JPS588402B2 - Method for producing polymer composition - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は重合体組成物の製造方法に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to a method for producing a polymer composition.

詳しく言えば、本発明は生理活性物質を含有しこれを調
節された速度で放出する機能を有する５０〜５０００μ
の球状ポリマーマトリックスから成る重合体組成物の製
造方法に関する。Specifically, the present invention provides a 50 to 5000 micron membrane containing a physiologically active substance and having the function of releasing it at a controlled rate.
The present invention relates to a method for producing a polymer composition comprising a spherical polymer matrix.

従来医薬品添加物として使用される高分子材料は、一般
にそれらの重合物であり、その一例としてポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテー
ト、メチルセルロール、メタアクリレート・メタアクリ
ル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアク
リレート・メタアクリル酸コポリマー、スチレン・マレ
イン酸コポリマーなどを挙げることができる。Polymeric materials conventionally used as pharmaceutical additives are generally polymers thereof; examples include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, methyl cellulose, methacrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, and methyl. Examples include acrylate/methacrylic acid copolymer and styrene/maleic acid copolymer.

これらの重合物（ポリマー）と医薬品を混合し錠剤成型
など、をおこなう場合、重合物を溶解するため多量の有
機溶媒を必要とする。When these polymers and pharmaceuticals are mixed and processed into tablets, etc., a large amount of organic solvent is required to dissolve the polymer.

そのような有機溶媒にはク四口ホルムーエタノール（特
願昭４７−１５７）、メタノールー酢酸エチル（特願昭
４２−２５２９１）、シクロヘキサン（米国特許出願番
号８３２，８４４）アセトン（米国特許出願番号８３６
０２）、エタノール（特願昭４２−１４３５７）、水（
特願昭４４−１８１５２）などが挙げられるが、エタノ
ール、水を除き他の有機溶媒は、見掛け上脱気処理が十
分におこなわれたとしても、マトリックス内部に痕跡（
溶媒が）するであろう。Such organic solvents include quartz-form-ethanol (Japanese Patent Application No. 157-1982), methanol-ethyl acetate (Patent Application No. 832,844), cyclohexane (US Patent Application No. 832,844), and acetone (US Patent Application No. 832,844). 836
02), ethanol (Japanese Patent Application No. 14357/1973), water (
(Japanese Patent Application No. 18152/1972), but other organic solvents except ethanol and water may leave traces (
solvent).

医薬品のように長期連続投与の場合、それらの累積蓄積
による副作用が問題となる。In the case of long-term continuous administration such as pharmaceuticals, side effects due to cumulative accumulation become a problem.

一方、重合性単量体と、それを重合させるべき触媒と、
医薬品を共存させて、錠剤、膜、粒子、粉末などの形状
を有する徐放剤を調製しようとした場合、次のような欠
点を挙げることができる。On the other hand, a polymerizable monomer and a catalyst to polymerize it,
When attempting to prepare sustained release agents in the form of tablets, membranes, particles, powders, etc. in the presence of pharmaceuticals, the following drawbacks may arise.

（イ）単量体を重合させるため、反応温度を８０℃付近
まで上げなければならず、そのためマトリックス内部の
医薬品の分布状態が不均一になり、徐放性に再現性を有
さなくなり、さらに高温のため医薬品の変性をも考慮し
なければならなくなる。(b) In order to polymerize the monomers, the reaction temperature must be raised to around 80°C, which results in uneven distribution of the drug inside the matrix, resulting in lack of reproducibility in sustained release, and Due to the high temperatures, denaturation of pharmaceutical products must also be taken into consideration.

（口）マトリツクス内部の触媒を完全に除去することが
できない。(Note) The catalyst inside the matrix cannot be completely removed.

（ハ）反応完結に、数日間を要するため、コスト的にも
高くせざるを得ない。(c) Since it takes several days to complete the reaction, the cost is unavoidable.

このような、系の例として、米国特許出願番号第７６６
８４０号の場合、Ｎｏｒｅｔｈａｎｄｒｏｌｏｎｅを２
−ヒドロキシエチルメタクリレートとエチレングリコー
ルジメタクリレートの混合下、ｔ−プチルパーオクタネ
ートを触媒として、８０℃で３日間、Ｎ２雰囲気下での
重合による徐放剤の調製である。An example of such a system is U.S. Patent Application No. 766
In the case of No. 840, add 2 Norethandrolone
- Preparation of sustained release agent by polymerization under N2 atmosphere at 80° C. for 3 days with t-butyl peroctanate as a catalyst under mixing of hydroxyethyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate.

その他に、あらかじめ重合性単量体を触媒によって重合
させ、その後、医薬品を含む溶液をマトリックス内部に
浸透させ（医薬品を含浸させ）乾燥処理によって徐放性
マトリックスを得ている。In addition, a sustained release matrix is obtained by polymerizing a polymerizable monomer in advance using a catalyst, and then infiltrating the interior of the matrix with a solution containing the drug (impregnating the matrix with the drug) and drying.

この方法も上述したと同様、重合触媒の除去がなされて
おらず、しかも、単位マトリックス容量当りの医薬量は
マトリックスの親水性に依存するため、多量の包括は困
難である。In this method, as described above, the polymerization catalyst is not removed, and the amount of drug per unit matrix volume depends on the hydrophilicity of the matrix, so it is difficult to entrap a large amount.

また、重合工程と医薬品の含浸工程に大別されるため、
コストの面でもデメリットが多い。In addition, since it is broadly divided into the polymerization process and the pharmaceutical impregnation process,
There are also many disadvantages in terms of cost.

このような例として米国特許出願番号第３９５６６８号
の場合、ａｂ−０−ＳｉＩＥＨ５（ＲＴＭ）と２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン、メチルメタクリレート、ジビニルベンゼン、ｔ−
プチルーパーオクタネートの混合物を５４℃、１２ｈｒ
ｓ、Ｎ２雰囲気下で重合させた。Such an example is U.S. Pat.
A mixture of petit louper octanate was heated at 54°C for 12 hours.
s, polymerized under N2 atmosphere.

このポリマーマトリツ、クスをｍｅｔｈａｎｔｈｅｌｉ
ｎｅ ｂｒｏｍｉｄｅを含むＮａＣｌ水溶液中に浸漬し
、マトリックス内部にｍｅｔｈａｎ ｔｈｅｌｉｎｅ
ｂｒｏｍｉｄｅを含浸させ、徐放マトリックスを得てい
る。This polymer matrices methantheli
methane theline inside the matrix.
Bromide is impregnated to obtain a sustained release matrix.

米国特許出願番号３９５６９５，３９５６９１．３９５
４９２も同様な方法で徐放マトリックスを得ている。U.S. Patent Application No. 395695, 395691.395
492 also obtained a sustained release matrix using a similar method.

低温放射線重合法の特徴は前記のごとくであるが更に系
中に重合触媒を含まないので、これが不純物としてマト
リックス内部に残存する心配はなく、単位マトリックス
容量当りの医薬量は任意濃度を調製でき、多孔質構造お
よび共重合などのマ卜リツクスにすることにより徐放速
度は任意にコントロールでき、マトリツクス内部の医薬
品の分散状態が均一なので、徐放性に再現性がある。The characteristics of the low-temperature radiation polymerization method are as described above, but since the system does not contain a polymerization catalyst, there is no concern that this will remain inside the matrix as an impurity, and the amount of drug per unit matrix volume can be adjusted to any desired concentration. By using a matrix with a porous structure and copolymerization, the sustained release rate can be controlled as desired, and because the drug is uniformly dispersed within the matrix, sustained release is reproducible.

また、重合と医薬品の包括を同時に、おこなうことがで
きるので安価であり、又得られたマトリックスは放射線
殺菌が同時に行われている。Furthermore, since polymerization and drug entrapment can be carried out at the same time, it is inexpensive, and the obtained matrix is simultaneously subjected to radiation sterilization.

本願発明者等は鋭意研究の結果、制がん剤を含めて医薬
品を包含する生理活性物質は一般に放射線照射によって
分解を伴い易いと考えられていたが、０℃以下の低温に
おいて真空系で処理する時はほとんど分解せず薬剤とし
て効果が全く低下していないことが明らかになり、Ｏ℃
以下の低温において重合可能な低温ガラス化性モノマー
を生理活性物質の存在の下で重合させることによって徐
放性の制御されたポリマーマトリックスの調節を試み、
そして０℃以下の低温における低温ガラス化性モノマー
の重合手段としては放射線照射しかなく、放射線源とし
てはα，β，γ，電子線、中性子線等限定はされないが
、γ線源（６０ｃｏ）が好ましいことを発見し、さらに
低温ガラス化性モノマーだけでは−７８℃のような低温
においてさえ球状化ポリマーの形成は困難なことを発見
した。As a result of intensive research, the inventors of this application found that physiologically active substances, including medicines, including anticancer drugs, were generally considered to be easily decomposed by radiation irradiation, but they were treated in a vacuum system at a low temperature of 0°C or less. It has become clear that there is almost no decomposition when the drug is used, and its effectiveness as a drug is not reduced at all.
Attempting to prepare a controlled-release polymer matrix by polymerizing low-temperature vitrifying monomers in the presence of bioactive substances that can be polymerized at low temperatures of:
Radiation irradiation is the only means of polymerizing low-temperature vitrifying monomers at low temperatures below 0°C, and radiation sources include α, β, γ, electron beams, and neutron beams, but are not limited to γ-ray sources (60 CO). We have found that it is difficult to form spheronized polymers even at temperatures as low as -78 DEG C. using low temperature vitrifying monomers alone.

ここに低温ガラス化性モノマーとは０℃以下の温度にお
いてその七ノマーがガラス転移温度より高ければ結晶化
せず過冷却状態を呈し、かつガラス転移温度より５０℃
高い温度付近にＯ℃以下の重合温度領域での最大重合初
速度を有するモノマーのことを言う。Here, a low-temperature vitrifying monomer is defined as a monomer that does not crystallize and exhibits a supercooled state at a temperature of 0°C or lower, if its heptomer is higher than the glass transition temperature, and at a temperature of 50°C or lower than the glass transition temperature.
It refers to a monomer that has a maximum initial polymerization rate in a polymerization temperature range of 0° C. or lower near high temperatures.

すなわち、本発明におけるガラス転移温度はポリマーの
それではなく、モノマーのガラス転移温度を意味する。That is, the glass transition temperature in the present invention means the glass transition temperature of the monomer, not that of the polymer.

低温ガラス化性モノマーは温度を下げて行くと、モノマ
ーは結晶化せずに粘度が増大して行くが、この状態でさ
らに温度を下げて行くと、七ノマーの粘度増大によって
モノマー分子のモビリチーが全く無くなり高粘度の液体
が結晶化する温度がある。When the temperature of a low-temperature vitrifying monomer is lowered, the monomer does not crystallize and its viscosity increases; however, if the temperature is further lowered in this state, the mobility of the monomer molecules decreases due to the increase in the viscosity of the heptanomer. There is a temperature at which it completely disappears and a highly viscous liquid crystallizes.

この温度をモノマーのガラス転移温度と称する。This temperature is called the glass transition temperature of the monomer.

そして、この温度付近より約５０℃高い温度において、
モノマーを低温照射重合させた時に高い重合速度をもつ
モノマーを総称して低温ガラス化性モノマーと呼ぶ。At a temperature approximately 50°C higher than this temperature,
Monomers that have a high polymerization rate when subjected to low-temperature irradiation polymerization are collectively called low-temperature vitrifying monomers.

このような低温ガラス化性七ノマーには次のモノマーが
包含される：ヒドロキシエチルメタアクリレート、ヒド
ロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプ口ピルメタア
クリレート、ヒドロキシプ口ピルアクリレート、ヒドロ
キシブチルメタアクリレート、ヒドロキシブチルアクリ
レート、グリコールジメタアクリレート、トリエチレン
グリコールジメタアクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃２００ジメタアクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃４００ジメタアクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃６００ジメタアクリレート、ジエチレングリコール
ジアクリレート、ジエチレングリコールジメタアクリレ
ート、トリエチレングリコールジアクリレート、ポリエ
チレングリコール＃２００ジアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃４００ジアクリレート、ポリエチレング
リコール＃６００ジアクリレート、トリメチロールプロ
パントリメタアクリレート、トリメチロールエタントリ
メタアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリ
レート、トリメチロールエタントリアクリレート、グリ
シジルメタアクリレート、など。Such low-temperature vitrifying heptanomers include the following monomers: hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxybutyl methacrylate, hydroxybutyr acrylate, hydroxybutyl methacrylate, hydroxybutyl acrylate, Glycol dimethacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol #200 dimethacrylate, polyethylene glycol #400 dimethacrylate, polyethylene glycol #600 dimethacrylate, diethylene glycol diacrylate, diethylene glycol dimethacrylate, triethylene glycol diacrylate , polyethylene glycol #200 diacrylate, polyethylene glycol #400 diacrylate, polyethylene glycol #600 diacrylate, trimethylolpropane trimethacrylate, trimethylolethane trimethacrylate, trimethylolpropane triacrylate, trimethylolethane triacrylate, glycidyl methacrylate acrylate, etc.

なお、これらの化合物中、ポリエチレングリコール＃２
００ジメタアクリレートなどについて、これは一般式 で表わされ、＄２００，＃４００及び＃６００は−ＣＨ
２−ＣＨ２−０−の分子量がそれぞれ２００，４００及
び６００の場合を意味し、そして例えば＃６００の場合
はｎ−１４である。In addition, among these compounds, polyethylene glycol #2
For example, 00 dimethacrylate, this is represented by the general formula, where $200, #400 and #600 are -CH
This means that the molecular weight of 2-CH2-0- is 200, 400 and 600, respectively, and for example #600 is n-14.

これらの低温ガラス化性モノマーはガラス転移温度（Ｔ
ｇ）以上であれば過冷却液体（高粘度）であるから、七
ノマーを球状化しても時間が経過すると初期の過冷却液
体にもどる。These low-temperature vitrifying monomers have a glass transition temperature (T
If it is above g), it is a supercooled liquid (high viscosity), so even if the heptanomer is spheroidized, it will return to its initial supercooled liquid state over time.

ＴＪより低い温度であると球状化モノマーは結晶化する
ため球状を保持できるけれどもその温度ではほとんど重
合が不可能であるため、球状ポリマーの調製はできない
。At a temperature lower than TJ, the spherical monomer crystallizes and can maintain its spherical shape, but polymerization is almost impossible at that temperature, making it impossible to prepare a spherical polymer.

そこで、本願発明者等は更に研究を重ねた結果、０℃以
下の温度において結晶化するアルキルメタアクリレート
ポリマー（以下ＡＭＡポリマーと略称する）を低温ガラ
ス化性モノマー中に共存させ均一に混合した液を−７８
℃のような低温溶媒中に滴下する時はＡＭＡポリマーに
よって表面を被覆された低温ガラス化性七ノマーの安定
な球状粒子が得られることを発見し、本願発明のＯ℃以
下の温度において結晶化する高分子化合物５〜５０重量
係を含有する１種または２種以上の低温ガラス化性七ノ
マー１０重量部に生理活性物質０．００１〜１０重量部
を均一に分散し、得られた分散液を低温溶媒中に滴下ま
たは噴射して球状形態の粒子を形成し、その後常温以下
の温度において光または電離性放射線を照射して該低温
ガラス化性七ノマーを重合せしめることから成る生理活
性物質を調節された速度で放出する機能を有する重合体
組成物の製造方法を達成した。Therefore, as a result of further research, the inventors of the present application discovered a solution in which an alkyl methacrylate polymer (hereinafter abbreviated as AMA polymer), which crystallizes at temperatures below 0°C, coexists with a low-temperature vitrifying monomer and is uniformly mixed. -78
It has been discovered that stable spherical particles of a low-temperature vitrifying heptanomer whose surface is coated with an AMA polymer can be obtained when dropped into a low-temperature solvent such as 0°C, and the method of the present invention crystallizes at temperatures below 0°C. A dispersion liquid obtained by uniformly dispersing 0.001 to 10 parts by weight of a physiologically active substance in 10 parts by weight of one or more types of low-temperature vitrifying heptanomer containing 5 to 50 parts by weight of a polymer compound is dropped or sprayed into a low-temperature solvent to form spherical particles, and then irradiated with light or ionizing radiation at a temperature below room temperature to polymerize the low-temperature vitrifying heptanomer. A method has been achieved for producing a polymeric composition that has the ability to release at a controlled rate.

すなわち、本願発明の方法においては、０℃以下の温度
において結晶化する高分子化合物を５〜５０重量係含有
する低温ガラス化性モノマー１０重量部に生理活性物質
０．００１〜１０重量部を添加混合し均一に分散し、こ
の分散液を第１図または第２図に示すごとく低温例えば
−４０〜−１００℃に冷却した溶媒例えば、エタノール
中に滴下または噴射して第３図に示すごとき球状形態の
粒子を形成する。That is, in the method of the present invention, 0.001 to 10 parts by weight of a physiologically active substance is added to 10 parts by weight of a low-temperature vitrifying monomer containing 5 to 50 parts by weight of a polymer compound that crystallizes at a temperature of 0° C. or lower. Mix and disperse uniformly, and drop or spray this dispersion into a solvent, such as ethanol, cooled to a low temperature, e.g., -40 to -100°C, as shown in Fig. 1 or 2, to form a spherical shape as shown in Fig. 3. form particles of the form.

次に常温以下の温度において光または電離性放射線を照
射して低温ガラス化性七ノマーを重合させて溶媒中に第
４図に示すごとき球状形態の粒子を形成する。Next, the low-temperature vitrifying heptanomer is polymerized by irradiation with light or ionizing radiation at a temperature below room temperature to form spherical particles as shown in FIG. 4 in the solvent.

その後溶媒を除去し、乾燥して５０〜５０００μの球状
ポリマーマトリックスから成る重合体組成物が得られる
。Thereafter, the solvent is removed and dried to obtain a polymer composition consisting of a spherical polymer matrix of 50 to 5000 microns.

従って、本発明の方法においては、球状粒子は、高分子
化合物、例えばＡＭＡポリマーによって完全に被覆され
ているので重合が行はれた後においても互に付着し合う
ようなことはない。Therefore, in the method of the present invention, the spherical particles are completely coated with the polymer compound, such as AMA polymer, so that they do not stick to each other even after the polymerization is completed.

また冷媒中への滴下は常圧でも加圧下でもよくあるいは
撹拌を伴ってもよい。Further, the dropping into the refrigerant may be carried out under normal pressure or increased pressure, or may be accompanied by stirring.

滴下法のほか噴射法など液滴を球状化得るいかなる方法
でもよい。In addition to the dropping method, any method that can make droplets spherical, such as a jetting method, may be used.

本発明において使用されるＯ℃以下の温度において結晶
化する高分子化合物は次のものを包含する： ポリスチレン、酢酸ビニル樹脂、ポリメチルメタアクリ
レート、ポリビニルピロリドン、スチレンーメチルメタ
アクリレートコポリマー、メチルアクリレートーメタア
クリル酸コポリマー、２一メチル−５−ビニルピリジン
ーメチルアクリレートーメタアクリル酸コポリマー、メ
チルアクリレートーメタアクリル酸−メチルメタアクリ
レートコポリマー、ポリビニルアルコール、酢酸フタル
酸セルロース、酢酸セルロース、ジメチルアミンエチル
メタアクリレートーメチルメタアクリレートコホリマー
、スチレンマレイン酸コポリマー、ヒドロキシプ口ピル
セルロース、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプ口ピル
メチルセルロースフタレート、メチルセルロースナト。The polymeric compounds that crystallize at temperatures below 0°C used in the present invention include: polystyrene, vinyl acetate resin, polymethyl methacrylate, polyvinylpyrrolidone, styrene-methyl methacrylate copolymer, methyl acrylate. Methacrylic acid copolymer, 2-methyl-5-vinylpyridine-methylacrylate methacrylic acid copolymer, methyl acrylate methacrylate-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, dimethylamine ethyl methacrylate rate-methyl methacrylate copolymer, styrene maleic acid copolymer, hydroxyl methyl methacrylate copolymer, hydroxyl methylcellulose, hydroxyl methylcellulose, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxyl methylcellulose phthalate, methylcellulose sodium.

さらに、本発明において利用し得る生理活性物質は次の
ごとくである： 塩酸プレオマイシン、マイトマイシンＣ、カルバジルキ
ノン、ロムスチン、イフオスファミド、チオイノシン、
シタラビン、フルオロウラシル、１−（２−テトラヒド
口フリル）−５−フルオロウラシル、シトテイン、クロ
ラムブチル、ジフ七モマンニトール、チオテバ、シクロ
フオスファミド、アセチルユリン、ノルアドレナリン、
セロトニン、カリクレン、ガストリン、セクレチン、ア
ドレナリン、インシュリン、グルカゴン、ベタメサゾン
、インドメタシン、ＡＣＴＨ、成長ホルモン、性腺刺戟
ホルモン、オキシトシン、バンプレシン、チロキシン、
翠丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎皮質
ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤、血圧
降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸剤
、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消
炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫
剤、インターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農薬
、オーキシンジベレリン、サイドカイニン、アブシジン
酸、昆虫フエロモンなど。Furthermore, the physiologically active substances that can be used in the present invention are as follows: pleomycin hydrochloride, mitomycin C, carbazylquinone, lomustine, ifosfamide, thioinosine,
Cytarabine, fluorouracil, 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil, cytoteine, chlorambutyl, diphentamomannitol, thioteba, cyclofusphamide, acetylurine, noradrenaline,
Serotonin, kallikrene, gastrin, secretin, adrenaline, insulin, glucagon, betamethasone, indomethacin, ACTH, growth hormone, gonadotropic hormone, oxytocin, vanpresin, thyroxine,
Suimaru hormone, follicular hormone, progesterone, adrenal cortical hormone, prostaglandin, antihistamine, antihypertensive agent, vasodilator, vascular reinforcing agent, stomachic digestive agent, intestinal regulation agent, contraceptive, sterilizing agent for the skin, parasitic Agents for skin diseases, anti-inflammatory agents, vitamin preparations, various enzyme preparations, vaccines, antiprotozoal agents, interferon inducers, anthelmintics, fish disease drugs, agricultural chemicals, auxin gibberellin, sidekinin, abscisic acid, insect pheromones, etc.

また、本発明において使用する冷媒はアルコール類、ア
ルキルセルソルブ類、ｐ−ジオキサ７など球状化および
重合時に液体であれば特に限定されないけれども、ポリ
マーマトリックス中に残存する可能性のあることを考慮
すれば、動物特に人体用のものに対してはエチルアルコ
ールが特に好ましい。Furthermore, the refrigerant used in the present invention is not particularly limited as long as it is liquid during spheroidization and polymerization, such as alcohols, alkyl cellosolves, p-dioxa 7, etc., but it should be taken into consideration that it may remain in the polymer matrix. For example, ethyl alcohol is particularly preferred for use on animals, especially humans.

次に、実施例によって本発明を具体的に説明する。Next, the present invention will be specifically explained with reference to Examples.

実施例 １ １５重量チポリメチルメタクリレートを含む、ジエチレ
ングリコールジメタクリレート１０重量部に塩酸プレオ
マイシン５重量部を添加し、撹拌によって塩酸プレオマ
イシンをモノマー液中に均一分散させた状態で、０．５
ｍａｔ内径のノズル先端から、ドライアイスーエタノー
ルによって−７８℃に冷却されているエタノール中に、
塩酸ブレオマイシンを含むモノマー液を滴下させた。Example 1 5 parts by weight of pleomycin hydrochloride was added to 10 parts by weight of diethylene glycol dimethacrylate containing 15 parts by weight of polymethyl methacrylate, and 0.5 parts by weight of pleomycin hydrochloride was uniformly dispersed in the monomer liquid by stirring.
from the nozzle tip of the mat inner diameter into ethanol that has been cooled to -78°C with dry ice-ethanol.
A monomer solution containing bleomycin hydrochloride was dropped.

そののち、コバルト６０からのγ線を２Ｘ１０５Ｒ／ｈ
ｒの線量率で３時間、−７８℃の温度下で照射した。After that, the gamma rays from cobalt-60 were applied at 2X105R/h.
Irradiation was carried out at a temperature of -78° C. for 3 hours at a dose rate of r.

照射後、エタノールを除去、さらに乾燥処理し平均球径
１ｍｍの硬い球状ポリマーマトリックスを得た。After irradiation, ethanol was removed and a drying process was performed to obtain a hard spherical polymer matrix with an average spherical diameter of 1 mm.

未反応モノマーはガスクロマトグラフィーによって検出
されなかった。No unreacted monomer was detected by gas chromatography.

この球状マトリックスを３７℃の蒸留水、１０００ｍｌ
中に投入し、１００ｒｐｍで撹拌しながらマトリツクス
から塩酸ブレオマイシンを溶出させたところ、１ケ月間
一定速度で溶出が観察された。Add this spherical matrix to 1000 ml of distilled water at 37°C.
When bleomycin hydrochloride was eluted from the matrix while stirring at 100 rpm, elution was observed at a constant rate for one month.

溶出量は初期仕込量の９０％に相当した。The elution amount corresponded to 90% of the initial charge amount.

実施例 ２ １０重量％ポリメチルメタクリレートを含むヒドロキシ
エチルメタクリレート１０重量部にシクロフオスファミ
ド３重量部を添加し、攪拌によってシクロフオスファミ
ドをモノマー液中に均一分散させた状態、２ｍｍ内径の
ノズ先端かルらこの分散液を−７８℃のエタノール中に
滴下させ、球状七ノマーを調製した。Example 2 3 parts by weight of cyclophosphamide was added to 10 parts by weight of hydroxyethyl methacrylate containing 10% by weight of polymethyl methacrylate, and the cyclophosphamide was uniformly dispersed in the monomer liquid by stirring, using a nozzle with an inner diameter of 2 mm. This dispersion was dropped from the tip into ethanol at -78°C to prepare a spherical heptanomer.

そののち、この球状七ノマーを含むエタノール液をコバ
ルト５０からのγ線を８Ｘ１０５Ｒ／ｈｒの線量率で１
時間、−７８℃の温度で照射した。After that, the ethanol solution containing this spherical heptanomer was irradiated with gamma rays from cobalt-50 at a dose rate of 8 x 105 R/hr.
It was irradiated for a period of time at a temperature of -78°C.

照射後、エタノールを除去、さらに乾燥処理し平均球径
３． ５ ｍｍのやや硬めの球状ポリマーマ卜リツクス
を得た。After irradiation, ethanol is removed and further dried to reduce the average sphere diameter to 3. A slightly hard spherical polymer matrix of 5 mm was obtained.

未反応モノマーはガスクロマトグラフイによって検出さ
れなかった。No unreacted monomer was detected by gas chromatography.

シクロフオスファミドを含む球状ポリマーマトリックス
を、１００ｒｐｍで回転している３７℃の蒸留水１００
０ｍｌ中に投入した。A spherical polymer matrix containing cyclophosphamide was heated in 100 °C of distilled water at 37°C rotating at 100 rpm.
0 ml.

このマトリックスからのシクロフオスファミドの溶出は
１２時間、一定速度で溶出した。Elution of cyclophosphamide from this matrix occurred at a constant rate for 12 hours.

その結果、１２時間で溶出した量は初期仕込量の８５％
に相当した。As a result, the amount eluted in 12 hours was 85% of the initial amount.
It was equivalent to

実施例 ３ １５重量％ポリメチルメタクリレートを含むトリメチロ
ールプロパントリメタクリート１０重量部に１−２（２
−テトラヒドローフリル）−５−フルオロウラシル４重
量部を添加し、撹拌しながら、０．１５ｍｍ内径のノズ
ル先端から加圧下で、この分散七ノマー液を−７８℃の
エタノール中に噴射させた。Example 3 1-2 (2
-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil (4 parts by weight) was added, and the dispersion of the heptanomer liquid was injected into -78°C ethanol under pressure from the tip of a nozzle with an inner diameter of 0.15 mm while stirring.

そののち、エタノール冷媒中の球状モノマーはコバルト
６０からのγ線をＩＸ１０５Ｒ／ｈｒの線量率で６時間
、−７８℃の温度で照射した。Thereafter, the spherical monomer in the ethanol refrigerant was irradiated with gamma rays from cobalt-60 at a dose rate of IX105R/hr for 6 hours at a temperature of -78°C.

照射後、エタノールを除去、さらに乾燥処理し平均球径
０．３ｍｍの硬めの球状ポリマーマトリックスをえた。After irradiation, ethanol was removed and a drying process was performed to obtain a hard spherical polymer matrix with an average spherical diameter of 0.3 mm.

未反応モノマーはガスクロマトグラフイによって検出さ
れなかった。No unreacted monomer was detected by gas chromatography.

１−２（２−テトラヒドローフリル）−５−フルオロウ
ラシルを含む球状ポリマーマトリックスを１０Ｏｒｐｍ
で回転している３７℃の蒸留水１０００ｍｌ中に投入し
た。A spherical polymer matrix containing 1-2(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil was heated at 10 Orpm.
The sample was poured into 1,000 ml of distilled water at 37° C., which was being rotated at a temperature of 1,000 ml.

このマトリックスからの１−２（２−テトラヒドローフ
リル）−５−フルオ口ウラシルの溶出は２ケ月間、一定
速度で溶出した。1-2(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil was eluted from this matrix at a constant rate for two months.

その結果、２ケ月間で溶出した量は初期仕込量の８８％
に相当した。As a result, the amount eluted over two months was 88% of the initial amount.
It was equivalent to

実施例 ４ １０％ポリスチレンを含むグリシジルメタアクリレート
１０重量部にベタメサゾン１重量部を添加し、撹拌によ
ってベタメサゾンを単量体中に均一分散させ、０．３ｍ
ｍ内径のノズル先端から、ドライアイスとエタノールに
よって−７８℃に冷却されている媒体中に、ベタメサゾ
ンを含む単量体を窒素ガス加圧下で噴射させた。Example 4 1 part by weight of betamethasone was added to 10 parts by weight of glycidyl methacrylate containing 10% polystyrene, and betamethasone was uniformly dispersed in the monomer by stirring, and 0.3 m
A monomer containing betamethasone was injected from a nozzle tip with an inner diameter of m into a medium that had been cooled to −78° C. with dry ice and ethanol under nitrogen gas pressure.

そののち、上述した−７８℃の温度下でコバルト６０か
らのγ線をＩＸ１０６Ｒ／ｈｒの線量率で１時間照射し
た。Thereafter, γ-rays from cobalt 60 were irradiated for 1 hour at a dose rate of IX106R/hr at the above-mentioned temperature of -78°C.

照射後、エタノールを除去、さらに乾燥処理をおこない
平均粒径０．０３０ｍｍの硬い球状ポリマーマトリック
スをえた。After irradiation, ethanol was removed and a drying process was performed to obtain a hard spherical polymer matrix with an average particle size of 0.030 mm.

未反応モノマーはガスクロマトグラフィーによって検出
されなかった。No unreacted monomer was detected by gas chromatography.

ベタメサゾンを含む球状ポリマーマトリックスを１０Ｏ
ｒｐｍで回転している３７℃の蒸留水１０００ｍｌ中に
投入した。A spherical polymer matrix containing betamethasone was
It was poured into 1000 ml of distilled water at 37° C. rotating at rpm.

このマトリックスからのべタメゾンの溶出は３日間一定
速度で溶出し、その量は初期仕込量の９１％に相当した
。Betamezone was eluted from this matrix at a constant rate for 3 days, and the amount corresponded to 91% of the initial charge.

実施例 ５ １０％ポリビニルアルコールを含むジエチレングリコー
ルジメタアクリレート１０重量部にポリエチレングリコ
ール＃６００ジメタクリレート１０重量部を添加さらに
インドメタシン１重量部を添加し、撹拌によってインド
メタシンを単量体溶液中に均一分散させ、実施例１に記
載した方法によって単量体溶液を−７８℃のエタノール
媒体中に滴下させた。Example 5 10 parts by weight of polyethylene glycol #600 dimethacrylate was added to 10 parts by weight of diethylene glycol dimethacrylate containing 10% polyvinyl alcohol, and 1 part by weight of indomethacin was added, and indomethacin was uniformly dispersed in the monomer solution by stirring. The monomer solution was dropped into an ethanol medium at -78°C by the method described in Example 1.

そののち、−７８℃の温度でコバルト６０からのγ線を
７Ｘ１０５Ｒ／ｈｒの線量率で１時間照射した。Thereafter, it was irradiated with gamma rays from cobalt-60 at a dose rate of 7×10 5 R/hr for 1 hour at a temperature of −78° C.

照射後、エタノールを除去し、さらに乾燥処理すること
により平均粒径２ｍｍの球状ポリマーマトリックスをえ
た。After irradiation, ethanol was removed and drying was performed to obtain a spherical polymer matrix with an average particle size of 2 mm.

未反応モノマーはガスクロマトグラフイによって検出さ
れなかった。No unreacted monomer was detected by gas chromatography.

インドメタシンを含む球状マトリックスを１０Ｏｒｐｍ
で回転している３７℃の蒸留水１０００ｍｌ中に投入し
、溶出性を検討したところ、インドメタシンは７時間の
間、一定速度で溶出し、その量は初期仕込量の８５％に
相当した。A spherical matrix containing indomethacin was heated at 10 Orpm.
The indomethacin was poured into 1,000 ml of distilled water at 37° C. and rotated at 37° C., and its dissolution properties were examined. Indomethacin was eluted at a constant rate for 7 hours, and the amount corresponded to 85% of the initial amount charged.

実施例 ６ １０％酢酸ビニルポリマーを含むトリメチロールプロパ
ントリアクリレート１０重量部に塩酸プレオマイシン３
重量部を添加し、撹拌によって塩酸プレオマイシンを七
ノマー液中に均一分散させた状態で０．４ｍｍ内径のノ
ズル先端から、ドライアイスーエタノールによって−７
８℃に冷却されているエタノール中に塩酸ブレオマイシ
ンを含むモノマー液を滴下させた。Example 6 3 parts by weight of pleomycin hydrochloride in 10 parts by weight of trimethylolpropane triacrylate containing 10% vinyl acetate polymer
After adding 1 part by weight and stirring to uniformly disperse pleomycin hydrochloride in the heptamer solution, it was mixed with dry ice and ethanol through a nozzle tip with an inner diameter of 0.4 mm.
A monomer solution containing bleomycin hydrochloride was dropped into ethanol cooled to 8°C.

そののち、東芝高圧水銀灯からの光（最大エネルギー波
長３０００人）を２時間照射した。Thereafter, light from a Toshiba high-pressure mercury lamp (maximum energy wavelength: 3000) was irradiated for 2 hours.

照射後、エタノールを除去、さらに乾燥処理し平均球径
０．９ｍｍの硬い球状マトリックスをえた。After irradiation, ethanol was removed and a hard spherical matrix with an average spherical diameter of 0.9 mm was obtained by drying.

未反応七ノマーはガスクロマトグラフィーによって検出
されなかった。No unreacted heptamer was detected by gas chromatography.

この球状マトリックスを３７℃の蒸留水１０００ｍｌ中
に投入し、１００ｒｐｍで撹拌しながらマトリックスか
ら塩酸プレオマイシンを溶出させたところ、２５日間一
定速度で溶出が観察された。This spherical matrix was placed in 1000 ml of distilled water at 37° C., and pleomycin hydrochloride was eluted from the matrix while stirring at 100 rpm, and elution was observed at a constant rate for 25 days.

溶出量は初期仕込量の８５％に相当した。The elution amount corresponded to 85% of the initial charge amount.

実施例 ７ 実施例６において、高圧水銀灯のかわりにストロンチウ
ム９０からのβ線を全線量７Ｘ１０５ｒａｄ１−７８℃
で照射した。Example 7 In Example 6, β-rays from strontium-90 were used instead of the high-pressure mercury lamp at a total dose of 7×105 rad1-78°C.
It was irradiated with

得られた球状マトリツクス（０．９ｍｍ）からの塩酸ブ
レオマイシンの溶出は実施例６とほとんど同一の結果を
示した。The elution of bleomycin hydrochloride from the obtained spherical matrix (0.9 mm) showed almost the same results as in Example 6.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は分散液を媒体中に滴下の態様を示す；第２図は
分散液を噴射の場合のノズル先端の状態を示す；第３図
はモノマー粒子の拡大説明図である；第４図は低温照射
重合した粒子の拡大説明図である。 図において：１は高分子化合物を含有する低温ガラス化
性モノマー中に生理活性物質を混合した分散液；２は分
散液の液滴；３は低温媒体；４は撹拌機；５はノズル：
６はモノマー粒子；７は分散液の流れ；８は空気の流れ
を示す矢印；９はモノノマー；１０は生理活性物質；１
１は粒子の表面被覆；１２は重合したモノマー。Figure 1 shows how the dispersion is dropped into a medium; Figure 2 shows the state of the nozzle tip when the dispersion is sprayed; Figure 3 is an enlarged explanatory view of monomer particles; Figure 4 is an enlarged explanatory view of particles subjected to low-temperature irradiation polymerization. In the figure: 1 is a dispersion of a physiologically active substance mixed in a low-temperature vitrifying monomer containing a polymer compound; 2 is a droplet of the dispersion; 3 is a low-temperature medium; 4 is a stirrer; 5 is a nozzle:
6 is the monomer particle; 7 is the flow of the dispersion; 8 is the arrow indicating the flow of air; 9 is the monomer; 10 is the physiologically active substance; 1
1 is the surface coating of the particles; 12 is the polymerized monomer.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ ０℃以下の温度において結晶化する高分子化合物５
〜５０重量係を含有する１種または２種以上の低温ガラ
ス化性七ノマー１０重量部に生理活性物質０．００１〜
１０重量部を均一に分散し、得られた分散液を低温溶媒
中に滴下または噴射して球状形態の粒子を形成し、その
後常温以下の温度において光または電離性放射線を照射
して該低温ガラス化性モノマーを重合せしめることから
成る生理活性物質を調節された速度で放出する機能を有
する重合体組成物の製造方法。 ２ 該高分子化合物はポリアルキルメタアクリレートで
ある第１項の重合体組成物の製造方法。 ３ 該分散液は０．１〜４ｍｍのノズルを通して−４０
〜−１００℃に冷却された溶媒中に滴下または噴射され
る第１項の重合体組成物の製造方法。 ４ 該溶媒は−７８℃に冷却されたエタノールである第
３項の重合体組成物の製造方法。 ５ 該電離性放射線はＣ６Ｏ。 からのγ線またはＳｒ９０からのβ線である第１項の重
合体組成物の製造方法。[Claims] 1. Polymer compound 5 that crystallizes at a temperature of 0°C or lower
0.001 to 10 parts by weight of one or more low-temperature vitrifiable heptanomers containing ~50 parts by weight
10 parts by weight are uniformly dispersed, and the resulting dispersion is dropped or sprayed into a low temperature solvent to form particles with a spherical shape, and then irradiated with light or ionizing radiation at a temperature below room temperature to form the low temperature glass. 1. A method for producing a polymer composition capable of releasing a physiologically active substance at a controlled rate, the method comprising polymerizing a bioactive monomer. 2. The method for producing a polymer composition according to item 1, wherein the polymer compound is polyalkyl methacrylate. 3 The dispersion was passed through a 0.1 to 4 mm nozzle at -40
1. The method for producing a polymer composition according to item 1, wherein the polymer composition is dropped or sprayed into a solvent cooled to -100°C. 4. The method for producing a polymer composition according to item 3, wherein the solvent is ethanol cooled to -78°C. 5 The ionizing radiation is C6O. The method for producing a polymer composition according to item 1, which is a γ-ray from Sr90 or a β-ray from Sr90.