JPS5877861A - 2−アゼチジノン−1−スルホン酸類の4−エ−テル誘導体 - Google Patents
2−アゼチジノン−1−スルホン酸類の4−エ−テル誘導体Info
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- JPS5877861A JPS5877861A JP57176043A JP17604382A JPS5877861A JP S5877861 A JPS5877861 A JP S5877861A JP 57176043 A JP57176043 A JP 57176043A JP 17604382 A JP17604382 A JP 17604382A JP S5877861 A JPS5877861 A JP S5877861A
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- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は2−アゼチジノン−1−スルホン酸類の4−エ
ーテル誘導体に関する。
ーテル誘導体に関する。
下記式を有するβ−ラクタム類は抗菌活性を水式[I]
において並びに本明細書を通じて、各記号の定義は以下
の通りである。
において並びに本明細書を通じて、各記号の定義は以下
の通りである。
Rは水素またはメトキシ、R7はアシル、R2はアルキ
ル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、 NH2−(CH2)。−1H
O−(CH2)。−(ココテ、nは2,3またけ4であ
る。)またはアリーノペおよび−は水素または陽イオン
である。
ル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、 NH2−(CH2)。−1H
O−(CH2)。−(ココテ、nは2,3またけ4であ
る。)またはアリーノペおよび−は水素または陽イオン
である。
本発明のβ−ラクタム類の説明に用いる各種語句の定義
t、以下に列挙する。これらの定義は。
t、以下に列挙する。これらの定義は。
別の方法で特別な場合に限定されない限り、本明細書を
通じて個別的にまたはより犬なる基の一部として用いら
れる語句に適用される。
通じて個別的にまたはより犬なる基の一部として用いら
れる語句に適用される。
語句“7リール”とld、フェニルおよびアミノ(−N
Ii2)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、アルキル(炭i数1〜4)、アルコキシ(炭素数1
〜4)またはカルボキシル基の1.2または3個で置換
されたフェニルを相称する。
Ii2)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、アルキル(炭i数1〜4)、アルコキシ(炭素数1
〜4)またはカルボキシル基の1.2または3個で置換
されたフェニルを相称する。
語句“アシル゛としては、有機酸(即ちカルボン酸)か
らヒドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジ
カルが包含される。勿論、特定のアシル基が好適に選択
されるが、この選択によって本発明の技術的範囲が制限
されると見るべきでハナイ。アシル基の具体例としては
、6−アミツヘニシラン酸およびその誘導体並びに7−
アミノセファロスポラン酸およびその誘導体を含むβ−
ラクタム抗生物質をアシル化するのに従来より用いられ
ているアシル基である(例えば、フリン著[0epha
losporins and Pen1cil l1n
sJ (アカデミツク・プレス(1972年))、***
特許出願公開第2716677号(1978年lO月I
O日発行)、ベルギー特許第867994号(1978
年12月11日発行)、米国特許第4152432号(
1979年5月1日発行)、米国特許第8971778
号(1976年7男27日発行)、米国特許第4172
199号(1979′t4X10月28日発行)、およ
び英国特許第1348894号(1974年8月27日
発行)参照)。
らヒドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジ
カルが包含される。勿論、特定のアシル基が好適に選択
されるが、この選択によって本発明の技術的範囲が制限
されると見るべきでハナイ。アシル基の具体例としては
、6−アミツヘニシラン酸およびその誘導体並びに7−
アミノセファロスポラン酸およびその誘導体を含むβ−
ラクタム抗生物質をアシル化するのに従来より用いられ
ているアシル基である(例えば、フリン著[0epha
losporins and Pen1cil l1n
sJ (アカデミツク・プレス(1972年))、***
特許出願公開第2716677号(1978年lO月I
O日発行)、ベルギー特許第867994号(1978
年12月11日発行)、米国特許第4152432号(
1979年5月1日発行)、米国特許第8971778
号(1976年7男27日発行)、米国特許第4172
199号(1979′t4X10月28日発行)、およ
び英国特許第1348894号(1974年8月27日
発行)参照)。
これらの各種アシル基を記載する引用文献の一部を、参
考までに導入する。以下に挙げるアシル基は、語句“ア
シル1をより具体化するため提示するものであり、これ
に制限されると見るべきでない。アシル基の具体例とし
ては、以下のものが挙シクロアルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニル、
tたはi換アルキルもしくはアルケニル(置換基として
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アル
キルチオまたはシアノメチフレチオ基の1個もしくはそ
れ以上)である。〕 を有する脂肪族基。
考までに導入する。以下に挙げるアシル基は、語句“ア
シル1をより具体化するため提示するものであり、これ
に制限されると見るべきでない。アシル基の具体例とし
ては、以下のものが挙シクロアルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニル、
tたはi換アルキルもしくはアルケニル(置換基として
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アル
キルチオまたはシアノメチフレチオ基の1個もしくはそ
れ以上)である。〕 を有する脂肪族基。
(b)式:
〔式中、nFiOll、2または3、Rb、Rc およ
びRdはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまタ
ハアミノメチル、およびReはアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩。
びRdはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまタ
ハアミノメチル、およびReはアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩。
スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたハ〔(アルキ
ルチオ)チオキソメチルコチオである。〕 を有するカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式: る、 0 0111 (C)式:Rf−(CH2)n−C−1R,−CH−C
−1Re 〔式中、nは0、l、2または3、ReFi前記と同意
義、およびRfは窒素、酸素および硫黄原子の1.2.
3または4個(好ましくは1または2個)を含有する置
換もしくは非電1に5.6または7員ヘテロ環である。
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたハ〔(アルキ
ルチオ)チオキソメチルコチオである。〕 を有するカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式: る、 0 0111 (C)式:Rf−(CH2)n−C−1R,−CH−C
−1Re 〔式中、nは0、l、2または3、ReFi前記と同意
義、およびRfは窒素、酸素および硫黄原子の1.2.
3または4個(好ましくは1または2個)を含有する置
換もしくは非電1に5.6または7員ヘテロ環である。
〕
を有するヘテロ芳香族基。上記へテロ環の具体例ハ、チ
ェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル。
ェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル。
ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニルお
よびテトラゾリルである。上記置換基の具体例1d、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜
4のアルコキシ、または1 好ましいヘテロ芳香族アシル基としては、R。
よびテトラゾリルである。上記置換基の具体例1d、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜
4のアルコキシ、または1 好ましいヘテロ芳香族アシル基としては、R。
が2−アミノ−4−チアゾリル、2−アミノ−5−ハロ
ー4−チアゾリル、4−アミノピリミジン−2−イル、
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−8−イル、2
−チェニル、2−フラニルまたは6−アミノピリジン−
2−イルである上記式の基が包含される。
ー4−チアゾリル、4−アミノピリミジン−2−イル、
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾル−8−イル、2
−チェニル、2−フラニルまたは6−アミノピリジン−
2−イルである上記式の基が包含される。
(d)式:
のカルボ環式芳香族炭化水素およびR,の定義内に包含
されるヘテロ芳香族炭化水素を含む)、およびRhはア
ルキル、置換アルキル(ここで、アルキル基ハハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基の1個も
しくはそれ以上で置換されている。)、アリールメ、チ
レンアミノ(即ちは前記と同意義))またはアルキルカ
ルボニルアミノである。〕 を有する〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−l−ピペ
ラジニル)カルボニル〕アミノ]アリールアセチル基。
されるヘテロ芳香族炭化水素を含む)、およびRhはア
ルキル、置換アルキル(ここで、アルキル基ハハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基の1個も
しくはそれ以上で置換されている。)、アリールメ、チ
レンアミノ(即ちは前記と同意義))またはアルキルカ
ルボニルアミノである。〕 を有する〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−l−ピペ
ラジニル)カルボニル〕アミノ]アリールアセチル基。
好ましい〔〔(4−置換−2,B−vオキ7−1−ピペ
ラジニル)カルボニル]アミノ〕アリールアセチル基と
しては、Rhがエチル、フェニルメチレンアミノまたは
2−フリルメチレンアミノであるものが包含される。
ラジニル)カルボニル]アミノ〕アリールアセチル基と
しては、Rhがエチル、フェニルメチレンアミノまたは
2−フリルメチレンアミノであるものが包含される。
(e)式:
%式%
〔式中、Rgは前記と同意義、およびR,は水素、アル
キル、シクロアルキル、アルキlレアミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル(即ち、−A−NH−Rg(
R−前記と同意義)または置換アルキル(ここで、アル
キル基は)−ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカ
プト、アルキフレチオ、芳香族基(Rg と同意義)、
力!レボキシlしくその塩を含む)、アミド、アルコキ
シカlレボニlし。
キル、シクロアルキル、アルキlレアミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル(即ち、−A−NH−Rg(
R−前記と同意義)または置換アルキル(ここで、アル
キル基は)−ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカ
プト、アルキフレチオ、芳香族基(Rg と同意義)、
力!レボキシlしくその塩を含む)、アミド、アルコキ
シカlレボニlし。
フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロ
キシホスフィニル、ヒドロキシ(フェニルメトキシ)ホ
スフィニルまたハシアルコキシホスフィニル置換基の1
個もしくはそ几以上で置換されている。)である。〕 を有する(置換オキシイミノ)アリールアセチル基。好
ましい(置換オキシイミノ)アリールアセチル基として
は、Rgが2−アミノ−4−千アン゛リルであるものが
包含される。またR、がメチル、エチル、カルボキシメ
チル、1−カルボキシ−1−メチルエチルまたは2,2
.2−)リフlレオロエチルであるものも好ましい。
ボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロ
キシホスフィニル、ヒドロキシ(フェニルメトキシ)ホ
スフィニルまたハシアルコキシホスフィニル置換基の1
個もしくはそ几以上で置換されている。)である。〕 を有する(置換オキシイミノ)アリールアセチル基。好
ましい(置換オキシイミノ)アリールアセチル基として
は、Rgが2−アミノ−4−千アン゛リルであるものが
包含される。またR、がメチル、エチル、カルボキシメ
チル、1−カルボキシ−1−メチルエチルまたは2,2
.2−)リフlレオロエチルであるものも好ましい。
(f)式:
%式%)
ヲ有スる(アシルアミノ)アリールアセチル基。
上記式の好ましい(アシルアミノ)アリールアセチル基
としては、Rj がアミノまたはアミドである基が包含
される。また、Rgがフェニルまたは2−チェニルであ
る基も好ましい。
としては、Rj がアミノまたはアミドである基が包含
される。また、Rgがフェニルまたは2−チェニルであ
る基も好ましい。
(g)式:
〔式中、Rgは前記と同意義、およびRkは水素、アル
キルスルホニル、アリールメチレンアミノ(即ち、−N
−OH−Rg(Rgは前記と同意義)ン1 、−C−RIn(RInは水素、アルキルまたはハロゲ
ン置換アルキル)、芳香族基(上記Rgと同意義)、ア
ルキルまたは置換アルキル(ここで、アルキル基ハハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたけメルカプト基の1
個もしくはそれ以上で置換されて粘る。)である。〕 を有する〔〔〔8−置換−2−オキソ−1−イミタソリ
ジニル〕カルボニル]アミノ〕アリールアセチル基。上
記式の好ましい〔〔〔3−置換−2−オキソ−1−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基としては、Rgがフェニルまたは2−チェニルである
ものが包含される。またRkが水素、メチルスルホニル
、フェニルメチレンアミノまたは2−フリルメチレンア
ミノである基も好ましい。
キルスルホニル、アリールメチレンアミノ(即ち、−N
−OH−Rg(Rgは前記と同意義)ン1 、−C−RIn(RInは水素、アルキルまたはハロゲ
ン置換アルキル)、芳香族基(上記Rgと同意義)、ア
ルキルまたは置換アルキル(ここで、アルキル基ハハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたけメルカプト基の1
個もしくはそれ以上で置換されて粘る。)である。〕 を有する〔〔〔8−置換−2−オキソ−1−イミタソリ
ジニル〕カルボニル]アミノ〕アリールアセチル基。上
記式の好ましい〔〔〔3−置換−2−オキソ−1−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基としては、Rgがフェニルまたは2−チェニルである
ものが包含される。またRkが水素、メチルスルホニル
、フェニルメチレンアミノまたは2−フリルメチレンア
ミノである基も好ましい。
語句“アルキル″および“アルコキシ“とは、直鎖基お
よび分枝鎖基の両方を相称する。炭素数1−10の基が
好ましく、炭素数に4の基が最も好ましい。
よび分枝鎖基の両方を相称する。炭素数1−10の基が
好ましく、炭素数に4の基が最も好ましい。
語句“アルカノイル“および“アルケニル1と4、直鎖
基および分枝鎖基の両方を相称する。炭素数2〜100
基が好ましい。
基および分枝鎖基の両方を相称する。炭素数2〜100
基が好ましい。
語句“シクロアルキル1および“シクロアルケニル゛と
は、炭素数3.4.5.6または7の基を相称する。
は、炭素数3.4.5.6または7の基を相称する。
本明細書を通じて使用する語句“陽イオン゛とは、陽荷
電原子または原子団を相称する。本発明のβ−ラクタム
類の窒素原子上の“−800M■゛5 置換基は、全てのスルホン酸塩を包含する。勿論、医薬
的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も本発明の目的
生成物の精製にまたは医薬的に許容しうる塩の製造用中
間体として有用である。本発明のスルホン酸塩の陽イオ
ン部は、有機または無機塩基のいずれかから得ることが
できる。かかる陽イオン部としては、これに限定されな
いが、以下に示すイオンが包含される。アンモニウム、
置換アンモニウム(アルキルアンモニウム(PITHテ
トラ−n−ブチルアンモニウム、以下テトラブチルアン
モニウムと称す)など)、アルカリ金属(リチウム、ナ
トリウムおよびカリウムなど)、アルカリ土類金属(カ
ルシウムおよびマグネシウムなト)、ピリジニウム、ジ
シクロヘキシルアンモニウム、ヒドラパミニウム、ペン
ザチニウム、N−メチル−〇−グルカミニウム。
電原子または原子団を相称する。本発明のβ−ラクタム
類の窒素原子上の“−800M■゛5 置換基は、全てのスルホン酸塩を包含する。勿論、医薬
的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も本発明の目的
生成物の精製にまたは医薬的に許容しうる塩の製造用中
間体として有用である。本発明のスルホン酸塩の陽イオ
ン部は、有機または無機塩基のいずれかから得ることが
できる。かかる陽イオン部としては、これに限定されな
いが、以下に示すイオンが包含される。アンモニウム、
置換アンモニウム(アルキルアンモニウム(PITHテ
トラ−n−ブチルアンモニウム、以下テトラブチルアン
モニウムと称す)など)、アルカリ金属(リチウム、ナ
トリウムおよびカリウムなど)、アルカリ土類金属(カ
ルシウムおよびマグネシウムなト)、ピリジニウム、ジ
シクロヘキシルアンモニウム、ヒドラパミニウム、ペン
ザチニウム、N−メチル−〇−グルカミニウム。
式[I]およびこれに後続する定義において記載の如く
、pは水素であってよい。かかる化合物は技術分野にお
いて、分子内の陽電荷および陰電荷によりたびたび“内
部塩゛と相称される。
、pは水素であってよい。かかる化合物は技術分野にお
いて、分子内の陽電荷および陰電荷によりたびたび“内
部塩゛と相称される。
本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するものであり、
ここでβ−ラクタム核の3位のチラル(chiral
)中心における立体化学は、天然産出ペニシリン類(例
えばペニシリンG)の6位の炭素原子における立体配置
や天然産出セファマイシン類(例えばセファマイシンC
)の7位の炭素原子における立体配置と同様である。し
かしながら、これらの化合物は、活性および不活性エピ
マーの両方を含む鏡像体混合物で製造することができる
。本発明には鏡像体混合物並びに上記の絶対立体配置を
持つ異性体を含有する他の組成物が包含される。
ここでβ−ラクタム核の3位のチラル(chiral
)中心における立体化学は、天然産出ペニシリン類(例
えばペニシリンG)の6位の炭素原子における立体配置
や天然産出セファマイシン類(例えばセファマイシンC
)の7位の炭素原子における立体配置と同様である。し
かしながら、これらの化合物は、活性および不活性エピ
マーの両方を含む鏡像体混合物で製造することができる
。本発明には鏡像体混合物並びに上記の絶対立体配置を
持つ異性体を含有する他の組成物が包含される。
式[I]のβ−ラクタム類は、一連のダラム陰性菌およ
びダラム陽性菌に対して活性を有する。本発明化合物は
、家畜(例えば犬、ネコ、牛、馬、その他)や人などの
哺乳動物神の細菌感染(***や呼吸感染を含む)と
戦闘する薬剤として使用することができる。
びダラム陽性菌に対して活性を有する。本発明化合物は
、家畜(例えば犬、ネコ、牛、馬、その他)や人などの
哺乳動物神の細菌感染(***や呼吸感染を含む)と
戦闘する薬剤として使用することができる。
哺乳動物の細菌感染と戦闘するため、本発明化合物はこ
れを必要とする哺乳動物に対し約1.4INi/呻/日
〜約850111/kcg/日、好ましくは約14II
I/呻/日〜約100II9/呻/日の量で投与するこ
とができる。本発明の新規β−ラクタム類の使用に際し
、ペニシリン類やセファロスポリン類を感染部位に分与
するため従来より用いられている全ての投与形式が企図
される。かかる投4法としては、経口法、静脈内法、筋
肉内法、および生薬法が包含される。
れを必要とする哺乳動物に対し約1.4INi/呻/日
〜約850111/kcg/日、好ましくは約14II
I/呻/日〜約100II9/呻/日の量で投与するこ
とができる。本発明の新規β−ラクタム類の使用に際し
、ペニシリン類やセファロスポリン類を感染部位に分与
するため従来より用いられている全ての投与形式が企図
される。かかる投4法としては、経口法、静脈内法、筋
肉内法、および生薬法が包含される。
R2がアリールである式[I]の化合物は式=c式中、
Yは脱離基(例えばヨウ素またはP−トルエンスルホニ
ルオキシ)、および札は窒素保1i基(例えばペイジル
オキシカルポニlし、トリフェニルメチルまたは(−ブ
トキシカルボニル)である。〕 を有するアゼチジンから製造することができる。
Yは脱離基(例えばヨウ素またはP−トルエンスルホニ
ルオキシ)、および札は窒素保1i基(例えばペイジル
オキシカルポニlし、トリフェニルメチルまたは(−ブ
トキシカルボニル)である。〕 を有するアゼチジンから製造することができる。
式〔旧)化合物ヲ式:RニーOH[In〕〔式中、R;
はアリールである。〕を有する適当なフェノール化合物
と塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下反応させる
ことにより、式: の対応化合物が収得される。
はアリールである。〕を有する適当なフェノール化合物
と塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下反応させる
ことにより、式: の対応化合物が収得される。
式[IV]の化合物にスルホ置換基を導入すると、式:
の化合物が収得される。これは式[IV]の化合物をピ
リジンおよび三酸化イオウの錯体と反応させることによ
り遂行される。反応は、有機溶媒または有機溶媒混合物
、好ましくは極性溶媒(例えばジメチルホルムアミド)
とノ・ロゲン化炭化水素(例、tばジクロロメタン)の
混合物中で行うことができる。この反応により、雇9が
ピリジニウムイオンである式[V]の化合物が得られる
。ビリジンと三酸化イオウの予備形成錯体を用いる代わ
りに、例えば試剤としてクロロスルホニルトリメチルシ
リルエステルとピリジンを用い、現場で該錯体を形成す
ることができる。またこれに代え、ジメチルホルムアミ
ド/三酸化イオウ、2−ピコリン/三酸化イオウまたは
2,6−ルチジン/三酸化イオウの錯体を使用すること
ができる。
リジンおよび三酸化イオウの錯体と反応させることによ
り遂行される。反応は、有機溶媒または有機溶媒混合物
、好ましくは極性溶媒(例えばジメチルホルムアミド)
とノ・ロゲン化炭化水素(例、tばジクロロメタン)の
混合物中で行うことができる。この反応により、雇9が
ピリジニウムイオンである式[V]の化合物が得られる
。ビリジンと三酸化イオウの予備形成錯体を用いる代わ
りに、例えば試剤としてクロロスルホニルトリメチルシ
リルエステルとピリジンを用い、現場で該錯体を形成す
ることができる。またこれに代え、ジメチルホルムアミ
ド/三酸化イオウ、2−ピコリン/三酸化イオウまたは
2,6−ルチジン/三酸化イオウの錯体を使用すること
ができる。
通常の技法(例えばイオン交換樹脂またはイオン対抽出
)を用い、上記操作で形成されるピリジニウム塩を他の
塩に変換することができる。またこれらの技法を用いて
1式[I]の生成物あるいはここで記載のいずれかの中
間体を他の塩に父僕することができる。
)を用い、上記操作で形成されるピリジニウム塩を他の
塩に変換することができる。またこれらの技法を用いて
1式[I]の生成物あるいはここで記載のいずれかの中
間体を他の塩に父僕することができる。
式[IV]の1ゼチジンの1位にスルホ基を導入スる第
二の方法は、先ず化合物をシリル化し、次いでシリル化
化合物をシリル互換反応に付すことから成る。シリル化
剤の具体例は、モノシリルトリフルオロアセトアミド、
トリメチルシリルクロリド/トリエチルアミン、および
ビスートリメチIレジリルトリフルオロ・アセトアミド
であり、シIJ ル互換反応に有用な試剤の具体例はト
リメチルシリルクロロスルホネートである。
二の方法は、先ず化合物をシリル化し、次いでシリル化
化合物をシリル互換反応に付すことから成る。シリル化
剤の具体例は、モノシリルトリフルオロアセトアミド、
トリメチルシリルクロリド/トリエチルアミン、および
ビスートリメチIレジリルトリフルオロ・アセトアミド
であり、シIJ ル互換反応に有用な試剤の具体例はト
リメチルシリルクロロスルホネートである。
式[V]のアゼチジンの脱保護により、式:のツビッタ
−イオンが収得さnる。
−イオンが収得さnる。
使用する脱保護技法は従来のもので、これは存在する特
定保護基(札)に左右される。酸(例えハ 了ミノ保護基は、接触水素添カロで裂開することができ
る。ホスゲンまたは五塩化リンで処理して、アミド保護
基を裂開する。
定保護基(札)に左右される。酸(例えハ 了ミノ保護基は、接触水素添カロで裂開することができ
る。ホスゲンまたは五塩化リンで処理して、アミド保護
基を裂開する。
通常のアシル化技法を用いて、式[VI]のツビッタ−
イオンから式[I]の目的生成物(Rは水素)を製造す
ることができる。具体的なアシル化技法としては、力/
L/”ボン酸(R−OH)または対応すす るカルボン酸ハライドもしくは無水カルゼア酸との反応
が包含される。カルボン酸との反応が、カルボジイミド
および活性エステルを現場で形成しうる物質(例えばN
−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下で、最も容
易に進行する。
イオンから式[I]の目的生成物(Rは水素)を製造す
ることができる。具体的なアシル化技法としては、力/
L/”ボン酸(R−OH)または対応すす るカルボン酸ハライドもしくは無水カルゼア酸との反応
が包含される。カルボン酸との反応が、カルボジイミド
および活性エステルを現場で形成しうる物質(例えばN
−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下で、最も容
易に進行する。
アシル基(R1)が反応性官能価(例えばアミノ基また
はカルボキシル基)を含有する場合において、先ずこれ
らの官能基を保護し、次いでアシル化反応を実施し、最
後に得られる生成物を脱保護することが必要である。
はカルボキシル基)を含有する場合において、先ずこれ
らの官能基を保護し、次いでアシル化反応を実施し、最
後に得られる生成物を脱保護することが必要である。
R2がアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキルお
よびヒドロキシアルキルである式[I]の化合物は、式
: 1 〔式中、A2は4−メトキシフェニル、(2,4−ジメ
トキシフェニル)メチルまたはり(4−メトキシフェニ
ル)メチルなどの保護基である。〕を有するアゼチジン
から製造することができる。
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキルお
よびヒドロキシアルキルである式[I]の化合物は、式
: 1 〔式中、A2は4−メトキシフェニル、(2,4−ジメ
トキシフェニル)メチルまたはり(4−メトキシフェニ
ル)メチルなどの保護基である。〕を有するアゼチジン
から製造することができる。
例えば硼水素化す)IJウムを用いて式〔■〕の化合物
を化学的還元することにより、式: の対応するアゼチジンを収に−する。
を化学的還元することにより、式: の対応するアゼチジンを収に−する。
式〔■〕の化合物のアルキル化により、式:〔式中、R
2はアルキル、アリールアルキルまタハアルコキシ力ル
ポニルアルギルである。〕の対応化合物が収得される。
2はアルキル、アリールアルキルまタハアルコキシ力ル
ポニルアルギルである。〕の対応化合物が収得される。
三弗化鈴素エテレートまたは酢酸ロジウム(n)などの
触媒の存在下、式〔■〕の化合物を適当なジアゾアルカ
ンまたは置換ジアゾアルカンと反応させることにより、
アル 5キル化を遂行することができる。
触媒の存在下、式〔■〕の化合物を適当なジアゾアルカ
ンまたは置換ジアゾアルカンと反応させることにより、
アル 5キル化を遂行することができる。
式[D[]の化合物の1−置換基の酸化除去により、式
: の対応化合物を収得する。
: の対応化合物を収得する。
アンモニウム硝酸セリウムが好ましい酸化剤である。A
2(式[IX]の化合物)が(2,4−ジメトキシフェ
ニル)メチルまたはジ(4−メトキシフェニル)メチル
の場合、トリフルオロ酢酸/アニソールも使用可能であ
る。A2が(2,4−ジメトキシフェニル)メチルの場
合、過硫酸カリウムも使用可能である。
2(式[IX]の化合物)が(2,4−ジメトキシフェ
ニル)メチルまたはジ(4−メトキシフェニル)メチル
の場合、トリフルオロ酢酸/アニソールも使用可能であ
る。A2が(2,4−ジメトキシフェニル)メチルの場
合、過硫酸カリウムも使用可能である。
式〔■〕の化合物の式CI]の目的生成物へのf僕は、
式[IV]の化合物の式[I]の目的生成物への変換に
対して上記した方法論を用いて遂行することができ、こ
れにより先ず式: の化合物、次いで式: のツビッタ−イオン、最後に所望の式[I]の生成物が
収得される。
式[IV]の化合物の式[I]の目的生成物への変換に
対して上記した方法論を用いて遂行することができ、こ
れにより先ず式: の化合物、次いで式: のツビッタ−イオン、最後に所望の式[I]の生成物が
収得される。
R2がカルボキシアルキルである式CI]の化合物を製
造するには、R; がアルコキシカルボニルである式[
X]の化合物をケン化して、式二〇 の対応化合物を収得する。
造するには、R; がアルコキシカルボニルである式[
X]の化合物をケン化して、式二〇 の対応化合物を収得する。
式τ■〕の化合物の1位のスルホ置換基の導入に先立ち
、先ずカルボキシル基を保護することが必要である。こ
れは例えば式〔■〕の化合物をジフェニルジアゾメタン
と反応させることにより、遂行することができ、これに
より式: の対応化合物が収得される。
、先ずカルボキシル基を保護することが必要である。こ
れは例えば式〔■〕の化合物をジフェニルジアゾメタン
と反応させることにより、遂行することができ、これに
より式: の対応化合物が収得される。
式[XIV]の化合物の1位へのスルホ置換基の導入は
、式[rV]の化合物へのスルホ置換基の導入に関し上
記した操作を用いて遂行することができる。得られる化
合物は下記式を有する。
、式[rV]の化合物へのスルホ置換基の導入に関し上
記した操作を用いて遂行することができる。得られる化
合物は下記式を有する。
当該分野で認められる技法を用い式[XV]の化合物を
脱保護することにより、式: の対応ツビッタ−イオンが収得される。
脱保護することにより、式: の対応ツビッタ−イオンが収得される。
式[I]の対応生成物を得るための式[XVl]のツビ
ッタ−イオンのアシル化は、従来の上記アシル化技法を
用いて遂行することができる。
ッタ−イオンのアシル化は、従来の上記アシル化技法を
用いて遂行することができる。
R2がHO−(CH2)n−である式[I]の化合物を
製造するには、R2がアルコキシカルボニルアルキルで
ある式[XI]の化合物を選択的に還元(例えば硼水素
化す)IJウムなどの化学的還元剤を使用)して、式: の化合物を収得する。
製造するには、R2がアルコキシカルボニルアルキルで
ある式[XI]の化合物を選択的に還元(例えば硼水素
化す)IJウムなどの化学的還元剤を使用)して、式: の化合物を収得する。
式〔■〕の化合物の式[I]の生成物への変換は、式[
IV]の化合物の式[I]の生成物への変換に関し上記
した方法論を用いて遂行することができ、これにより先
ず式: の化合物、次いで式: のツビッタ−イオン、最後に所望の式CI]の生成物が
収得される。
IV]の化合物の式[I]の生成物への変換に関し上記
した方法論を用いて遂行することができ、これにより先
ず式: の化合物、次いで式: のツビッタ−イオン、最後に所望の式CI]の生成物が
収得される。
R2がNF2−(CH2)n−である式(IJの生成物
を製造スるには、R;がアルコキシカlレポ二Iレアl
レキルである式[X]の化合物を選択的に還元(例えば
硼水素化す) IJつ五などの化学的還元剤を使用)し
て、式: の化合物を収得する。
を製造スるには、R;がアルコキシカlレポ二Iレアl
レキルである式[X]の化合物を選択的に還元(例えば
硼水素化す) IJつ五などの化学的還元剤を使用)し
て、式: の化合物を収得する。
式[XX]の化合物のヒドロキシル基を、塩化P−トル
エンスルホニルなどの試剤との反応で脱離基ニ変換し、
次いでアジ化ナトリウムと反応させて式: の化合物を収得することかで′きる。
エンスルホニルなどの試剤との反応で脱離基ニ変換し、
次いでアジ化ナトリウムと反応させて式: の化合物を収得することかで′きる。
弐〔朕〕の化合物を水素添加した後掲られるアミノ基を
保護することにより、式: %式% 〔式中、A3は窒素保護基である。〕 の対応化合物が収得される。札とA3が異なる保護基で
あることが重要である。
保護することにより、式: %式% 〔式中、A3は窒素保護基である。〕 の対応化合物が収得される。札とA3が異なる保護基で
あることが重要である。
式[XXl1]の化合物の1位へのスルホ置換基の導入
は、式[IV]の化合物へのスルホ置換基の導入に関し
上記した操作を用いて遂行することができる。得られる
化合物は下記式を有する。
は、式[IV]の化合物へのスルホ置換基の導入に関し
上記した操作を用いて遂行することができる。得られる
化合物は下記式を有する。
式CX)011 ]の化合物の3−アミノ基を脱保護し
た後掲られる化合物をアシル化することにより、式の化
合物を収得する。
た後掲られる化合物をアシル化することにより、式の化
合物を収得する。
4位のアミノ基の脱保護により、所望の式[IJの生成
物が収得される。
物が収得される。
Rがメトキシである式[IJのβ−ラクタム類は、式:
c式中、A、はベンジルオキシカルポニルカ好ましい。
〕
の対応化合物から製造することができる。
上記式の化合物のアミド窒素のノ・ロゲン化により、式
: の対応化合物が収得される。
: の対応化合物が収得される。
式[XXVI]の中間体とメトキシ化剤(例えばアルカ
リ金属メトキシド)を反応させることにより、式; の化合物を収得する。かかる反応は、有機溶媒(例エバ
ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒)中低温で行
うことができる。
リ金属メトキシド)を反応させることにより、式; の化合物を収得する。かかる反応は、有機溶媒(例エバ
ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒)中低温で行
うことができる。
式[XXVl]の化合物からアミノ保護基を除去した後
アシル化することにより、Rがメトキシである所望の式
[IJの化合物を収得する。
アシル化することにより、Rがメトキシである所望の式
[IJの化合物を収得する。
Rがメトキシである式[IJの化合物を製造する他の合
成法は、出発物質として式: の化合物(A、はベンジルオキシカルボニルが好ましい
)を利用する。式[XX4]の化合物のノ・ロゲン化に
より、式: の対応化合物が収得される。
成法は、出発物質として式: の化合物(A、はベンジルオキシカルボニルが好ましい
)を利用する。式[XX4]の化合物のノ・ロゲン化に
より、式: の対応化合物が収得される。
式[XXIX ]の化合物をメトキシ化した後トリメチ
ルホスファイトなどの試剤で還元することにより、式: の中間体を収得する。 □ 上記技法を用いて式[XXX]の化合物の1位に、スル
ホ基を導入することができる。窒素保護基を除去後アシ
ル化して、Rがメトキシである所望の式[I]の生成物
を収得する。
ルホスファイトなどの試剤で還元することにより、式: の中間体を収得する。 □ 上記技法を用いて式[XXX]の化合物の1位に、スル
ホ基を導入することができる。窒素保護基を除去後アシ
ル化して、Rがメトキシである所望の式[I]の生成物
を収得する。
上記メトキシ化操作において、R2がNH2−(CH2
)n−の場合も遊離アミ7基を保護し、脱保護すること
が必要であろう。
)n−の場合も遊離アミ7基を保護し、脱保護すること
が必要であろう。
式[11]の化合物は、当該分野で認められている技法
を用いて製造することができる(例えば米国特許第41
66816号(1979年9月4日発行)参照)。
を用いて製造することができる(例えば米国特許第41
66816号(1979年9月4日発行)参照)。
式〔■〕の化合物は、式: A2−NH2[XXX[]
の第1 1級アミンを式: 1t−c−c−o・アノゆル〔℃
淵〕1 のアルデヒドと反応させて、対応するシッフ塩基を収得
することにより、製造することができる。
の第1 1級アミンを式: 1t−c−c−o・アノゆル〔℃
淵〕1 のアルデヒドと反応させて、対応するシッフ塩基を収得
することにより、製造することができる。
こノシック塩基と活性形状のび一フタルイミド酢酸の[
2+2 ]シクロ付加反応により、式:の化合物が収得
される。
2+2 ]シクロ付加反応により、式:の化合物が収得
される。
式[XXX[[I ]の化合物を塩基で処理することに
ょシ、式 の対応する4α化合物を収得する。
ょシ、式 の対応する4α化合物を収得する。
式[XXXIn ]まタハ[XXX[V]117)化合
物をメチルヒドラジンなどの試剤と反応(フタロイル基
を裂開するため)させた後、3−窒素置換基に“A、゛
保護基を導入することによシ、式〔釦の対応化合物を収
得する。
物をメチルヒドラジンなどの試剤と反応(フタロイル基
を裂開するため)させた後、3−窒素置換基に“A、゛
保護基を導入することによシ、式〔釦の対応化合物を収
得する。
以下に示す実施例は、本発明の特別な実施態様である。
。
実施例I
E 8α(Z)、4α〕−8−E C(2−7ミ/−4
−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ]
−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造ニーA) (シス)−
1−[[(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−
4−メトキシカルボニル−2−、rキ/−1−(4−メ
トキシフェニル)アゼチジンの製造ニー 7.7−〇N−メチルヒドラジンと18.65Fの(シ
ス)−3−7タルイミドー4−メトキシカルボニル−2
−オキンー1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの
反応から製造される12.5fの゛(シス)−3−アミ
ノ−4−メトキシカルボニル−2−オキソ−1−(4−
メトキシフェニル)アゼチジンの200−のジクロロメ
タン溶液をθ℃K 冷却L 、 ジイソプロピルエチル
アミン(17−)で処理した後クロロギ酸ベンジル(7
−)をA上げる。反応体を0°Cで30分間攪拌し、次
めで周囲温度で1.5時間攪拌する。混合物を300一
部の0.5M−二水素リン酸カリウム緩衝If!(pH
4,5)で2回、80〇一部の5%重炭酸ナトリウムで
2回、3004部の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄する
。次いで溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し
てフオームとする。エーテルと共に粉砕し、濾過して9
.91の標記化合物を固体で得る。
−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ]
−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造ニーA) (シス)−
1−[[(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−
4−メトキシカルボニル−2−、rキ/−1−(4−メ
トキシフェニル)アゼチジンの製造ニー 7.7−〇N−メチルヒドラジンと18.65Fの(シ
ス)−3−7タルイミドー4−メトキシカルボニル−2
−オキンー1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの
反応から製造される12.5fの゛(シス)−3−アミ
ノ−4−メトキシカルボニル−2−オキソ−1−(4−
メトキシフェニル)アゼチジンの200−のジクロロメ
タン溶液をθ℃K 冷却L 、 ジイソプロピルエチル
アミン(17−)で処理した後クロロギ酸ベンジル(7
−)をA上げる。反応体を0°Cで30分間攪拌し、次
めで周囲温度で1.5時間攪拌する。混合物を300一
部の0.5M−二水素リン酸カリウム緩衝If!(pH
4,5)で2回、80〇一部の5%重炭酸ナトリウムで
2回、3004部の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄する
。次いで溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し
てフオームとする。エーテルと共に粉砕し、濾過して9
.91の標記化合物を固体で得る。
B) (シス)−8[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキ
ソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの製造ニ
ー 20、Ofの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−4−メトキシカルボニル−2−
オキソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの4
00−のテトラヒドロフラン溶液を、窒素下0°Cに冷
却し、18.85Fの鋤水素化ナトリウムの160−の
水溶液を20分にわたって添加する。反応混合物をO′
Cで20分間攪拌し、次いで周囲温度で1.25時間攪
拌する。更に60分にわたって、反応混合物を0°Cに
予備冷却しながら、別途11.86Fの固体の硼水素化
ナトリウムを三等分で加え、次いで周囲温度に温める。
ニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキ
ソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの製造ニ
ー 20、Ofの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−4−メトキシカルボニル−2−
オキソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの4
00−のテトラヒドロフラン溶液を、窒素下0°Cに冷
却し、18.85Fの鋤水素化ナトリウムの160−の
水溶液を20分にわたって添加する。反応混合物をO′
Cで20分間攪拌し、次いで周囲温度で1.25時間攪
拌する。更に60分にわたって、反応混合物を0°Cに
予備冷却しながら、別途11.86Fの固体の硼水素化
ナトリウムを三等分で加え、次いで周囲温度に温める。
3N−塩酸を加えpH4,0とし、過剰の硼水素化すl
−、、jllラム分解し、その間水浴で冷却する。この
混合物を1500−の50%ブラインに注ぎ、80〇一
部の塩化メチレンで4回抽出する。
−、、jllラム分解し、その間水浴で冷却する。この
混合物を1500−の50%ブラインに注ぎ、80〇一
部の塩化メチレンで4回抽出する。
集めた有機抽出物を550一部の5%重炭酸ナトリウム
で2回および500−のプラインで洗い、次いで乾燥(
硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して17.719の固体
とする。固体を25艷の酢酸エチル中で煮沸し、冷却し
、濾過して14.15fの標記化合物を固体で得る。
で2回および500−のプラインで洗い、次いで乾燥(
硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して17.719の固体
とする。固体を25艷の酢酸エチル中で煮沸し、冷却し
、濾過して14.15fの標記化合物を固体で得る。
C) (シス)−8−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキ
ソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの製造ニ
ー 100〇−用三ツロ丸底フラスコにおいて窒素下、2.
0(lの(シス)−3−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−オ
キソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンを16
0−の塩化メチレンに懸濁し、水浴中で冷却する。この
懸濁液に0.07 、iの三弗化釦素エーテレートを加
える。ジアゾメタンノエーテl?1Fi(400−のエ
ーテル90.23モルのN−メチル−N′ニニトローN
−二トロソクアニジンから調製)を四等分で加え、混合
物を周囲温度に徐々に温めながら窒素下2時間攪拌する
。次イで反応混合物を800−の塩化メチレンで希釈し
、50〇一部の飽和重炭酸ナトリウムで2回および50
0−の水で洗浄する。濾過してワックス状固体(多分ポ
リメチレン)を除去し、上層を500−のプラインで洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮してワックス
状固体とする。
ボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキ
ソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの製造ニ
ー 100〇−用三ツロ丸底フラスコにおいて窒素下、2.
0(lの(シス)−3−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−オ
キソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンを16
0−の塩化メチレンに懸濁し、水浴中で冷却する。この
懸濁液に0.07 、iの三弗化釦素エーテレートを加
える。ジアゾメタンノエーテl?1Fi(400−のエ
ーテル90.23モルのN−メチル−N′ニニトローN
−二トロソクアニジンから調製)を四等分で加え、混合
物を周囲温度に徐々に温めながら窒素下2時間攪拌する
。次イで反応混合物を800−の塩化メチレンで希釈し
、50〇一部の飽和重炭酸ナトリウムで2回および50
0−の水で洗浄する。濾過してワックス状固体(多分ポ
リメチレン)を除去し、上層を500−のプラインで洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮してワックス
状固体とする。
エーテルと共に粉砕し、F5過して1.05FMの標記
化合物を固体で得る。
化合物を固体で得る。
D) (シス)−8−[((フェニルメトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4,−(メトキシメチル)−2−7
ゼチジノンの製造ニー 1.021Fの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2
−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの
35−のアセトニトリル7谷i伏ヲ−5°Cに冷却する
。こnに4.549のアンモニウム硝酸セリウムの40
−の水溶液を素早く加える。得られる赤色溶液を一5°
c −o ’cで35分間攪拌し、200−の水で希釈
し、754部の酢酸エチルで3回抽出する。集めた有機
抽出物を100−の5%重炭酸ナトリウムて′洗・・、
次いで水性相が無色の状態となるまでlO・04部の5
0%飽和亜硫酸ナトリウムで洗う。次いで有機層成を1
00−の5%重炭酸ナトリウムおよび100−のプライ
ンテ洗い、Darco O−60上で30分間渦巻する
。この懸濁液を濾過し、aIfmシて固体とする。この
組物質をエーテルと共に粉砕し、濾過して0、42 O
fの灰色がかった白色固体を得る。この物質を” Pr
ep Pak ” シリカゲルカラム(Wa ters
Prep、 5QQ HPLC)上で80%酢酸エチル
/ヘキサンヲ用いてクロマトグラフィーL、0.24o
fの標記化合物を固体で得る。
ボニルコアミノ]−4,−(メトキシメチル)−2−7
ゼチジノンの製造ニー 1.021Fの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2
−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの
35−のアセトニトリル7谷i伏ヲ−5°Cに冷却する
。こnに4.549のアンモニウム硝酸セリウムの40
−の水溶液を素早く加える。得られる赤色溶液を一5°
c −o ’cで35分間攪拌し、200−の水で希釈
し、754部の酢酸エチルで3回抽出する。集めた有機
抽出物を100−の5%重炭酸ナトリウムて′洗・・、
次いで水性相が無色の状態となるまでlO・04部の5
0%飽和亜硫酸ナトリウムで洗う。次いで有機層成を1
00−の5%重炭酸ナトリウムおよび100−のプライ
ンテ洗い、Darco O−60上で30分間渦巻する
。この懸濁液を濾過し、aIfmシて固体とする。この
組物質をエーテルと共に粉砕し、濾過して0、42 O
fの灰色がかった白色固体を得る。この物質を” Pr
ep Pak ” シリカゲルカラム(Wa ters
Prep、 5QQ HPLC)上で80%酢酸エチル
/ヘキサンヲ用いてクロマトグラフィーL、0.24o
fの標記化合物を固体で得る。
E) (シス)−a−r[(フェニルメトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキ
ソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の製造ニー 0.050fの(シス)−3−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2
−アゼチジノンの0.5−のジメチルホルムアミド溶液
に、0.120 fのピリジン−三酸化イオウを加える
。この溶液を窒素下周囲温度で16時間攪拌する。次い
で反応混合物を60−の0.5M−二水素リン酸カリウ
ム緩衝M(PH55)に注ぎ、2〇一部の塩化メチレン
で4回洗う。水性層に0.061’のテトラ−n−ブチ
ルアンモニウム水素硫酸塩を加える。次いで雲った水性
層を20一部の塩化メチレンで5回抽出し、集めた有機
抽出物を30−のプラインで洗い、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、減圧濃縮して0.087Liの標記化合物をジ
メチルホルムアミドの77重奮%溶液(n、m、rによ
り)で得る。
ボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキ
ソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の製造ニー 0.050fの(シス)−3−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2
−アゼチジノンの0.5−のジメチルホルムアミド溶液
に、0.120 fのピリジン−三酸化イオウを加える
。この溶液を窒素下周囲温度で16時間攪拌する。次い
で反応混合物を60−の0.5M−二水素リン酸カリウ
ム緩衝M(PH55)に注ぎ、2〇一部の塩化メチレン
で4回洗う。水性層に0.061’のテトラ−n−ブチ
ルアンモニウム水素硫酸塩を加える。次いで雲った水性
層を20一部の塩化メチレンで5回抽出し、集めた有機
抽出物を30−のプラインで洗い、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、減圧濃縮して0.087Liの標記化合物をジ
メチルホルムアミドの77重奮%溶液(n、m、rによ
り)で得る。
F)[8a(Z)、4cr]−8−[[(2−7ミ/−
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ
]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の製造ニ − 0,087fの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2
−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩の1−のジメチルホルムアミド溶液を、0.
0449の10%パラジウム6/炭素上で1気圧にて3
25時間水素添加する。0.088Fの(Z)−2−ア
ミノ−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸お
よび0.02511の1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物の0.6−のジメチルホルムアミド溶液を、O
,0a4f(DN、N’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドで処理する。この懸濁液を窒素上周囲温度で25分
間攪拌する。上述の水素添加混合物をピペットで加え、
0.05−のジメチルホルムアミドでリンスする。この
混合物を窒素上周囲温度で18時間攪拌する。−過して
触媒(溶液中懸濁状態で少量残存)を除去し、ジメチル
ホルムアミドで洗う。上層を30°Cで減圧濃縮する。
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ
]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の製造ニ − 0,087fの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメチル)−2
−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩の1−のジメチルホルムアミド溶液を、0.
0449の10%パラジウム6/炭素上で1気圧にて3
25時間水素添加する。0.088Fの(Z)−2−ア
ミノ−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸お
よび0.02511の1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物の0.6−のジメチルホルムアミド溶液を、O
,0a4f(DN、N’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドで処理する。この懸濁液を窒素上周囲温度で25分
間攪拌する。上述の水素添加混合物をピペットで加え、
0.05−のジメチルホルムアミドでリンスする。この
混合物を窒素上周囲温度で18時間攪拌する。−過して
触媒(溶液中懸濁状態で少量残存)を除去し、ジメチル
ホルムアミドで洗う。上層を30°Cで減圧濃縮する。
残渣にアセトンを加えジシクロヘキシル尿素を沈殿させ
る。固体からアセトンを除去し、固体をアセトンで2回
洗う。
る。固体からアセトンを除去し、固体をアセトンで2回
洗う。
集めたアセトン溶液を0.051fのパーフルオロブタ
ンスルホン酸カリウムで処理して、固体を沈殿させる。
ンスルホン酸カリウムで処理して、固体を沈殿させる。
母液を除去し、エーテルを加えて第二収得の固体を沈殿
させる。固体をエーテルおよびヘキサンで洗い、周囲温
度で減圧乾燥する。2つの収得物を集め0.061gの
粗生成物を得る。この物質を水に溶解し、60−のHP
20AGのカラムに適用し、水で溶離する。特定画分の
a縮によりガラス状物質を得、こnをエーテルと共に粉
砕および蒸発させて0.027Fの標記化合物を固体で
得る。
させる。固体をエーテルおよびヘキサンで洗い、周囲温
度で減圧乾燥する。2つの収得物を集め0.061gの
粗生成物を得る。この物質を水に溶解し、60−のHP
20AGのカラムに適用し、水で溶離する。特定画分の
a縮によりガラス状物質を得、こnをエーテルと共に粉
砕および蒸発させて0.027Fの標記化合物を固体で
得る。
元素分析(C4,■、4N507S2K・Q、 5 H
20として) 計算値:C29,99,1(8,44、N15.90゜
実測値:C29,90、H8,46、N15.80゜実
施例2 [[[[(4−エチル−2,3−ジオキソ−4−ピペラ
ジニル)カルボニル]アミノ〕フェニルアセチル]アミ
ノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー 0.150gの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ〕−4−(メトキシメチル)−2
−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩(実施例IE参照)の1.5−のメタノール
溶液を、0.075fの10%パラジウム/炭素上で1
気圧にて1時間水素添加する。沖過して触媒を除去し、
メタノールで洗う。集めたメタノール溶液を減圧1稲し
、得られる残渣を10.5−のアセトニトリルに溶解し
、−20″Cに冷却する。この***液に0.095−の
乾燥ピリジンを加えた後、0.1829の(R)−α−
[((4−エチル−2,3−ジオキン−1−ピペラジニ
ル)カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチルクロリドの
1.5−のアセトニトリル溶液を加える。この溶液を窒
素下−20″Cで1.5時間攪拌し、次いでlO−の0
.5M−二水素リン酸カリウム緩衝H(pH5,5)で
希釈し、減圧濃縮してアセトニトリルを除去する。水性
残渣を12一部の塩化メチレンで3回抽出し、集めた抽
出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して0.1
55Fの標記化合物をテトラブチルアンモニウム塩で得
る。
20として) 計算値:C29,99,1(8,44、N15.90゜
実測値:C29,90、H8,46、N15.80゜実
施例2 [[[[(4−エチル−2,3−ジオキソ−4−ピペラ
ジニル)カルボニル]アミノ〕フェニルアセチル]アミ
ノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー 0.150gの(シス)−8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニルコアミノ〕−4−(メトキシメチル)−2
−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩(実施例IE参照)の1.5−のメタノール
溶液を、0.075fの10%パラジウム/炭素上で1
気圧にて1時間水素添加する。沖過して触媒を除去し、
メタノールで洗う。集めたメタノール溶液を減圧1稲し
、得られる残渣を10.5−のアセトニトリルに溶解し
、−20″Cに冷却する。この***液に0.095−の
乾燥ピリジンを加えた後、0.1829の(R)−α−
[((4−エチル−2,3−ジオキン−1−ピペラジニ
ル)カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチルクロリドの
1.5−のアセトニトリル溶液を加える。この溶液を窒
素下−20″Cで1.5時間攪拌し、次いでlO−の0
.5M−二水素リン酸カリウム緩衝H(pH5,5)で
希釈し、減圧濃縮してアセトニトリルを除去する。水性
残渣を12一部の塩化メチレンで3回抽出し、集めた抽
出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して0.1
55Fの標記化合物をテトラブチルアンモニウム塩で得
る。
0.155Fのテトラブチルアンモニウム塩の1゜5−
のアセトン溶液を0.0’70Fのパーフルオロブタン
スルホン酸カリウムで処理して、固体を沈殿させる。こ
の!!!濁液にエーテルを加え、より多くの沈殿物を生
成する。上層から固体を分離し、エーテル(5回)およ
びヘキサンで洗い、減圧乾燥して0.098Fの標記化
合物を不純固体で得る。この物質を50−のHP2OA
G上で、水、5%アセトン水および10%アセトン水を
用いてクロマトグラフィーする。特定画分を集め濃縮し
て、ワックス状固体を得、これをヘキサンと共に粉砕お
よび蒸発させて0.046gの標記化合物を固体で得る
。
のアセトン溶液を0.0’70Fのパーフルオロブタン
スルホン酸カリウムで処理して、固体を沈殿させる。こ
の!!!濁液にエーテルを加え、より多くの沈殿物を生
成する。上層から固体を分離し、エーテル(5回)およ
びヘキサンで洗い、減圧乾燥して0.098Fの標記化
合物を不純固体で得る。この物質を50−のHP2OA
G上で、水、5%アセトン水および10%アセトン水を
用いてクロマトグラフィーする。特定画分を集め濃縮し
て、ワックス状固体を得、これをヘキサンと共に粉砕お
よび蒸発させて0.046gの標記化合物を固体で得る
。
元素分析(C2oH24N5o、sK#H2oトシテ)
計算値:C42,81、H4,6B、N12.84.8
5.65゜ 実測値:C42,28,H4,74%N12.33.8
5.46゜ 実施例3 〔3α(Z)、4α]−2−[[[1−(2−アミノ″
″4−チアゾリル)−2−CC4−(メトキシメチル)
−2−オキソ−1−スルホル3−アゼチピニル〕アミノ
〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2−メ
チルプロパン酸ジカリウム塩の製造ニー 0.21610(シス)−8−[C(〕x=ルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメ4− ル)
−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(実施例IE参照)の2−のジメチル
ホルムアミド溶液を、0.109F(7)10%パラジ
ウム/炭素上で1気圧にて4時間水素添加する。0.1
8Elの(Z) −2−アミノ−α−〔(ジフェニルメ
トキシカルボニル−1−イ、チルエトキシ)イミノ〕−
4−チアゾール酢酸および0.062gのヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・l 水和物(D 1.8−のジメチ
ルホルムアミド溶液ニ、0.084Nのジシクロへキシ
ルカルボジイミドを加える。得られるこの懸濁液を窒素
上周囲温度で30分間攪拌し、上述の水素添加混合物を
ピペットで加える。この混合物を窒素下周囲湛度で18
時間攪拌する。濾過して触媒(溶液中懸濁状態で少量残
存)を除去し、ジメチルホルムアミドで洗う。上層を3
0°Cで減圧濃縮し、残渣をアセトンと共に粉砕して、
ジシクロヘキシル尿素を沈殿させる。この固体を7七ト
ン溶液から取出し、アセトンで2回洗う。集めたアセト
ンMBを0.125fのパーフルオロブタンスルホン酸
カリウムで処理して固体を沈殿させる。エーテルを加え
より多くの固体を沈殿せしめ、これを取出し、エーテル
およびヘキサンで洗い、減圧乾燥して0゜1721の粗
カップリング生成物を得る。
計算値:C42,81、H4,6B、N12.84.8
5.65゜ 実測値:C42,28,H4,74%N12.33.8
5.46゜ 実施例3 〔3α(Z)、4α]−2−[[[1−(2−アミノ″
″4−チアゾリル)−2−CC4−(メトキシメチル)
−2−オキソ−1−スルホル3−アゼチピニル〕アミノ
〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2−メ
チルプロパン酸ジカリウム塩の製造ニー 0.21610(シス)−8−[C(〕x=ルメトキシ
)カルボニルコアミノ]−4−(メトキシメ4− ル)
−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(実施例IE参照)の2−のジメチル
ホルムアミド溶液を、0.109F(7)10%パラジ
ウム/炭素上で1気圧にて4時間水素添加する。0.1
8Elの(Z) −2−アミノ−α−〔(ジフェニルメ
トキシカルボニル−1−イ、チルエトキシ)イミノ〕−
4−チアゾール酢酸および0.062gのヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・l 水和物(D 1.8−のジメチ
ルホルムアミド溶液ニ、0.084Nのジシクロへキシ
ルカルボジイミドを加える。得られるこの懸濁液を窒素
上周囲温度で30分間攪拌し、上述の水素添加混合物を
ピペットで加える。この混合物を窒素下周囲湛度で18
時間攪拌する。濾過して触媒(溶液中懸濁状態で少量残
存)を除去し、ジメチルホルムアミドで洗う。上層を3
0°Cで減圧濃縮し、残渣をアセトンと共に粉砕して、
ジシクロヘキシル尿素を沈殿させる。この固体を7七ト
ン溶液から取出し、アセトンで2回洗う。集めたアセト
ンMBを0.125fのパーフルオロブタンスルホン酸
カリウムで処理して固体を沈殿させる。エーテルを加え
より多くの固体を沈殿せしめ、これを取出し、エーテル
およびヘキサンで洗い、減圧乾燥して0゜1721の粗
カップリング生成物を得る。
この粗面体0.051Fの0.35−のアニソール懸濁
液を一20°Cに冷却し、0.77−の冷(−10℃)
蒸留トリフルオロ酢酸を滴下する。次いでIfI液を一
15°Cで1.5時間攪拌する。かかる溶液への8.5
−のエーテルおよび1.8−のヘキサンの添加によって
、即座の沈殿をもたらす。得られるこの懸濁液を一1O
°Cで15分間攪拌し、次いで周囲温度で15分間攪拌
する。懸濁液を遠心分離し、上層を除去する。残ったワ
ックス状固体をエーテルで3回洗い、周囲温度で減圧乾
燥し、5/lIの水に懸濁する。この懸濁液のpHを、
0−5 N −水酸化力・リウムおよびIN−塩酸で5
.5に調整する。得られる透明溶液を26−〇HP 2
0 AGに適用し、水で溶離する。特定画分を集め濃縮
して薄色ガラス状物を得、これをアセトニトリルと共に
粉砕および蒸発させ、ヘキサンと共に蒸発させて0.0
11fの標記化合物を固体で得る。これをもう0.01
7Fの標記化合物(0,5N−水酸化カリウムのみを用
いてpHを5.5に調整する以外は同様な方法で調製し
たもの)と合体する。標記化合物の全収量1/−10,
0289である。
液を一20°Cに冷却し、0.77−の冷(−10℃)
蒸留トリフルオロ酢酸を滴下する。次いでIfI液を一
15°Cで1.5時間攪拌する。かかる溶液への8.5
−のエーテルおよび1.8−のヘキサンの添加によって
、即座の沈殿をもたらす。得られるこの懸濁液を一1O
°Cで15分間攪拌し、次いで周囲温度で15分間攪拌
する。懸濁液を遠心分離し、上層を除去する。残ったワ
ックス状固体をエーテルで3回洗い、周囲温度で減圧乾
燥し、5/lIの水に懸濁する。この懸濁液のpHを、
0−5 N −水酸化力・リウムおよびIN−塩酸で5
.5に調整する。得られる透明溶液を26−〇HP 2
0 AGに適用し、水で溶離する。特定画分を集め濃縮
して薄色ガラス状物を得、これをアセトニトリルと共に
粉砕および蒸発させ、ヘキサンと共に蒸発させて0.0
11fの標記化合物を固体で得る。これをもう0.01
7Fの標記化合物(0,5N−水酸化カリウムのみを用
いてpHを5.5に調整する以外は同様な方法で調製し
たもの)と合体する。標記化合物の全収量1/−10,
0289である。
元素分析(C14H11N50,82に2・1.85
H20として) 計算値:C29,24、H8,62、N 12.18゜
実測値:C29,24、f(8,47JN 12.86
゜実施例4〜5 ジアゾメタンの代わりに下記欄Iの化合物を用いる以外
は、実施例1の操作を追打して欄■の化合物を得る。
H20として) 計算値:C29,24、H8,62、N 12.18゜
実測値:C29,24、f(8,47JN 12.86
゜実施例4〜5 ジアゾメタンの代わりに下記欄Iの化合物を用いる以外
は、実施例1の操作を追打して欄■の化合物を得る。
実施例4
欄工:ジアゾエタン。
欄■:〔3α(Z)、4α]−8−([(2−アミノ−
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)γセチル〕アミノ
]−4−(エトキシメ′チル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩。
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)γセチル〕アミノ
]−4−(エトキシメ′チル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩。
実施例5
欄■ニジアゾブタン。
欄■二〔8α(Z)、 4α]−8−([(2−アミノ
−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミ
ノ]−4−(ブトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩。
−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミ
ノ]−4−(ブトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩。
実施例6
[ad (Z)、 4α)−[[[:It−([2−ア
ミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]
アミノ]−2−オキソ−1−スルホ−4−アゼチジニル
〕メチル]オキシ]酢酸カリウム塩・メチルエステルの
製造ニー A) (シス)−[[[8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニル]アミノ]−2−オキソ−1−(4−メト
キシフェニル)−4−アゼチシニlし〕メチル〕オギシ
〕酢酸メチルエステ7L’(D製造’ −(シス)−8
−[[(フェニルメトキシ)カルボニルコアミノ]−4
−(ヒ・ドロキシメチIし)−2−オキソ−1−(4−
メトキシフェニル)アゼチジン(500〜、実施例IB
参照)および酢酸ロジウム(…)(2III9)のぺ7
ゼン溶液に、゛ジアゾ酢酸エチル(160aq)のベン
ゼン溶液を滴下シて処理する。−晩攪拌後混合物を1l
laおよびクロマトグラフィーして標記化合物を得る。
ミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]
アミノ]−2−オキソ−1−スルホ−4−アゼチジニル
〕メチル]オキシ]酢酸カリウム塩・メチルエステルの
製造ニー A) (シス)−[[[8−[[(フェニルメトキシ
)カルボニル]アミノ]−2−オキソ−1−(4−メト
キシフェニル)−4−アゼチシニlし〕メチル〕オギシ
〕酢酸メチルエステ7L’(D製造’ −(シス)−8
−[[(フェニルメトキシ)カルボニルコアミノ]−4
−(ヒ・ドロキシメチIし)−2−オキソ−1−(4−
メトキシフェニル)アゼチジン(500〜、実施例IB
参照)および酢酸ロジウム(…)(2III9)のぺ7
ゼン溶液に、゛ジアゾ酢酸エチル(160aq)のベン
ゼン溶液を滴下シて処理する。−晩攪拌後混合物を1l
laおよびクロマトグラフィーして標記化合物を得る。
B)[3α(Z)、4α]−[[[8−[(2−アミノ
−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アミ
ノ]−2−オキンー1−スルホ−4−アゼチジニル〕メ
チル〕オキシ〕酢酸カリウム塩・メチルエステルの製造
ニー (シス)−8−[[(フェニルメトキシ)カルボニルコ
アミノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−
(4−メトキシイミノM)アゼチジンの代わりに、(シ
ス)−[[[8−[[(フェニルメトキシ)カルボニル
]アミ/]−2−、tキソー1−(4−メトキシフェニ
ル)−4−アゼチジニル〕メチル〕オキシ〕酢酸メチル
エステルを用いる以外は、実施例1の項目り、Fの操作
を追打して標記化合物を得る。
−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アミ
ノ]−2−オキンー1−スルホ−4−アゼチジニル〕メ
チル〕オキシ〕酢酸カリウム塩・メチルエステルの製造
ニー (シス)−8−[[(フェニルメトキシ)カルボニルコ
アミノ]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−
(4−メトキシイミノM)アゼチジンの代わりに、(シ
ス)−[[[8−[[(フェニルメトキシ)カルボニル
]アミ/]−2−、tキソー1−(4−メトキシフェニ
ル)−4−アゼチジニル〕メチル〕オキシ〕酢酸メチル
エステルを用いる以外は、実施例1の項目り、Fの操作
を追打して標記化合物を得る。
実施例7
〔8α(Z)、4α]−8−[[(2−アミノ−4−チ
アゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ]−4
−(フェノキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチジン
スルホン酸カリウム塩の製造ニーA) (シス)−8
−[[(t−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メ
トキシカルボニル−2−オキソ−1−(4−メトキシフ
ェニル)アゼチジンの製造ニー 6.24のN−メチルヒドラジンと15.00fの(シ
ス)−8−フタルイミド−4−メトキシカルボニル−2
−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの
反応から製造される9、75Nの(シス)−3−アミノ
−4−メトキシカルボニル−2−オキソ−1−(4−メ
トキシフェニル)アゼチジンの200−のジクロロメタ
ン溶液を、0°Cに冷却し、9.61Fのジー」−ブチ
ルピロカーボネートを加える。溶液を周囲温度に加温せ
しめ、24時間攪拌する。この侍史に8.74Fのジー
【−ブチルピロカーボネートを加える。溶液を周囲温度
で2時間攪拌し、15〇一部の0.5M−二水素リン酸
カリウム緩衝液(PH4,5)で3回、1504部の5
%重炭酸ナトリウムで1回、および1504部の飽和塩
化ナトリウムで1回洗浄する。次いで溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧乾燥してワックス状固体とする。
アゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ]−4
−(フェノキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチジン
スルホン酸カリウム塩の製造ニーA) (シス)−8
−[[(t−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メ
トキシカルボニル−2−オキソ−1−(4−メトキシフ
ェニル)アゼチジンの製造ニー 6.24のN−メチルヒドラジンと15.00fの(シ
ス)−8−フタルイミド−4−メトキシカルボニル−2
−オキソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの
反応から製造される9、75Nの(シス)−3−アミノ
−4−メトキシカルボニル−2−オキソ−1−(4−メ
トキシフェニル)アゼチジンの200−のジクロロメタ
ン溶液を、0°Cに冷却し、9.61Fのジー」−ブチ
ルピロカーボネートを加える。溶液を周囲温度に加温せ
しめ、24時間攪拌する。この侍史に8.74Fのジー
【−ブチルピロカーボネートを加える。溶液を周囲温度
で2時間攪拌し、15〇一部の0.5M−二水素リン酸
カリウム緩衝液(PH4,5)で3回、1504部の5
%重炭酸ナトリウムで1回、および1504部の飽和塩
化ナトリウムで1回洗浄する。次いで溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧乾燥してワックス状固体とする。
エーテルと共に粉砕および濾過して、9.67Fの標記
化合物を固体で得る。
化合物を固体で得る。
B) (シス)−8−[[(1−ブトキシ)カルボニ
ル〕アミノ〕−4−メトキシカルボニル−2−アゼチジ
ノンの製造ニー 5.00fの(シス)−8−[[(1−ブトキシ)カル
ボニル]アミノ〕−4−メトキシカルボニル−2−オキ
ソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの190
−のアセトニトリル浄液ヲ−7℃に冷却し、これに28
.49fのアンモニウム硝酸セリウムの200−の水溶
液を素早く加える。この溶液を0〜5°Cで40分間撹
拌し、85〇−の水で希釈し、40〇一部の酢酸エチル
で3回抽出子る。集めた酢酸エチル抽出物を400−の
5%重炭酸ナトリウムで洗い、水性層を10〇−の酢酸
エチルで逆抽出する。次いで集めた酢酸エチル層を40
0一部の50%飽和亜硫酸す) IJウムで、水性相が
無色の状態となるまで洗浄する。
ル〕アミノ〕−4−メトキシカルボニル−2−アゼチジ
ノンの製造ニー 5.00fの(シス)−8−[[(1−ブトキシ)カル
ボニル]アミノ〕−4−メトキシカルボニル−2−オキ
ソ−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジンの190
−のアセトニトリル浄液ヲ−7℃に冷却し、これに28
.49fのアンモニウム硝酸セリウムの200−の水溶
液を素早く加える。この溶液を0〜5°Cで40分間撹
拌し、85〇−の水で希釈し、40〇一部の酢酸エチル
で3回抽出子る。集めた酢酸エチル抽出物を400−の
5%重炭酸ナトリウムで洗い、水性層を10〇−の酢酸
エチルで逆抽出する。次いで集めた酢酸エチル層を40
0一部の50%飽和亜硫酸す) IJウムで、水性相が
無色の状態となるまで洗浄する。
有機溶液を400−05%重炭酸す) IJウム、40
0−の50%飽和亜硫酸ナトリウム、30〇−の飽和塩
化ナトリウムで洗い、Dirco 0−60上で1.5
時間渦巻きする。セライ) (celite )パッド
で濾過して、Darco G−(50を除去する。有機
溶液を減圧濃縮して固体とする。エーテルと共に粉砕お
よび濾過して、2.009の標記化合物を白色固体で得
る。
0−の50%飽和亜硫酸ナトリウム、30〇−の飽和塩
化ナトリウムで洗い、Dirco 0−60上で1.5
時間渦巻きする。セライ) (celite )パッド
で濾過して、Darco G−(50を除去する。有機
溶液を減圧濃縮して固体とする。エーテルと共に粉砕お
よび濾過して、2.009の標記化合物を白色固体で得
る。
C) (シス)−8−[[(t−ブトキシ)力Iレボ
ニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−アゼ
チジノンの製造ニー 1.98fの(シス)−8−[[(t−ブトキシ)カル
ボニル〕アミノ〕−4−メトキシカルボニル−2−アゼ
チジノンの20−のテトラヒドロフラン溶液を0°Cに
冷却し、0.7899の硼水素化ナトリウムの12−の
水溶液、を滴下する。得られる混合物を0°Cで20分
間攪拌し、次いで周囲温度で1.75時間攪拌する。酢
酸を加えてpH4,aとし過剰の硼水素化す) IJウ
ムを分解し、その量水浴中で冷却する。酸性溶液を15
0艷の飽和塩化ナトリウムで希釈し、75一部の酢酸エ
チルで抽出する。集めた有機層を200一部の5%重炭
酸ナトリウムで2回および100−の飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して0
.478fの固体とする。次いで重炭酸ナトリウム洗浄
物を75一部の酢酸エチルで4回逆抽出する。これらの
集めた有機層を硫酸ナトD) (シス)−8−[(t
−ブトキシ)カルボニルコアミノ]−4−[(4−メチ
ルフェニル)スルホンオキシメチル〕−2−アゼチジノ
ンの製造ニー 0.700fの(シス)−8−([(1−ブトキシ)カ
ルボニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−
アゼチジノンの7−のピリジンRIHを窒素下θ℃に冷
却し、1.llIの固体の塩化P−トルエンスルホニル
を加える。溶液・を窒素F5℃で18時間攪拌し、次い
で300−の冷(0°C)酢酸エチルに注ぐ。この溶液
を75一部の冷(0°C)0.5N−塩酸で2回および
150−の冷(0°C)50%飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで乾燥有機溶液
を減圧濃縮して固体とする。エーテルと共に粉砕および
濾過した後頁にエーテル洗浄を行い、1.0461の標
記化合物を得る。
ニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−アゼ
チジノンの製造ニー 1.98fの(シス)−8−[[(t−ブトキシ)カル
ボニル〕アミノ〕−4−メトキシカルボニル−2−アゼ
チジノンの20−のテトラヒドロフラン溶液を0°Cに
冷却し、0.7899の硼水素化ナトリウムの12−の
水溶液、を滴下する。得られる混合物を0°Cで20分
間攪拌し、次いで周囲温度で1.75時間攪拌する。酢
酸を加えてpH4,aとし過剰の硼水素化す) IJウ
ムを分解し、その量水浴中で冷却する。酸性溶液を15
0艷の飽和塩化ナトリウムで希釈し、75一部の酢酸エ
チルで抽出する。集めた有機層を200一部の5%重炭
酸ナトリウムで2回および100−の飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して0
.478fの固体とする。次いで重炭酸ナトリウム洗浄
物を75一部の酢酸エチルで4回逆抽出する。これらの
集めた有機層を硫酸ナトD) (シス)−8−[(t
−ブトキシ)カルボニルコアミノ]−4−[(4−メチ
ルフェニル)スルホンオキシメチル〕−2−アゼチジノ
ンの製造ニー 0.700fの(シス)−8−([(1−ブトキシ)カ
ルボニルコアミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−2−
アゼチジノンの7−のピリジンRIHを窒素下θ℃に冷
却し、1.llIの固体の塩化P−トルエンスルホニル
を加える。溶液・を窒素F5℃で18時間攪拌し、次い
で300−の冷(0°C)酢酸エチルに注ぐ。この溶液
を75一部の冷(0°C)0.5N−塩酸で2回および
150−の冷(0°C)50%飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで乾燥有機溶液
を減圧濃縮して固体とする。エーテルと共に粉砕および
濾過した後頁にエーテル洗浄を行い、1.0461の標
記化合物を得る。
E) (シス)−8−[[(t−ブトキシ)カルボニ
ルコアミノ]−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ
−1−アゼチジンの製造ニーアルゴン下の乾燥フラスコ
におりて、0446fの水素化ナトリウム(鉱油の50
%分散液で)を1.5一部のヘキサンで3回洗い鉱油を
除去する。
ルコアミノ]−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ
−1−アゼチジンの製造ニーアルゴン下の乾燥フラスコ
におりて、0446fの水素化ナトリウム(鉱油の50
%分散液で)を1.5一部のヘキサンで3回洗い鉱油を
除去する。
水素化ナトリウムを5rPtのジメチルホルムアミドに
懸濁し、0°Cに冷却する。これにフェノールのジメチ
ルホルムアミド3M溶液3.1−を滴下し、混合物を0
°Cで10分間攪拌する。8.75fの(シス)−8−
E [(t−ブトキシ)カルボニルコアミノ)−4−[
(4−メチルフェニル)スルホンオキシメチル〕−2−
アゼチジノンのlO−のジメチルホルムアミド溶液を滴
下する。反応混合物を0°Cで20分間攪拌し、400
−の酢酸エチルおよび500−の水の冷(0°C)混合
物に注ぐ。各層を分離し、有機相を400−の冷(0°
C)50%飽和重炭酸ナトリウムおよび400−の飽和
塩化ナトリウムで洗い、次いで硫酸す) IJウム上で
乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得る。
懸濁し、0°Cに冷却する。これにフェノールのジメチ
ルホルムアミド3M溶液3.1−を滴下し、混合物を0
°Cで10分間攪拌する。8.75fの(シス)−8−
E [(t−ブトキシ)カルボニルコアミノ)−4−[
(4−メチルフェニル)スルホンオキシメチル〕−2−
アゼチジノンのlO−のジメチルホルムアミド溶液を滴
下する。反応混合物を0°Cで20分間攪拌し、400
−の酢酸エチルおよび500−の水の冷(0°C)混合
物に注ぐ。各層を分離し、有機相を400−の冷(0°
C)50%飽和重炭酸ナトリウムおよび400−の飽和
塩化ナトリウムで洗い、次いで硫酸す) IJウム上で
乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得る。
F) (シス)−8−[[(t−ブトキシ)カルボニ
ルコアミノ]−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ
−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム
塩の製造: − (シス)−3−4[(フエニ7レメトキシ)カルボニル
コアミノ]−4−(メトキシメチル)−2−アゼチジノ
ンの代わりに(シス)−3−[[((−ブトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4−(フェノキシメチル)−2−オ
キソ−1−アゼチジンを用いる以外は、実施例IEの操
作を追打して標記化合物を得る。
ルコアミノ]−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ
−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム
塩の製造: − (シス)−3−4[(フエニ7レメトキシ)カルボニル
コアミノ]−4−(メトキシメチル)−2−アゼチジノ
ンの代わりに(シス)−3−[[((−ブトキシ)カル
ボニルコアミノ]−4−(フェノキシメチル)−2−オ
キソ−1−アゼチジンを用いる以外は、実施例IEの操
作を追打して標記化合物を得る。
G) (シス)−3−アミノ−4−(フェノキシメチ
ル)−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸の製造ニ
ー 1、Ofの(シス)−8−[[(L−ブトキシ)カルボ
ニルコアミノ−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ
−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム
塩の10−の98%ギ1g1(aBを、周囲温度で1時
間攪拌し、lO−のジクロロメタンで希釈して固体を沈
殿させる。上層から固体全取出し、1〇一部のジクロロ
メタンで3回洗い、周囲温度で18時間減圧乾燥する。
ル)−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸の製造ニ
ー 1、Ofの(シス)−8−[[(L−ブトキシ)カルボ
ニルコアミノ−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ
−1−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム
塩の10−の98%ギ1g1(aBを、周囲温度で1時
間攪拌し、lO−のジクロロメタンで希釈して固体を沈
殿させる。上層から固体全取出し、1〇一部のジクロロ
メタンで3回洗い、周囲温度で18時間減圧乾燥する。
H)[8α(Z)、4cgl−a−[[(2−アミz−
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アζノ
]−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製0、1289の(Z)
−2−アミノ−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾ
ール酸mpよびo、o9afの1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物の2.5−のジメチルホルムアミド溶
液に、0.126fのN、N’−ジシクロヘキシ7しカ
ルボジイミドを加える。この混合物をアルゴン下周囲m
度で30分間攪拌し、0.11の(シス)−3−アミノ
−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチ
ジンスルホン酸および0.09−のトリエチルアミンを
加える。得られる混合物を周囲温度で約12時間攪件し
、32°Cで減圧a縮する。残渣にアセトンを加え、ジ
シクロヘキシル尿素を沈殿させる。固体からアセトンを
除去し、更にアセトンで洗う。集めたアセトン溶液を0
.187 Fのパーフルオロブタンスルホン酸カリウム
で処理した後、エーテルで処理する。得られる沈殿物を
エーテルおよびヘキサンで洗い、減圧乾燥する。粗物質
をHP−20AGにてクロマトグラフィーし、水で溶離
する。特定画分の濃縮により、標記化合物を得る。
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アζノ
]−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製0、1289の(Z)
−2−アミノ−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾ
ール酸mpよびo、o9afの1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物の2.5−のジメチルホルムアミド溶
液に、0.126fのN、N’−ジシクロヘキシ7しカ
ルボジイミドを加える。この混合物をアルゴン下周囲m
度で30分間攪拌し、0.11の(シス)−3−アミノ
−4−(フェノキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチ
ジンスルホン酸および0.09−のトリエチルアミンを
加える。得られる混合物を周囲温度で約12時間攪件し
、32°Cで減圧a縮する。残渣にアセトンを加え、ジ
シクロヘキシル尿素を沈殿させる。固体からアセトンを
除去し、更にアセトンで洗う。集めたアセトン溶液を0
.187 Fのパーフルオロブタンスルホン酸カリウム
で処理した後、エーテルで処理する。得られる沈殿物を
エーテルおよびヘキサンで洗い、減圧乾燥する。粗物質
をHP−20AGにてクロマトグラフィーし、水で溶離
する。特定画分の濃縮により、標記化合物を得る。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン;−ポレイテッド 代 埋 人 弁理士 青 山 葆 外1名第1頁の続き oInt、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 403/12 05100 241100 ) (C07D 417/12 05100 277100 ) @発明者 ヘルマン・プロイエ元 ドイツ連邦共和国8411シエーン ホーフエン・ザウエルツアプシ ュトラーセ5番
・イン;−ポレイテッド 代 埋 人 弁理士 青 山 葆 外1名第1頁の続き oInt、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 403/12 05100 241100 ) (C07D 417/12 05100 277100 ) @発明者 ヘルマン・プロイエ元 ドイツ連邦共和国8411シエーン ホーフエン・ザウエルツアプシ ュトラーセ5番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式、 c式中、Rは水素またはメトキシ、R4はアシlし、町
はアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、
アルコキシカルボニルアルキル、Nl2−は水素または
陽イオンである。但し、−が水素の場合、R1またはR
2は塩基性官能基を含有する。〕で示されるβ−ラクタ
ム。 2、Rが水素である前記第1項記載のβ−ラクタム。 8、 Rカメトキシである前記第1項記載のβ−ラクタ
ム。 4、R2がアルキルである前記第1項記載のβ−ラクタ
ム。 5、R2がアリールアルキルである前記第1項記載のβ
−ラクタム。 6、R2がカルホキフシアルキルである前記第1項記載
のβ−ラクタム。 7、R2がアルコキシカルボニルアルキルである前記第
1項記載のβ−ラクタム。 8、R2がNl2−(CH2)n−である前記第1項記
載のβ−ラクタム。 9、R2がHO(CH2)n−である前記第1項記載の
β−ラクタム。 10、R2がアリールである前記第1項記載のβ−ラク
タム。 11、[8a(Z)、4α〕−3−[[(2−アミノ−
4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミノ
]−4−(メトキシメチル)−2−オキソ−1−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩である前記第1項記載のβ−
ラクタム。 12.[[[[(4−エチル−2,3−ジオキソ−4−
ヒベラジニル)カルボニル]アミノ]フェニルアセチル
]アミノ]−4−(メトキシメチル)〜2−オキソー1
−アゼチジンスルホン酸カリウム塩である前記第1項記
載のβ−ラクタム。 ta、[aα(Z)、4αl−2−trct−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−[[4−(メトキシメチ
ル)−2−オキソ−1−スルホ−3−アゼチジニル]ア
ミノ〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2
−メチルプロパン酸ジカリウA塩である前記第1項記載
のβ−ラクタム。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30822981A | 1981-10-05 | 1981-10-05 | |
US308229 | 1981-10-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5877861A true JPS5877861A (ja) | 1983-05-11 |
Family
ID=23193112
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57176043A Pending JPS5877861A (ja) | 1981-10-05 | 1982-10-05 | 2−アゼチジノン−1−スルホン酸類の4−エ−テル誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0076758B1 (ja) |
JP (1) | JPS5877861A (ja) |
AT (1) | ATE24726T1 (ja) |
DE (1) | DE3274981D1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPS601162A (ja) * | 1983-06-17 | 1985-01-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 3―アジド―2―オキソアゼチジン―1―スルホン酸誘導体の製造法 |
JPS60214771A (ja) * | 1983-06-17 | 1985-10-28 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | 4−〔〔(アミドメチル)オキシ〕メチル〕−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸塩類 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2515182B1 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
GB2151628B (en) * | 1981-10-23 | 1986-05-21 | Roussel Uclaf | Azetidine intermediates |
US4502994A (en) * | 1982-12-09 | 1985-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate |
US4663469A (en) * | 1982-12-09 | 1987-05-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 4-hydroxy-l-threoninamides |
DE3587308T2 (de) * | 1984-12-20 | 1993-08-19 | Upjohn Co | Monobactame. |
US4883869A (en) * | 1984-12-20 | 1989-11-28 | The Upjohn Company | Novel beta-lactams containing amino acid substituents |
EP0221954A1 (en) * | 1985-05-09 | 1987-05-20 | The Upjohn Company | Carbonate substituted monobactams as antibiotics |
US4837318A (en) * | 1985-05-09 | 1989-06-06 | The Upjohn Company | Carbonate substituted monobactams as antibiotics |
US5006650A (en) * | 1987-02-11 | 1991-04-09 | The Upjohn Company | Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics |
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