキセニル]−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メ
チルエステルの製造ニー 上記B項の化合物1.125y−(2,73ミリモル〕
および塩化第一セリウム・7.6水和物1.047m/
(2,73ミ!Jモル〕をアルゴン雰囲気下にメタノー
ル25−に溶解する。溶液を水浴上で冷や”し水素化ホ
ウ素ナトリウムαl0IE(2,73ミ!Jモル〕を装
置づつ20秒で添加する。水浴を除き、混合物を8分間
攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液175−に注ぐ。生
成物を酢酸エチルで(5〇−×5回)で抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除く。残留油状物
をシリカゲル60(100y)上、クロマトグラフィー
に付し、エーテル−石油エーテル(55:45)で溶離
し標記0項の化合物の早(移動する異性体0.6602
(58%)と遅く移動する異性体0.186−C16,
5%)を得る。エーテル−石油エーテル(3:2)を用
いるTLCのR(値0.51(早く移動する異性体〕お
よび024(遅(移動する異性体〕。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)
、4β〕−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−へキセニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテンwI(早く移動す
る異性体)の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記0項の早く移動する異性体0.
655f(14ミリモル)をTHF 75.n/と水1
4.t/に溶解し、IN水酸化リチウム溶液15.8r
nlVを加える。この混合物を室温で6.5時間攪拌し
、次いでこれに飽和シュウl!12溶液を加えてpi−
1aに調節する。混合物を水450−に注いだ後、生、
酸物をエーテルで(200m/X3回〕抽出し、エーテ
ル抽出物を合して水(200rnlX3回)および飽和
塩化ナトリウム溶液200−で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下に溶媒を除く。残留油状物はシリカゲ
ル上、5%メタノール/塩化メチレン、バニリンによる
TLCでRf O,49(早く移動する異性体A)とR
[0,40(早く移動する異性体B]から成る主要斑点
2個を示す。 これをシリカゲル60(8051’)上、クロマトグラ
フィーに付し、塩化メチ1793%メタノールで溶離し
て非常に標記異性体Aに富む0.238P、混合物0.
1141!および異性体Bに富む0.194の分画3個
(全量0.5469C86,7%)を得る。標記異性体
Aに富む分画をシリカゲル60(40グ)上、再びクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチ1792%メタノール
で溶離してTLCにより明らかに認められる標記異性体
A0.18017を得た。 元素分析・625H84°4(!:L、r・計算値:C
,75,34%;f−1,8,60%、実測値:C,7
5,53%、H,8,61%。 この物質は放置後、ワックス状固体となる。 実施例63 〔1β、2α(5Z)、3ct(IE、3α、4β)、
4β]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−へキセニル)−7−オキサビシクロ[2,2,11
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体B〕の製造ニー 異性体Bに富む物質として実施例62・D項に記載した
分画0.194!ii!をシリカゲル60 (30り)
上、再度クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中2
.5%メタノールで溶離して標記異性体0.0954P
C早く移動する異性体B〕を得た。 この物質は純度95%以上(不純物は実施例62記載の
異性体Aのそれである。)であることがTLCにより示
される。シリカゲル上、5%メタノール/塩化メチレン
およびバニリンによるTLCの町0.40 (0,49
(異性体A〕におけ′る痕跡量を含む)。 元素分析・025H34°4 at、r。 計算値:C,75,34%;)l、s、eo%、実測値
:C,75,28%、H,8,36%。 ・実施例64 〔lβ、2α(5Z)、3α(IE、3β〕、4β]−
7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−へブ
テニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸〔早く移動する異性体〕の
製造ニー 前記実施例62・6項に記載の遅く移動する異性体0.
182@(0,44ミリモル〕をアルゴン雰囲気下、T
HF25−と水4−に溶解し、IN水酸化リチウム溶液
4.4 rnlで処理する。これを室温で7時間攪拌後
、飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節する。混合物
を水150−に注ぎ、エーテルで(75m/×3回)抽
出する。エーテル抽出物を合して水(75m/X3回)
および飽和塩化す′トリウム溶液75−で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物0.
172Fを得ル。シリカゲル上、5%メタノール/塩化
メチレンおよびバニリンを用いるTLC!こより、主要
斑点R[0,34(3%性体B)と非常に小3uN斑点
拘0.42(実施例62の異性体A)を示す。この油状
物をシリカゲル60(301上、クロマトグラフィーに
付し、塩化メチ1793%メタノールで溶離し、ワック
ス様固体として標記生成物0.1006Li(57%)
を得た。シリカゲル上、塩イヒメチレン甲7%メタノー
ルおよびノイニ1Jン1こよるTLCのR[0,34C
B )およびR(0,42(数体A少量)。この物質の
含量は異性体B95%と概算される。またカラムから異
性体Aに富む物質0.o26Fおよび混合物(Bの含有
%がより大なる物質)0.021Pを得ル。 元素分析・C25134°48し7・ 計算値:C,75,34%;H,8,60%、実測値:
C,75,37%;H,8,50%。 実施例65 〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α〕−7−C
3−(3−ヒドロキシ−4−ノーチル−1−オクテニル
)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルジ−5−ヘプテン酸(早り移動する異性体A+B)の
製造ニ一 式: で示される化合物の製造−一 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.6492(1
3,5ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したTHF7
dて洗い、THF 130 meに懸濁する。 懸濁液を0°Cに冷やし、(2−オキソヘプチル)ホス
ホン酸ジメチル3.Oy (13,5ミリモル)を滴加
する。混合物を室温で30分間攪拌後、0℃に冷やす。 幾らか沈澱が生成する。ヘキサン中1.65Nn−ブチ
ル+Jチウム8Jmr(13,5ミリモル5を30分間
に渡って滴加する。沈澱物が徐々に消失して黄色となる
。潤油終了後、混合物を0℃で1時間攪拌して透明な黄
色溶液を得る。これを−50’Cに冷却し、ヨウ化メチ
ル1.27./(20,3ミリモル)を加える(直ちに
ほとんど無色となる。)。混合物を一50’Cで1時間
、更に−15〜−20’Cで1時間攪拌する。酢酸を加
えて反応を停止させる。減圧下に溶媒の大部分を除去し
、残留物に冷戻酸水素す) IJウム溶液75−。 を加える。生成物を塩化メチレンで(60,/X3回)
抽出し、抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液6
0−および飽和塩化ナトリウム溶液6゜dで洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、黄色油状
物2.55yを得る。これをクーゲルロールで蒸留し、
ホスホネート体(I)2.171iI(68%)を得る
。 で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201&(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70yに懸濁する。これを攪拌しながら上記ホ
スホネート体(I) 1.35 f (5,7ミリモル
)のDME7−溶液を加え、混合物を室温で90分間攪
拌する。 式: て示されるアルデヒド体1.03y(3,8ミリモル)
のDME5fnl溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。酢酸0.5−を加えて反応を停止させる。 減圧下に溶媒の大部分を除き、残留物にエーテルおよび
飽和炭酸水素す) IJウム溶液を加える。各層を分離
し、エーテル層を飽和炭酸水素す) IJウム溶液で込
い、硫酸マグネシウムで転塾して減圧下に溶媒を除き、
油状物を得る。これをシリカゲル60(140y)上、
クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油エーテルで
溶離し、化合物(■)を得る。シリカゲル上、エーテル
−石油エーテル(1:1)および紫外線とバニリンによ
るTLCのRf値0.45゜ で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、化合物(m) 0.820 f (
2,18ミリモル)および塩化第一セリウム・7.6水
和物0.836 y (,2,18ミリモル)をメタノ
ール2〇−とT HF 2 、tに溶解する。溶液を0
℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.083p(2
,18ミリモル)を少量づつ20秒で添加する。水浴を
除き、混合物を8分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶
液150dに注ぐ。生成物を酢酸エチルで(50dx5
回)抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒
を除き、油状物0.79(lを得る。 これをシリカゲル60(62F)上、クロマトグラフィ
ーに付し、エーテル−石油エーテル(1:1)で溶離し
て化合物(IV’)を得る。シリカゲル上、エーテル−
石油エーテル(3:2)およびバニリンによるTLCの
R[値0.39゜生成物(IV)をシリカゲル60(4
(1)上、再度クロマトグラフィーに付し、ベンゼン中
15%酢酸エチルで溶離して清澄な化合物(IV)0.
508F(62%)〜得る。 標記(実施例65)化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、化合物(M O,500f (1,
32ミリモル)をTHF60−と水10./に溶解し、
IN水酸化リチウム溶液13.2−で処理する。混合物
を室温で6.5時間攪拌し、これに飽和シュウ酸溶液を
加えてpH3に調節し、水375dに注く。生成物をエ
ーテルで(175+mX3回)抽出し、水(175,r
x3回)および飽和塩化ナトリウム溶液175−で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油
状物0.494yを得る。これをシリカゲル60(50
y)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中2
.5%°メタノールで溶離して清澄な化合物(I) 0
.3946y(82%)を得た。シリカゲル上、塩化メ
チレン中5%メタノールおよびバニリンによるTLCの
R(値0.34゜ 元素分析−022”36°4として・ 計算値:C,72,49%;H,9,95%、実測値:
C,72,57%;H,10,05%。 実施例66 〔1a、2β(5Z)、3β(IE)、4a)−7−(
3−(4−エチル−3−ヒドロキシ−1−オクテニル)
−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸(早く移動する異性体)の製造ニ一 式: で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲、気下、水素化ナトリウム0.7202(
15ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したT HF
7 meで洗い、THF130mに懸濁する。 懸濁液をO′Cに冷やし、(2−オキソヘプチル)ホス
ホン酸ジメチル3.Oy (13,5ミリモル)を15
分間で滴加する。混合物を室温で30分間攪拌後、0°
Cに冷やす。攪拌しながらヘキサン中1.65Mn−ブ
チルリチウム溶液8.21+Ie C13,5ミリモル
)を15分間に渡って滴加し、混合物を0°Cで1.5
時間攪拌する。−50℃に冷やした後、蒸留したヨウ化
工Jル2.16+++Z(4,2F、27ミリモル)を
加え、混合物を一50℃で1時間、更に一15°Cで1
時間攪拌する。これに氷酢酸1.5Ileを加えて反応
を停止させる。減圧下に溶媒の大部分を除いて残留物に
冷戻酸水素す) IJウム溶液75−を加える。生成物
を酢酸エチルで(6〇−×3回)抽出し、酢酸エチル抽
出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液60.rおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液60−で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、黄色油状物を得る
。 これを蒸留し、沸点105〜107℃10.2鱈Hyの
留分として油状生成物1.8y相当(53(%、相当)
を得る。 式: で示される化合物の製造−一 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201F(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70dに懸濁する。攪拌しながらホスホネート
体(I) 1.4259 (5,7ミリモル)のDME
7−溶液を加え、混合物を室温で100分間攪拌する。 これに式: で示されるアルデヒド1.03 y (3,8ミリモル
)のDME5d溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。酢酸0.5−で反応を停止させた後、減圧下に溶媒
を除2く。残留物をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に溶解する。各層を分離し、エーテル層を飽和炭酸
水素ナトIJウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下に溶媒を除き、黄色油状物を得る。これをシ
リカゲル60(14Of)上、クロマトグラフィーに付
し、エーテルー−石油エーテル(1:3)で溶離し、無
色油状物として化合物(I[[)0.887y(60%
)を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(1
:1)および紫外線とバニリンを用いるTLCのR[値
0.52゜ 式: で示される化合物の製造゛ニー アルゴン雰囲気下、化合物(ML)0.880p (
9,25ミリモル)および塩化第一セリウム・7.6水
和物0.864y(2,25ミリモル)をメタノ・−ル
20dに溶解する。溶液を水浴上で冷やし、水素化ホウ
素ナトリウム0.085fC2,25ミリモル)を少量
づつ30秒で添加する。冷浴を除き、混合物を8分間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム溶液175dに注ぐ。生成
物を酢酸エチルで(50mgx5回)抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物0.8
8yを得る。これをシリカゲル60(70g)上、クロ
マトグラフィーに付し、エーテル−石油エーテル(2+
3)で溶離し、早く移動する異性体(IV)0.453
y(51,3%)を得る。シリカゲル上、エーテル−石
油エーテル(3:2)およびバニリンによるTLCのR
fo、4(1(早く移動する異性体)。 標記(実施例66)化合物の製造−一 上記メチルエステル体(早く移動する異性体■)0.4
529(1,15ミリモル)をアルゴン雰囲気下、TH
F60.nlと水10 mlに溶解する。溶液をIN水
酸化リチウム溶液11.5./で処理し、室温で8時間
攪拌する。飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節後、
溶液を水375.1に注ぐ。生成物をエーテルで(17
5mX、3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(1
75,rx3回)および飽和塩化ナトリウム溶液175
dで洗い、乾燥シて減圧下に溶媒を除き、油状物0.4
40yを得る。 これをシリカゲル60(5oy)上、クロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン中3%メタノールで溶離し、油
状物として化合物(I)を得た。シリカゲル上、塩化メ
チ1795%メタノールおよびバニリンによるT 1.
CのRf値0,32゜18CNMRにより、生成物は
異性体の混合物(早く移動する異性体AおよびB (1
: 1 ))であることが示された。 元素分析、C23H3804として、 計算値:C,72,98%;H,10,12%、実測値
:C,73,17%;H,10,12%。 実施例67 〔1β、2(2(5Z)、3(2(IE)、4β〕−7
−[3−(3−ヒドロキシ−3−(1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−ナフタレニル)−1−プロペニル〕−
7−オキサビシクロ(2,2,L)ヘプト−2−イルシ
ー5−ヘプテン酸(異性体B)の製造ニ一 式: で示される異性体Bのメチルエステル(製造について実
施例68参照)0.4669(1,1ミリモル)をアル
ゴン雰囲気下、THF50*と水9−に溶解する。IN
水酸化ナトIJウム溶液11−を加え、混合物を室温で
7.5時間攪拌する。これに飽和シュウ酸溶液を加えて
pH3に調節し、混合物を水300 mlに注ぐ。生成
物をエーテルで(125−×3回)抽出し、エーテル抽
出物を合して水(125、ZXa回)および飽和塩化ナ
トリウム溶液(12Jy+IX1回)で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除く。残留油状物0
.4702をシリカゲル60上、クロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン中3%メタノールで溶離して標記化
合物0.2409y(53%)を得た。シリカゲル上、
塩化メチ1795%メタノールおよびバ:lJ7による
一rLC(7)Rf値0.27゜元素分析、C26H3
404・0.25H20として、計算値:C,75,2
4%;H,8,38%。 実測値、C,75,25%;H,8,38%。 実施例68 〔1β、2α(5Z)、3a(IE)、4β〕−7二(
3−(3−ヒドロキシ−3−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ナフタレニル)−1−プロペニル〕−7−
オキサビシクロC2,2,1〕ヘプト−2−イルシー5
−ヘプテン酸(異性体A)の製造;− で示される化合物の製造ニー 二頭フラスコ(1000,、z)に滴下ロート(150
、e ) 、凝縮器およびアセチレンガス導入・管を付
属する。この系を窒素気流下に火災乾燥する。 系を室温に冷やし、エーテル中3M臭化メチルマグネシ
ウム100−(300ミリモル)を滴下ロートに、TH
F200−を三頚フラスコ内に入れる。THFを室温で
磁気攪拌しながら、−78℃トラップと濃硫酸トラップ
に通したアセチレンガスを該THFに通して発泡させる
。THFを10分間アセチレンで飽和させ、次いで臭化
メチルマグネシウムを少量づつ(一時に511e相当)
室温で添加する。この添加を2.5時間に渡って続ける
(混合物は暗緑色懸濁液となる)。添加終了後、混合物
を更に1時間攪拌する。臭化メチルマグネシウムのため
に使用した滴下ロートを、アルゴン雰囲気下THF62
− 中テトラロン3 B 、e (0,287ミリモル
)含有滴下ロートに置き換える。混合物を0℃に冷やし
、45分間に渡って上記テトラロンを滴加する。混合物
を室温に暖めて一夜攪拌し、氷含有飽和塩化アンモニウ
ム(200IIl/容+10〇−)に注ぐ。THF層を
分離して水層をエーテルで(300yx4回)抽出する
。有機(THFおよびエーテル)層を合して水洗(20
0mX2回)し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを
押退し、溶媒を蒸発させて得られた褐色油状物45yを
分別する。82〜b 化合物に富む分画(出発物質で汚染されている)である
。この分画を更に石油エーテル/酢酸エチル(5:1)
で溶離して精製して純粋な無色油状生成物20r(0,
12モル、42%)を得る。 式: て示される化合物の製造ニー 乾燥塩化メチレン2Ornl中アルコール体CI)3、
.1(20ミリモル)とトリエチルアミン2.8rnl
(20ミリモル)の混合物(0℃)に、乾燥塩化メチレ
ン7.2d中クロロ亜リン酸ジエチル3.1F (20
ミIJモル)を滴加する。混合物を0℃で1時間および
室温で1時間攪拌し、食塩水50+t/相当に注ぎ、生
成物をクロロホルムで(50iX3回)で抽出する。ク
ロロホルム層を合して食塩水40m1で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。 濾過して溶媒を蒸発させ、得られた黄色油状物6゜5g
をシリカ(Silica) 60(175F)カラム上
、石油エーテル/酢酸エチル(9/1 )1000m1
および塩化メチレン/メタノール(93/7)で溶離し
て精製し、わづかに褐色を帯びた油状生成物4.967
(17ミリモル、85%)を得る。 で示される化合物の製造ニー メタノール12−中ホスホネート体(II)3.76y
(12,8::!Jモル)を室温の下lこジエチルアミ
ン24 fJ(328ミIJモルフで処理する。混合物
を室温で96時間攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた褐
色油状物をシリカカラム(5ilic AR,CG−7
)120F上、塩化メチレン中1〜2%メタノールで溶
離して精製し、わずかに褐色を帯びた油状生成物3.8
9S’(10,68ミリモル、83で示される化合物の
製造: エナミン体(ffl)2.9グ(7,9ミリモル〕をT
HF120rnl、水25rnlおよびTFA25./
に溶解し、おだやかな還流温度で24時間加熱する。 これを減圧下に濃縮して残留物を酢酸エチル80−に溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。水層を酢酸エチ
ル80−で再抽出し、酢酸エチノC層を合して食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して溶媒を蒸発
させ、得られた黄褐色油状物2.42をカラム(5il
ic AR−CC−7約80g)上、塩化メチレン中1
%メタノールで溶離して精製する。主要分画をクーゲル
ロール蒸留により精製して黄色油状物的1.96S’(
6,32ミIJモル、80%)を得る。225℃/ 0
.03 mH9の浴温の留分として所望の生成物を得る
。 4 で示される化合物の製造ニー 水素化ナトリウム0.2019(4,18ミリモル(鉱
油中50%NaH))と蒸留した乾燥ジメトキシエタン
70m1の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に攪拌し、ホス
ホネート体(IV) 1.775’ (5,7ミリモル
)のDME7rnl溶液を加える。混合物を室温で10
0分間攪拌する。次いで式: で示されるアルデヒド1.03 F (3,8ミリモル
)のDME5−溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。氷酢酸015−を加えて反応を停止させ、減圧下に
溶媒を除く。残渣をエーテルに溶解し、飽和炭酸水素す
) IJウム溶液で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下に溶媒を除く。黄色油状生成物をシリカゲル
60(1409)上、クロマトグラフィーに付し、無水
油状物として化合物(VT)1.33y(83%)を得
る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(1:1)
およヒ紫外線+ヨウ素によるTLCのR(値o、35゜
またシス・二重結合の異性体0.099g(6%、R[
0,469も得られた。 で示される化合物の製造ニー 化合物(VI)1.337(3,15ミリモル)と塩化
第一セリウム・7.6水和物1.212(3,15ミリ
モル)をアルゴン雰囲気下、メタノール25JnIに溶
解する。溶液を水浴で冷やして攪拌しながら水素化ホウ
素ナトリウム0.1199(3,15ミリモル)を少量
づつ30秒で添加する。冷浴を除き、混合物を8分間攪
拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液200m/に注ぐ
。生成物を酢酸エチルで(50rnlX5回)抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状
物1.335’を得る。これをシリカゲル60(100
)〕上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油エ
ーテル(1:1)で溶出する。シリカゲル上、エーテル
−石油エーテル(3:2)およびバニリンによるTLC
で次の3種の異性体を得る。異性体A0.479P(3
6%)、R40,40:異性体B0.620グ(47%
)、町0.29(実施例67参照):および異性体C0
,154FC11,5%)、R(0,20゜各異性体を
再度クロマトグラフィーに付し、少量の不純物を除く。 標記(実施例68)化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、メチルエステル体(■)(上記異性
体A)0.381グ(0,9ミリモル)をTHF 40
rnlと水8m/に溶解し、IN水酸化リチウム溶液
9.0mlで処理する。混合物を室温で7時間攪拌後、
飽和シュウ酸溶液でpH3〜4に調節する。溶液を水2
50m/に注ぎ、エーテルで(100m/X3回)゛抽
出する。エーテル抽出物を合して水(100rnlX3
回)および飽和塩化ナトリウム溶/[100n/で洗い
、硫醪マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油
状物を得る。これをシリカゲル60(50Li)上、ク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中3%メタノー
ルで溶離して標記化合物(G947025)を得た。シ
リカゲル上、塩化メチレンとバニリンによるTLCのR
(値0.35゜ 元素分析、C26H3404・0.4 R20として、
計算値:C,74,75%;H,8,40%、実測値:
C,74,71%;H,8,34%。 実施例69 〔1β、2α(5Z)、3α(RE)、4β)−7−C
3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−ペン
テニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−
2−イルツー5−ヘプテン酸(遅く移動す、る異性体)
の製造ニー で示される化合物の製造ニー 2−フェニルプロピオン酸メチルエステル5.15F(
31,4ミリモル)を氷酢酸100−に溶解し、酸化白
金0.2yで処理する。53psiを越えない圧力で上
記混合物を一夜水氷化する(5.5時間で完全に水素を
吸収する。)。触媒を戸別し、減圧下に酢酸の大部分を
除く。残渣をエーテルに溶 。解し、飽和依酸水素ナトリウム溶液で2回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を除いた後、M留1..
40〜b 成物4.55IC85%)を集める。 て示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、蒸留したメチルホスホン酸ジメチル
5.86 、d (6,74グ、49ミリモル)を、蒸
留したTHF80m/に溶解し、−78℃に冷却する。 攪拌しながらヘキサン中n−ブチルリチウム溶液(−1
,65M )を30分間で滴加する。これを更に30分
間攪拌後、化合物(I) 4.36グ(25,6ミリモ
ル)のTHF5rn!溶液を10分間で滴加する。混合
物を一78℃で3.5時間攪拌し、冷浴を除いて1時間
攪拌を続ける。氷酢酸を加えてpH5に調節し、減圧下
に溶媒の大部分を除き、水75m1を加える。 生成物を塩化メチレンで(75rn!×3回)抽出し、
抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液75−およ
び水75mzで洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を除いて蒸留し、・沸点122〜124℃10
.01順Htiの留分として生成物(■)4.5i)1
(68%)を得る。 1 で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2019(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70rnlに懸濁し、ホスホネート体(n)1
.49F(5,7ミリモル)のDME7−溶液を加える
。混合物を室温で90分間攪拌し、次いで式:で示され
るアルデヒド1.03 F (3,8ミリモル)のDM
E 5ffl/を加える。室温で一夜攪拌後、酢酸0゜
5−を加えて反応を停止させ、減圧下に溶媒を除く。残
留物をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解す
る。各層を分離し、エーテル層を飽和炭酸水素す) I
Jウム溶液で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に乾個する。得られた油状物をシリカゲル60 (
140g)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−
石油エーテ/L/(”1:3)で溶離し、油状物として
化合物(IV)1.1811i(77%)を得る。シリ
カゲル上、エーテル−石油エーテル(1:1)および紫
外線とバニリンによるTLCのk(値0.45゜ で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、ケトン体(IV) 1.176P
(2゜91ミリモル)および塩化第一セリウム・7.6
水和物1.1169 (2,91ミリモル)をメタノー
ルに溶解し、溶液を0℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.1115’ (2,91ミリモル)を少量づつ
20秒で添加する。水浴を除いて混合物を8分間攪拌後
、飽和塩化アン木ニウム溶液175−に注ぐ。生酸物を
酢酸エチルで(50iX5回)抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に乾個する。残留油状物をシリカゲ
ル60 (1009)上、クロマトグラフィーに付し、
エーテル−石油エーテル(55:45)で溶離し、早く
移動する異性体0.7087(60%)と遅(移動する
異性体(V)0.258FC22%)を得る。シリカゲ
ル上、エーテル−石油エーテル(3:2)およびバニリ
ンJこよるTLCのR(値0.24(遅く移動する異性
体)および0.47(早く移動する異性体)。遅く移動
する異性体は単一異性体であると考えられる。 標記(実施例69)化合物の製造ニー メチルエステル体の遅く移動する異性体(V)0.25
310.62ミリモル)をアルゴン雰囲気下、THF3
0m/と水5rrllに溶解し、IN水酸化リチウム溶
液6.2rrl!で処理する。室温で7時間攪拌後、飽
和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節する。 この溶液を水200rnlに注ぎ、生成物をエーテルで
(loo+n/X3回)抽出する。抽出物を合して水(
100iX3回〕および飽和塩化す) IJウム溶液1
00−で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶
媒を除く。残留油状物をシリカゲル60(25f)上、
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中3%メタノ
ールで溶離して得られた所望の化合物0.178617
4%)は放置してワックス様固体となる。シリカゲル上
、塩化メチレン中5%メタノールおよび“バニリンによ
るTLCのFL(値り、27゜この物質はTLCおよび
13C・NMRにより単一異性体であることを示す。 元素分析、C24’3804として、 計算値:C,73,81%;H,9,81%、実測値:
C,73,70%;H,9,55%。 実施例70 〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β:)−7−
[3−(4−’/クロヘキシルー3−ヒドロ+’/−1
−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2,2,11)ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異性
体AおよびB)の製造ニー 前記実施例69記載のメチルエステル体の早天移動する
異性体0゜4801i’(1,12ミIJモル)をアル
ゴン雰囲気下、THF60−と水101こ溶解する。こ
れにIN水酸化リチウム溶液11.2m/を加えて混合
物を室温で6.5時間攪拌する、飽和シュウ酸溶液を加
えてpH3に調節し、混合物を水375m/に注ぐ。生
成物をエーテル÷(175−x3回)抽出する。エーテ
ル抽出物を合して水(175rnl×3回)および飽和
塩化す) IJウム溶液175rnlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物0.4
86Liを得る。 多量の遊離酸(0,4609相当)をシリカゲル上1 塩化メチレン中2.5%メタノールで溶離して主要分画
0.31157と少量の後分画0.04497を得た(
全収率77%)。双方力(TLClこおし1て単一斑点
(シリカゲル上、5%メタノール/塩イヒメ、チレンお
よびバニリンの使用による桁値0.41 )を示す。 元素分析、C24H3804として、 計算値:C,73,81%;H,9,81%実測値:
(C,653186)C,73,58%:H,9,48
%。 第1頁の続き 優先権主張 @1982年5月17日■米国(US)■
378547 0発 明 者 ピータ−・ダブリュー・スプラギュー アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・ペニングトン・テイムバー レーン・ドライブ23番
更に詳しくは心臓血管剤として有用な新規7−オキサビ
シクロへブタンおよび7−オキサビシクロへブテンプロ
スタグランジン類以体ならびにその用途に関する。 本発明化合物は、たとえば血栓症の処置に有効であって
、次式で示さどる化合物およびそのすべての立体異性体
を包含する。 〔式中、AおよびBは同一もしくは異なってもよく、A
はCH=cHまたは(CR2)2 、BはCH=CH1
C=Cまたは(CH2)2、 1 または低級アルキル);またはCNH−Z (ここにZ
はH1低級アルキノペアリール、5O2−Q(Qは低級
アルキルまたはアリール)、C−Qまた(−!0R2(
R2はH))、 ■はアルキル(AとBのうち少なくとも1個がCH,、
=CH以外の基、Xがco2kl以外の基である場合)
;置換アルキル;アリール(低級)アルキル;アルケニ
ル;アルキニル;アリール;ピリジル;置換ピリジル;
ピリジル(低級)アルキル;チェニル;置換チェニル:
チェニル(低級)アルキル:シクロアルキル;置換シク
ロアルキル:シクロアルキルアルキル;または置換シク
ロアルキルアルキル、 /゛印は単結合または二重結合を表わす。〕。 /′印が二重結合である場合、AはCH−CHでなけれ
ばならず、BはCH=CHまたは6泊2)2であってよ
く、Yはアルケニルおよびアルキニル以外の基′である
。 上記から明らかなように本発明化合物CI)は次式〔■
〕および〔■〕で示される化合物を包含する。 本明細書を通じて低級アルキルまたはアルキルは、炭素
数12(好ましくは炭素数89を越えない直鎖もしくは
分枝状基(たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、【−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4.4−ジメチル
ペンチル、オクfル、 2,2.4− ) IJメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル)、
これらと等価である種々の分校状Eなど、ならびにこれ
らの基であってその基fこ更にハロゲン(たとえば1%
Br。 0またはI)、CF3、アルコキシ、アリール、アルキ
ルアリール、ハロアリール、シクロアルキルもしくはア
ルキルシクロアルキルのような置換基を有する基を包含
する。 Ill 換1:’ リシルは、ハロゲンまたは低級アル
キルから選ばれる置換基1ないし2個で置換されたピリ
ジルを包含する。 fl 換f −c ニルは、ハロゲンまたは低級アルキ
ルから選ばれる置換基lないし2個で置換されたチェニ
ルを包含する。 シクロアルキルは炭素数3〜12(好ましくは3〜8)
の飽和炭素環式基(シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルを含む)を
包含し、これらの基のいずれかはハロゲンエないし2個
、低級アルキルおよび/または低級アルコキシ1ないし
2個で置換されていてもよい。 アリールまたはArはその環状部分の炭素数6〜10の
単環式もしくは二環式芳香族基、たとえばフェニル、ナ
フチル、置換フェニルまたは置換ナフチル(フェニルま
たはナフチル上の置換基は低級アルキル、ハロゲン(塩
素、臭素、フッ素を包含する)もしくは低級アルコキシ
であってよい)を包含する。 アラルキル、アリールアルキルまたはアリール(低級)
アルキルはアリール基を有する前記のような低級アルキ
ル(たとえばベンジル)を包含する。 低級アルコキシまたはアルコキシは酸素原子に結合した
上記のような低級アルキルもしくはアルキルのいずれか
を包含する。 低級アルケニルまたはアルケニルは炭素原子3〜6個と
炭素−炭素二重結合1個を有する不飽和炭化水素基を包
含する。代表的アルケニル基は、たとえば2−プロペニ
ノペ1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニノペ3
−ブテニルなどを包含する。 低級アルキニルまたはアルキニルは炭素原子3〜6個を
炭素−炭素三重結合1個を有する不飽和炭化水素基を包
含する。代表的アルキニルは、たとえば1−プロピニル
、1−ブチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−
ブチニルなどを包含する。 ハロゲンまたはハロは塩素、臭素、フッ素またはヨウ素
を包含し、このうちフッ素が好ましい。 基: (CH2)□はその直鎖部分が炭素数1〜8であ
る直鎖もしくは分校状基を包含し、かかる基が低級アル
キル置換基1個ないしそれ以上を含有することかできる
。基: (CH2)mに包含される基として、CH2、
CH2CH2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2
)5、CI(3 が例示される。 化合物CII)のうち、次の基を有する化合物〔■〕が
好ましい: Aが(CH2〕2またはCH=CH,mが2〜4、Xが
C02H1CO2−(低級アルキル)または1) C−NH−5O2−QlBが(CH2) 2またはCH
=CH。 Yが(CH2)nCH3(nが2〜4)、CH2C6H
s、シクロアルキル(特にシクロヘキシル〕、1−メチ
ルシクロヘキシル、シクロアルキ・ルアルキル、本発明
化合物CI)は以下に説明するように製造することがで
きる。 X カC02R、A カ(CH2)2マf: It −
CH=CH−1Bが(CH2)2または−CH=CH−
である化合物〔■〕は次の反応工程図に従って製造する
ことができる。 0 CA) (R1はすべて低級アルキル〕 、 ・ClX
Cl上記反応工程図において、ヒドロキシメチル基を含
む低級アルキルエステル出発物質、すなわち化合物〔■
〕(米国特許第4,143,054号記載のように製せ
られる)を用いてAが−CH=CH−であるアルデヒド
体(化合物〔■〕)もしくはAが−(CR2)2−であ
るアルデヒド体(化合物〔■A))を得る。このように
化合物CVI)を、たとえばピリジン中、酸化クロムと
反応させることによりコリンズ酸化の反応に付し、Aが
−CH=CH−であるアルデヒド体〔■〕を得る。また
化合物CVDを、たとえばパラジウム/炭素触媒上、水
素と反応させて還元し、Aが(CR2)2であるヒドロ
キシメチル化合物CVTA:)を製し、得られた化合物
[IVIA)をコリンズ酸化(Collins ox
idation)反応に付し、Aが(CR2)2である
アルデヒド体〔■A〕を得る。 次いで式: 〔式中、R1は低級アルキルであってよい。mは前記と
同意義。〕 で示される化合物(Aが−CH−CH〜である化合物〔
■〕もしくはAが(CH2)2である化合物〔■A〕)
と式: 。 。 1 (CH30)2P−CH2−C−Y CA
I〔式中、Yは前記と同意義。〕 で示される化合物のようなジアルコキシホスホネートを
、化合物〔■〕もしくは〔■A〕:化合物〔A〕のモル
比約1〜0゜5:1で、ジメトキシエタン(DME)、
エーテル、テトラヒドロフラン、トルエンのような不活
性有機溶媒中、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ
プロピルアミドの存在下に反応させて式: 〔式中、Yおよびmは前記と同意義。〕で示される化合
物(ここにA(i(Cf■2)2または−CH=cH−
であってよい)を得る。 この化合物〔■〕を前記のように3種の方法のいずれか
で還元して式: 〔式中、Yおよびmは前記と同意義。〕で示される化合
物(Aが(CH2)2、B カ(CR2) 2である化
合物CIXA)、AカーCH=CII〜、Bカ(CR2
)2である化合物CIXB)もしくはAが(CR2)2
または−CH=CH−1B、6”CH=CH−である化
合物CDCc))を得る。 このエステル体[IXA]、CIXBIもL < ハC
IXC)を水酸化リチウムのような塩基で処理し、次い
で希塩酸またはシュウ酸のような酸で中和すること1こ
より、該エステル体を式: 〔式中、Yおよびmは前記と同意義。〕で示すレル化合
物(Aが(CH2)2、B カ(CH2)2である化合
物〔■A〕、A カーCH=CH−、B カ(aト)2
である化合物C,IIB)もしくはAが(CR2) 2
または−CH=CH−、Bが−CH= CH−である化
合物[1:IIC]〕に変換する。 得られた化合物CIXA、!、〔■B〕もしくはCIX
C]およびCnA、ll、CIIB)もしくはClIC
]は、それぞれAが(CH2)2または−CH=CH−
1Bが(CH2)2または−CH=CH−のエステル体
[1(XがI C02R,Rが低級アルキルである本発明化合物〔11
)および酸CII)(XがC02R,kがHである本発
明化合物〔■〕)である。 Q O X カCNH−Z 、 Z カC−Q テアル本発明化
’B 物C■〕は、酸CTIA)、CIIB)またはC
nC]のいずれかとP−二トロフェノールを、N、N−
ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング
剤の存在下に反応させて活性P〜ニトロフェニルエステ
ル体を製し、次いでこれと式: %式%) 〔式中、Mは金属(特にアルカリ金属)を表わす。Qは
前記と同意義。〕 で示されるアルカリ金属アミド(たとえばナトリウムア
セトアミド(水素化ナトリウムとアセトアミドを反応さ
せて製せられる。)をA8物C■〕:〔X〕のモル比約
1〜0.2:1で反応させることにより得ることができ
る。この生成物は次式で示される: 0 111 〔式中、A、B、m、QおよびYは前記と同意義。〕。 1 X カCNI(−Z 、 Z カ5O2−Q テアル
本発明化合物C■〕は以下に説明する方法により製造す
ることができる。前記エステル体CDDとシリル保護化
合物、好ましくは式: R3 〔式中、R3は低級アルキルまたはアリール、Y′は低
級アルキルまたはアリール(好ましくはt−ブチル)、
t(aJはハロゲン(好ましくは塩素または臭素)であ
ってよい。〕 で示される化合物(たとえば【−ブチルジメチルシリル
クロリド)を、化合物CIXI:CBIのモル比的0.
9〜0.3:1とし、ジメチルホルムアミド、アセトニ
+リルまたはジメチルアセトアミドのような不活性溶媒
およびイミダゾール、トリエチルアミンまたは4− (
N、N−ジメチルアミノ)ピリジンのような有機弱塩基
の存在下に反応させて式: 〔式中、A、 B、 m、 Y、 R3およびY′は前
記と同で示される保護シリルエステル体を得る。 このエステル体〔刈〕をたとえば水酸化リチウムのよう
な塩基で処理し、続いてシュウ酸または希塩酸のような
酸で中和することにより該エステル体〔■〕を式: 〔式中、A、 B、 m、 Y、 R3およびゾは前記
と同意義。〕 で示される対応する酸に変換する。 保護された酸CXlIDと式: %式%[) 〔式中、Qは前記と同意義。〕 で示されるイソシアン酸スルホニルを、化合物〔XtI
D : [XIV)のモル比的1〜0.2:1でテトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒とトリエチルアミ
ンのような有機塩基の存在下に反応させて、酸二
〇 1 〔式中、A、 B、 m、’ Q、 Y、 Y’および
R3Hま前J8載と同意義。〕 で示される化合物を得る。 上記化合物〔X■〕を、たとえ(fテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドで処理すること番こより、該化合物(
XV)のシリル保護基を脱離させること番こより、式:
? 〔式中、A、 B、 m、 QおよびY(ま前d己と同
意義ある本発明化合物〔■〕)を得ること力(できる。 X カCNH−Z 、 Z i)<Hテアル本発明化
合物〔■〕は次の方法により製造すること力≦できる。 前J8化合物CTIA)、[IIJもしくG[nG)、
すなわち〔式中、A、B、mお−よびYは前記と同意義
。〕で示される酸とP−ニトロフェノール(PNP)を
、酸: PNPのモル比的1〜0,2 : 1で、触媒
量の塩基(たとえば4−ジメチルアミノビ1ノジン)、
ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)のようなカ
ップリング剤当量およびテトラヒドロフランのような不
活性溶媒の存在下1こ反応させて上J己酸[ITA)、
[IIB)もしくはoic+を式:〔式中、A、B、m
およびYは前記と同意義。〕で示される対応するP−ニ
トロフェノールエステル体に変換する。次にこのP−二
トロフェノールエステル〔X■〕とアンモニアを反応さ
せることに1 で示されるアミド体〔XがCNH−Z、ZがHである本
発明化合物〔■〕〕を得ることができる。 ++ XがCNH−Z、Zが低級アルキルである本発明化合物
〔■〕は、P−ニトロフェニルエステル〔■〕とアルキ
ルアミンもしくはアリールアミンを、エステル[X■〕
:アミンのモル比的1〜0.1=〔式中、Zはアルキル
またはアリールを表わす。 A、B、mおよびYは前記と同意義。〕で示される化合
物を製造することにより、得ることができる。 なお、前記ジアルコキシホスホネート[A)は、式:
O l CH30C−Y 〔CD〔式中、Yは
前記と同意義。〕 で示される酢酸エステルと式: %式% で示されるホスホネートを、n−ブチルリチウムの存在
下、化合物CC): CD)のモル比的1〜0.2:1
で反応させることにより得ることができ■〕は、前記エ
ステル体[IXA)、CIXB)もしくは〔■C〕とヒ
ドロキシルアミンを、水酸化カリウム塩 のような強基の存在下、メタノールのような不活へ 性溶媒中で反応させた後、たとえば氷酢酸で中和し1式
゛ 。 1 〔式中 A、B、mおよびYは前記と同意義。〕で示さ
れる化合物を製造することにより得ることができる。 XがOHである本発明化合物CIDは、前記エステル体
(IXAI)、CIXB)もしくはClXClを、たと
えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒の存在下、
水素化アルミニウムリチウムによる還元反応に付し、式
: 〔式中、mおよびYは前記と同意義。〕で示される対応
する化合物を製造することにより得ることができる。 化合物〔■〕は以下に示す方法により製造することがで
きる。式: で示される化合物(米国特許第4,143,054−q
に開示された方法により製せられる。)と式:%式%:
) 〔式中、m′は1〜8を表わす。〕 で示されるウイツチヒ試薬を、カリウムにブトキシドま
たは水素化ナトリウム−ジメチルスルホキシドの存在下
、化合物CEI:[Flのモル比〔式中、m′は前記と
同意義。〕 で示される化合物を製し、次いでこれをコリンズ酸化反
応に付して式: で示される化合物を得る。 上記アルデヒド体〔X■〕を、前記化合物〔■〕もしく
は〔■A〕の製法に関して先に述べたのと同様に、ジア
ルコキシホスホネート〔A〕と反応させて式: で示されるXがテトラゾリルである化合物CII)を得
、更にこれを前記のように還元して式:〔式中、mおよ
びYは前記と同意義。〕で示されるXがテトラゾリルで
ある化合物CII)を得ることができる。 なお前記ウィッチヒ試薬CF)はジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー(J、Med。 Chem、)第22巻1341 (1979年) 13
43頁に記載の方法および次の反応工程図に従って製造
することができる。 B カーC=C−1A カ(CH2)2t f: t’
L −CH=CH−テある本発明化合物〔■〕は以下に
示す方法により製造することができる。式: 〔式中、Aは(CH2〕2または−CH=CH−を表わ
す。mおよびkは前記と同意義。〕 で示されるアルデヒドと式: %式% 〔式中、X′はハロゲン(好ましくは塩素または臭素を
表わす。Yは前記と同意義。〕 で示されるホスホネート(米国特許第4,169,14
5号に開示されたように製せられる。)を、化合物〔■
A):CG)のモル比的1〜0.2:1で、テトラヒド
ロフラン中、カリウム【−ブトキシドもしくはジメチル
スルホキシド中、水素化ナトリウムの存在下に反応させ
、得られたホスホネート生成物α−ハロエノン体(これ
はEおよびZ異性体の混合物である。)をテトラヒドロ
フラン中、カリウム【−ブトキシドのような塩基で処理
することにより、式: 〔式、中、Aは−(0(2)2−または−CH=CH−
を表わす。m、 R1およびYは前記と同意義。〕で示
される化合物〔Bが一〇三C−である本発明化合物〔■
〕〕を得ることができる。 上記イノン体〔℃(至)〕を更に水素化ホウ素ナトリウ
ム−塩化第一セリウムで還元することにより化合物CV
fiAEを得ることができる。同様の操作は米国特許第
4,169,145号のイグザンプル23およびIノ、
Farmaco−Edjc、OVol、31− fas
c+10pp、763〜766(1975年〕のガンド
ルフイ(C,Gandol f’i )とその共同研究
者によルa −Hal。 −α、β−unsaturated ketones
: a 5ynthe −tic approach
to 13−dehydroprostaglan−
dins という表題の論文に記載されている。 Bが−C=C−である他の化合物は、化合物〔M〕、[
XVT)、[XVIr)、〔X■〕、CXIX)、(x
x)、〔xxr)、CXXVI)およびCXX■〕の製
造のための前記操作に従って製造することができる。 本発明化合物〔■〕に包含される化合物、すな〔式中、
AはCH=CH,XはCO2R1であってよい。Bおよ
びYは前記と同意義。〕 で示される化合物は次の方法により製造することができ
る。式: で示される不飽和二酸化合物(米国特許第4,143.
054号に開示されたように製せられる。)を出発物質
として使用し、米国特許第4,143,054号に開示
されたように処理して式: 〔式中、mおよびkは前記と同意義。〕で示される化合
物を得る。次いでこの化合物〔■X〕を用い、前記化合
物CXXB)と(:XXC)の製造で説明した方法に従
って処理することにより、本発明化合物(m)+得るこ
とができる。 XがC02R以外の基である他の不飽和化合物〔nr
)は、Aが−CH=CH−である前記化合物、[X[)
、 CXVT)、〔X■〕、〔X■〕、〔XXD、〔X
XD、(XXD、〔XX■〕および〔XX■〕のすての
場合の製造で説△ 明した方法に従って製造することができる。 本発明化合物は式CI’ll、(Inお−よびCm’)
中の星印(傘)で示したように5個所の不整中心を有す
る。前記各式中に星印を記載していないが、これらの化
合物のすべての立体異性体が存在することは明らかであ
って、種々の立体異性体のすべてが本発明の範囲内にあ
る。 本発明化合物の種々の立体異性体、すなわちシスエキソ
、シスエンド型とすべてのトランス型および立体異性体
対は、後記実施例に示すように製造し、また米国特許第
4,143,054号に開示された出発物質を用い、そ
の操作に従って製造することができる。かかる立体異性
体の例を次に示す。 上記式中の波線(()はそれぞ゛れ式CIal、〔Ib
)、CIC)およびCId)のヒドロキシ基力(R(β
)またはS(α)のいずれかであることを示す。 本明細書中の各化合物の核は、都合上、で示されている
が、この核は で表わすことができることを理解されるべきことである
。 本発明化合物は血小板凝集抑制剤として、たとえば冠状
動脈血栓および脳血栓形成のような血栓症を処置するた
めに有用な心臓血管剤である。また本発明化合物は、た
とえば狭心症のようなj已x筋虚血症の処置のための血
管拡張効果を有する選択的トロンボキサンへシンテター
ゼ抑制剤である。 本発明の活性化合物は、その約1〜100■/時、好ま
しくは約1〜5C19/に9、特番こ約2〜25■/に
?の摂生有効投与量を1日1回または2〜4回に分けて
上記疾病にかかりやすし1ことで知られた種々の哺乳類
に経口的もしくは非経口曲番こ投与することができる。 本発明の活性化合物は、この化合物CI)またはその2
種ないしそれ以上の混合物を単位投与剤1型当り約5〜
500■含有せしめた錠剤、カブセル剤、溶液もしくは
懸濁液のような組成物として使用することができる。活
性化合物は、これを生理学的に許容される媒体もしくは
担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などと
、許容される薬学的慣行に適合するように常套の方法で
組合わせて製剤することができる。このような薬理学的
用途に加うるに、本発明化合物〔I〕のうちのある種の
ものは命運のようにその他の種類の化合物CI)製造の
ための中間体として有用である。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。 実施例1 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3s”j、、4β
〕−7−1:3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜
1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造: − A、〔1β、2β(5Z)、3α、4β]−7−[3−
ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−
2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造:
− ピリジン8.7rn/のジクロロメタン200rnl溶
液を強く攪拌しながらこれに三酸化クロム5.38グを
少量づつ添加処理する。添加終了後、混合物を室温で2
0分間攪拌し、セライト87、次いでジクロロメタン1
〇−中〔1β、2β(5Z)、3β。 4β)−7(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステル(米国特許第4,143.054号
に開示されたように製せられる。)2゜58P(9,6
:IJモル)で処理する。混合物を室温で20分間攪拌
し、セライトに通して許過する。 P液を5%炭酸水素ナトリウムで(100ix2回)、
10%塩酸で(100m/X2回)、更に5%炭酸水素
すl−IJウムで(100rnl×2回)洗浄する。こ
のジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧丁番こ濃縮する。残留物をシリカ−CC−7(200
,d)上クロマトグラフィーに付し、(1)ジクロロメ
タン、(2)ジエチルエーテルで溶離してアルデヒド体
2tiを得る。NMR(C−13およびプロトン)によ
り生成物は異性体(90%シス−エンド−および10%
トランス−アルデヒド)の混合物であることが示された
(減圧下、室温で長い時間乾燥すると分解する。)。シ
リカゲル上、ベン論ン/酢酸エチル(4:1)によるT
LCのRf値は0.5(バニリンと加熱により可視化)
。 B、〔1β、2β(5Z−)、3α(IE)、4β)−
7−C3−(3−オキソ−3−シクロへキシル−1−フ
ロベニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1)ヘット
−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、50%水素化ナトリウム0゜180
7(3,75ミリモル、1.44当量)と無水ジメトキ
シエタン(DME)60iのスラリーに、2−オキソ−
2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネート0.8
701(3,75ミリモル、1.44当量)とジメトキ
シエタン10,1/の混合物を0℃で加える。混合物を
25℃で1.5時間攪拌し、この溶液(25℃)に〔1
β、2β(5Z)、3α。 4β)3−7− C3−ホルミル−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メ
チルエステル(前記A項で得られた化合物)0.700
f(2,6ミリモル)とジメトキシエタン10rnlの
混合物を加える。1時間後、氷酢酸0.5−を加えて反
応を停止させ、濃縮し、エーテル200m/に溶解して
5%炭酸水素カリウム150m/で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮する。 残渣をLP−1シリカゲル上、フラッシュクロマトグラ
フィーに付し、エーテル/ヘキサン(3ニア)で溶離し
て精製し、標記Bの化合物0.5157(113!’率
52%)を得る。 C1,C1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、
4β〕−7−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロ
4シー i−フロベニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,1)ヘプト−2−イルツー5〜ヘプテン酸メチルエ
ステル、および C2,[1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、
4β〕−7−1:3−(3−シクロへキシル−3−ヒド
ロ4シー 1−フロベニル]−7−オキサビシクロ〔2
.2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチル
エステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記B項の化合物0.515P(1
,38ミリモル)の乾燥メタノール15−溶液に、塩化
セリウム・七水和物0.5137(1,38ミリモル、
1当量)を25℃で添加する。混合物を10分間攪拌し
、0℃に冷やして水素化ホウ素ナトリウム0.0532
!i’(1,38ミリモル、4当量)を加える。0℃で
20分間攪拌後、アセトンITnlを加えて反応を停止
させ、高度減圧下に濃縮し、酢酸エチル100m/で希
釈して食塩水10〇−で洗う。水層を酢酸エチル100
m/で再抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲルカラム
上に 、フラッシュクロマトグラフィー付し、酢酸エチ△ ルーへキサン(に4)で溶離することにより精製し、標
記C1項の化合物0.2101と標記C2項の化合物0
.191pを得る。 p、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4
β−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−、t−t−サビシクロC2゜
2.1〕ヘプト−2−イルツーヘプテン酸の製造ニー8
0%テトラヒドロフラン−水の溶液30m/(0℃に冷
却)に上記C1項のアルコールエステル体0.2005
’(0,53ミリモル〕を溶解し、IN水酸化リチウム
溶液5.3rnlを滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
25℃までゆっくり加温して18時間攪拌する。高度減
圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10m/で希釈し
て10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテル(
60ix3回)および食塩水(50i)で抽出する。生
成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を
得る。 この油状物をcc−7シリカゲル上、蒸留したペンタン
/エーテルで傾斜溶離して精製し、ポリカーボネート膜
に通して濾過する。高度減圧下10日間溶媒を蒸発させ
て標記化合物0.165F(86%)を得た。シリカゲ
ル上、酢酸エチル/ヘキサン(4:1)によるTLCの
Rf値0.58に相当。 元素分析、 計算値:C,72,89%;)1,9.45%、実測値
:C,72,68%SR,9,15%。 実施例2 〔lβ、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−7−[3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1〜プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造: − 80%テトラヒドロフラン(THF)−水の溶液30m
/(0℃)中、C2項(実施例1のアルコールエステル
体0.166Pに、1M水酸化リチウム溶液4.4rr
Llrゆっくり加える。混合物を0℃で攪拌し、更に1
8時間攪拌する間に25℃に加温する。THF、)蒸発
させ、残留物を水lO−で希釈し、10%シュウ酸水溶
液でpH3に調節してエーテル(60m/X3回)およ
び食塩水(50m/)で抽出する。生成物を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。油状物をc
c−7シリカゲルカラム上、ペンタン−エーテル傾斜溶
離剤によるクロマトグラフィーに付し、ポリカーボネー
ト膜に通して濾過し、次いで減圧下に溶媒を除き、油状
物として標記化合物0.0439(27%)を得た。シ
リカゲル上、酢酸エチル/ヘキサ7(4: 1 ) に
よるTLcのRf値0.38゜元素分析、 計算値:C,72,89%:H,9,45%、実測値:
C,72,33%;H,9,36%。 標記化合物(ゆっくり移動する異性体)モル当り水0.
16モ4しに対して補正された計算値;C,72,33
%:H,9,47%。 実施例3 C1p−、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4β
〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
1−オクテニル)−7−オキサビシクロl::2.2.
1’)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー
A、〔lβ、2β(5Z)、3α(IE)、4β〕−7
−:〔3−オキソ−4,4−ジメチル−1−オクテニル
)−7〜オキサビシクロ〔2,2,1)ヘプト−2−イ
ル〕−5−へブテン酸メチルエステルの製造ニーアルゴ
ン雰囲気下、鉱油中50%水素化ナトリラム0.041
8y(0,87ミリモル、1.1当量)と無水ジメトキ
シエタン(DME)60mlのス、ラリ−に、2−オキ
ソ−3,3−ジメチルへブチルジメチルスルホ禾−ト0
.23710.95ミリモル、1.2当量)とDMEI
Qm/の混合物を0℃で添加する。混合物をアルゴン雰
囲気下に25℃で1時間攪拌する。この溶液(25℃)
に、〔1β、2β(5Z)、3α、4β)−7−[3−
ホルミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−
2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例1
に記載のように製せられる。)0.212FとDME
5−の混合物を加える。45分後、氷酢酸0.5#I/
を加えて反応を停止させて濃縮し、エーテル15〇−に
溶解する。このエーテル溶液を5%炭酸水素カリウムで
(40m7X3回)洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲル上、フラッシュ
クロマトグラフィーに付し、エーテル/ヘキサン(3ニ
ア)で溶離することによ1精製し、標記Aの化合物0.
29(1(収率93.7%)を得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチ
ル−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,
1〕へ7’ ト−2−イル) −5−ヘプテン酸メチル
エステル、および C6〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4
β〕−7−C3−C3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル
−1−オクテニル)−7−オキサビシクロl::2.2
.1)ヘフ1−−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記A項の化合物1.25y(3,
2ミリモル〕の乾燥メタノール3omz溶液に、塩化セ
リウム・七水和物1.199 (3,2ミリモル、1当
量)を25℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪
拌し、0℃に冷やして水素化ホウ素ナトリウム0.12
34P(3,2ミリモル)をゆっくり加える。0℃で1
0分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム20
0Tnlに注ぎ、混合物をエーテルで(100+a/X
3回)抽出する。エーテル抽出物を水(100x/X
3[fi )と食塩水(100m/)で洗う。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。 残渣をLP−1シリカゲルカラム上、フラッシュクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)
で溶離することにより精製して標記Bの化合物o:、t
o 33 yと標記Cの化合物0.40Of! (83
%)を得る。 シリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)による
Bの化合物のTLCによるRf値0.51相当、Cの化
合物TLCによるRf値0.39相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4
β−7−[3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
1−オクテニル〕−7−オキサビシクロ[:2.2.1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー80
%テトラヒドロフラン−水の溶液90m/に前記B項の
アルコールエステル化合物0.6339を溶解し、0℃
に冷やし、1N水酸化リチウム溶液16.1−を滴加す
る。混合物を0℃で攪拌し、続いて25℃までゆっくり
加温し、15時間攪拌する。高度減圧下にTHFを蒸発
させ、残留物を水30rnlで希釈し、10%シュウ酸
水溶液でpH3に調節し、エーテルで(100m/X3
回)抽出する。有機層を水(100mlXa回)および
食塩水(100mz)で洗う。生成物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通してp過することにより精製する。高度減圧下に4日
間溶媒を蒸発させて〔1β。 2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4β)−7−C
3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテ
ニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸0.4297(70,6%)
を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(3:2)による
TLCのRf値0.42相当。 元素分析 計算値:C,72,97%;H,IO,12%、実測値
:C,73,02ん;H,10,03%。 実施例4 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−7−〔3〜(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1
−オクテニル)−7−オキサビシクロI::2.2.1
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー80
%テトラヒドロ7ラン〜水の溶液40rnl(0℃)中
、前記6項(実施例3)のアルコールエステル体0.2
852(0,73ミリモル)に、LM水水酸化リチウム
浴溶液74rnlをゆっくり加える。混合物を0℃で攪
拌し、25℃に暖まる間に攪拌しながら攪拌を15時間
続ける。THFを蒸発させて残渣を水20rn!で希釈
し、10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテル
(100rnlX3回)および食塩水(Room/)で
抽出する。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
して油状物を得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して濾過して精製し、溶媒を高度減圧下に4日間蒸発
させ、油状物として標記化合物0.248 F (89
,8%)を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(3:2)にょる
TLCのRf値0.31に相当。 元素分析 計算値:C,72,97%:H,10,12%、実測値
:C,72,96%:H,9,84%。 実施例5 〔1β、2β、3α(IE、3S”)、4β) −7−
[3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ[2,2,3]ヘプト−2−イル〕へブタン
酸の製造:〜 A、〔1β、2β、3β、4β、] −]7−C3−
ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエステルの製造
ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2β(5Z)、3β、4β
’l] −743−(ヒドロキシメチル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプ
テ°ン酸メチルエステル(米国特許第4,143.05
4号に従って製せられる。)0.8007〔3,0ミI
Jモル〕の酢酸エチル120rnl溶液に、5%パラジ
ウム/炭素0.4005’を加える。わずかに正の水素
圧にするためアルゴン雰囲気を交換して混合物を25℃
で8時間攪拌し、セライト床に通して濾過し、蒸発させ
て標記A項の化合物0.730 y(90%〕を得る。 B、〔1β、2β、3β、4β〕 〜7−〔3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ル〕ヘプタン酸メチルエステルの製造ニーアルゴン雰囲
気下、塩化クロム酸ピリジニウム塩(FCC)1.21
FC5,6ミリモル、2.0当量)と無水塩化メチレン
20m/lこ、上記A項のアルコール化合物0.730
fi’(2,8ミリモル)と塩化メチレン2mlの混合
物を加える。混合物を25℃で2時間攪拌し、エーテル
Loom/で希釈してフロリシル床に通して濾過し、蒸
発させ、白色結晶性固体として標記B項の化合物0.6
7(1(88%)を得る@ C0(1β、2β、3″α、4β)−7−(3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イ
)し〕へブタン酸メチルエステルの製造ニーアルゴン雰
囲気下、上記B項のアルデヒド体0゜80001と無水
メタノール20.、I/の混合物(25℃)に、ナトリ
ウムメトキシドo、xoOyを加える。混合物を2時間
攪拌し、飽和塩化アンモニウム100m1で希釈してエ
ーテルで(100rnlX4回)抽出する。エーテル層
を食塩水50−で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濃縮して標記6項のアルデヒド体0.7650g(98
%)を得る。 D、〔1β、2β、3α(IE)、4β)−7−〔3−
(3−オキソ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、50%水素化ナトリウム0゜149
29と無水ジメチルオキシエタン(DME)50rnl
のスラリ一番こ、ジメチル−2−オキソヘプチルホスホ
ネート0.697グ(3,1ミリモル、1゜1当量)と
DMElornlの混合物を0℃で添加する。混合物を
25℃で1.5時間攪拌し、この溶液(25℃)に上J
巨C項の化合物0.765グ(2,8ミリモル)とDM
EIQm/の混合物を加える。3時間後、氷酢酸0.5
m/を加えて反応を停止させ、濃縮して5%炭酸水素
カリウム15ornlに溶解し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮する。残渣をLP−1シーリカゲル上、フ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキ
サン(1: 10)溶液で溶離することにより精製して
標記り項の化合物0.654Pを得る。 E、[:lβ、2β、3α(I E、3S”)、4β)
−743−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−
オキサビシクロC2,2,1]ヘプト−2−イル〕へブ
タン酸メチルエステル、および F、[lβ、2β、3αr I E、3R”)、4β〕
−7−C3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7
−オキサビシクロ(I2.2.1)ヘプト−2−イル〕
へブタン酸メチルエステルの製造ニー 上記り項の化合物0.654fC1,9ミリモル)と無
水メタノール40m/の混合物(0℃)に、塩化セリウ
ム・七水和物0.7089(1,9ミリモル、1当量、
)を加える。混合物を10分間攪拌し、水素化ホウ素ナ
トリウム0.072F(1,9ミリモル)を加える。0
℃で20分間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム50m/に注ぎ、酢酸エチルで(100m/X3
回)抽出し、水50m/、次いで食塩水50m/で洗い
、無水硫酸マグ−ネシウムで乾燥後、LP−1シリカゲ
ル上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル/ヘキサ7(1:10)で溶離して精製することによ
り、標記E項の化合物0.292Fと標記F項の化合物
0.3002を得る。 G、〔1β、2β、3α(IE、3S”)、4β)−7
−C3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オ
キサビシクロ[2,2,111ヘプト−2−イル〕へブ
タン酸の製造ニー アルコン雰囲気下、上記F項のエステル体0.292!
i’(1,1ミリモル)と80%THF −水(D 溶
液30m/の混合物(0’C)に、1M水酸化リチウム
溶液8.51nlをゆっくり加える。混合物を25℃で
4時間攪拌し、飽和シュウ酸水溶液でpH3に調節し、
水70−で希釈する。水溶液をエーテルで(100m/
X3回)抽出する。エーテル層を水5〇−および食塩水
50m/で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除いて明黄色油状物を得る。油状物を新しく蒸留した
エーテルで希釈し、シリカ−cc−7床およびポリカー
ボネート膜に通して濾過し、灰白色結晶性固体として標
記化合物0.288Fi(99%)を得た。融点64.
0〜64゜5℃。 元素分析、C2□H3604として、 計算値:C,71,55%:H,10,29%、実測値
:C,70,70%;H,9,98%。 標記化合物モル当り水0.23モルに補正された計算値
: C,70,70%:H,IO,30%。 実施例6 〔1β、2β、3α(IE、3R”)、4β)−,7−
C3−(3〜ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル−ヘプタン
酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記Eのエステル体(実施例5(7
)E項で製セラレル。) 0.1929 (0,72ミ
リモル)と80%THF−水の溶液20rnlの混合物
(0℃)に、1M水酸化リチウム溶液5.5Tntをゆ
っくり加える。混合物を25℃で4時間攪拌し、飽和シ
ュウ酸水溶液でpH31こ調節して水70..tで希釈
する。この水溶液をエーテルで(100rn!×3回)
抽出する。エーテル層を合して水50m/および食塩水
50m/で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除いて明黄色油状物を得る。 この油状物を新しく蒸留したエーテルで希釈し、シリカ
−cc−7床およびポリカーボネート膜に通して許過し
、明黄色油状物として標記化合物0゜1907を得た。 実施例7 〔1β、2β、3α(3S”)、4β、] −7−〔
3−(3−ヒドロキシ−1〜オクチル)−7−オキサビ
シクロC2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニ〜 A、〔1β、2β、3α(3S”)、4β〕−7(3−
(3−ヒドロキシ−1゛−オクチル)−7−オキサビシ
クロC2,2,1,)ヘプト−2−イル〕へブタン酸メ
チルエステルの製造ニー 前記実施例5の酸生成物〔実施例5のG項で製せられる
。)0.098(1(0,28ミリモル)と無水メタノ
ール3rnlの混合物に、5%ロジウム−酸化アルミニ
ウム0.05(lを加え、常圧の水素雰囲気下に24時
間攪拌する。これをセライト床に通して濾過し、濃縮し
てジアゾメタンのエーテル溶液でエステル化し、得られ
た粗生成物をLP−1シリカゲルカラム(l×8“)上
、10%酢酸−ヘキサン(溶離剤)lこよるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、清澄な無色油状物として標
記A項の化合物0.04387(44%)を得た。 B、〔1β、2β、3α(3S”)、4β:l−7−C
3−(3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7−オキサビ
シクロC2,2、l)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニー アルコン雰囲気下、A項のエステル体O,O438g(
0,12ミリモル)と水中80%THFIQ、/の混合
物(0℃)に、1M水酸化リチウム溶液2dを加え、2
5℃で5時間攪拌する。混合物を飽和シュウ酸水溶液で
pH3に調節し、水25rnlで希釈してエーテルで(
50rnlX3回)抽出する。エーテル層を合して水5
0ffl/および食塩水5o−で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、Lp−1’i ’) 力/7’ /l
/カラム(l×6“)上、塩化メチレン中3%メタノー
ルm 1ilI 剤によるフラッシュクロマトグラフィ
ー付し、油状物として標記化合物0.0211グ(48
%)を得た。 元素分析、C2□H3804として、 計算値:C,71,14%;H,1t1.80%、実測
値:C,70,65%;H,10,54%。 標記化合物モル当り水o、14モルの生成物として補正
された計算値: C,70,65%;H,10,81%。 実施例8 〔lβ、2β、3α(3R”)、4β〕−7−C3−(
3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7−オ牛サビシクロ
C2,2,1]ヘプト−2〜イル〕へブタン酸の製造ニ
ー 〔1β、2β、3α(3S”)、4β)−7−113−
(3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸(実施
例7に記載のように製せられる。)0.071ay(o
、26ミリモル)とメタノール5m/の混合物に、5%
ロジウム−酸化アルミニウム0.0351を加え、常圧
の水素雰囲気下6時間攪拌する。 シリカ−cc、−7床に通して粗生成物を戸数して濃縮
し、LP−1シリカゲルカラム(IX6)上、塩化メチ
レン中3%メタノールによるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、油状物として標記化合物0.0133pを
得た。 元素分析、C2□H3804として、 計算値:C,71,14%:、H,10,80%、実測
値:C,70,05%:H,10,46%。 標記化合物モル当り水0.31モルの化合物に対して補
正された計算値: C,70,05%;H,10,81%。 実施例9 〔1β、2β(5Z)、3σ(IE、3S”)・4β〕
−7−[3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製aニーA、[1
β、2βl’5Z)、3α(IE)、4/9]−7−[
3−(3−オキソ−4−シクロペンチル−1−ブ7=ル
)−7−オキサビシクロ〔2,2゜1〕ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、鉱油中50%水素化ナトリウム0.
2401(4,フロミリモル、1.1当量)とジメトキ
シエタン(oME)60−のスラリーに、2−オキン〜
3−シクロペンチルプロピルジメチルホスホネート1.
26S’(5,41ミリモル、1.2当量)とDME
10rnlの混合物を0℃で添加する。 混合物をアルゴン雰囲気下に25℃で1時間攪拌し、こ
の溶液(25℃)に、〔1β、2β(5Z)。 3α、4β]−7−[3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
メチルエステル(実施例1のA項に記載のように製せら
れる。)1.2P(4,53ミリモル)とDMEIOr
n/の混合物を加える。1時間後、氷酢酸1rnlを加
えて反応を停止させ、濃縮し、エーテル300m/に溶
解する。エーテル溶液を5%炭酸水素カリウム(100
rnlX3回)および食塩水(100−)で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム成 で乾燥、濃縮して標記Aの粗B、、@ 1.76 Fを
得る。この粗油状物を精製することなく次の反応工程に
直接使用する。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S’)、4
β〕−7−C3−C4−シクロペンチル−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2゜1
]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4
β〕−7−[3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー 1.73f倉舅jTf黄水(4,53ミリモル、1当量
)を25℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪拌
し、0℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム0.175
F(4,53ミリモル、4当量)をゆっくり加える。0
℃で10分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム200rn/に注ぐ。混合物をエーテルで(100i
X3回)抽出し、エーテル抽出物を水(100m/X3
回)、食塩水(10”−0rnl)で洗う。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。 残渣をWa t e r s HP L C上、酢酸エ
チル/ヘキサン(1:3)で溶離して精製、分離し、標
記B項の化合物0.276Fと標記0項の化合物0.2
257を得る。 シリカケル上、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)による
TLCのRf値:化合物B=0.50相当、化合物C=
0.45相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、38”)、4
β〕−7−[3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキ
シ1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1)
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ − 前記B項のアルコールエステル体0.161P(0,4
2ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液2
0m/に溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶
液4.2−を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで
18時間に渡って攪拌しなからゆっくり25℃まで加温
する。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10
−で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、
エーテルで(50m/X3回)抽出する。有機層を水(
5〇−を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物
。 得る。 この油状物4cc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して許過する。高度減圧下に10日間溶媒を蒸発させ
、〔1β:2β(5Z)、3α(IE 38”)、4
β)−7−[3−(3−シクロペ) フチルー3−ヒドロキシ−1−ブテニル−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテ
ン酸0.1511(99,3%)を得た。シリカゲル上
、酢酸エチル/ヘキサン(4:1)によるTLCのRf
値0.48相当。 元素分析 計算値:C,72,89%;H,9,45%、実測値:
C,72,59%:H,9,26%。 実施例10 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−743−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オサキビシクロ(2,2,1〕ヘプ
ト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー前記0項の
アルコールエステル体(実施例9に記されたように製せ
られる。) 0.100 f!(0,27ミリモル)を
80%テトラヒドロフラン−水の溶液10Tn1に溶解
し、0℃に冷やしてIN水−化リチウム溶液2.7−を
滴加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで18時間に渡
って攪拌しながら25℃までゆっくり加温する。高度減
圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10rnlで希釈
して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテル
で(50rnl×3回)抽出する。有機層を水(50m
/X3回)および食塩水(50i)で洗う。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮し、油状物を得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネー・)膜
に通して濾過することにより精製する。高度減圧下に1
0日間溶媒を蒸発させ、標記化合物0.090192.
0%)を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(4:l)により
TLCのRf値0.38相当。 元素分析 計算値:C,72,89%;H,9,45%、実測値:
C,72,73%;H,9,70%〜実施例1I C1β、2β(5Z ) 、3α(iE、:(S”)
、49) −7−(3−(4−シクロペンチル−3−ヒ
ドロキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロI:2
.2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチル
エステルの製造ニー 前記実施例9のB項記載のように標記化合物を合成する
。 この生成物をCC〜7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して精製する。高度減圧下に12日間溶媒を蒸発させ
て生成物を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのRf値0250相当。 元素分析(水0.16モル含有) 計算値:C,72,79%;H,9,64%、実測値:
C,72,79%;H,9,58%。 実施例12 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕
−7−(3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの製
造ニー 前記実施例9のC項記載のように標記化合物を合成する
。 生成物をCG −7; IJ力ゲル力ラう上、蒸留しタ
ヘンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜
に通して精製する。高度減圧下に12日間溶媒を蒸発さ
せて生成物を得た。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)にょる
TLCのRf値0.45相当。 元素分析(水0,21モル含有) 計算値:C,72,61%;H,9,64%、実測値二
C9′″72.61%;−H、9,62%。 実施例13 〔lβ、2β(5Z)、3α(IE、3S’)、4β〕
−743−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテ
ニル)−7−オキサビシクロ(2,2,11ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β、2β
(5Z)、3α(IE)、4β:)、7(3−(3−オ
キソ−4−フェニル−1−ブテニル)−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー新しく蒸留したジイソプロ
ピルアミン0.4111’と乾燥トルエン80m/の混
合物(−78℃)に、n−ブチルリチウムのヘキサン溶
液(1,6M) 2.3m1(3,71ミリモル)を加
える。混合物を5分間攪拌し、この混合物(−78℃)
に2−オキソ−3−フェニルプロピルジメチルホスホネ
ー)0.95252(3,91ミリモル、1.1当量)
を加える。混合物を攪拌しながら25℃まで加温する。 この混合物に〔lβ、2β(5Z)、3α、4β〕−7
−〔3−ホルミル−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2〜イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(
実施例1のA項に従って製せられる。)0.938グ(
3,55ミリモル〕を加える。2.5時間後、氷酢酸0
,5−で反応を停止させ、エーテル300m/で希釈す
る。エーテル溶液を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10
0m7X3回)および食塩水(100ffI/)で洗う
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗油
状物1.22s’を得る。この油状物を精製することな
く次反応工程に使用する。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”) 、
4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1:]
へブドー2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル、
および C0,C1β、2β(5Z)、3α(IE 、 3R“
)、4β〕−743−(3−ヒドロキシル−4−フェニ
ル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー 1.18 ’igKlf$黄水(2,64ミ!J モノ
v、 1 当りを25℃で加える。混合物を25℃で
10分間攪拌し、0℃に冷やして水素化ホウ素ナトリウ
ム0.119P(2,64ミリモル、4当量)をゆっく
り加える。0℃で10分間攪拌後、反応混合物を飽和塩
化アンモニウム200−に注ぐ。混合物をエーテルで(
100m/X3回)抽出する。エーテル抽出物を水(1
00m/X3回)および食塩水(100Tnりで洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。 Wa t e r s HP L C上、ヘキサ793
0%酢酸エチルで溶離することにより分離、精製し、標
記B項の化合物0.299yと標記C項の化合物0.2
727を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのR[値、B項)化合物: 0.44 相当、0
項の化合物:0.35相当。 D、[lβ、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、4
β〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプ
ト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー前記B]J
のアルコールエステル体0.299F(0,78ミリモ
ル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液50rnl
に溶解し、0℃で冷やしてIN水酸化リチウム溶液7.
8 m/を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで1
5時開−こ渡って25℃までゆっくり加温する。高度減
圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10−で希釈して
10%シュウ酸水溶液でFI(3に調節し、エーテルで
(100,yx3回)抽出する。有機層を水(100m
lX3回)および食塩水(100+nj)で洗う。生成
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を得
る。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して濾過
することにより精製する。高度減圧下に12日間溶媒を
蒸発させて、〔1β、2β(5Z)、3α(lE、38
”)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェ
ニル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2,
11ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸0.131P
を得た。 元素分析 計算値:C,74,55%;H,8,16%、実測値:
C,74,42%;H,8,21%。 実施例14 前記0項のアルコールエステル体(実施例13の生成物
)0.2725i’を80%テトラヒドロフラン−水の
溶液40−に溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化ナトリ
ウム溶液7.14を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
次いで15時間に渡って25℃までゆっくり加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10rnl
に希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エ
ーテルで(100m/X3回)抽出する。有機層を水(
10〇−×3回)および食塩水(100rnl)で洗う
。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状
物を得る。 この油状物をcC−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して沖過することにより精製する。高度減圧下に12
日間溶媒を蒸発させて〔1β。 2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β−7−[3−
(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテニル)−7
−オキサビシクロ[2,2,1]へプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸0.176yを得た。 元素分析(水0.17モル含有) 計算値:C,73,93%;H,8,19%、実測値:
C,73,93%;H,7,94%。 実施例15 (1/9,2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β]−7−[3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE)、4β)−7
−[3−(3−オキソ−3−シクロペンチル−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−
2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 新しく蒸留したジイソプロピルアミン0.37561i
’(3,71ミリモル、1.1当量)と乾燥トルエン8
0−の混合物(−78℃)に、ヘキサン中n−ブチルリ
チウム(1,6M)溶液2.3−(3,71ミリモル、
1.1当量)を加える。混合物を5分間攪拌し、混合物
(,78℃)に2−オキソ−2−シクロペンチルエチル
ジメチルホスホネート0.89171+、osミリモル
、1,2当量)を添加する。 混合物を攪拌しながら25℃まで加温し、この混合物(
25℃)に、〔1β、2β(5Z)、3β。 4α)−7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ(2
,2,13ヘプ士−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチル
エステル(実施例1の生成物)0.900F(3,Qミ
IJモル)を加える。2,5時間後、氷酢酸・0.5m
/を加えて反応を停止させ、エーテル300−で希釈す
る。このエーテル溶液を5%炭酸水素ナトリウム溶液(
100m/X3回)および食塩水(100−)で洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗油状
物1.269を得る。この油状物を精製す′ることなく
次反応工程に使用する。 B、(1β、2β(5Z)、3α(xE、as*)。 4β)−7−[3’−(3−ヒドロキシル−3−シクロ
ペンチル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2
,2,1)ヘプートー2−イル]−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)。 4β)−7−(3−(3−ヒドロキシル−3−シクロペ
ンチル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,
2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記A項の粗生成物1.257の乾
燥メタノール30ffl/溶液に、35%水含有塩化セ
リウム1.29F(3,41ミリモル、1当量)を25
℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪拌し、0℃
に冷やして水素化ホウ素ナトリウム0.130ノ(3,
41ミリモル、4当量)をゆっくり加える。0℃で10
分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム200
−に注ぐ。混合物をエーテルで(100Tnlx3回)
抽出する。エーテル抽出物を水(100rnlX3回)
および食塩水(100m/)で洗い、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮する。 Waters HPLC上、ヘキサン中30%酢酸エチ
ルで溶離して分離、精製して標記B項の化合物0.42
6fiと標記0項の化合物0.297gを得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのRf値zB項の化合物0.5.5相当、0項の
化合物0.42相当。 D6〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−7−(3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項のアルコールエステル体o、42s5Z(1,
18ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液
50−に溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶
液11.8rnlを滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
次いで15時間に渡ってゆっくり25℃まで加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10−で希
釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテ
ルで(io。 m/X3回)抽出する。有機層を水(100m/X3回
)および食塩水(i o o、ag)で洗う。生成物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、1縮して油状物を得る。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して押退
することにより精製、する。高度減圧下、溶媒を11日
間蒸発させ、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S
)、4β)−7−(3−(3−シクロペンチル−3
−ヒドロキシ−1−プロペニル〕17−オキサビシクロ
[2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸0
.2525’を得た。 元素分析 計算値:C,72,39%、H,9,25%、実測値:
C,72,49%;H,9,29%。 実施例16 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)。 4β)−7−(3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル〕−7−オキサビシ ・クロ[2
,2,13ヘプート−2−イル]−5−ヘプテン酸の製
造ニー 上記実施例15・6項で製せられたアルコールエステル
体0.29710.82ミリモル)を80%テトラヒド
ロフラン−水の溶液40.nlに溶解し、0℃に冷やし
てIN水酸化リチウム溶液8.2rnlを滴加する。混
合物を0℃で攪拌し、次いで15時間に渡ってゆっくり
25℃まで暖める。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残
留物を水1−Ornlで希釈して10%シュウ酸水溶液
でpH3に調節し、エーテルで(100rnlX3回)
抽出する。有機層を水(100rnlx3回)および食
塩水(100rnl)で洗う。生成物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。 この油状物をcc−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して押退
することにより精製する。高度減圧下、溶媒を11日間
蒸発させて標記化合物0.304Fを得た。 元素分析 計算値:C,72,39%;H,9,25%、実測値:
C,72,31%;H,9,45%。 実施例17 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−N−アセチル−7−[3−(3−シクロへキシ
ル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプート−2−イル〕−5−へブ
テンアミドの製造ニー 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、35*)。 4β)−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(実施例1
の生成物)0.1826F(0,50ミリモル)と無水
THF3rnlの混合物に、P−ニトロフェノール(P
NP) 0.07652(0,55ミリモル、1.1当
量)、4−ジメチルアミノピリジン約o、oospおよ
びN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC
) 0.11339 (0,55ミリモル、1.1当量
)を加える。アルゴン雰囲気下、混合物を25℃で2時
間攪拌し、更にPNPo、035010.25ミリモノ
ペ 0.5当量)とDCCo、0520グ(0,25ミ
リモル、0.5当量)を加え、混合物を1時間攪拌して
P−ニトロフェノールエステル溶液を得る。鉱油中50
%水素化ナトリウム0.060S’(1,25ミリモル
、乾燥ペンタンで3回洗ったもの)とアセトアミド0.
0923f!(1,25ミリモル、2.5当量)の無水
THF 3−溶液を、あらかじめアルゴン雰囲気下に2
5℃で3時間攪拌した後、この溶液に上記P−ニトロフ
ェノールエステル溶液を注射器で添加する。この明澄色
混合物を1時間攪拌し、これを飽和塩化アンモニウム5
0rnlと2N塩酸5rnlの溶液にゆっくり加え、酢
酸エチルで(50iX2回)抽出し、水20−および食
塩水−20m/で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この酢酸エチル溶液を18時間O℃に冷やし、溶液
から晶出したPNPを戸別して溶液を蒸発させ、粗油状
物約0.2001i’を得る。LP lシリカゲル上
、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)によるフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、次いでWha t m an
l wnP K G F シリカゲルプレート(20
x20cm)上、ヘキサン:酢酸エチル溶離剤によるプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフィーに付し、清澄な無
色油状物とじて〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3
S )、4β)−N−アセチル−7−(3−(3−シ
クロへキシル−3−ヒドロキシル−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテンアミド0.039〜7(19%)を得た
。 元素分析、1C24H37NO4として、計算値:C,
71,43%;H,9,24%HN。 3.47%、実測値:C,71,30%;H,9,31
%、N、3.63%。 実施例18 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−7−[:3−(3−シクロへキシル−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル:l −N−(フェニルスル
ホニル)−5−へブテンアミドの製造: −A、〔1β
、2β(5Z)、3α(IE、35*)。 4β)−7−(3−シクロへキシル−3−【−ブチルジ
メチルシリルオキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ(2,’2.’l )ヘプートー2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステルの製造: −アルゴン雰囲
気中、25℃で〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3
S*)、4β:l−7−(3−シクロへキシル−3−ヒ
ドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプート−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチ
ルエステル(実施例1記載のように製せられる。)o、
54osF(1,44ミリモル)と無水DMF 5−の
混合ビ1こ、ジメチル−tert−ブチルシリルクロリ
ド0.43359(2,9ミリモル、2当量)とイミダ
ゾール0.3923fi’(’5.フロミリモル、4当
量)を加え、2時間攪拌する。溶媒を蒸発させて残留油
状物をエーテル150.+7で希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム25−と飽和炭酸水素す) IJウム25rnl
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて標記
A項の化合物0.76(lを得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β)−7−1:3−シクロへキシル−3−【−ブチルジ
メチルシリルオキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸の製造ニー 上記A項のエステル体0.760 F 、(1,4ミリ
モル)と80%THF水溶液80−に、水中IN水酸化
リチウム20−を加え、゛アルゴン雰囲気下に25℃で
30時間攪拌する。混合物をシュウ酸でpH3相当に調
節し、水500m/で希釈してエーテルで(250iX
3回)抽出する。エーテル層を水100rnlおよび食
塩水100rnlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
、蒸発させて油状物を得る。 C0〔1β、2β(5Z)、3α−(I E 、 3
S”) 、 4β)−7−[3−シクロへキシル−3−
【−ブチルジメチルシリルオキシ−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ[2,2,13ヘプト−2−イル]
−N−(フェニルスルホニル)−5−へブテンアミドの
製造ニー アルゴン雰囲気下、上記B項の酸o、x6xP(0,3
4ミリモル)と無水THF3rnlの混合物(25℃)
に、トリエチルアミン0.06872(0,68ミリモ
ル、2.0当量)とイソシアン酸ベンゼンスルホニル0
.12452(0,68ミリモル、2.0当情を加える
。混合物を1時間攪拌して酢酸エチル50Tnlで希釈
し、飽和塩化アンモニウム10−1水10−および食塩
水10ffl/で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して油状物0.260グを得る。この生成物をLp
−iシリカゲル上、塩化メチレン中1%メタノール溶離
剤によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、灰白
色固体として標記6項の化合物0.2128199%)
を得る。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−43−(3−シクロへキシル−3−ヒトo
+シー1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)lヘプト−2−イル]−N−(フェニルスルホニ
ル)−5−ヘプ′テンアミドの製造ニー上記0項の化合
物0.21282(0,35ミリモル)とTHF3rn
lの混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド1.
1F(3,5ミリモル、10当量)を加え、この溶液を
アルゴン雰囲気下に45℃で66時間還流する。反応混
合物を冷やし、工−チル50−で希釈して飽和塩化アン
モニウム1〇−で洗い、水層をエーテル20m1で抽出
する。エーテル溶液を合して水10rnlおよび食塩水
10rnlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 この粗生成物をLP−1シリカゲル上、ヘキサン:酢酸
エチル(1:1)溶離剤によるクロマトグラフィーで精
製し、白色泡状物質として〔1β、2β〔5Z)、3t
t(IE、3S*)、4β)−7−(3−(3−シクロ
へキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オ
キサビシクロ(2,2,13ヘプートー2−イル)−N
−(フェニルスルホニル)−5−へブテンアミド0.0
95F(収率54%)を得た。 元素分析 計算値:C,67,11%;H,8,10%;N。 2.65%、実測値:C,67,03%;H,7,83
%;N、2.79%。 実施例19 〔1β、2β(”5Z)、3α(IE、3S*)、4β
〕−7−(3−(多−シクロへキシル−3−ヒドロ+シ
ー1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
1ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニル)−5
−ヘプテンアミドの製造ニーA、〔1β、2β(5Z)
、3d(IE、38 )、4β)−7−(3−(’3−
シクロへキシル−3−【−ブチルジメチルシリルオキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
〕ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニル)−5
−へブテンアミドの製造ニー (1,S、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4
β〕−7−(3−シクロへキシル−3−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシ
クロ[2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン
酸(実施例18・B項の生成物)0.176Li(0,
38ミリモル)と無水THF3rnlの混合物に、トリ
エチルアミニア0.1879 (1,85ミリモル、5
当量゛)とイソシアン酸メチルスルホニル0.224y
(1,85ミリモル、5当量)を加える。混合粉をアル
ゴン雰囲気下、25℃で1時間攪拌し、酢酸王手ル50
d’で希釈して飽和塩化アンモニウム10rnl、水1
0m/および食塩水1〇−で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。粗生成物をLP−lシリカゲル上
、酢酸エチル:ヘキサン(1/2 )溶液(溶離剤とし
て)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、清
澄な油状物として標記A項の化合物0.125y(収率
61%)を得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β3−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2,
1)ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニル)−
5−ヘプテンアミドの製造ニーアルゴン雰囲気下、前記
A項の化合物0.12510.23ミリモル)の混合物
(25℃)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド0
.72565’(2,3ミリモル、10当量)を加える
。混合物を45℃で15時間還流し、冷やしてエーテル
5〇−で希釈し、飽和塩化アンモニウム10−で洗う。 水層をエーテル20./で抽出し、エーテル溶液を合し
て水10−および食塩水10Tntで洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。粗生成物をLP−1シリカゲル
上、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)溶液(溶離剤とし
て)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、清
澄な無色油状物として〔1β、2α(5Z)、3α(I
E、3S*)、4β〕−−7−(3−(3−シクロへキ
シル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサ
ビシクロ〔2゜2.1〕ヘプート−2−イル)−N−(
メチルスルホニル)−5−ヘプテンアミド0.0321
1(収率32%)を得た。 元素分析 計算値:C,62,84%;H,8,48%、N。 3.19%、実測値:C,62,72%;H,8,47
%; N 、 3.2.2%。 害施例20 〔:1β、2α(5Z)、3α(IE、35*)、4β
〕−7−[3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
〕ヘプ・トー2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造二一 A、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、
4β]−7−[3−(3−シクロヘキシル−3ニヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘゲ+−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 水素化ナトリウム(0,280y15.9ミリモル(油
中50%))と無水ジメトキシエタン10〇−のスラリ
ーをジメチル−2−オキソ−2−シクロヘキシルエチル
ホスホネート1.3715.9ミリモル)のDME I
Q−溶液(0°C)で処理する。 混合物を室温で2時間攪拌し、次いで〔1β、2σ(5
Z)、3α、4β)−7−[:3−ホルミル−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステル(実施例5に記載のように製せ
られる。) 1.I Y (4,1モル)のDME10
rnl溶液で処理する。混合物を室温で1.5時間攪拌
し、氷酢酸0.354P(5,9ミIJモル)を加えて
反応を停止させ、減圧下に濃縮する。残留物をエーテル
に溶解し、5%炭酸水素カリウムで(100fnlx1
回)洗う。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。残渣をLm’−1シリカゲル上、ヘキ
サン/エーテル(7:3)によるクロマトグラフィーに
付して精製して油状物1.17を得る。 この粗油状物1.12と塩化セIJウム・七水和物1.
112.9ミリモル)のメタノール3〇−溶液を水浴で
冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.112P(2,9
ミlJモル)を30秒に渡って少量つつ添加処理する。 混合物を室温で10分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム
溶液200−に注き、酢酸エチルで(100−1/X5
回)抽出する。抽出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥
、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲル上、ヘキサン/
酢酸エチル(4:1)で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して標記A項の化合物0.33Fを得る
。 シリカゲル上、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)による
A項の化合物のTLCのRf値0.5゜B、〔1β、2
α(5Z)、3α(IE、3S )、4β]−7−(3
−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ[2,2,13ヘプト−2
−イルゴー5−ヘプテン酸の製造ニー 上記A項で得られたアルコールエステル体0.33F(
0,9ミリモル)をテトラヒドロフラン/水(65rn
l/15mZ)に溶解し、0℃に冷やして水酸化リチウ
ム(9ミリモル)の水9−溶液を滴加処理する。混合物
を0℃で1時間、次いで室温で7時間攪拌し、冷室で週
末まで放置する。混合物を10%シュウ酸でpH3に調
節して水500−に注ぎ、エーテルで(200ffl/
X3回)抽出する。 エーテル抽出物を合して食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をLp−1シリカ
ゲル上、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物
0.200Fを得た。 これを更にCC−7シリカゲル上、蒸留したペンタン3
00m/、ペンタン/エーテル(蒸留)(1:1)20
Ornl相当量およびエーテル(蒸留)300−で溶離
することにより精製し、ミリポアフィルタ−に通して諷
過する。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.3
3相当(PMA噴霧および加熱)。 実施例21 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1)
ヘプト−2−イル〕−5−へブチノールの製造ニー 〔1′β、2β(5Z)、3α、4β)−7−〔3−(
3−シクロへキシル−3−ヒドロキシル−1−プロヘニ
“ル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2
−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例1に
記載のように製せられる。)0.40(1(1,1ミリ
モル)と無水テトラヒドロフラン(THF)10rnl
の混合物(0’C)に、THF中水素化アルミニウムリ
チウムIM溶液0.6 rnlをゆっくり加える。混合
物を0℃で30分間攪拌し、3%水−THF溶液中でゆ
っくり反応を停止させる。乾燥セライト0.50ofを
加え、混合物を1時間攪拌し、エーテル100−で希釈
し、押退して標記化合物0.325Pを得た。 実施例22 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−7−[3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへ±シルー
1−プロペ・ニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
3ヘプート−2−イル〕−5−へブテンアミドの製造ニ
ー 前記実施例1で製せられた酸生成物0.4565F(1
,3ミIJモル)と無水THF10iの混合物に、P−
ニトロフェノール0.1913グ(1,4ミリモル)、
4.4−ジメチルアミノピリジン約0.0101ii’
およびN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド0.
28335’(1,4ミリモル)を加える。混合物をア
ルゴン雰囲気下に25℃で2時間攪拌し、この溶液に無
水アンモニアを1時間通してゆっくり発泡させる。溶媒
を蒸発させ、粗油状物をシリカゲル上、ジクロロメタ7
95%メタノール溶離剤によるカラムタロマドグラフィ
ーで精製し、標記化合物0.3332S’を得た。 実施例23 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、2S )、4β
〕−N−プロピル−7−(3−(3−ヒドロキシ−3−
シクロへキシル−1−プロペニル)−7−オキサビシク
ロ〔2,2,1)ヘプ・トー2−イル〕−5−ヘプテン
アミドの製造ニー 上記実施例22の記載番と従ってP−二トロフェノール
エステル体を製し、プロピルアミン0.5909 (1
0ミIJモル)を加え、混合物を3時間攪拌する。減圧
下に溶媒を除き、得られた粗油状物をシリカゲル上、ヘ
キサン/酢酸エチル(1:2)溶液(溶離剤)によるカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.21
959を得た。 実施例24 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、2S )、4β〕
−N−フェニル−7−43−(3−ヒドロキシ−3−シ
クロへキシル−1−プ゛ロペニル)”−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプートー2−イル〕−5−へブテ
ンアミドの製造ニー プロピルアミンの代わりにアニリンを用い、実施例23
記載のように処理して標記化合物を得た。 実施例2へ 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロし2.2.1)
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β)−7−[3−(3−オキソ−3−シクロへブチル−
3−ヒドロキシ−1−プロペニル) −7−オキサビシ
クロ[2,2,′1〕ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、鉱油中50%水素化ナトリウム0.
1994P(4,15ミリモル、1,1当量)と無水ジ
メトキシエタン(DME) 100 、nlのスラリー
に、2−オキソ−2−シクロへブチルプロピルジメチル
ホスホネート1.10811.49ミリモル、1.2当
量)とDME20mlの混合物を、0℃で添加する。混
合物をアルゴン雰囲気下、25℃で1時間攪拌する。こ
の溶液(25℃)に、実施例1記載のように製せられた
〔1β、2β(5Z)、3α、4β] −7−’[3−
ホルミル−7−オキサビシクロ(2,’2.1 )ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル1.0
13F(3,77ミリモル)とDME20rnlの混合
物を加える。30分後、氷酢酸1rnlを加えて反応を
停止させて濃縮し、エーテル500−に溶解する。エー
テル溶液を5%炭酸水素カリウム(100m1.×3回
)および食塩水(100d)で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。残渣をLP−1シリカゲルカラ
ム上、エーテル/ヘキサン(3ニア)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して標記A項の化合
物0.898y(収率61.7%)を得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、2S )、
4β)−7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエス
テル、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β
〕−7−C3−で3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ
−1−フロベニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記A項の化合物0.898!;’
(2,32ミリモル)の乾燥メタノール20rnl溶液
に、25℃で塩化セリウム(35%水含有)0.889
F(2,32ミlJモル、1当量)を加エル。 混合物々25℃で10分間攪拌し、0℃に冷やして水素
化ホウ素ナトリウム0.0897y(2,32ミリモル
、4当量)をゆっくり加える。0℃で10分間攪拌後、
反応混合物を飽和塩化アンモニウム150−に注ぐ。混
合物をエーテルで(loo+?L/×3回)抽出する。 エーテル抽出物を水(10〇−×3回)および食塩水(
100,/)で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮する。 残渣をWaters HPLC上、酢酸エチル/ヘキサ
ン(1:3)で溶離して精製し、標記B項の化合物0.
270Pと標記6項の化合物0.243!i’(収率5
6.9%)を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1、)によ
′るTLCのJ値:B項の化合物0.61相当、6項の
化合物0.51相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項のアルコールエステル体0.16310.42
ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液15
rn!、に溶解し、O’Cに冷やしてIN水酸化リチウ
ム4.3−を適加する。混合物を0℃で攪拌し、15時
間に渡って攪拌しながら25℃までゆっくり加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残渣を水10m/で希
釈し、10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エーテ
ルで(30rn!×3回)抽出する。この有機層を水(
30+yyxB回)および食塩水(30,、+7)で洗
い、生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油
状物を得る。 油状物をcc−7シリカゲル上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して精製
する。高度減圧下に4日間溶媒を蒸発させて標記化合物
0.153y(97,3%)を得た。シリカゲル上、酢
酸エチル/ヘキサン(3:1)によるTLCのRf値0
.44相当。 元素分析(水0.18モル含有) 計算値:C,72,74%;H,9,64%、実測値:
C,72,74%;H,9,6’2%。 実施例26 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β〕−
7−[3−(3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ−1
−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,13ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例25のC項記載のように製せられたアルコー
ルエステル体0.15310.39ミリモル)を80%
テトラヒドロフラン−水の溶液15−に溶解し、0℃に
冷やしてIN水酸化リチウム3.9−を適加する。混合
物を0℃で攪拌し、次いで18時間に渡って攪拌しなが
ら25℃までゆっくり加温する。高度減圧下にTHFを
蒸発させ、残留物を水10−で希釈し、10%シュウ酸
水溶液でpH3に調節し、エーテルで(100m/X3
回)抽出する。有機層を水(30ffl/x3回)およ
び食塩水(30,/)で洗い、生成物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮して油状物を得る。 この油状物をCC−7シリカゲル上、蒸留したヘンタン
/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して
押退することにより精製する。高度減圧下に4日間溶媒
を蒸発させて標記化合物0、1457(98,3%)を
得た。 シリカゲル上、酢酸エチル(3:1)にょるTLCのR
f値0,34相当。 元素分析(水0.17モル含有) 計算値:C,72,78%;H,9,64%、実測値:
C,72,78%;H,9,76%。 実施例27 〔1β、2β(,5Z)、3α(IE、3S )、4
β〕−7−(3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製1、造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β]−7−(’3−(3−オキソ−4−シクロへキシル
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造: − 新しく蒸留したジイソプロピルアミン0.402713
.98ミリモル、1.05当量)と乾燥トルエン30m
/の混合物(−78℃)に、ヘキサン中n−ブチルリチ
ウム(1,6M)溶液2.49rnl(3,98ミリモ
ル、1.05当量)を加える。混合物を5分間攪拌し、
混合物(−78°C)に2−オキソ−2、−シクロへキ
シルプロピルジメチルホスホネート1.0345’(4
,17ミリモル、1.1当量)を添加する。混合物を攪
拌しながら25℃まで加温し、この混合物(25°C)
に、〔1β、2β(sZ ) 。 3α、4β]−7−[3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ[2,2,1)ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステル(実施例1に記載されたように製せられ
る。)1.0f(3,79ミリモル)を加える。4.5
時間後、氷酢酸0.5−を加えて反応を停止させ、エー
テル300rn!で希釈する。このエーテル溶液を5%
炭酸水素ナトリウム溶液(100m/X3回)および食
塩水(100i)で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮して粗油状物1.38Pを得る。この油
状物を精製することなく次反応工程に使用する。 B、〔1β、2β< 5Z)、、3α(IE、3S′″
〕、4β〕ニア−[3−(4−シクロヘキシル−3−ヒ
ドロキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステル、および C0〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3に*)、4
β〕−7,f:3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロ
キシル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2
,1)ヘプートー2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲軍下、前記A項の粗生成物1.052の乾
燥メタノ−/l/25−溶液に、35%水含有塩化セリ
ウム1.0412.71ミリモル、1当量)を25℃で
添加する。混合物を25℃で10分間攪拌し、0℃に冷
やして水素化ホウ素ナトリウム0.105ii2(2,
71ミリモル、4当量)をゆっくり加える。0℃で10
分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム150
m1に注ぐ。混合物をエーテルで(100mt、X3回
)抽出する。エーテル抽出物を水(100iX3回)お
よび食塩水(100ml)で洗い、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮する。 LP−1シリカゲル上、ヘキサ7930%酢酸エチルで
溶離して分離、精製して標記B項の化合物0.2332
と標記6項の化合物0.1115’を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
T” L CのRf値:B項の化合物0.51相当、6
項の化合物0.36相当。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β〕−7−(3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロ
キシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,
1〕ヘプ)−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項の生成物0.233F(0,6ミIJモル)を
80%テトラヒドロフラン−水の溶液25.nlに溶解
し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶液60−を滴
加する。混合物を0℃で攪拌し、次いで15時間に渡っ
てゆうく、す25℃まで加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10−で希
釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節シ、エーテ
ルで(50−X3回)抽出する。有機層を水(50,、
/x3回)および食塩水(50rnl)で洗う。生成物
を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を得る
。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に通して押退
することにより精製する。高度減圧下、溶媒を7日間蒸
発させ、〔1β、′2β(5Z)、3α(IE、’3S
*)、4β〕−7−(3−(4−シクロへキシル−3−
ヒドロキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2
,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸0.2
067y(91.5%)を得た。 元素分析(水0.2モル含有) 計算値:C,72,68%;H,9,65%、実測値:
C,72,68%;H,9,72%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.4
1相当。 実施例28 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β〕−
7−[3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.13ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例27の6項で製せられたアルコールエステル
体0.11110.28ミリモル)を80%テトラヒド
ロフラン−水の溶液15−に溶解し、0℃に冷やしてI
N水酸化リチウム2.8−を滴加する。混合物を0℃で
攪拌し、次いで15時間に渡ってゆっくり25℃に加温
する。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10
−で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、
エーテルで(30rnl×3回)抽出する。有機層を水
(3〇−×3回)および食塩水(30,/)で洗う。生
成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油状物を
得る。 この油状物をcc−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ポリカーボネート膜に
通して精製する。高度減圧下に7日間溶媒を蒸発させて
〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β]−
7−[3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸0.1028Liを得
た。 元素分析 計算値:C,73,36%、H,9,64%、実測値:
C,73,03%;H,9,61%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.3
2相当。 実施例29 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)
−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,13
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、’3S*)、
4β・)−7−[3−[3−オキソ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 新しく蒸留したジイソプロピルアミン0.4027Li
(3,98ミリモル、1.05当量)と乾燥トルエン3
0rnlの混合物(−78°C)に、ヘキサン中n−ブ
チルリチウム(1,6M)溶液2.41./(3,98
ミリモノ>、1.05当量)を加える。混合物を5分間
攪拌し、混合物(−78°C)に2−オキソ−3−(3
−チェニル)プロピルジメチルホスホネート1.034
y−(4,17ミリモル、1.1当量)を添加する。混
合物を攪拌しながら25℃まで加温し、この混合物(2
5°C)im; 〔lβ、2β(5z)。 3β、4β)−7−(3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
メチルエステル(実施例1に記載されたように製せられ
る。)1.013.79ミリモル)を加える。3時間後
、氷酢酸0.5iを加えて反応を停止させ、エーテル3
00.nlで希釈する。このエーテル溶液を5%炭酸水
素ナトリウム溶液(100m/X3回)および食塩水(
100,/)で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮して粗油状物1.05fi’を得る。この油
状物を精製。 することなく次反応工程に使用する。 B、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β]−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−チェ
ニル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テル、および C6〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R*)、4
βE−7−[3−〔娶−ヒドロキシル−4−(3−チェ
ニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造ニー アルゴン雰囲気下、前記A項の粗生成物1..4277
の乾燥メタノール30m1溶液に、35%水含有塩化セ
リウム1.4161(3,69ミリモル、1当量)を2
5℃で添加する。混合物を25℃で10分間攪拌し、0
℃に冷やして水素化ホウ素す) IJウム0.1427
り(3,69ミリモル、4当量)をゆつく2り加える。 0℃で10分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム200−に注ぐ。混合物をエーテルで(100rn
!×3回)抽出する。 エーテル抽出′物を水(100rnlx3回)および食
塩水(100,/)で洗い、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。 Water HPLC上、ヘキサン中35%酢酸エチル
で溶離して分離、精製して標記B項の化合物0.2σ1
yと標記6項の化合物0.1075’を得る。 シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)による
TLCのRf値:B項の化合物0.39−相当、6項の
化合物0.29相当。 D、〔1β、2β(5Z)’、3α(IE、3S )、
4β)−7−(343−ヒドロキシ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,
1)へ/トー2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記B項のアルコールエステル体0.2015i’(0
,52ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶
液20rnlに溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチ
ウム溶液5.2−を滴加する。混合物を0℃で攪拌し、
次いで15時間に渡ってゆっくり25℃まで加温する。 高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留物を水10m!、
で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3に調節し、エ
ーテルで(100m/X3回)抽出する。有機層を水(
100rn!×3回)および食塩水(100rnりで洗
う。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して油
状物を得る。 この油状物をCC−7カラム上、蒸留したペンタン/エ
ーテルで傾斜溶離し、ポリ勢−ボネート膜に通して押退
することにより精製する。高度減圧下、溶媒を7日間蒸
発させ、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S
)、4β)−7−(3−〔3−ヒドロキシ−4−(3−
チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2
,2,1)うブドー2−イル〕−5−ヘプテン酸0.1
50176.6%)を得た。 元素分析 計算値:C,66,99%;H,7,49%、実測値:
C,66,76%;)1,7.67%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.5
3相当。 実施例30 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R)、4β〕−
7−て3−〔3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)−
1−ブテニル〕−7−オキサビシクロし2.2.1)ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例29の6項で製せられたアルコールエステル
体0.1707(0,44ミリモル)を80%テトラヒ
ドロフラン−水の溶液20−に溶解し、0℃に冷やして
IN水酸化リチウム溶液4.4m/に滴加する。混合物
を0℃で攪拌し、次いで15時間に渡ってゆっくり25
℃まで加温する。高度減圧下にTHFを蒸発させ、残留
物を水10−で希釈して10%シュウ酸水溶液でpH3
iこ調節し、エーテルで(50ix3回)抽出する。有
機層を水(30ix、3回)および食塩水(30,/)
で洗う。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し
て油状物を得る。 この油状物をCC−7シリカゲルカラム上、蒸留したペ
ンタン/エーテルで傾斜溶離し、ボ1ツカーボネート膜
に通して押退すること番こより精製する“。高度減圧下
、溶媒を7日間蒸発させ、〔1β。 2β(5Z)、3α(’1’E 、 3R) 、 4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル
)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ(2,2゜1
]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸0.1067(
63,9%)を得た。 元素分析 計算値:C,66,99%、H,7,49%、実測値:
’C、66,80%;H,7,65%。 シリカゲル上、酢酸エチルによるTLCのRf値0.4
5相当。 実施例31 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−+:a−+3−ヒドロキシー4−(3−チェニル
)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー A、〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−
ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプ)−
2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー N−メチルニトロニトロソグアニジンを用いる方法によ
り、ジアゾメタンのエーテル溶液を製する(エーテル5
0rn!中、このグアニジン化合物3りに40%水酸化
カリウム9−を0℃で滴加する)。この溶液(水酸化カ
リウムペレットで乾燥)を、〔1β、2α(5Z)、3
α、4β)−7−[3−(ヒドロキシメチル)−7−、
オーキサビシクロ〔2,2,1)ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸メチルエステル(米国特許第4,143
,054号記載のように製せられる。)2.54F(1
0ミリモル)のエーテル15〇−溶液に、攪拌しながら
1゜分間に渡って滴加する。0℃で30分間攪拌を続−
け、この終時点で首酸1.5−を加えて過剰量のジアゾ
メタンを分解する。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮してエステル体2.60Pを得る。 無水塩化メチレン中、三酸化クロム・ピリジニウム塩の
溶液を製しく三酸化クロム5.’1(59ミリモル)、
ピリジン9.5,1/(118ミリモル)および塩化メ
チレン200dから製する)、室温で25分間攪拌する
。これに乾燥セライ)(100℃で一夜乾燥)ill、
次いで上記エステル体2.61fF(9,8ミリモル)
の塩化メチレン5rnl溶液を加える。この混合物を窒
素雰囲気下、15分間攪拌して後の処理を行なう。セラ
イト−三酸化クロム混合物を沖去して炉液を飽和炭酸水
素′ナトリウム溶液(100rnl×2回)、水(20
0rnl)および食塩水(100m!、)で順次洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を減圧下に濃縮し
て標記アルデヒド体2.34f!を得る。 B、〔1β、2ct(5Z)、3d(IE)、4β)−
7−(3−(3−オキソ−4−(3−チェニル)−1−
ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト
−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.18513.
85ミIJモル、50%鉱油分散液)を乾燥DME70
rrllに懸濁する。室温で強く攪拌しながらこれに、
乾燥DME I Qd中2−オキソ−3−(3−チェニ
ル)プロピルジメチルホスホネート1.3032(5,
25ミリモル)を滴加する(黄色懸濁液が得られる。)
。90分間攪拌後、乾燥DME5−中前記A項のアルデ
ヒド体0.932!F(3、5ミIJモル)を加え、3
時間攪拌を続ける。酢酸を加えて反応を停止させ、エー
テル250rnl相当に注ぎ、これを飽和炭酸水素ナト
リウムおよび食塩で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に濾過して溶媒を蒸発させ、生成した黄緑色油
状物1.85S’をシリカゲル上、クロマトグラフィー
に付し、石油エーテル/エーテル(4:1)、(3:1
)および(2:1)で溶離するクロマトグラフィーによ
り精製する。所望のトランスエノン体として〔1β、2
α(5Z)、3α(IE)。 4β]−7−[3−(3−オキソ−4−(3−チェニル
)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,1
]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステル
o:4s9P(36%)を得ル。 C0〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S*)、4
β)−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ル、および * D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R)、4β
]−7−(3−[,3−ヒドロキシ−4−(3−チェニ
ル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ[2,2,
1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造ニー 上記B項のエノン化合物0.475F(1,22ミリモ
ル)をメタノール12rnlとTHF1+2−に溶解し
、0℃に冷やして“塩化第一セリウム・7.6水和物0
.469F!(1,22ミリモル)を加え、次いで水素
化ホウ素ナトリウム0.0453F!(1,22ミリモ
ル)を少量づつ添加する。水浴を除き、8分間攪拌を続
ける。反応混合物を飽和塩化アンモニウム90−に注ぎ
、生成物を酢酸エチルで(50m/X4回)抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。 これを押退し、溶媒を蒸発させ、得られた粘稠な曲状物
0.5502をシリカゲルカラム上、クロマトグラフィ
ーに付し、石油エーテル/エーテル(7:3)〜(1:
1)で溶離して精製し、標記6項の異性体0.317F
(66%)と標記り項の異性体0.1151:24%)
を得た。 シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(3:2)、・
バニリンによるTLCのRf値0.22゜元素分析(標
記6項の化合物:C2゜H3oO4Sとして)、 計算値:C,67,66%;H,7,74’%;S。 8.21%、実測値:C,67,28%;H,7,76
%;S、8.01%。 実施例32 〔1β、2α(5Z)、3α(I E 、 3R*)−
、4β〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チ
ェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,
2,11ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3R)、4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−
(3−チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシク
ロ[2,2,1)ヘプト−2−イル〕づ−ヘプテン酸メ
皐ルエステル(実施例31、D項ノエステル体)0.0
937P(0,24ミlJモル)を、THF13rnl
と水2.44に溶解する。 混合物を0℃に冷却し、この時点でIN水酸化リチウム
2.4−を加える。混合物を室温に暖め、更に6.5時
間攪拌を続ける。混合物を飽和シュウ酸でpH3に調節
し、水80iに注ぐ。生成物をエーテルで(40〜60
rn!×3回)抽出する。エーテル層を合して水(40
rnlX3回)および食塩水(25rnl)で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。 押退して減圧下に溶媒を蒸発させ、無色油状生成物0.
0885P(98%)を得た。シリカゲル上、エーテル
およびバニリンによるTLCのRE値0.25゜ 元素分析、C21[I2804Sとして、計算値:C,
66,99%;H,7,50%;S。 8.52%、実測値:C,66,64%;H,7,31
%;S、8.52%。 実施例33 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)
−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロし2.2.11
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3S )、、4β)−7−[3−[:3−ヒドロキ
シ−4−(3−チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキ
サビシクロ[2,2,1’lヘプト−2−イル]−5−
ヘプテン酸メチルエステル(実施例31・6項のエステ
ル体)0.2372(0,608ミリモル)をTHF3
2rnlと水6−に溶解し、0℃に冷やす。IN水酸化
リチウム6dを加え、混合物を室温に暖める。6.5時
間攪拌後、混合物を飽和シュウ酸でpH3に調節する。 これを水200rntに注ぎ、生成物をエーテルで(1
00〜150i×3回)抽出する。エーテル層を合して
水(10〇−I3回)および食塩水(50i)で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する。これを押退して減圧下に
溶媒を蒸発させ、無色油状生成物0.2126P(92
%)を得た。シリカゲル上、エーテル、バニリンによる
TLCのRE値0.32゜元素分析・021H28°4
5°0・2H2°とし7・計算値:C,66,36%;
H,7,53%;S。 8.43%、実測値:C,66,51%:H,7,77
%;S、8.07%。 実施例34 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔22,1〕ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造二一 A、〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β]−7
−(3−(3−オキソ−4−、フェノキシ−1−ブテニ
ル)−7−オキサビシクロ〔2,2,13ヘプト−2−
″イル〕−5−ヘプヂン酸の製造ニーアルゴン雰囲気下
、水素化ナトリウム0.2649<5.5ミリモル(鉱
油中50%))を乾燥ジメトキシエタン50−に懸濁す
る。2−オキソ−3−フェノキシプロピルジメチルホス
ホネート1.91i’(7,5ミリモル)のDME I
Q−溶液を加える。 混合物はほとんど透明となり、溶液から沈澱が生成し始
まる。45分後、蒸留した(dist) HMPA(ヘ
キサメチルリン酸トリアミド)を加え、混合物を室温で
更に45分間攪拌する。これにアルデヒド体:〔1β、
2α(5Z)、3α、4β〕−7−〔3−ホルミル−7
−オキサビシクロ[2,2゜1]ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸メチルエステル1.331(5ミリモル
)のDME 4−溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。氷酢酸0.6−を加えて反応を停止させ、減圧下
に溶媒を除(。残留物をエーテルに溶解し、IN塩酸で
3回、飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗う。このエーテ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除
き、油状物2.25Fを得る。これを11(lシリカゲ
ル60上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油
エーテル(2:3)で溶離し、標記A項に示す所望の化
合物0.906F(46%)を得た。 B、〔1β、2α(5ZL3α(IE″、3S )、
4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル、
および C0〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R)、4β
)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造
ニー アルゴン雰囲気下、A項の化合物0.90612.27
ミリモル)と塩化セリウム・水和物0.87212.2
7ミリモル、35.7%)を、メタノール22−とTH
F2rnlに溶解する。この溶液を水浴上で冷やし、水
素化ホウ素ナトリウム0.0861(2,27ミIJモ
ル)を少量づつ30秒で添加する。 水浴を除き、混合物を8分間攪拌し、次いで飽和塩化ア
ンモニウム溶液200−に注、ぐ。生成物を酢酸エチル
で(50ix5回)抽出し、乾燥して減圧下に溶媒を除
いて残留する粘稠な油状物0.97を得る。これを50
2シリカゲル60上、クロマトグラフィーに付し、エー
テル−石油エーテル(3:2)で溶離して標記B項の異
性体0.4459(49%)と標記6項の異性体0.2
689 (29%)を得る。シリカゲル上、エーテル−
石油エーテル(2:1)、バニリンを用いるTLCのR
f値0.32および0.21゜ D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプ)−2−4−ル〕−5−ヘプテン酸の製造: − 窒素雰囲気下、前記B項のメチルエステル体0.438
5i+(1,1ミリモル)をTHF55rntと水10
.5−に溶解する。この溶液を水浴上で冷やし、IN水
酸化リチウム11.0rnlを加える。水浴を除き、混
合物を室温で6時間攪拌する。飽和シュウ酸溶液を加え
てPH3に調節して混合物を水400m1に注ぐ。生成
物をエーテルで(200,/X3回)抽出し、エーテル
抽出物を合して水で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1
回洗い、乾燥して減圧下に溶媒を除き、粘性を有する油
状物として標記り項の化合物0.4071i’(95%
)を得た。シリカゲル上、エーテルとバニリンによるT
LCのRf値0.29つ 元素分析、C23H3oO5・0.2H20として、計
算値:C,70,81%;H,7,86%、実測値:C
,70,86%;H,7,85%。 実施例35 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R)。 4β)−7−(3−(3−jドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1]
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3R)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−
フェノキシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2
,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチル
エステル(実施例34・6項のメチルエステル体)0.
121F!(0,3ミリモル)を、THF15−と水2
,9−に溶解する。この溶液を水浴上で冷やし、IN水
酸化リチウム3.0−を加える。水浴を除いて混合物を
室温で6.5時間攪拌する。シュウ酸の飽和溶液でPH
3に調節し、混合物を水125イに注ぐ。生成物をエー
テルで(50ix3回)抽出し、エーテル抽出物を合し
て水で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、粘稠な油
状物として標記化合物0.1092(93%)を得る。 シリカゲル上、エーテルとバニリンによるTLCのRf
値o、15゜元素分析、C23H3oO5・o、2H2
oとして、計算値:C,70,81%;H,7,86%
、実測値:C,70,66%、H,7,65%。 実施例36 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S*)。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー A、〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β]−7
−[3−(3−オキソ−4−フェニル−1−ブテニル)
−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸の製造ニーアルゴン雰囲気下、水素
化ナトリウム0.238p(4,95ミIJモル(鉱油
中50%))を乾燥ジメトキシエタン90rnlに懸濁
する。2−オキソ−3−フェニルプロピルジメチルホス
ホネート1.639(6,75ミリモル)のDME10
rnl溶液を加え、混合物を室温で90分間攪拌する。 これに〔1β。 2α(5Z)、3α、4β)−7−[3−ホルミル−7
−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル〕=
5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例31に記載のよ
うに製せられる。) 1.2 F (4,5ミリモル)
のDME 5−溶液を加え、混合物を室温で4.5時間
攪拌する。氷酢酸0.5−を加えて反応を停止させ、減
圧下に溶媒を除く。残留物をエーテルと飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液の間に分配する。エーテル層を更に飽和炭
酸水素ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し上
域圧下に乾個し、油状物2.2551’を得る。これを
1202シリカゲル60上、クロマトグラフィーに付し
てエーテル−石油エーテル(2:3)で溶離し、標記A
項の化合物(単一斑点の物質) 0.9805i’(6
0%)を得る。 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステノペお
よび C0〔1β、2σ(5Z)、3α(IE、3R)、4β
]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−
ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト
−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、前記A項の化合物0.980F(2
,6ミIJモル)と塩化セリウム(III)水和物(水
35.7%)0.982g(2,6ミリモル)を、メタ
ノール25−とTHF2rn1に溶解する。溶液を水浴
で冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.0971:2.
6ミlJモル)を少量づつ30秒で添加する。 水浴を除き、混合物を8分間攪拌し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液200−に注ぐ。生成物を酢酸エチルで(50
ffI/X 5回)抽出し、乾燥して減圧下に溶媒を除
いて粘稠な油状物0.9301Fを得る。 これを65Liシリカゲル60上、クロマトグラフィー
に付してエーテル−石油エーテル(3:2)テ溶離し、
標記B項のメチルエステル体Q、4462(45%)お
よび標記0項の異性体0.1561i’(16%)を得
る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3:2)
、バニリンによるTLCのRf値0.44および0.3
00 D、〔1β、2α(5Z)、3σ(IE、3S )。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記B項のメチルエステル体0.4
40ii’(1,14ミリモル)をTHF58rnlと
水11−に溶解する。溶液を水浴で冷やし、攪拌しなが
らIN水酸化リチウム11.4−を加える。 水浴を除き、混合物を室温で6時間攪拌する。飽和シュ
ウ酸溶液を加えてpH3に調節し、この混合物を水40
0rnlに注ぐ。生成物をエーテルで(200rnl×
3回)で抽出し、エーテル抽出物を合して水で3回、飽
和塩化す) IJウム溶液で1回で洗い、乾燥して減圧
下に溶媒を除き、油状物として標記化合物0.4255
’(98%)を得た。シリカゲル上、エーテル、バニリ
ンによるTLCのRf値0118゜ 元素分析・023H30°4°0・3H2°として・計
算値:C,73,49%;H,8,21%、実測値:C
,73,66%;H,8,51%。 実施例37 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3R*)。 4β)−7−(3−’(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕
ヘプート−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3R)、4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−
フェニル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,
2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエ
ステル(実施例36・6項のメチルエステル体)0.1
5(1(0,39ミリモル)をTI(F20−と水3.
8rnlに溶解する。溶液を水浴で冷やし、IN水酸化
リチウム3.9rnlを加える。水浴を除き、混合物を
室温で6時間攪拌する。飽和シュウ酸溶液でpH3に調
節し、混合物を水150rnlに注ぐ。生成物をエーテ
ルで(50m/X3回)抽出し、エーテル抽出物を合し
て水で3回、飽和塩化ナトリウムで1回洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を除き、標記8項の化合物0.
142197%)を得た。シリカゲル上、エーテルおよ
びバニリンによるTLCのRf値0.12゜ 元素分析、C2a H3o 04 ’ o、 2 MH
20として計算値:C,73,84%;H,8,11%
、実測値:C,74,00%;H,8,39%。 実施例38 〔1β、2β(5Z)、3α(3S*)、4β〕−7−
[3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプ十−2−イル〕−5−ヘ
プテン酸の製造ニー A、(1/9,2β(5Z)、3α(lF、z)、4β
>7−[3−(2−ブロモ−3−オキソ−1−オクテニ
ル)−7−オキサビシクロ[2,2,1)ヘプートー2
−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル製造ニー 鉱油中50%水素化ナトリウム0、144F(3ミリモ
ル)と無水ジメトキシエタン(DME)4 0−のスラ
リーに、1−ブロモ−2−オキソヘプチルジメチルホス
ホネート0.9632F(3.2ミリモル)のDME5
rnl溶液を加える。混合物を25℃で90分間攪拌し
、〔1β,2β(5Z)、3α。 4β,]−7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ(
2.2.13ヘプート−2−イルツー5−ヘプテン酸メ
チルエステル(実施例1記載のように製せられる。)0
.70012.6ミリモル)のDME 5d溶液を加え
、混合物を25℃で3時間攪拌する。 氷酢酸0.2−を加えて反応を停止させ、減圧下に簿媒
を除く。残留物をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素す)
IJウム溶液で洗う。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥して押通し、減圧下に乾個して油状物1.27を
得る。これをシリカゲル上、クロマトグラフィーに付し
て酢酸エチル、ヘキサンで溶離し、EおよびZ異性体の
混合物として標記A項の化合物0.99402を得る。 B.〔1β,2β(5Z)、3α(3S R 、IEZ
)。 4β)−7−[3−(2−ブロモ−3−ヒドロキシ−1
−オクテニル)−7−オキサビシクロ〔2。 2、1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造:一 メタノール20.Z中A項のケトン化合物0.9941
2.1ミリモル)と塩化セリウム・七水和物0.979
512.5ミリモル)の混合物(0℃)に、水素化ホウ
素ナトリウム0.09412.5ミリモル)を加える。 混合物を10分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2
00rnlに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥、し、
油状物として標記B項の化合物1.02を得る。 C6〔1β、2β(5Z)、3α(3S)、4β)−7
−(3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オ
キサビシクロ〔2,2,1)ヘプートー2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル、オヨび り、〔1β、2β(5Z)、3α(3R)、4β)−7
−[’3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ・トーク−イル)−
5−ヘプテン酸メチルエステルの製造: − 上記B項の化合物1.OF (2,1ミIJモル)と無
水テトラヒドロフラン10−の混合物に、カリウム【−
ブトキシド0.480f!(4,3ミ!Jモル)を加え
る。混合物を15分間攪拌し、0.IN塩酸で酸性とし
、酢酸エチルで抽出し、飽和緩酸水素ナトリウムで洗っ
て無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物0.862g
を得る。この物質をシリカ上、クロマトグラフィーに付
し、エーテル−ヘキサン(1:1)で溶離して精製し、
標記C項の異性体0.310Pと標記り項の異性体0.
253yを得る。 エーテル−石−油エーテル(1:1)によるそれぞれ(
7)Rf値0.45および0.400E、〔1β、2/
9(5Z)、3α(35、)、4/9)−7−[3−(
3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプー)−2−イル〕−5−ヘプテン
酸の製造ニー 前記6項(7) T、 スf )Lt体0.31C1(
0,79ミ’Jモル)をTHF4Q−と水10m/に溶
解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム溶液6.9m
/を加える。混合物を25℃で6時間攪拌し、10%シ
ュウ酸でPH3に調節して水300−で希釈し、エーテ
ルで(200m/X3回)抽出する。エーテル層を水お
よび食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して標
記化合物0.002821i’を得た。 実施例39 〔1β、2・β(5Z)、3α(3R*)、4β〕−7
−(3−’(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例38・D項のエステル体o、253y(0,
64ミ!7 モル) ヲTHF 40−と水10m/j
j溶解し、0℃に冷やしてIN水酸化リチウム7−を加
える。混合物を6時間攪拌してシュウ酸でpH3に調節
し、水200rnlで希釈してエーテルで(200m/
X3回)抽出する。エーテル層を水および食塩水で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して標記化合物0.0022
65’を得た。 実施例40および41 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β〕
−6−(3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへキシル−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2、2,1,
)ヘプト−2−イル)−1−(IH−テトラゾルー5−
イル)−4−ヘキセン、および〔1β、2β(5Z)、
3cr(IE、3R)、4β〕−6−C3−(3−ヒド
ロキシ−3−シクロへキシル−1−プロペニル)−7−
オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプT−−2−イル)−
1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4−ヘキセンの
製造ニーA、〔1β、2β(5Z)、3β、4β]−6
−〔3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロ〔2,
2,1〕ヘプト−2−イル]−1−(LH−テトラゾル
ー5−イル)−4−ヘキセンの製造ニートリフェニル−
4−(l H−テトラゾルー5−イル)−ブチルホスホ
ニウムプロミドs、5111.8ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン(THF)100−の混合物(0°C)に、
カリウムt−ブトキシド1.3952(11,8ミリモ
ル)を加える。混合物を25℃で30分間攪拌し、TH
F3□−中(エンド)オクタヒドロ−5,8−エポキシ
−IH−ベンゾピラン−3−オール(米国特許第4,1
43.054号記載のように製せられる。)を加える。 混合物を2時間攪拌し、希塩酸水溶液を加えて反応を停
止させる。水層を酢酸エチル250−で抽出し、有機溶
液を合して減圧下に蒸発させ、5%炭酸水素ナトリウム
溶液500rnlで希釈し、エーテル100iで洗い、
希塩酸でpH3に調節して酢酸エチルでC500m/X
3回)抽出する。コノ有機溶液を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカ上、クロマトグラフィーに付し
塩化メチレン中5%メタノールで溶離して精製し、標記
A項の化合物0.7s6Fを得る。 B、〔1β、2β(5Z)、3β、4β〕−7−〔3−
ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,1)ヘプト−
2−イル]−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4
−ヘキセンの製造ニー アルゴン雰囲気下、上記A項の化合物0.756F(2
,5ミリモル)と無水塩化メチレン15.、ttの混合
物(25℃)に、塩化クロム酸ピリジニウム塩0.11
0L!(5,4ミIJモル)を加える。混合物を3時間
攪拌し、エーテル100−で希釈してフロロシルに通し
て押退し、蒸発させて標記B項の化合物0.6729を
得る。 C9〔1β、2β(5Z)、3α、4β〕−7−〔3−
ホルミル−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕、ヘプト
−2−イル]−1−(IH−テトラゾルー5−イル〕−
4−ヘキサンの製造ニー 前記8項のアルコール体0.690!i’(2,3ミl
Jモル)に、ナトリウムメモキシド0.066F(1,
25ミリモル)を加える。混合物を25℃で2時間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム50−で希釈してエーテルで
(100rnlX4回)抽出する。エーテル層を食塩水
で注って硫酸マグネシウムで乾燥し、標記6項の化合物
0.685!iilを得る。 D6〔1β、2β(5Z)、3α(IE)、4β)−7
−[3−(3−オキソ−3−シクロへキシル−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−
2−イル)−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4
−ヘキセンの製a: −゛ 水素化ナトリウム0.19
0F(3,9ミリモル、鉱油中50%)と無水ジメトキ
シエタン(DME)60rnlの混合物に、2−オキソ
−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネート0.
88(1(3,9ミIJモル)を加える。混合物を25
℃で1.5時間攪拌し、この溶液(25℃)に、前記6
項の化合物0.685FとDME 10−の混合物を加
える。1時間後、氷酢酸0.5−を加えて反応を停止さ
せて濃縮し、エーテル500−に溶解する。エーテル溶
液を水100dと食塩水100rnlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、シリカ上、塩化メチジ295%メタ
ノール溶離剤によるクロマトグラフィーに付し、標記り
項の化合物0.823Fを得る。 E、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、
4β)−6−[3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへキ
シル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2
,13ヘプト−2−イル:l−1−(IH−テトラゾル
ー5−イル)−4−ヘキセン、およびF、〔1β、2β
(5Z)、3α(IE、3R)、4β)−6−(3−(
3−ヒドロキシ−3−シクロへ4シル−1−7”ロペニ
ル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イル)−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−4−ヘ
キセンの製造ニーアルゴン雰囲気下、前記り項の化合物
0.8231i’(2,15ミリモル)の乾燥メタノー
ル20−溶液に、塩化セリウム・七水和物0.890
P(2,32ミリモル)を25℃で添加する。混合物を
0℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.08905
1’(2,321モル)を加える。これを10分間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム150−で希釈してエーテル
で(100m/X3回)抽出し、水洗して無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。残渣をWate:rsHPLC上
、塩化メチレン中2%メタノールで溶離して精製し、標
記E項の化合物0.232Fと標記F項の化合物0.2
111を得た。 実施例42 〔1β−12β(5Z)、3α(IE、3S 、4R
S)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メチ
ル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5−ヘプテン酸
の製造ニー A。〔1β、2β(5Z)、3α(l E 、 4R*
S*) 。 4β)−7−[3−(3−オキソ−4〜メチル−オクト
−1−エン−6−イニル]−5−ヘプテン酸メチルエス
テルの製a: − アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.3016ii
2(鉱油中50%)と無水ジメトキシエタン(DME)
xso*のスラリーlこ、2−オキソ−3−メチルヘプ
ト−5−インジメチルポスボネート(米国特許第4..
2,35,930号記載のように製せられる。)1.3
2!12(5,7ミリモル)とDME15−の混合物を
0℃で添加する。混合物を25℃で1.5時間攪拌し、
この溶液(25℃)に、〔1β。 2#’(5Z)、3α、4β)−7−(3−ポルミル−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例1の生成物)
1.05 F (3,9ミIJ モル) トDME1
5−の混合物を加える。1時間後、氷酢酸0.7−を加
えて反応を停止させ、濃縮してエーテル500−に溶解
し、5%炭酸水素す) IJウム(Zoo、tlXa回
)および食塩水(1001nl)で洗う。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮して標記A項の粗生成物1.
662を得る。 B、[19,29(5Z)、3α(IE、3S*、4R
*−メチル−オクト−1−エン−6−イニルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステル、および C,(1β、2.l1l(5Z)、3α(IE、3R,
4R8”)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4
−メチル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5ヘプテ
ン酸メチルエステルのya ニーアルゴン雰囲気下、前
記A項の生成物の乾燥メタノール3〇−溶液に、塩化セ
リウム・七水和物1.8 P (4,6ミIJモル)を
25℃で添加する。この混合物を0℃に冷やして水素化
ホウ素ナトリウム0.1805’(4,6ミUモル)を
加える。混合物を0℃で10分間攪拌し、飽和塩化アン
モニウム20、〇−で希釈してエーテルで(100rn
lX3回)抽出する。エーテル層を水および食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 残留物をWaters HP LC上、酢酸エチル/ヘ
キサン(1:4)で溶離して精製し、標記B項の化合物
0.232!i’と標記6項の化合物0.2162を得
る。 D、〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S 、4
R8*) 、 ’4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ
−4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5−
ヘプテン酸の製造ニー 前記B 項のアルコールエステル体0.232y(0,
6ミリモル)を80%テトラヒドロフラン−水の溶液3
0−に溶解してこの溶液(0℃)に、IN水酸化リチウ
ム溶液5.5rnlを加える。混合物を水10−で希釈
してシュウ酸でPH3に調節し、エーテルで(100+
yJX3回)抽出し、食塩水で洗浄する。生成物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥して標記化合物0.172Fを
得た。 実施例43 〔1β、2β(5Z)、3α(I E 、 3R*、
4R*S*)、4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−
4−メチル−オクト−1−エン−6−イニル〕−5−ヘ
プテン酸の製造ニー 上記実施例42・・B項の化合物の代わりに同C項の化
合物を用い、同り項と同様に処理して標記化合物を得た
。 実施例44 〔1β、2β(5Z)、3α(l E 、 3 S*、
4R*S*。 5Z)、4β)−7−1:3−(3−ヒドロキシ−4−
メチル−1,5−オクタジエン〕−5−ヘプテン酸の製
造ニー 前記実施例42の処理における2−オキソ−3−メチル
−ヘプト−5−インジメチルホスホネートの代わりにc
is−2−オキソ−3−メチル−ヘプト−5−エンジメ
チルホスホネート〔この化合物は2−オキソ−3−メチ
ル−ヘプ+−5−インジメチルホスホネートを接触的還
元することにより得られる(Journal of A
merican ChemicalS ociety第
78巻2518頁(1956年)参照)。〕を用い、同
様に処理して標記化合物を得た。 実施例45 〔1β、2β(5Z)、3α(I P−、3R*、 4
R*S*。 5Z)、4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−メ
チル−1,5−オクタジエン〕−5−ヘプテン酸の製造
ニー 前記実施例43の処理における2−オキソ−3−メチル
−ヘプト−5−インジメチルホスホネートの代わりにc
is−2−オキソ−3−メチル−へ、@ト−5−エンジ
メチルホスホネートを用い、同様に処理して標記化合物
を得た。 実施例46 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S*)、4β〕
−7−[3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロ−Jr
クシ−1−フロベニル)−7−オキサビシクロ〔2,2
,1)ヘプートー2−イル]−N−ヒドロキシ−5−ヘ
プテンアミドの製造ニー 前記実施例1・C1項の化合物0.200!i’(0,
53ミリモル)と95%エタノール20−の混合物に、
ヒドロキシルアミン・塩酸塩0.36571i’(5,
3ミリモル)と酢酸ナトリウム0.43469(5,3
ミリモル)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下に18
時間還流し、25℃に冷やしてエーテル200.n!で
希釈し、水20rnlおよび食塩水20rnlで洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これをシリカゲル上、
クロマトグラフィーに付し、5%メタノールで溶離して
標記化合物0.1056グを得た。 実施例47 〔1β、2β(5Z)、3ct(IE、3S )、4
β〕−7−[:3−(3−(3−ピリジル)−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー 前記実施例1における2−オキソ−2−シクロヘキシル
エチルジメチルホスホネートの代わりに2−オキソ−2
−(3−ピリジル)エチルジメチルホスホネート(前記
のように製せられる。)を用い、同様に処理して標記化
合物を得た。 実施例48 〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3S )、4β
〕−7−[3−[4−(3−ピリジル)−3−ヒドロキ
シ−1−ブテニル〕−7ニオキサビシクロ〔2、2,1
−’]ヘプト〜2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー 前記実施例1における2−オキソ−2−シクロへキシル
エチノシ〜ジメチルホスホネートの代わりに2−オキソ
−3−(3−ピリジル)プロピルジメチルホスホネート
を用い、同様に処理して標記化合物を得た。 実施例49および50 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)、4
β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プートー2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体A)、および 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4β)、4
β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘ
プト−2−イルツー5−ヘプテン酸(早く移動する異性
体B)の製造ニーA、2−フェニルプロピオン酸メチル
の製造: −メタノール180−と濃硫酸2rnl中2
−フェニルプロピオン酸8.4!i’(56ミリモル)
を4時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷やして減
圧下に3〇−相当に濃縮し、これを氷水10〇−相当に
注ぐ。生成物をエーテルで(150iX3回)抽出し、
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。押退して溶媒を蒸発させて得
られた黄色油状物8.952を蒸留し、無色油状物8.
34P(51ミIJモル)を得る。収率91%、沸点7
3℃/ 1.5 wn Hg。 B、2−オキソ−3−フェニルブチルジメチルホスホネ
ートの製造ニー メチルホスホン酸ジメチル12.4F(100ミリモル
)のTHF9.Q、nt溶液(−78℃)を磁気攪拌し
ながらこれに1.5Mn−ブチルリチウム62.5rn
l(100ミリモル)を滴加する。−78℃で30分間
攪拌を続け、次いで前記A項のエステル体8.2150
ミlJモル)を滴加して黄色溶液を得る。−78℃で3
時間攪拌後、混合物を室温に加温し、1時間攪拌する。 酢酸を加えてpH5〜6にすることにより反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除き、水100m1を加える。生
成物を塩化メチレンで(100mlX3回)抽出し1、
抽出物を飽和炭酸水素す) IJウムと水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。これを押退して溶媒を蒸発さ
せ、黄色油状物を得る。これを分別蒸留して所望の化合
物8.1S’(31,6ミIJモル)を得る。 収率63%、沸点142〜144℃10.2蘭Hg0C
0〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β)−7−
〔3−(3−オキソ−4−フェニル−1−ペンテニル)
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2015’(
4,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメト
キシエタン70iに懸濁し、前記B項のホスホネート体
1.45 F (4,7ミリモル)のDMEIO−溶液
で処理し、混合物を室温で90分間攪拌する。次いで〔
1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−[3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ〔’2.2.1)ヘプト−2−
イル〕づ一ヘプテン酸メチルエステル(実施例5の生成
物)1.oaty(3,8ミ!7モル)のDME5rn
!溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。氷酢酸0
.5 Tnlを加えて反応を停止させ、減圧下に溶媒を
除く。エーテルと飽和炭酸水素す) IJウムを加え、
各層を分離する。 エーテル層を飽和炭酸水素す) IJウム溶液で1回洗
って硫酸マグネシウムで乾燥、押退し、減圧下に乾個し
て粘稠な油状物を得る。これをシリカゲル60(110
5’)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油
エーテル(2:3)で溶離し、油状物として標記6項の
化合物0.992166%)を得る。早く移動する物質
0.098F(6,5%)を単離してこれをIH−NM
Rによりシス・二重結合異性体と同定した。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α。 4α)、4β)17− [:3−(3−ヒドロキシ−4
−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(
:2.2.1)ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メ
チルエステル(早く移動する異性体A)の製造ニー 上記6項の化合物0.991i’(2,49ミリモル)
と塩化第一セリウム・7.6水和物0.9541i!(
2,49ミリモル)をメタノール25−とTHF2−に
溶解する。この溶液を水浴で冷やして水素化ホウ素ナト
リウム0.0941y−(2,5ミリモル)を少量づつ
30秒間で加える。水浴を除き、混合物を10分攪拌し
、次いで飽和塩化アンモニウム溶液200rnlに注ぐ
。生成物を酢酸エチルで(5゜ix5回)抽出する。酢
酸エチル抽出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥、押退
し、減圧下に溶媒を除いて粘稠な油状物0.9539を
得る。これをシリカゲル60y上クロマトグラフイーに
付し、エーテル−石油エーテル(3:2)で溶離し、早
く移動するほとんど清澄な異性体0.616Fと遅く移
動する異性体(すなわち〔1β、2α(sZ)。 3α(IE、3β)、4β)−7−(3−(3−ヒドロ
キシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1’ )ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステル) 0.150 P(15%)
を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3:
2)とバニリンにょ名TLCのRf値0.35および0
.25゜ 上記早く移動する異性体Aを再びクロマトグラフィーに
付し、同様の溶離剤で溶離して標記り項の化合物0.6
057(61%)を得る。 E、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)
。 4β)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−〕〕ニルル
ー1−ペンテニル−7−オキサビシクロ〔2,2,1]
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体A)、および 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4β)。 4β]−7−(3−(3−ヒトウキシー4−フェニル−
1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1)
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体B)の製造ニー leD項のメチルエステル体o、s 99 y(1,5
ミリモル)をTHF75rnlおよび水13.5mlに
溶解し、IN水酸化リチウム溶液15rnlで処理する
。 この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で5時間攪拌する
。飽和シュウ酸溶液を加えてPH3に調節し、混合物を
水450−に注ぐ。生成物をエーテルで(200−×3
回)抽出する。エーテル抽出物を合して水(200,z
x3回)、飽和塩化ナトリウム溶液(200,nlxl
回)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下
に乾個して油状物0.544fi’(94%)を得る。 これをシリカゲル60上、クロマトグラフィiに付し、
塩化メチレン中3%メタノールで溶離して2種の異性体
を得る。早く移動する異性体Aは〔1β、2ct(5Z
)、3α(IE、3α、4α)、4β)−7−(3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロ[2,2,13ヘプート−2−イル]
−5−ヘプテン酸、遅く移動する異性体B(0,205
y)は〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4β
)、4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニ
ル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸である。更に
0.112!i’を加えて計算した混合物分画の合計収
率は78%である。 シリカゲル上、塩化メチレン中5%、バニリンによるT
LCのRf値0.40および0.32゜元素分析・02
4H32°4として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C,74,84%;H,8,42%。 TLCi6よびスペクトルデータは、この物質力(早く
移動する物質(異性体A395%以上の物質であること
を示している。 実施例51 [1β、2d(5Z) 、3α(lE 、3β) 、4
β] −7−(3−(3−ヒト・ロキシー4−フェニル
ー1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1
)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(遅(移動する
異性体)の製造ニー 前記実施例49および50に記載したメチルエステル体
(遅く移動する異性体)、すなわち[1β、2α(5Z
)、3α(IE、3β〕、4β)−7−(3−(3−ヒ
ドロキシ、5−4−フェニル−1−ペンテニル)−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル0.144fi’(0,3
6ミリモル)を、THF l 8d (!: 水3,2
’? 1cesする。IN水酸化リチウム溶液3.6
−を加“え、混合物をアルゴン雰囲気下に室温で5時間
攪拌する。 シュウ酸の飽和習液を加えてpH3にm節し、この溶液
を水150−に注ぐ。生成物をエーテルで(75rnl
×3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(75m/
X3回)および飽和塩化ナトIJウム浴液75−で洗う
。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧下
に溶媒を除き、標記生成物0.136PC98%)を得
た。シリカゲル上、塩化メチ1295%メタノール、ノ
イニリンによるTLCのR[0,22゜ 元素分析、C24FN3204として 計算値:C,74,94%;H,8,39%、実測値:
C,7458%;H,8,36%。 実施例52 〔1β、、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]
−7−43−[3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェ
ニル)−1−ブチ斗ル〕−7−オキサビシクロ〔2,2
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(早く移動す
る異性体)の製造ニー AJ−オキンー3−(2−メチルフェニル)プロピルジ
メチルホスホネートの製造ニーアルゴン雰囲気下、蒸留
したTHF13Q−甲、蒸留したメチルホスホン故ジメ
チル9.1i(10,5グ、77ミリモル〕の溶液を一
78℃に冷却し、ヘキサン甲1.15Nn−ブチルリチ
ウム7O−(80ミ!Jモル)溶液を30分間で滴加処
理する。 滴加終了後、混合物を一78℃で30分間攪拌する。0
−トリル酢酸メチルエステル6、−56 P C40ミ
リモル)のTHF7rn1g液を15分間で滴加し、−
78℃で35時間攪拌後、冷浴を除いて1時間攪拌を続
ける。酢酸を加えてpH5に調節することにより反応を
停止させる。減圧下に溶媒を除き、残留物に水100−
を加え、生成物を塩化メチレンで(100,,4Z3回
)抽出する。抽出物を合して飽和炭酸水素す) Uラム
で1回、水で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に溶媒を除(。残渣を蒸留して標記化合物38グ(
37%)を得る。沸点133〜135℃/ 0.1 r
rmHfI。 B、(Iβ、2α(5Z)、3α(IE、3α)14β
〕−7−[3:[3−オキソ−4−(2−メチルフェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2,2,
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルニス−
チルの製造二一 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201PC4
,18ミリモル、鉱油中50%)を蒸留したジメトキシ
エタン70−に懸濁する。前記A項のホスホネート体1
.46 P C5,7ミリモル)のDME7−溶液を加
え、混合物を室温で90分間攪拌する。これに〔1β、
2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミルー7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]−
5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例5に記載のよう
に製せられる。)1.031!i’(3,8ミIJモル
)のDME5−溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。酢酸0.5−を加えて反応を停止させ、減圧下に溶
媒を除いて残留物にエーテルと飽和炭酸水系ナトリウム
溶液を加える。−各層を分離し、エーテル層を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗って硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除いて黄色油状物を得る。これをシリカゲ
ル60(1105’)上、クロマトグラフィーに付し、
エーテル/石油エーテルで溶離して得られた標記B項の
化合物を放置して結晶化きせる。シリカゲル上、エーテ
ル/石油エーテル(1:1)を用いる′l’Lc (紫
外線およびバニリンで可視化〕(7)RfQ、33゜早
<移動tル’[f(R(0,45)0.4105’(2
7%)を単離し、シス・二重結合を有する異性体として
同定した。 C5〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフ
ェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,
2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエ
ステル(早く移動する異性体〕の製造ニー上記8項の化
合物0.9301i’(2,33ミリモル)および塩化
第一セリウム・7.6水和物0.896rrll(2,
33ミリモル)をメタノール25rntとTl(F4r
nlに溶解する。0〜5℃に冷やした後、水素化ホウ素
ナトリウム0.088P(2,33ミリモル〕を生型づ
つ30秒で添加する。水浴を除き、混合物を10分間攪
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液175dに注ぐ。生成
物を酢酸エチルで(50rnl×5回)で抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物を
得る。これをシリカゲル60(IIOF)上、クロマト
グラフィーニ付シ、エーテル−石油エーテル(3:2)
でg離し標記0項の化合物の早く移動する異性体0.4
791(51%)と遅く移動する異性体0.184y(
20%)を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテ
ル(3:2)およびノイニIJンを用G)るTLCの町
値0.39(早く移動する異性体)および0.21(遅
く移動する異性体〕。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフ
ェニル)−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移
動する異性体)の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記0項のメチルエステル体(早く
移動する異性体)0.479y(1.2ミ1ノモル)を
n(F5Q,/と水11−に溶解する。IN水酸化リチ
ウム溶液12.0rnlを加えてこの混合物を室温で6
時間攪拌する。これに飽和シュウ112溶液を加えてp
H3に調節し、混合物を水450dに注ぐ。生成物をエ
ーテルで(200rnlXa回〕抽出し、エーテル抽出
物を合して水(2QOmZX3回)飽和塩化ナトリウム
ggcz 0 0 m/X 1回)で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下に溶媒を除く。得られた油状物
をシリカゲル60(501上、クロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン甲3%メタノールで溶離して精製し、
標記化合物0。 29651il!(64%)を得た。シリカゲル上、塩
化メチ1795%メタノールおよびバニリンを用いるT
LCのR(値0.24。 元素分析−024H32°48し1 計算値:C.74.97%;H.8.39%、実測値:
C,74.91%,H,8.53%。 実施例53 〔1β.2α(5Z)、3α(lE.3β〕.4β]−
7−(3−〔3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2.21
〕ヘプト−2−イル〕ー5ーヘプテン酸〔遅く移動する
異性体〕の製造ニー アルゴン雰囲気下、遅く移動する異性体:〔1β、2α
(5Z)、3α(IE.3β〕,4β]−7−[3−[
3−ヒドロキシ−4−(2−メチルフェニル)−1−ブ
テニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,11ヘプト−
2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(実施例5
2に記載の化合物) 0.184 y(0゜46ミリモ
ル〕をT)(F 25−と水4mlに溶解し、IN水酸
化リチウム溶液4.6−で処理する。混合物を室温で6
.5時間攪拌し、シュウ酸の飽和溶液を加えてpH3に
調節する。この溶液を水15〇−に注ぎ、生成物をエー
テルで(75,、+lX3回)抽出する。エーテル油出
物を合して水(75rnlX’3に)および飽和塩化ナ
トリウム溶液75rn!で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に溶媒を除き、粘性ある油状物として標記
化合物0.165 F C93%)を得た。シリカゲル
上、塩化メチ1795%メタノールおよびバ斗リンを用
いるTLCのR。 値0.17゜ 元素分析、C24H3204として 計算値: C、74,97%、 H、、8,39%、実
測値:C,74,91%;H,8,56%。 実施例54 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]−
7−(3−〔3−ヒドロ、キシ−4〜(3−メチルフェ
ニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2
゜1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテンl!12(早
く移動する異性体〕の製造ニー A、2−オキソ−3−〔3−メチルフェニル〕プロピル
ジメチルホスホネートの製造ニーアルゴン雰囲気下、蒸
留したTHF130rn!甲、蒸留後のメチルホスホン
酸ツーメチル9.1m/(10゜57.77ミリモル)
の溶液を一78℃に冷却し、ヘキサン甲1.15Nn−
ブチルリチウム7ornl(80ミ!Jモル)の溶液を
30分間に滴加処理する。滴加終了後、混合物を一78
℃で30分間攪拌する。次いでm −) IJル酢酸メ
チルエステル6゜56グ(40ミリモル)のTHE’7
−溶液を15分間に渡って滴加する。−78℃で3.5
時間攪拌後、冷浴を除き、混合物を更に60分間攪拌す
る。 酢酸を加えてpH6に調節することにより反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除いて残渣に水7゜−を加える。 生成物を塩化メチレンで(100’m/×3回〕抽出す
る。抽出物を合して1回水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に溶媒を除(。 残留物を減圧蒸留して沸点133〜135℃10゜1m
mHFの留分として標記A項のホスホネート体5゜65
’(55%)を得る。 B6 〔1β、2d(5Z)、3d(IE、3L)、4
β〕−7−[3−[3−オキソ−4−(3−メチルフェ
ニル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕ヘプト−2−イル]−5−へブテン酸メチルエス
テルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化す) IJウム0.2019
(4,18ミlJモル、鉱油中50%〕を、蒸留したジ
メトキシエタンに懸濁する。上記A項のホスホネート体
1.4’6 !F (5,7ミリモル)のDME 7f
fl/溶液を加える。混合物はほとんど透明となり、綿
毛様固形物が晶出し始まる。室温で90分間攪拌後、〔
lβ、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2−イ
ル〕−5−ヘプテン陵メチルエステル1.031グ(3
8ミリモルフのDME5−溶液を加える。混合物を室温
で一夜攪拌した後、氷酢酸05−を加えて反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除いて残る。各層を分離してエー
テル層を炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、黄色油状物
を得る。これをシリガゲル60(1101上、クロマト
グラフィーに付し、エーテル−石油エーテル(1:2)
で溶離し、無色油状物として標記B項の化合物1.00
99(67%)を得る。シリカゲル上、エーテル−石油
エーテル(1:1)およびバニリンによるTLCのR(
値0.34゜またこれより早く移動する物質(K、値0
.42 ) 0.2629 (17%〕を単離してこの
物質をシス・二重結合の異性体と同定した。 C5〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−43−(3−ヒドロキシ−4’ (3−メチル
フェニル〕−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2
,2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチル
エステルの製造ニー 上記8項の化合物1.0055’(2,5ミリモル)お
よび塩化第一セリウム・7.6水和物0.968fI(
25ミリモル)をメタノール25−とTHF2rnlに
溶解する。溶液を水浴上で冷やし、水素ホウ素ナトリウ
ム0.095Fl(2,5ミリモル)を少量づつ30秒
で加える。水浴を除いて混合物を8分間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム溶液20〇−に注ぐ。生成物を酢酸
エチルで(50rn!×5回)抽出し、乾燥して減圧下
に溶媒を除く。残留油状物をシリカゲル60(1101
)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油エー
テル〔1:1〕、次いで(3:2)で溶離して早く移動
する異性体0.634fi’(63%〕と遅く移動する
異性体0.210F (21%)を得る。シリカゲル上
、エーテル−石油エーテル(3二2)およびバニリハ D、[lβ、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
]−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフ
ェニル)−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,
2,11ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移
動する異性体〕の製造ニー 一アールゴン雰囲気下、上記C項のメチルエステル体(
早く移動する異性体)0.634グ(1,59ミリモル
〕を、蒸留したTHF75./と水14rnlに溶解す
る。溶液をIN水酸化リチウム溶液15.9m/で処理
し、室温で6時間攪拌する。シュウ酸飽和溶液を加えて
pH3に調節し、溶液を水45〇−に注ぐ。生成物をエ
ーテルで(200,/X3回〕回出抽出エーテル抽出物
を合して水(200m7X3回)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液(200m/×1回)で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、無色油状物を得る。 これをシリカゲル60 (501i’)上、クロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン甲3%メタノールで溶離
し、無色油状物として標記生成物0.513FC84%
〕を得た。シリカゲル上、塩化メチ1295%メタノー
ルおよびバニリンによるT L CのR(値027゜ 元素分析、C24H3204として、 計算値:c 、74.97%;H,8,39%実測値:
C、74,98%;H,8,42%。 実施例55 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3β)、4β)−
7−[3−〔3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニ
ル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2,21
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(遅く移動する
異性体)の製造ニー アルゴン雰囲気下、実施例54・C項で製せられたメチ
ルエステル体(遅く移動する異性体)すなわち〔1β、
2α(5Z)・3α(IE、3β)・4β〕−7−[3
−[3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニル) −
1−7’テニル3−7−オキサビシクロ(2,2,1]
ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル0
.210ii’(0,53ミリモル)をTH)25rn
lと水5dに溶解する。これにIN水酸化リチウム溶液
5.34を加え、混合物を室温で6゜5時間攪拌する。 飽和シュ9111m液を加えてpH3に調節した後、溶
液を水150−に注ぐ。生成物をエーテルで(75mZ
X3回)抽出する。抽出物を合して水(75m/X3回
〕および飽和塩化ナトリウム溶液75rnlで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を゛除き、無色
油状物として標記生成物0.191f!(94%)を得
た。シリカゲル上、塩化メチ1795%メタノールおヨ
ヒバニリンによるTLCの桁値0.18゜ 元素分析、C24H3204として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C,75,09%;H,8,39%。 実施例56 [1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]
−7−[3−[3−tドロキシ−4−メチル−4−フェ
ニル−1−ペンテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2
゜1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移動
する異性体)の製造−− A、2−オキソ−3−メチル−3−フェニルブチルジメ
チルホスホネートの製造ニー 水素化ナトリウム0.3744PC7,8ミリモル、鉱
油中50%〕を新しく蒸留したTHF5−で洗い、TH
F78艷に懸濁する。これに2−オキソ−3−フェニル
ブチルジメチルホスホネート(実施例49・B項記載の
ように製せられる。)2.0!12(7,8ミリモル)
を0℃で滴加する。混合物を室温で1時間攪拌し−次い
で一78℃に冷却してヘキサン甲n−ブチルリチウム1
.7Mg液4.85rnl(7,8ミ!Jモル)で処理
する。混合物を一78℃で15分間、0℃で1時間攪拌
する。ヨウ化メチル1.5m/(24ミリモル)を加え
て混合物を0℃で1時間攪拌後、氷酢酸を加えて反応を
停止させる。反応混合物を注意して飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで(15〇−×3
回)抽出する。抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトI
Jウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、褐色油状物を得
る。これをクーゲルロール(kugelrohr)によ
り蒸留し、沸点170℃10.15+n+nHPの留分
として標記A項のホスホネート体1.9fI(92%〕
を得る。 B、 (1,ffl、2α(5Z)、3α(IE、3
α)、4β〕−7−[3−(3−オキソ−4−メチル−
4−フェニル−1,−ペンテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,1〕ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2019(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を蒸留したジメトキシ
エタン70m!、に懸濁する。前記A項のホスホネート
体1.549 (5,7ミリモル)のDME7−溶液を
加え、混合物を室温で90分間攪拌する。これに〔1β
、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミル−
7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテン酸メチルエステル11.0312(3,
8ミリモル)のDME5−溶液を加え、混合物を室温で
一夜攪拌する。氷酢酸0.5mlを加えて反応を停止さ
せ、減圧下に溶媒を除いて残留物にエーテルと飽和炭酸
水素す)IJウム溶液を加える。各層を分離し、エーテ
ル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗って硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて黄色油状物
を得る。これをシリカゲル60上、クロマトグラフィー
に付し、エーテル/石油エーテルで溶離し、油状物とし
て標記B項の化合物1.Of!(64%)を得る。 シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(1:1)を用
いるTLC(只ニリンで可視化〕のR[0,48゜C0
〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3σ)、4β]’
−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェ
ニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロし2、2
.11ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエス
テル(早く移動する異性体〕の製造ニー上記8項のケト
ン体1.(H’(2゜43ミリモル)および塩化第一セ
リウム・7.6水和物0.932mj(2,43ミリモ
ル〕をメタノール25rnlに溶解する。溶液を水浴で
冷やした後、水素化ホウ素ナトリウム0.0921(2
,43ミリモル〕を少量づつ30秒で添加する。水浴を
除き、混合物を8分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶
液200−に注ぐ。生成物を酢酸エチルで(50m/X
5回)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に
溶媒を除き、油状物を得る。これをシリカゲル60(6
0グ)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油
エーテル(2:3)で溶離し標記6項の化合物の早(移
動する異性体0.690 P (69%〕と遅く移動す
る異性体0.979 (9,7%)を得る。 シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3:2)およ
びバニリンを用いるTLCのRt値0.46(早(移動
する異性体〕および0.32(遅く移動する異性体)。 D、〔1β、2α(sz)、3ct(IE、3α〕4β
]−7−C3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フ
ェニル〕−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ〔2
,2,11ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(早く
移動する異性体〕の製造ニー 上記0項のメチルエステル体(早(移動する異性体)0
.68(1(1,ロアミリモル)をTHF75mlと水
15m1に溶解する。IN水酸化リチウム溶液16.7
rnlを加えてこの混合物を室温で7時間攪拌する。こ
れに飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に虐節し、溶液を
水450dに注ぐ。生成物をエーテルで(200,dX
3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(200,d
X3回〕、飽和塩化ナトリウム溶液(200m/X1回
〕で洗い、硫酸マ゛グネシウムで乾燥して減圧下にM媒
を除く。得られた油状物をシリカゲル60 (405’
)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチ1793%
メタノールで溶離し、標記化合物0.5457(82%
)を得た。シリカゲル上、塩化メチ1795%メタノー
ルおよびバニリンによるTLCのRr値0.32゜元素
分析・024H35°46し7・ 計算値:C,75,34%;H,8,60%、実測値:
C,75,07%、H,8,37%。 実施例57 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3β〕、4β]
−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェ
ニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2,2
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸〔遅く移動す
る異性体〕の製造ニー 前記実施例56・0項で製せられる遅く移動するメチル
エステル体:〔1β、2α(5Z)、3α〔IE。 3β〕、4β]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−メ
チル−4,−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサ
ビシクロ[2,2,I Jヘプト−2−イル]−5−ヘ
プテン酸メチルエステル0.095 f (0,23ミ
リモル)をTHF12−と水2m/に溶解し、IN水酸
化リチウム溶液2.3−を加え、混合物を室温で6.5
時間攪拌し、シュウ酸の飽和溶液を加えてpH3に調節
し、この溶液を水100m/に注ぎ、生成物をエーテル
で(50mIX3回)抽出する。 ニーデル抽出物を合して水(50,/X3回)、飽和塩
化す) IJウム溶液で(50iX1回)洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物とし
て標記化合物0.91S’(99%)を得△ た。シリカゲル上、塩化メチ1795%メタノールおよ
びバニ゛リンを用いるTLCのR(値0.2゜元素分析
−C25H34°48し7・ 計算値二〇・75.34%iH,8,60%、実測値:
C,75,64%;H,8,44%。 実施例58 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β]
−7−[3−〔3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシク
ロへ4シル)−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(
早く移動する異性体)の製造ニー A、2−オキソ−2−〔1−メチルシクロヘキシルクジ
メチルホスホネートの製造: 蒸留したメチルホスホン酸ジメチル9.1m/(10,
5り、77ミリモル)のT)IF 130 rnlff
i液(−78℃)を攪拌しながらこれに、ヘキサン中n
−ブチルリチウム(1,15M)溶液7C)t/C80
ミリモル)を滴加する。−78℃で30分間攪拌をMA
jだ後、1−メチル−1−シクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル6.245’(40ミリモル)のTHF8
−溶液を15分間に渡って滴加する。混合物を一78°
Cで3.5時間、次いで室温で2時間攪拌する。酢酸を
加えてpH5相当に調節することにより反応を停止させ
る。減圧下に溶媒を除いて残渣に水70−を加える。生
成物を塩化メチレンで(100,/X3回)抽出し、抽
出物を合して水で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に溶媒を除き、油状物を得る。これを蒸留し、
沸点120〜122°C10,2rranH9の留分と
して標記化合物6.0グ(60,5%)を得る。 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−(3−オキソ−3−(1−メチルシクロ
ヘキシル〕−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ(
2,2,11ヘプト−2−イル〕−5−へブテン酸メチ
ルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2015’(
4,18ミリモル、鉱油中50%)を蒸留したジメトキ
シエタン70−に懸濁し、前記A項のホスホネート体1
.42 f (5,7ミ!J−T−ル)(7)DME7
rn1溶液を加える。混合物を室温で90分間攪拌する
。これに〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(
3−ホルミルー7−オキサビシクロ[2,2,13ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル103
1グ(3,8ミリモノりのDME5./溶液を加え、混
合物を室温で一夜攪拌する。氷酢酸0.5−を加えて反
応を停止させ、減圧下に溶媒を除いて残留物にエーテル
と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて各層を分離する
。エーテル層を炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗って硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて黄色油
状物を得°る。 これをシリカゲル60(IICI)上、クロマトグラフ
ィーに付し、エーテル/石油エーテルで溶離し、油状物
として標記B項の化合物を1.2411を得る。 シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(1:1)を用
いるTLC(バニリンで可視化)のR(0,48゜また
早く移動する物質(R[0,56)の0.050P(3
%]を単離し、シス・二重結合の異性体として同定した
。 C9〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシ
クロヘキシル)−1−プロペニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,13ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸
メチルエステル(早く移動する異性体)の製造ニー 上記B項の化合物1.226PC3,1ミ!7モル〕お
よび塩化第一セリウム・7.6水和物1.IEI(3,
1ミリモル)をメタノール゛30−とTHF21nlに
溶解する。この溶液を水浴上で冷やした後、水素化ホウ
素ナトリウム0.11’l(3,1ミリモル)を少量づ
つ30秒で添加する。水浴を除き、混合物を8分間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液175−に注ぐ。生成物
を酢酸エチルで(50m/X5回)で抽出し、乾燥して
減圧下に溶媒を除き、油状物122gを得る。これをシ
リカゲル60(80グ)上、クロマトグラフィーに付し
、エーテル−石油エーテル(1:1)で溶離し標記0項
の化合物の早く移動する異性体に富む物質0.9307
と遅く移動する異性体0.142y(12%〕を得る。 エーテル−石油エーテル(3:2)およびバニリンを用
いるTLCのR(値0.41(早く移動する異性体)お
よび0.2(遅く移動する異性体〕。早く移動する異性
体をシリカゲル6o上、再びクロマトグラフィーに付し
、パフ42910%酢酸エチルで溶離して標記0項の清
澄な化合物0.6025’(50%)を得る。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−[3−ヒFoキシー3−メチルシクロヘ
キシル)−1−プロペニル]−7−オキサビシクロ(2
,2,13ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン゛酸〔早
く移動する異性体〕の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記0項のメチルエステル体(早く
移動する異性体)0.602FC1,54ミリモル〕を
THF75−と水14−に溶解し、IN水酸化リチウム
溶液=1.5.4rnlを加える。この混合物を室温で
6.5時間攪拌する。これに飽和シュウ酸溶液を加えて
pH3に調節し、溶液を水45〇−に注ぐ。生成物をエ
ーテルで(200m/X3回)抽出し、エーテル抽出物
を合して水(200m/X3回)および飽和塩化す)
IJウム溶液(200m/×1回〕で洗い、乾燥して減
圧下に溶媒を除き、油状物0.5745’を得る。これ
をシリカゲル60(40y)上、クロマトグラフィーに
付し、塩化メチ1793%メタノールで溶離し、無色油
状物として標記生成物0.479PC83%〕を得た。 シリカゲル上、塩化メチレン甲5%メタノールおよびバ
ニリンを用いるTLCのRE値0.56゜元素分析、C
23H3604として 計算値:C,73,37%;H,9,64%、実測値:
C,73,06%;H,9,70%。 実施例59 [1β、2α(5Z)、3α(IE、3β〕、4β]−
7−[3−〔3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロ
ヘキシル)−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ[
2,2,11ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸(遅
(移動する異性体)の製造ニー 上記実施例58・0項で製せられる遅く移動するメチル
エステル体すなわち〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3β〕、4β]−7−[3−[3−ヒドロキシ−3−
(1−メチルシクロヘキシル〕−1−プロペニル〕−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルゴー
5−ヘプテン陵メチルエステル0142FC0,36ミ
リモル)をアルゴン雰囲気下にTHF18−と水3.2
rnlに溶解する。この溶液をIN水酸化リチウム溶液
3.6m/で処理し、混合物を室温で65時間攪拌し、
シュウ酸の飽和溶液を加えてpH3に調節し、混合物を
水150mZに注ぐ。生成物をエーテルで(75rnl
X3回)抽出する。エーテル抽出物を合して水(75m
/X3回、飽和塩化ナトリウム溶液75m/で1回洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油
状物0.132yを得る。これをシリカゲル60(15
グ)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチ1793
%メタノールで溶離して標記化合物0゜09’1(72
%)を得た。シリカゲル上、塩化メチレン中5%メタノ
ールおよびバニリンを用いるTLCのItr値0.18
゜ 元素分析、C23H3,04として、 計算値:C,73,37%;H,9,64%、実測値:
C,73,24%;H,9,67%。 実施例60 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β)−
7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニ
ル〕−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロC2,2゜
1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン醒(早く移動す
る異性体)の製造ニー A、2−オキンー3−(4−メチルフェニル)プロピル
ジメチルホスホネートの製造ニーアルゴン雰囲気下、蒸
留したメチルホスホン酸ジメチル5.6m/ (6,4
4y、47ミリモル〕の蒸留したTHF80m/g液を
一78℃に冷却し、へ牛すン甲1.65Mn−ブチルリ
チウム溶液30m1(49ミ!J モル) 溶液を30
分間で滴加処理する。 滴加終了後、混合物を一78℃で30分間攪拌する。P
−トリル酢酸メチルエステル4.025FC24,5ミ
リモル〕のTHF5rnl溶液を15分間で滴加し、−
78℃で35時間攪拌後、冷浴を除いて混合物を型番こ
1時間攪拌する。酢酸を加えてpH6に調節することに
rり反応を停止させる。減圧下に溶媒を除き、残留物に
水75rnlを加え、生成物を塩化メチレンで(75,
7Z3回〕抽出する。 抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム75dで1回、
水75rnlで1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下lこ溶媒を除き油状物を得る。これを減圧下に蒸
留して標記ホスホネート体3.065’(49%〕を得
る。沸点132〜13゛4℃10.111g0 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−43−オキソ−4−(4−メチルフェニ
ルツー1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,
’1]ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテン醒メチルエス
テルの製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201y(4
,18ミリモル、鉱油中50%〕を蒸留したジメトキシ
エタン70rnlに懸濁する。前記A項のホスホネート
体1.46F(5,7ミリモル〕の必[7ml溶液を加
える。綿毛様固体が沈澱する。混合物を室温で90分間
攪拌する。これに〔1β、2α(5Z)、3α、4β]
−7−〔3−ホルミル−7−オキサビシクロ[2,2,
1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステ
ル(実施例5に記載のように製せられる。)1.03F
(3,8ミリモル)のDME5−溶液を加える。混合物
を室温で一夜させる。減圧下に溶媒を除いて残留物にエ
ーテルと飽和炭酸水素すl−IJウム溶液を加える。各
層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗
って硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて
生、酸物を得る(放置して結晶化する)。 これをシリカゲル60上、クロマトグラフィーに付し、
エーテル/石油エーテル(1:3)で溶離して得られた
標記B項の化合物1.061(70%)を放置して結晶
化させる。シリカゲル上、エーテル/石油エーテル(1
:1)を用いるTLC(バニリンで可視化〕のR(0,
36oまた早く移動する物質(R[0,43)0.22
8 F (15%)を単離し、シス・二重結合を有する
異性体として同定した。 C0〔1β・2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフ
ェニル) −1−フチニル)−7−オキサビシクロ〔2
21〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造ニー 上記B項の化合物1.06S’(2,66ミlJモル〕
および塩化第一セリウム・7.6水和物1.02P((
2,66ミリモル)をメタノール25m/とT)IF2
dに溶解する。溶液を水浴上で冷やし、水素化ホウ素ナ
トリウム0.101PC2,66ミリモル〕を少量づつ
30秒で添加する。水浴を除き、混合物を10分間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液175−に注ぐ。生成物
を酢酸エテルで(50ml×5回″〕で抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物を得
る。これをシリカゲル(1001上、クロマトグラフィ
ーに付し、エーテル−石油エーテル(3:2)で溶離し
標記0項の化合物(早く移動する異性体)0.60:1
(57%〕と遅(移動スル異性に0.185P〔17%
〕を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(3
:2)およびバニリンを用いるTLCのRE値0.35
(早く移動する異性体)および0.12(遅く移動する
異性体〕。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4β
〕−7−〔3−〔3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフ
ェニル) −1−フチニル]−7−オキサビシクロし2
.2.1 ]]ヘット−2−イルl −5−ヘフテ7t
llc早く移動する異性体〕の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記6項のメチルエステル体〔早く
移動する異性体〕0.60:l(1,5ミリモル〕をT
HF75rnlと水14−に溶解する。lN水酸化リチ
ウム溶液15−を加えてこの混合物を室温で7時間攪拌
する。これに飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節し
、溶液を水450−に注ぐ。生成物をエーテルで(20
0iX3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(20
0,rJ×3回)および飽和塩化ナトリウム溶液(20
0m/X1回)洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に溶媒を除(。残留油状物をシリカゲル60 (5
0P)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチ179
3%メタノールで溶離し、無色油状物として清澄な標記
生成物0.416fI(72%)を得た。シリカゲル上
、塩化メチ1795%メタノールおよびバニリンによる
TLCのRt値0.30゜元素分析、C24H3204
として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C,75,08%、)1,8.48%。 実施例61 〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3β)、4β]−
7−[3−〔3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニ
ル〕−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ(2,2゜
1〕ヘプト−2−イル−5−ヘプテン!(遅ぐ移動する
異性体〕の製造ニー 上記実施例60・B項のメチルエステル体(遅く移動す
る異性体)0.185グ(0,46ミリモル)をアルゴ
ン雰囲気下、THF25−および水4m/に溶解する。 これにIN水酸化リチウム溶液4.6−を加え、混合物
を室温で7時間攪拌する。飽和シュウ酸溶液を加えてp
H3に調節し、この溶液を水150−に注ぐ。生成物を
エーテルで(75m/×3回)抽出し、抽出物を合して
水(75iX3回〕および飽和塩化ナトIJウム溶液(
75m/)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
に溶媒を除き、無色油状物として標記生成物0.17’
1(99%)を得た。シリカゲル上、塩化メチ1795
%メタノールおよびバニリンによるTLCのR(値0.
23゜ 元素分析、C24H3204として、 計算値:C,74,97%;H,8,39%、実測値:
C、74,80%iH,8,08%。 実施例62 〔lβ、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α〕+4
β〕−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1
−ヘキセニル〕−7−オキサビシクロC2,2,1]]
ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテン酸早く移動する異性
体〕の製造ニー A、オキソ−3−フェニルペンチルジメチルホスホネー
トの製造ニー 蒸留したメチルホスホン酸ジメチル12.8m/(14
,75f、 108 ミ’J%ル、)(7)THF C
蒸留)180rnl溶液を、アルゴン雰囲気下、−78
℃に冷却し、これを攪拌しながらヘキサ791.05M
n−ブチルリチウム68t/(112,4ミリ七ノリ溶
液を30分間に渡って適加処理する。混合物を一78℃
で更に30分間攪拌し、次いで2−)工=/L’酪酸メ
チルエステル10.0F(56,21リモル)のTHF
15m17S液を15分間で滴加する。 −78℃で3.5時間攪拌後、冷浴を除いて75分後に
氷酢酸を加えてpH6に調節する。減圧下に溶媒の大部
分を除き、残留物に水100−を加える。生成物を塩化
メチレンで(125mlX3回)抽出する。抽出物を合
して飽和炭酸水素ナトリウ°ム100m/で1回、水1
oo1nlで1回洗い、硫fllマグネシウムで乾燥し
て減圧下に溶媒を除く。残渣を蒸留して標記ホスホネー
ト体10.5y(69%〕を得る。沸点134〜136
℃/ 0.1 wH’i。 B、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)
、4β〕−7−(3−(3−オキソ−4−フェニル−1
−へキセニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1]ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製
造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201fc4
.18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70rnlに懸濁する。前記A項のホスホネー
ト体1.54 y(5,7ミリモル)のDME7−溶液
を加え、混合物を室温で90分間攪拌後、これに〔1β
、2α(5Z)、3α、4β]−7−[3−ホルミル−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル]
−5−ヘプテン酸メチルエステル1.03113.8ミ
リモル)のDME5−溶液を加える。混合物を室温で一
夜攪拌し、次いで氷酢酸0.5−を加えて反応を停止さ
せる。減圧下に溶媒を除いて残留物にエーテルと飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加える。各層を分離し、エーテ
ル層を′炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗って硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除いて油状物を得る
。これをHP L C1次いでシリカゲル6゜(100
i上、クロマトグラフィーに付し、エーテル/石油エー
テル(1:3)で溶離し、油状物として標記化合物1.
130PC72%)を得る。シリカゲル上、エーテル/
石油エーテル(1:1〕を用いるTLC(紫外線および
バニリンで可視化)の艮、043゜ C8〔1β、2ctC57,) +3aCIE、3a、
4ct) e4β〕−7−1:3−[3−ヒドロキシ−
4−フェニル−1−ヘキセニル]−7−オキサビシクロ
[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メ
チルエステルの製造ニー 上記B項の化合物1.125y−(2,73ミリモル〕
および塩化第一セリウム・7.6水和物1.047m/
(2,73ミ!Jモル〕をアルゴン雰囲気下にメタノー
ル25−に溶解する。溶液を水浴上で冷や”し水素化ホ
ウ素ナトリウムαl0IE(2,73ミ!Jモル〕を装
置づつ20秒で添加する。水浴を除き、混合物を8分間
攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液175−に注ぐ。生
成物を酢酸エチルで(5〇−×5回)で抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除く。残留油状物
をシリカゲル60(100y)上、クロマトグラフィー
に付し、エーテル−石油エーテル(55:45)で溶離
し標記0項の化合物の早(移動する異性体0.6602
(58%)と遅く移動する異性体0.186−C16,
5%)を得る。エーテル−石油エーテル(3:2)を用
いるTLCのR(値0.51(早く移動する異性体〕お
よび024(遅(移動する異性体〕。 D、〔1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α)
、4β〕−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−へキセニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1
〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテンwI(早く移動す
る異性体)の製造ニー アルゴン雰囲気下、上記0項の早く移動する異性体0.
655f(14ミリモル)をTHF 75.n/と水1
4.t/に溶解し、IN水酸化リチウム溶液15.8r
nlVを加える。この混合物を室温で6.5時間攪拌し
、次いでこれに飽和シュウl!12溶液を加えてpi−
1aに調節する。混合物を水450−に注いだ後、生、
酸物をエーテルで(200m/X3回〕抽出し、エーテ
ル抽出物を合して水(200rnlX3回)および飽和
塩化ナトリウム溶液200−で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下に溶媒を除く。残留油状物はシリカゲ
ル上、5%メタノール/塩化メチレン、バニリンによる
TLCでRf O,49(早く移動する異性体A)とR
[0,40(早く移動する異性体B]から成る主要斑点
2個を示す。 これをシリカゲル60(8051’)上、クロマトグラ
フィーに付し、塩化メチ1793%メタノールで溶離し
て非常に標記異性体Aに富む0.238P、混合物0.
1141!および異性体Bに富む0.194の分画3個
(全量0.5469C86,7%)を得る。標記異性体
Aに富む分画をシリカゲル60(40グ)上、再びクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチ1792%メタノール
で溶離してTLCにより明らかに認められる標記異性体
A0.18017を得た。 元素分析・625H84°4(!:L、r・計算値:C
,75,34%;f−1,8,60%、実測値:C,7
5,53%、H,8,61%。 この物質は放置後、ワックス状固体となる。 実施例63 〔1β、2α(5Z)、3ct(IE、3α、4β)、
4β]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−へキセニル)−7−オキサビシクロ[2,2,11
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体B〕の製造ニー 異性体Bに富む物質として実施例62・D項に記載した
分画0.194!ii!をシリカゲル60 (30り)
上、再度クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中2
.5%メタノールで溶離して標記異性体0.0954P
C早く移動する異性体B〕を得た。 この物質は純度95%以上(不純物は実施例62記載の
異性体Aのそれである。)であることがTLCにより示
される。シリカゲル上、5%メタノール/塩化メチレン
およびバニリンによるTLCの町0.40 (0,49
(異性体A〕におけ′る痕跡量を含む)。 元素分析・025H34°4 at、r。 計算値:C,75,34%;)l、s、eo%、実測値
:C,75,28%、H,8,36%。 ・実施例64 〔lβ、2α(5Z)、3α(IE、3β〕、4β]−
7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−へブ
テニル〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸〔早く移動する異性体〕の
製造ニー 前記実施例62・6項に記載の遅く移動する異性体0.
182@(0,44ミリモル〕をアルゴン雰囲気下、T
HF25−と水4−に溶解し、IN水酸化リチウム溶液
4.4 rnlで処理する。これを室温で7時間攪拌後
、飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節する。混合物
を水150−に注ぎ、エーテルで(75m/×3回)抽
出する。エーテル抽出物を合して水(75m/X3回)
および飽和塩化す′トリウム溶液75−で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物0.
172Fを得ル。シリカゲル上、5%メタノール/塩化
メチレンおよびバニリンを用いるTLC!こより、主要
斑点R[0,34(3%性体B)と非常に小3uN斑点
拘0.42(実施例62の異性体A)を示す。この油状
物をシリカゲル60(301上、クロマトグラフィーに
付し、塩化メチ1793%メタノールで溶離し、ワック
ス様固体として標記生成物0.1006Li(57%)
を得た。シリカゲル上、塩イヒメチレン甲7%メタノー
ルおよびノイニ1Jン1こよるTLCのR[0,34C
B )およびR(0,42(数体A少量)。この物質の
含量は異性体B95%と概算される。またカラムから異
性体Aに富む物質0.o26Fおよび混合物(Bの含有
%がより大なる物質)0.021Pを得ル。 元素分析・C25134°48し7・ 計算値:C,75,34%;H,8,60%、実測値:
C,75,37%;H,8,50%。 実施例65 〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α〕−7−C
3−(3−ヒドロキシ−4−ノーチル−1−オクテニル
)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルジ−5−ヘプテン酸(早り移動する異性体A+B)の
製造ニ一 式: で示される化合物の製造−一 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.6492(1
3,5ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したTHF7
dて洗い、THF 130 meに懸濁する。 懸濁液を0°Cに冷やし、(2−オキソヘプチル)ホス
ホン酸ジメチル3.Oy (13,5ミリモル)を滴加
する。混合物を室温で30分間攪拌後、0℃に冷やす。 幾らか沈澱が生成する。ヘキサン中1.65Nn−ブチ
ル+Jチウム8Jmr(13,5ミリモル5を30分間
に渡って滴加する。沈澱物が徐々に消失して黄色となる
。潤油終了後、混合物を0℃で1時間攪拌して透明な黄
色溶液を得る。これを−50’Cに冷却し、ヨウ化メチ
ル1.27./(20,3ミリモル)を加える(直ちに
ほとんど無色となる。)。混合物を一50’Cで1時間
、更に−15〜−20’Cで1時間攪拌する。酢酸を加
えて反応を停止させる。減圧下に溶媒の大部分を除去し
、残留物に冷戻酸水素す) IJウム溶液75−。 を加える。生成物を塩化メチレンで(60,/X3回)
抽出し、抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液6
0−および飽和塩化ナトリウム溶液6゜dで洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、黄色油状
物2.55yを得る。これをクーゲルロールで蒸留し、
ホスホネート体(I)2.171iI(68%)を得る
。 で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201&(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70yに懸濁する。これを攪拌しながら上記ホ
スホネート体(I) 1.35 f (5,7ミリモル
)のDME7−溶液を加え、混合物を室温で90分間攪
拌する。 式: て示されるアルデヒド体1.03y(3,8ミリモル)
のDME5fnl溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。酢酸0.5−を加えて反応を停止させる。 減圧下に溶媒の大部分を除き、残留物にエーテルおよび
飽和炭酸水素す) IJウム溶液を加える。各層を分離
し、エーテル層を飽和炭酸水素す) IJウム溶液で込
い、硫酸マグネシウムで転塾して減圧下に溶媒を除き、
油状物を得る。これをシリカゲル60(140y)上、
クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油エーテルで
溶離し、化合物(■)を得る。シリカゲル上、エーテル
−石油エーテル(1:1)および紫外線とバニリンによ
るTLCのRf値0.45゜ で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、化合物(m) 0.820 f (
2,18ミリモル)および塩化第一セリウム・7.6水
和物0.836 y (,2,18ミリモル)をメタノ
ール2〇−とT HF 2 、tに溶解する。溶液を0
℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム0.083p(2
,18ミリモル)を少量づつ20秒で添加する。水浴を
除き、混合物を8分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶
液150dに注ぐ。生成物を酢酸エチルで(50dx5
回)抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒
を除き、油状物0.79(lを得る。 これをシリカゲル60(62F)上、クロマトグラフィ
ーに付し、エーテル−石油エーテル(1:1)で溶離し
て化合物(IV’)を得る。シリカゲル上、エーテル−
石油エーテル(3:2)およびバニリンによるTLCの
R[値0.39゜生成物(IV)をシリカゲル60(4
(1)上、再度クロマトグラフィーに付し、ベンゼン中
15%酢酸エチルで溶離して清澄な化合物(IV)0.
508F(62%)〜得る。 標記(実施例65)化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、化合物(M O,500f (1,
32ミリモル)をTHF60−と水10./に溶解し、
IN水酸化リチウム溶液13.2−で処理する。混合物
を室温で6.5時間攪拌し、これに飽和シュウ酸溶液を
加えてpH3に調節し、水375dに注く。生成物をエ
ーテルで(175+mX3回)抽出し、水(175,r
x3回)および飽和塩化ナトリウム溶液175−で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油
状物0.494yを得る。これをシリカゲル60(50
y)上、クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中2
.5%°メタノールで溶離して清澄な化合物(I) 0
.3946y(82%)を得た。シリカゲル上、塩化メ
チレン中5%メタノールおよびバニリンによるTLCの
R(値0.34゜ 元素分析−022”36°4として・ 計算値:C,72,49%;H,9,95%、実測値:
C,72,57%;H,10,05%。 実施例66 〔1a、2β(5Z)、3β(IE)、4a)−7−(
3−(4−エチル−3−ヒドロキシ−1−オクテニル)
−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸(早く移動する異性体)の製造ニ一 式: で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲、気下、水素化ナトリウム0.7202(
15ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したT HF
7 meで洗い、THF130mに懸濁する。 懸濁液をO′Cに冷やし、(2−オキソヘプチル)ホス
ホン酸ジメチル3.Oy (13,5ミリモル)を15
分間で滴加する。混合物を室温で30分間攪拌後、0°
Cに冷やす。攪拌しながらヘキサン中1.65Mn−ブ
チルリチウム溶液8.21+Ie C13,5ミリモル
)を15分間に渡って滴加し、混合物を0°Cで1.5
時間攪拌する。−50℃に冷やした後、蒸留したヨウ化
工Jル2.16+++Z(4,2F、27ミリモル)を
加え、混合物を一50℃で1時間、更に一15°Cで1
時間攪拌する。これに氷酢酸1.5Ileを加えて反応
を停止させる。減圧下に溶媒の大部分を除いて残留物に
冷戻酸水素す) IJウム溶液75−を加える。生成物
を酢酸エチルで(6〇−×3回)抽出し、酢酸エチル抽
出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液60.rおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液60−で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、黄色油状物を得る
。 これを蒸留し、沸点105〜107℃10.2鱈Hyの
留分として油状生成物1.8y相当(53(%、相当)
を得る。 式: で示される化合物の製造−一 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.201F(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70dに懸濁する。攪拌しながらホスホネート
体(I) 1.4259 (5,7ミリモル)のDME
7−溶液を加え、混合物を室温で100分間攪拌する。 これに式: で示されるアルデヒド1.03 y (3,8ミリモル
)のDME5d溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。酢酸0.5−で反応を停止させた後、減圧下に溶媒
を除2く。残留物をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に溶解する。各層を分離し、エーテル層を飽和炭酸
水素ナトIJウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下に溶媒を除き、黄色油状物を得る。これをシ
リカゲル60(14Of)上、クロマトグラフィーに付
し、エーテルー−石油エーテル(1:3)で溶離し、無
色油状物として化合物(I[[)0.887y(60%
)を得る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(1
:1)および紫外線とバニリンを用いるTLCのR[値
0.52゜ 式: で示される化合物の製造゛ニー アルゴン雰囲気下、化合物(ML)0.880p (
9,25ミリモル)および塩化第一セリウム・7.6水
和物0.864y(2,25ミリモル)をメタノ・−ル
20dに溶解する。溶液を水浴上で冷やし、水素化ホウ
素ナトリウム0.085fC2,25ミリモル)を少量
づつ30秒で添加する。冷浴を除き、混合物を8分間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム溶液175dに注ぐ。生成
物を酢酸エチルで(50mgx5回)抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物0.8
8yを得る。これをシリカゲル60(70g)上、クロ
マトグラフィーに付し、エーテル−石油エーテル(2+
3)で溶離し、早く移動する異性体(IV)0.453
y(51,3%)を得る。シリカゲル上、エーテル−石
油エーテル(3:2)およびバニリンによるTLCのR
fo、4(1(早く移動する異性体)。 標記(実施例66)化合物の製造−一 上記メチルエステル体(早く移動する異性体■)0.4
529(1,15ミリモル)をアルゴン雰囲気下、TH
F60.nlと水10 mlに溶解する。溶液をIN水
酸化リチウム溶液11.5./で処理し、室温で8時間
攪拌する。飽和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節後、
溶液を水375.1に注ぐ。生成物をエーテルで(17
5mX、3回)抽出し、エーテル抽出物を合して水(1
75,rx3回)および飽和塩化ナトリウム溶液175
dで洗い、乾燥シて減圧下に溶媒を除き、油状物0.4
40yを得る。 これをシリカゲル60(5oy)上、クロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン中3%メタノールで溶離し、油
状物として化合物(I)を得た。シリカゲル上、塩化メ
チ1795%メタノールおよびバニリンによるT 1.
CのRf値0,32゜18CNMRにより、生成物は
異性体の混合物(早く移動する異性体AおよびB (1
: 1 ))であることが示された。 元素分析、C23H3804として、 計算値:C,72,98%;H,10,12%、実測値
:C,73,17%;H,10,12%。 実施例67 〔1β、2(2(5Z)、3(2(IE)、4β〕−7
−[3−(3−ヒドロキシ−3−(1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−ナフタレニル)−1−プロペニル〕−
7−オキサビシクロ(2,2,L)ヘプト−2−イルシ
ー5−ヘプテン酸(異性体B)の製造ニ一 式: で示される異性体Bのメチルエステル(製造について実
施例68参照)0.4669(1,1ミリモル)をアル
ゴン雰囲気下、THF50*と水9−に溶解する。IN
水酸化ナトIJウム溶液11−を加え、混合物を室温で
7.5時間攪拌する。これに飽和シュウ酸溶液を加えて
pH3に調節し、混合物を水300 mlに注ぐ。生成
物をエーテルで(125−×3回)抽出し、エーテル抽
出物を合して水(125、ZXa回)および飽和塩化ナ
トリウム溶液(12Jy+IX1回)で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除く。残留油状物0
.4702をシリカゲル60上、クロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン中3%メタノールで溶離して標記化
合物0.2409y(53%)を得た。シリカゲル上、
塩化メチ1795%メタノールおよびバ:lJ7による
一rLC(7)Rf値0.27゜元素分析、C26H3
404・0.25H20として、計算値:C,75,2
4%;H,8,38%。 実測値、C,75,25%;H,8,38%。 実施例68 〔1β、2α(5Z)、3a(IE)、4β〕−7二(
3−(3−ヒドロキシ−3−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ナフタレニル)−1−プロペニル〕−7−
オキサビシクロC2,2,1〕ヘプト−2−イルシー5
−ヘプテン酸(異性体A)の製造;− で示される化合物の製造ニー 二頭フラスコ(1000,、z)に滴下ロート(150
、e ) 、凝縮器およびアセチレンガス導入・管を付
属する。この系を窒素気流下に火災乾燥する。 系を室温に冷やし、エーテル中3M臭化メチルマグネシ
ウム100−(300ミリモル)を滴下ロートに、TH
F200−を三頚フラスコ内に入れる。THFを室温で
磁気攪拌しながら、−78℃トラップと濃硫酸トラップ
に通したアセチレンガスを該THFに通して発泡させる
。THFを10分間アセチレンで飽和させ、次いで臭化
メチルマグネシウムを少量づつ(一時に511e相当)
室温で添加する。この添加を2.5時間に渡って続ける
(混合物は暗緑色懸濁液となる)。添加終了後、混合物
を更に1時間攪拌する。臭化メチルマグネシウムのため
に使用した滴下ロートを、アルゴン雰囲気下THF62
− 中テトラロン3 B 、e (0,287ミリモル
)含有滴下ロートに置き換える。混合物を0℃に冷やし
、45分間に渡って上記テトラロンを滴加する。混合物
を室温に暖めて一夜攪拌し、氷含有飽和塩化アンモニウ
ム(200IIl/容+10〇−)に注ぐ。THF層を
分離して水層をエーテルで(300yx4回)抽出する
。有機(THFおよびエーテル)層を合して水洗(20
0mX2回)し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを
押退し、溶媒を蒸発させて得られた褐色油状物45yを
分別する。82〜b 化合物に富む分画(出発物質で汚染されている)である
。この分画を更に石油エーテル/酢酸エチル(5:1)
で溶離して精製して純粋な無色油状生成物20r(0,
12モル、42%)を得る。 式: て示される化合物の製造ニー 乾燥塩化メチレン2Ornl中アルコール体CI)3、
.1(20ミリモル)とトリエチルアミン2.8rnl
(20ミリモル)の混合物(0℃)に、乾燥塩化メチレ
ン7.2d中クロロ亜リン酸ジエチル3.1F (20
ミIJモル)を滴加する。混合物を0℃で1時間および
室温で1時間攪拌し、食塩水50+t/相当に注ぎ、生
成物をクロロホルムで(50iX3回)で抽出する。ク
ロロホルム層を合して食塩水40m1で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。 濾過して溶媒を蒸発させ、得られた黄色油状物6゜5g
をシリカ(Silica) 60(175F)カラム上
、石油エーテル/酢酸エチル(9/1 )1000m1
および塩化メチレン/メタノール(93/7)で溶離し
て精製し、わづかに褐色を帯びた油状生成物4.967
(17ミリモル、85%)を得る。 で示される化合物の製造ニー メタノール12−中ホスホネート体(II)3.76y
(12,8::!Jモル)を室温の下lこジエチルアミ
ン24 fJ(328ミIJモルフで処理する。混合物
を室温で96時間攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた褐
色油状物をシリカカラム(5ilic AR,CG−7
)120F上、塩化メチレン中1〜2%メタノールで溶
離して精製し、わずかに褐色を帯びた油状生成物3.8
9S’(10,68ミリモル、83で示される化合物の
製造: エナミン体(ffl)2.9グ(7,9ミリモル〕をT
HF120rnl、水25rnlおよびTFA25./
に溶解し、おだやかな還流温度で24時間加熱する。 これを減圧下に濃縮して残留物を酢酸エチル80−に溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。水層を酢酸エチ
ル80−で再抽出し、酢酸エチノC層を合して食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して溶媒を蒸発
させ、得られた黄褐色油状物2.42をカラム(5il
ic AR−CC−7約80g)上、塩化メチレン中1
%メタノールで溶離して精製する。主要分画をクーゲル
ロール蒸留により精製して黄色油状物的1.96S’(
6,32ミIJモル、80%)を得る。225℃/ 0
.03 mH9の浴温の留分として所望の生成物を得る
。 4 で示される化合物の製造ニー 水素化ナトリウム0.2019(4,18ミリモル(鉱
油中50%NaH))と蒸留した乾燥ジメトキシエタン
70m1の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に攪拌し、ホス
ホネート体(IV) 1.775’ (5,7ミリモル
)のDME7rnl溶液を加える。混合物を室温で10
0分間攪拌する。次いで式: で示されるアルデヒド1.03 F (3,8ミリモル
)のDME5−溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。氷酢酸015−を加えて反応を停止させ、減圧下に
溶媒を除く。残渣をエーテルに溶解し、飽和炭酸水素す
) IJウム溶液で2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下に溶媒を除く。黄色油状生成物をシリカゲル
60(1409)上、クロマトグラフィーに付し、無水
油状物として化合物(VT)1.33y(83%)を得
る。シリカゲル上、エーテル−石油エーテル(1:1)
およヒ紫外線+ヨウ素によるTLCのR(値o、35゜
またシス・二重結合の異性体0.099g(6%、R[
0,469も得られた。 で示される化合物の製造ニー 化合物(VI)1.337(3,15ミリモル)と塩化
第一セリウム・7.6水和物1.212(3,15ミリ
モル)をアルゴン雰囲気下、メタノール25JnIに溶
解する。溶液を水浴で冷やして攪拌しながら水素化ホウ
素ナトリウム0.1199(3,15ミリモル)を少量
づつ30秒で添加する。冷浴を除き、混合物を8分間攪
拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液200m/に注ぐ
。生成物を酢酸エチルで(50rnlX5回)抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状
物1.335’を得る。これをシリカゲル60(100
)〕上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−石油エ
ーテル(1:1)で溶出する。シリカゲル上、エーテル
−石油エーテル(3:2)およびバニリンによるTLC
で次の3種の異性体を得る。異性体A0.479P(3
6%)、R40,40:異性体B0.620グ(47%
)、町0.29(実施例67参照):および異性体C0
,154FC11,5%)、R(0,20゜各異性体を
再度クロマトグラフィーに付し、少量の不純物を除く。 標記(実施例68)化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、メチルエステル体(■)(上記異性
体A)0.381グ(0,9ミリモル)をTHF 40
rnlと水8m/に溶解し、IN水酸化リチウム溶液
9.0mlで処理する。混合物を室温で7時間攪拌後、
飽和シュウ酸溶液でpH3〜4に調節する。溶液を水2
50m/に注ぎ、エーテルで(100m/X3回)゛抽
出する。エーテル抽出物を合して水(100rnlX3
回)および飽和塩化ナトリウム溶/[100n/で洗い
、硫醪マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油
状物を得る。これをシリカゲル60(50Li)上、ク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中3%メタノー
ルで溶離して標記化合物(G947025)を得た。シ
リカゲル上、塩化メチレンとバニリンによるTLCのR
(値0.35゜ 元素分析、C26H3404・0.4 R20として、
計算値:C,74,75%;H,8,40%、実測値:
C,74,71%;H,8,34%。 実施例69 〔1β、2α(5Z)、3α(RE)、4β)−7−C
3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−ペン
テニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−
2−イルツー5−ヘプテン酸(遅く移動す、る異性体)
の製造ニー で示される化合物の製造ニー 2−フェニルプロピオン酸メチルエステル5.15F(
31,4ミリモル)を氷酢酸100−に溶解し、酸化白
金0.2yで処理する。53psiを越えない圧力で上
記混合物を一夜水氷化する(5.5時間で完全に水素を
吸収する。)。触媒を戸別し、減圧下に酢酸の大部分を
除く。残渣をエーテルに溶 。解し、飽和依酸水素ナトリウム溶液で2回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を除いた後、M留1..
40〜b 成物4.55IC85%)を集める。 て示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、蒸留したメチルホスホン酸ジメチル
5.86 、d (6,74グ、49ミリモル)を、蒸
留したTHF80m/に溶解し、−78℃に冷却する。 攪拌しながらヘキサン中n−ブチルリチウム溶液(−1
,65M )を30分間で滴加する。これを更に30分
間攪拌後、化合物(I) 4.36グ(25,6ミリモ
ル)のTHF5rn!溶液を10分間で滴加する。混合
物を一78℃で3.5時間攪拌し、冷浴を除いて1時間
攪拌を続ける。氷酢酸を加えてpH5に調節し、減圧下
に溶媒の大部分を除き、水75m1を加える。 生成物を塩化メチレンで(75rn!×3回)抽出し、
抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液75−およ
び水75mzで洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を除いて蒸留し、・沸点122〜124℃10
.01順Htiの留分として生成物(■)4.5i)1
(68%)を得る。 1 で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム0.2019(4
,18ミリモル、鉱油中50%)を、蒸留したジメトキ
シエタン70rnlに懸濁し、ホスホネート体(n)1
.49F(5,7ミリモル)のDME7−溶液を加える
。混合物を室温で90分間攪拌し、次いで式:で示され
るアルデヒド1.03 F (3,8ミリモル)のDM
E 5ffl/を加える。室温で一夜攪拌後、酢酸0゜
5−を加えて反応を停止させ、減圧下に溶媒を除く。残
留物をエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解す
る。各層を分離し、エーテル層を飽和炭酸水素す) I
Jウム溶液で1回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に乾個する。得られた油状物をシリカゲル60 (
140g)上、クロマトグラフィーに付し、エーテル−
石油エーテ/L/(”1:3)で溶離し、油状物として
化合物(IV)1.1811i(77%)を得る。シリ
カゲル上、エーテル−石油エーテル(1:1)および紫
外線とバニリンによるTLCのk(値0.45゜ で示される化合物の製造ニー アルゴン雰囲気下、ケトン体(IV) 1.176P
(2゜91ミリモル)および塩化第一セリウム・7.6
水和物1.1169 (2,91ミリモル)をメタノー
ルに溶解し、溶液を0℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.1115’ (2,91ミリモル)を少量づつ
20秒で添加する。水浴を除いて混合物を8分間攪拌後
、飽和塩化アン木ニウム溶液175−に注ぐ。生酸物を
酢酸エチルで(50iX5回)抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に乾個する。残留油状物をシリカゲ
ル60 (1009)上、クロマトグラフィーに付し、
エーテル−石油エーテル(55:45)で溶離し、早く
移動する異性体0.7087(60%)と遅(移動する
異性体(V)0.258FC22%)を得る。シリカゲ
ル上、エーテル−石油エーテル(3:2)およびバニリ
ンJこよるTLCのR(値0.24(遅く移動する異性
体)および0.47(早く移動する異性体)。遅く移動
する異性体は単一異性体であると考えられる。 標記(実施例69)化合物の製造ニー メチルエステル体の遅く移動する異性体(V)0.25
310.62ミリモル)をアルゴン雰囲気下、THF3
0m/と水5rrllに溶解し、IN水酸化リチウム溶
液6.2rrl!で処理する。室温で7時間攪拌後、飽
和シュウ酸溶液を加えてpH3に調節する。 この溶液を水200rnlに注ぎ、生成物をエーテルで
(loo+n/X3回)抽出する。抽出物を合して水(
100iX3回〕および飽和塩化す) IJウム溶液1
00−で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶
媒を除く。残留油状物をシリカゲル60(25f)上、
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中3%メタノ
ールで溶離して得られた所望の化合物0.178617
4%)は放置してワックス様固体となる。シリカゲル上
、塩化メチレン中5%メタノールおよび“バニリンによ
るTLCのFL(値り、27゜この物質はTLCおよび
13C・NMRにより単一異性体であることを示す。 元素分析、C24’3804として、 計算値:C,73,81%;H,9,81%、実測値:
C,73,70%;H,9,55%。 実施例70 〔1β、2α(5Z)、3α(IE)、4β:)−7−
[3−(4−’/クロヘキシルー3−ヒドロ+’/−1
−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2,2,11)ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異性
体AおよびB)の製造ニー 前記実施例69記載のメチルエステル体の早天移動する
異性体0゜4801i’(1,12ミIJモル)をアル
ゴン雰囲気下、THF60−と水101こ溶解する。こ
れにIN水酸化リチウム溶液11.2m/を加えて混合
物を室温で6.5時間攪拌する、飽和シュウ酸溶液を加
えてpH3に調節し、混合物を水375m/に注ぐ。生
成物をエーテル÷(175−x3回)抽出する。エーテ
ル抽出物を合して水(175rnl×3回)および飽和
塩化す) IJウム溶液175rnlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を除き、油状物0.4
86Liを得る。 多量の遊離酸(0,4609相当)をシリカゲル上1 塩化メチレン中2.5%メタノールで溶離して主要分画
0.31157と少量の後分画0.04497を得た(
全収率77%)。双方力(TLClこおし1て単一斑点
(シリカゲル上、5%メタノール/塩イヒメ、チレンお
よびバニリンの使用による桁値0.41 )を示す。 元素分析、C24H3804として、 計算値:C,73,81%;H,9,81%実測値:
(C,653186)C,73,58%:H,9,48
%。 第1頁の続き 優先権主張 @1982年5月17日■米国(US)■
378547 0発 明 者 ピータ−・ダブリュー・スプラギュー アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・ペニングトン・テイムバー レーン・ドライブ23番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で示される構造を有し、そのすべての立体異性体を包含
する化合物 C式中、AおよびBは同一もしくは異なってもよく、A
はCH=CHまたは(CH2)2、BはCH=CH1C
=Cまたは(CH2)2、 Ho 1 または低級アルキル〕;またはCNH−Z (ここにZ
はHl・低級アルキル、アリール、5o2−Q (Qは
低級アルキルまたはアリール)、C−Qまたは0R2(
R2はH))、 Yは、AとBのうちの少なくとも1個がCH=CH以外
の基、XがCO2に1以外の基であるとき、アルキル:
置換アルキル;アリール(低級)アルキル;アルケニル
;アルキニル;アリール;ピリジル;ピリジル〔低級)
アルキル;置換ピリジル;ヂエニル;チェニルアルキル
:置換チェニル;シクロアルキル;置換シクロアルキル
;シクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルア
ルキル、/′は単結合または二重結合(但)′が二重結
合である場合、AはCH= CH%BはCH=CHまた
は(CH2)2、Yはアルケニルまたはアルキニル以外
の基である。)を表わす。〕。 で示される構造を有し、そのすべての立体異性体を包含
する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、式: で示される構造を有し、そのすべての立体異性体を包含
する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4、Aが(CH2)2またはCH=CH,Bが(CH2
)2またはCH=CHである特許請求の範囲第2項記載
の化合物。 0 0 0 、Qがフェニルまたは低級アルキルである特許請求の範
囲第4項記載の化合物。 5、 Y カアルキル、フェニルアルキル、チェニルア
ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル 物。 。 る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 門弟1項記載の化合物。 9、〔1β,2β(5Z)、3α(IE,S”)、4β
〕−7−(3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2.2。 1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸または〔1β
,2β(5Z)、3α(IE,3R”)、4β〕−7−
C3−C3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)−7−オキサビシクロC2.2。 1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を有す
る化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル類で
ある特許請求の範囲第1項記載の化金物。 10、 C 1β,2β(5Z)、3α( I E 、
3S”)、4β〕−7−C3−(3−ヒドロキシ−4
.4−ジメチル−1−オクテニ視)−7−オキサビシク
ロ[2.2.1〕ヘプト−2−イルヨー5−ヘプテン酸
または〔1β,2β(5Z)、3α(IE,3R”)、
4β〕− 7 − C3−(3−ヒドロキシ−4.4−
ジメチル−1−オクテニル)−7−オキサビシクロC2
.2.1)ヘプト−2−(ル〕ー5ーヘプテン酸の名称
を有する化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステ
ル類である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 11、〔lβ,2β(5Z)、3α(IE,3S”)、
4β〕−6−[I3−(3−ヒドロキシ−3−シクロへ
キシル−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2。 2、1〕ヘプト−2−イル]−1−(LH−テトラゾル
ー5−イル)−4−ヘキセンまたは〔1β,2β(5z
)、3α(IE,3R”)、49]− 6 −C 3
− (3−ヒドロキシ−3−シクロへキシル−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘフトー
2−イル、)−1−(IH−テトラゾルー5−イル)−
4−ヘキセンの名称を有する特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 12、C1β,2β,3α(3S”)、4β)− 7
− [ 3 − (3−ヒドロキシ−1−オクチル)−
7−オキサビシクロC2.2.1)ヘプト−2−イル]
へブタン酸または〔1β,2β,3α(3R”)、4β
]−7−(3−(3−ヒドロキシ−1−オクチル)−7
−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル〕へ
ブタン酸の名称を有する化合物もしくはこれらそれぞれ
のメチルエステル類である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 13、〔1β.2β(5Z)、3α(IE,3S”)、
4β〕−7−C3−(4−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ〔2。 2、1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸または〔
lβ,2β(5Z)、3α(IE,3R”)、4β〕−
7−C3−C4−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1
−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2.2。 1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を有す
る化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル類で
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 14、[lβ、2β(5Z)、3α(IE、3S”)、
4β〕−7−(I3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸または〔1β、2
β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β)−7(3−
(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,13ヘプト−2−イルツー
5−ヘプテン酸の名称を有する化合物もしくはこれらそ
れぞれのメチルエステル類である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 15、C1β、2β(5Z)、3α(IE、33”)、
4β〕−7−(3−(3−シクロペンチル−3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクワ〔2,2
,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸または〔1
β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕−7
−[:3−(3−シクロペンテノ1−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1)
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を有する化
合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル類である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 16、 C1β、2β(5Z)、3α(IE、35”)
、4β〕−N−アセチル−7−[3−(3−シクロへキ
シル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)’ −7−オ
キサビシクロ(2,2,1’)ヘプト−2−イル〕−5
−へブテンアミドの名称を有する特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 x7.[1β、29 (sZ ) 、 :M(IE 、
3S”)、 CLI−7−(3−(3−シクロへキシ
ル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビ
シクロ〔2,2,l)ヘプト−2−イル)−N−(フェ
ニルスルホニル)−5−ヘプテンアミドの名称を有する
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 18、 C1β、2β(5Z)、3α(IE、3S”)
、4β〕−7−C3−C3−シクロへキシル−03−ヒ
ドロキシ−1−プロペニル)−7−オ牛サビシクロ〔2
,2,1)ヘプト−2−イル)−N−(メチルスルホニ
ル)−5−へブテンアミドの名称を有する特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 19、C1β、2α(5Z)、3α(IE、3S”)、
4β〕−7−(3−(3−シクロ公キシルー3−ヒドロ
キシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2
.1〕、ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を
有する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 20、[1/it、2β(5Z) 、3α(IE、35
”)、4β) −7−[3−し3−シクロへブチル−3
−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ
〔2゜2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−へ・ブテン酸
または〔1β、2β(5Z)、3α(IE、3R”)、
4β〕−7−I:3−(3−シクロへブチル−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2,
2゜1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を
有する化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル
類である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 21、 Clβ、2β<’;zン、3α(IE、3S”
)、4β〕−7−1:3−(4−シクロへキシル−3−
ヒドロキシ−1−ブテニル)−7−、オキサビシクロC
2,2゜l〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸また
は[IJ、29(52)、3a(IE、3R”)、4β
、)−7−[3−(4−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1′−ブテニル)−7−オ牛サビシクロ(2,2,
1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を有す
る化合物もしくはこ”れらそれぞれのメチルエステル類
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 22、(1β、2/9(5Z)、3α(IE、3S”)
、4β)−7−1:3−[3−ヒドロキシ−4−(3−
チェニル)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔,
2゜2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸また
は〔1β、2β(5Z)、3α(IE 、 3R”)
、4β〕−7L〔3−(3−ヒドロキシ−4−(3−チ
ェニルクー1−ブテニル〕−フーオキサビシクロC2,
2゜1〕ヘプト−2−イルクー5〜ヘプテン酸の名称を
有する化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル
類である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 囚、〔1β、2α(5Z)、3σ(IE、38”)、4
βフー7(3−[3−ヒドロキシ−4−C3−チエニル
)−1−ブテニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸または〔lβ、
2α(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕−7−(
3−1:3−ヒドロキシ−4−(3−チェニル)−1−
ブテニル〕−7−オキサビシクロ[2,2゜1]ヘプト
−2−イルツー5−ヘプテン酸の名称を有する化合物も
しくはこれらそれぞれのメチルエステル類である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 24、C1β、2α(5Z)、3α(IE、3S”)、
4β〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ
−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸または〔1β、2
α(5Z)、3α(IE、3R”)、4β〕−7−(3
−(3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテニル)
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
ツー5−ヘプテン酸の名称を有する化合物もしくはこれ
らそれぞれのメチルエステル類である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 25、(179,2α(5Z) 、3cg(IE、3S
”)、4/9)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フ
ェニル−1−ブテニル)−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2〜イル〕−5−ヘプテン酸の名称を有
する化合物もしくはそのそれぞれのメチルエステル類で
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 26、[1β、2α(5Z)、3α(IE、3α、4α
)。 4β)−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕
ヘプト−5−イルクー5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体A);[1β、2α(5Z)、3α(lE、3α)
、4β)−743−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1]
ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸(早く移動する異
性体B);または〔1β、2α(52)、3α(IF、
、3p)、4p〕−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−
フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ(2
,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸(遅く
移動する異性体)の名称を有する化合物もしくはこれら
それぞれのメチルエステル類である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 27、 [1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、
4β〕−7−1:3−C3−ヒドロキシ−4−(2−メ
チルフェニル)−1−7’テニル〕−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸
(早く移動する異性体)または〔1β、2α(5Z)、
3α(IE、3β)、4β)−7−C3(3−ヒドロキ
シ−4−(2−メチルフェニル)−1−ブテニル〕−7
−オキサビシクロ〔2,2,11ヘプト−2−イル〕−
5〜ヘプテン酸(遅く移動する異性体)の名称を有する
化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル類であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 28、[lβ、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4
β〕−7−[3−[3−ヒドロキシ−4−〔3−メチル
フェニル〕−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ(2
,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸(早く
移動する異性体〕または〔lβ)2α(5Z)。 3α(IE、3β)、4β)−7’−[3−C3−ヒド
ロキシ−4−(3−メチルフェニル)−,1−ブテニル
〕−7−オキサビシクロI:2.2.1)ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸(遅(移動する異性体)の名称
を有する化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステ
ル類である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 墓、(1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4β
〕−7−1:3−[3−ヒドロキシ−4−メチル−4−
フェニル−1〜ペンテニル)−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸(早く
移動する異性体)または〔1β、2α(5Z)、3α、
(I E 、 3β)、4β)−7−1:3−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチル−4−フエチルー1−ペンテニル
)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸(遅く移動する異性体)の名称を
有する化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル
類である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 30、(1β、2α(5Z)、3α(IE、3α)、4
β〕−7−1:3−[3−ヒドロキシ−3−(1−メチ
ルシクロヘキシル)−1−プロペニル]−7−オ、キサ
ビシクロ[2,2,11]ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸(早く移動する異性体)または〔1β。 2α(5Z)、3α(IE、3β)、4β]−7−(3
(3−ヒドロキシ−3−〔1−メチルシクロヘキシル)
−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1
3ヘプト−2−イル〕−5〜ヘプテン酸(遅く移動する
異性体)の名称を有する化合物もしくはこれらそれぞれ
のメチルエステル類である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 31、(lβ、2α(5Z)、3α(IE、3α〕、4
β〕−7−[3−[:3−ヒドロキシ−4−(4−メチ
ルフェニル)−1−ブテニル]−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸(早
く移動する異性体〕または〔1β、2α(5Z )。 3α(IE、3β)、4β)−7−1:3−[3−ヒド
ロキシ−4〜(4−メチルフェニル)−1−ブテニル〕
−7−オ千サビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
ツー5−ヘプテン酸(遅く移動する異性体)の名称を有
する化合物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル噸
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 32yC19,2α(5Z ) 、3α(IE、3α、
4d) 、49〕−7−C3−C3−ヒドロキシ−4〜
フェニル−1−へキセニル)−7−オキサビシクロ(2
,2゜1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸(早く
移動する異性体);〔1β、2α(5Z)、3α(IE
、3α、4β)、4β]−7−C3−(3−ヒドロキシ
−4−フェニル−1−ヘキセニル)−7−#キ’tビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン
酸(早く移動する異性体B〕;または〔1β(3− 22α(5Z)、3α(IE、3β)、4β〕−7〜〔
3−△ ヒドロキシ−4−フェニル−1−へフチニル)−7−オ
キサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルツー5−
ヘプテン酸(遅く移動する異性体)の名称を有する化合
物もしくはこれらそれぞれのメチルエステル類である特
許請求の範囲第1項記載の化介物。 33、前記第1項記載の化合物を活性成分として含有せ
しめた血小板凝集および気管支狭さくを処置するための
薬理学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31951181A | 1981-11-09 | 1981-11-09 | |
US319511 | 1981-11-09 | ||
US378547 | 1982-05-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5890588A true JPS5890588A (ja) | 1983-05-30 |
JPH0378398B2 JPH0378398B2 (ja) | 1991-12-13 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP57196706A Granted JPS5890588A (ja) | 1981-11-09 | 1982-11-08 | オキサビシクロヘプタン誘導体と関連化合物 |
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HU (1) | HU190817B (ja) |
ZA (1) | ZA827529B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0296537A (ja) * | 1988-04-11 | 1990-04-09 | E R Squibb & Sons Inc | プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
-
1982
- 1982-10-14 ZA ZA827529A patent/ZA827529B/xx unknown
- 1982-11-08 HU HU358582A patent/HU190817B/hu not_active IP Right Cessation
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-
1984
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- 1984-01-31 ES ES529306A patent/ES529306A0/es active Granted
- 1984-01-31 ES ES529305A patent/ES529305A0/es active Granted
- 1984-01-31 ES ES529304A patent/ES8600302A1/es not_active Expired
- 1984-01-31 ES ES529308A patent/ES8504809A1/es not_active Expired
-
1985
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- 1985-06-14 ES ES544172A patent/ES8604595A1/es not_active Expired
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
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JPH0296537A (ja) * | 1988-04-11 | 1990-04-09 | E R Squibb & Sons Inc | プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8504808A1 (es) | 1985-04-16 |
ES8604595A1 (es) | 1986-02-01 |
ZA827529B (en) | 1983-09-28 |
ES529307A0 (es) | 1985-04-16 |
ES529304A0 (es) | 1985-10-01 |
ES529308A0 (es) | 1985-04-16 |
ES8602006A1 (es) | 1985-11-16 |
JPH0378398B2 (ja) | 1991-12-13 |
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ES517189A0 (es) | 1984-06-16 |
ES8600302A1 (es) | 1985-10-01 |
ES8504809A1 (es) | 1985-04-16 |
ES529305A0 (es) | 1985-11-16 |
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ES544172A0 (es) | 1986-02-01 |
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