JPS587631B2 - Method for producing heterocyclic compounds - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は異項環式化合物の製造法、更に詳しくは、Ｈ−
１受容体以外のヒスタミン受容体に作用する抗ヒスタミ
ン剤として有用な化合物裂造における中間体として有用
な異項環式化合物の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing heterocyclic compounds, more specifically, H-
The present invention relates to a method for producing a heterocyclic compound useful as an intermediate in the production of a compound useful as an antihistamine agent that acts on histamine receptors other than the one receptor.

従来、生理学的活性物質はその活性を現わす過程におい
て、動物体内中、受容体として知られるある種の特殊な
役割を果たす部位と結合するものと仮定されている。Conventionally, it has been assumed that in the process of exerting its activity, physiologically active substances bind to sites in the animal body that play certain special roles, known as receptors.

ヒスタミンは動物体内において上記のごとき機作に従っ
て作用を発揮すると考えられている物質であって、その
作用には複数の種類があるところから、ヒスタミン受容
体にも複数の種類があるものと信じられている。Histamine is a substance that is thought to exert its effects in the animal body according to the mechanism described above, and since there are multiple types of its effects, it is believed that there are multiple types of histamine receptors as well. ing.

通常、抗ヒスタミン剤（たとえばメピラミン）と呼ばれ
る薬剤によって阻止されるヒスタミン作用の類型は、ア
ツシおよびシールドによりＨ−１と命名された受容体（
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
２７巻４２７頁（１９６６年）参照）が関与するものと
考えられる。The type of histamine action that is usually blocked by drugs called antihistamines (e.g., mepyramine) is caused by a receptor designated H-1 by Atsushi and Shields (
(see British Journal of Pharmacology, Vol. 27, p. 427 (1966)) is considered to be involved.

本発明の目的は、Ｈ−１受容体以外のヒスタミン受容体
に作用する事実に特色を有するものであって、前記の通
常の抗ヒスタミン剤によって抑制されないある種のヒス
タミン作用を抑制し、また、ガス卜リンの有するある種
の作用に対する抑制剤として有用な化合物製造における
中間体として有用な異項環式化合物の製造法を提供する
ことである。The purpose of the present invention is to suppress certain histamine effects which are not suppressed by the above-mentioned ordinary antihistamines, and which are characterized by the fact that they act on histamine receptors other than H-1 receptors. The object of the present invention is to provide a method for producing a heterocyclic compound useful as an intermediate in the production of a compound useful as an inhibitor against certain effects of phosphorus.

該最終生成物である抗ヒスタミン剤は次の一般弐 〔式中、Ａは式中に示した炭素原子と合してｌ，２−チ
アゾール（イソチアゾール）または１，３一チアゾール
環を形成する。The final product, the antihistamine agent, has the following general formula: [wherein A is combined with the carbon atom shown in the formula to form a 1,2-thiazole (isothiazole) or 1,3-thiazole ring.

Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、各々、水素また
はハロゲンを意味する。X1 and X2 are the same or different and each means hydrogen or halogen.

ｌはＯまたは１，ｍは２または３であって、ｌとｍの合
計は３である。l is O or 1, m is 2 or 3, and the sum of l and m is 3.

Ｅは酸素、硫黄またはＮＲ２を示す。E represents oxygen, sulfur or NR2.

Ｒ１は水素、低級アルキル（たとえばメチル）、アシル
（たとえばベンゾイル）またはジアルキルアミノアルキ
ル（たとえばジメチルアミノエチル）、Ｒ２は水素、ニ
トロまたはシアンを表わす。R1 represents hydrogen, lower alkyl (eg methyl), acyl (eg benzoyl) or dialkylaminoalkyl (eg dimethylaminoethyl), R2 represents hydrogen, nitro or cyanide.

〕で表わされる化合物である。] This is a compound represented by

本発明の方法は、式 〔式中、Ａおよびｌ′は前記Ａおよびｌと同意義。The method of the invention is based on the formula [In the formula, A and l' have the same meanings as A and l above.

Ｘ′１およびＸ′２は同一または異なって、各々、水素
またはハロゲン、Ｑはヒドロキシまたはハロゲンを示す
。X'1 and X'2 are the same or different and each represents hydrogen or halogen; Q represents hydroxy or halogen;

〕で表わされる化合物を出発物質とする。] is used as a starting material.

すなわち、第１段階の工程において、上記出角物質〔■
〕を式 ＨＳ一（ＣＨ２）ｍ／−ＮＨ２（■） 〔式中、ｍ′は前記ｍと同意義。That is, in the first stage process, the above-mentioned keratin substance [■
] is the formula HS-(CH2)m/-NH2(■) [wherein m' has the same meaning as m above.

〕で表わされるアミノーメルカブタンと反応させる、０
がハロゲンであるとき、この反応を強塩基性条件下、た
とえばナトリウムエトキシドまたは水酸化ナトリウムの
存在下に行うことができる。0
When is a halogen, the reaction can be carried out under strongly basic conditions, for example in the presence of sodium ethoxide or sodium hydroxide.

化合物〔■〕は一級アミンであるから、好ましくは予め
そのアミン基をたとえばフタルイミド基のごとき離脱容
易なる基として保護しておき、反応終了後これを酸加水
分解またはヒドラジノ分解によつて離脱せしめる。Since the compound [■] is a primary amine, the amine group is preferably protected in advance as a group that is easily separated, such as a phthalimide group, and after the reaction is completed, this is removed by acid hydrolysis or hydrazinolysis.

Ｑがヒドロキシまたはハロゲンであるときは、反応は酸
性条件下たとえば４８係臭化水素酸水溶液のごときハロ
ゲン化水素酸の存在下または氷酢酸を含むハロゲン化水
素酸の存在下に行うのが望ましい。When Q is hydroxy or halogen, the reaction is preferably carried out under acidic conditions, for example in the presence of a hydrohalic acid such as an aqueous solution of 48% hydrobromic acid or in the presence of a hydrohalic acid containing glacial acetic acid.

この反応によって得られる本発明目的化合物は次式で表
わすことができる： 〔式中、Ａ，ｌ’およびｍ′は前記と同意義。The object compound of the present invention obtained by this reaction can be represented by the following formula: [wherein A, l' and m' have the same meanings as above.

消および盾は同一または異なって、各々、水素またはハ
ロゲンを意味する。The terms "halogen" and "shield" may be the same or different and each refer to hydrogen or halogen.

化合物（■）は酸付加塩の形で存在し得る。Compound (■) may exist in the form of an acid addition salt.

また、この酸付加塩を適当な塩基たとえばナトリウムエ
トキシドのごときアルカリ金属アルコキシドまたは炭酸
カリウムのごとき無機塩基と処理することによって式（
■）の遊離塩基を得ることができる。Alternatively, by treating this acid addition salt with a suitable base such as an alkali metal alkoxide such as sodium ethoxide or an inorganic base such as potassium carbonate, the formula (
The free base of (ii) can be obtained.

最終生成物である式（１）の化合物のうち、Ｒ１が水素
、Ｅが硫黄のものは式〔■〕で表わされる本発明の中間
体アミンをクロロホルムのごとき適当な溶媒中、アシル
イソチオシアネートと反応させ、得られた化合物たとえ
ばＲ１がＣ６Ｈ，ＣＯであるベンゾイル誘導体を水酸化
カリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液のごとき試薬
でアルカリ性加水分解することによって製造することが
できる。Among the final products, compounds of formula (1), in which R1 is hydrogen and E is sulfur, the intermediate amine of the present invention represented by formula [■] is mixed with acylisothiocyanate in a suitable solvent such as chloroform. It can be produced by alkaline hydrolysis of the resulting compound, for example a benzoyl derivative in which R1 is C6H, CO, with a reagent such as an aqueous potassium hydroxide solution or an aqueous potassium carbonate solution.

Ｒ１が水素、Ｅが硫黄のものはまた、式〔■〕で表ワさ
れるアミンをアンモニウムチオシアネートまたはナトリ
ウムもし《はカリウムのごとき金属チオシアネートと加
熱温度条件下に反応させることによって製造することも
できる。Those in which R1 is hydrogen and E is sulfur can also be produced by reacting an amine represented by the formula [■] with a metal thiocyanate such as ammonium thiocyanate or sodium or potassium under heated temperature conditions. .

Ｒ１が低級アルキルまたはジアルキルアミノアルキル、
Ｅが硫黄のものは、式〔■〕で表わされるアミンをクロ
ロホルム、エタノール、インプロパノール、アセトニト
リル、水のごとき適当な溶媒中、式 Ｒ１−Ｎ−Ｃ＝Ｓ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。R1 is lower alkyl or dialkylaminoalkyl,
When E is sulfur, the amine represented by the formula [■] is prepared by the formula R1-N-C=S [wherein R1 is the same as above] in a suitable solvent such as chloroform, ethanol, impropanol, acetonitrile, or water. significance.

〕で表わされるイソチオシアン酸エステルと反応させる
ことによって製造することができる。] It can be produced by reacting with an isothiocyanate ester represented by the following.

また、式〔■〕で表わされるアミンを二硫化炭素と反応
させて式 〔式中 １１は０または１、ｍ′は２または３であって
ｌ′とｍ／の合計は３、Ｒ３は水素を示す。In addition, the amine represented by the formula [■] is reacted with carbon disulfide to form the formula [where 11 is 0 or 1, m' is 2 or 3, the sum of l' and m/ is 3, and R3 is hydrogen]. shows.

Ａ，Ｘ１，およびＸ′２は前記と同意義。A, X1, and X'2 have the same meanings as above.

〕で表わされるジチオカルバミン酸を得、これをメチル
化してＲ３がメチルである式〔■〕の化合物を得る。] is obtained, and this is methylated to obtain a compound of formula [■] in which R3 is methyl.

次いでこのメチルエステルを式：Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ
１は低級アルキルを示す。This methyl ester is then converted to the formula: R1NH2 (wherein R
1 represents lower alkyl.

）で表わされるアミンと反応させて所望の化合物を製す
る。) to produce the desired compound.

次に参考例および実施例を挙げ本発明を更に具体的に説
明する。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Reference Examples and Examples.

しかしこれらが本発明の技術的範囲に制限を加えるもの
と理解されてはならない。However, these should not be understood as limiting the technical scope of the invention.

参考例 Ｉ Ｎ−メチルーＮ’−〔２−（（４−イミダゾリノ０メチ
ルチオ）エチル〕チオウレアの製造二一（！）（ａ）４
（５）一ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸塩６７ｇ
およびシステアミン・塩酸塩５６．ｓｇの４８％臭化水
素酸（ｌＯＯｏｍｉ）水溶液を一夜加熱還流する。Reference Example I Production of N-methyl-N'-[2-((4-imidazolino0methylthio)ethyl]thiourea 21(!) (a) 4
(5) Monohydroxymethylimidazole hydrochloride 67g
and cysteamine hydrochloride 56. A 48% aqueous solution of sg in hydrobromic acid (lOOomi) is heated to reflux overnight.

冷後、溶液を蒸発乾固させ、残留固形物をエタノールー
エーテルで洗い、４（５）−｛（２−アミノエチル９チ
オメチル〕イミダゾール・二臭化水素酸塩１５６ｇを得
る。After cooling, the solution is evaporated to dryness and the remaining solid is washed with ethanol-ether to obtain 156 g of 4(5)-{(2-aminoethyl 9thiomethyl)imidazole dihydrobromide.

融点：１７８〜１７９°ｃｏ（ｂ）ナトリウムエトキシ
ド（ナトリウム０．２３ｇから製せられる。Melting point: 178-179° co(b) Sodium ethoxide (made from 0.23 g of sodium).

）のエタノール２ｏｍｌ溶液にフタルイミドエタンチオ
ール２ｇを、窒素雰囲気中Ｏ℃で攪拌しながら少量づつ
加える。2 g of phthalimidoethanethiol is added little by little to a 2 oml ethanol solution of ) under stirring at 0° C. in a nitrogen atmosphere.

０℃で更に２．５時間攪拌後、得られた黄色溶液を氷一
食塩浴中で冷やし、４（５）一クロロメチルイミダゾー
ル・塩酸塩０．７６ｇのエタノール５ｍｌ溶液を１０分
間に亘って滴下する。After stirring for an additional 2.5 hours at 0°C, the resulting yellow solution was cooled in an ice monosalt bath, and a solution of 0.76 g of 4(5) monochloromethylimidazole hydrochloride in 5 ml of ethanol was added dropwise over 10 minutes. do.

滴下後、混合物を室温で一夜攪拌し、エタノール性塩酸
で酸性にして蒸発乾固する。After addition, the mixture is stirred overnight at room temperature, acidified with ethanolic hydrochloric acid and evaporated to dryness.

水を加えて沈殿した未反応フタルイミドエタンチオール
０．６ｇを戸別する。0.6 g of unreacted phthalimidoethanethiol precipitated by adding water is distributed door to door.

Ｆ液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし
て白色沈殿物を得、エタノール水溶液から再結晶して４
（５）−（（２−フタルイミドエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール０．７５ｇを得る。The F solution was concentrated and made basic with an aqueous sodium bicarbonate solution to obtain a white precipitate, which was recrystallized from an aqueous ethanol solution to obtain 4.
0.75 g of (5)-((2-phthalimidoethyl)thiomethyl]imidazole is obtained.

融点：Ｉ３６〜１３７℃。Melting point: I36-137°C.

このフタルイミド誘導体０．６２９とｌｓ％臭化水素酸
水溶液４０威混合物を攪拌しながら一夜加熱還流する。A mixture of 0.629 ml of this phthalimide derivative and 40 ls% aqueous hydrobromic acid solution was heated to reflux overnight with stirring.

０℃に冷やした後、得られた清澄な混合物を沢過し、Ｐ
液を蒸発乾固する。After cooling to 0°C, the resulting clear mixture was filtered and P
Evaporate the liquid to dryness.

残留物をエタノールから再結晶し、４（５）−（（２−
アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール・二臭化水素
酸塩０．５２ｇを得る。The residue was recrystallized from ethanol to give 4(5)-((2-
0.52 g of (aminoethyl)thiomethyl]imidazole dihydrobromide is obtained.

融点：１７８〜１７９℃ （ｃ）ナトリウムエトキシド（ナトリウム４１から製す
る。Melting point: 178-179°C (c) Sodium ethoxide (made from sodium 41).

）のエタノールｌＯＯＯｍｌ溶液に冫ステアミン・塩酸
塩１１８．８ｇのエタノール２０Ｍ（モレキュラーシー
ブ上で乾燥）懸濁液を、窒素雰囲気中Ｏ℃で少量づつ加
える。A suspension of 118.8 g of disteamine hydrochloride in 20 M ethanol (dried over molecular sieves) in 100 ml of ethanol is added little by little at 0.degree. C. in a nitrogen atmosphere.

０℃で更に２時間攪拌後、温度を−１±２℃に維持しな
から４（５）一クロロメチルイミダゾール・塩酸塩８０
９のエタノール４００ｍｌ溶液を４５分間に亘って滴下
する。After stirring for an additional 2 hours at 0°C, while maintaining the temperature at -1±2°C, 4(5) monochloromethylimidazole hydrochloride 80
400 ml of ethanol solution of No. 9 was added dropwise over 45 minutes.

滴下後、混合物を室温で１時間攪拌し、炉過してｐ液を
濃塩酸で酸性する。After the addition, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, filtered, and the p solution is acidified with concentrated hydrochloric acid.

次いで溶液を蒸発乾固し、残留物をエタノールｌＯ００
ｍｌに溶解し、過剰のピクリン酸の熱エタノール溶液を
加える。The solution was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in ethanol lO00
ml and add excess picric acid in hot ethanol.

得られた粗ピクリン酸塩を水２７００ｍｌに溶解し、油
状不溶解物から溶液を傾斜分離し、この溶液を冷やして
４（５）−（（２−アミノエチル）チオメチル）イミダ
ゾール・ニピクリン酸塩を得る。The obtained crude picrate was dissolved in 2700 ml of water, the solution was decanted from the oily undissolved matter, and the solution was cooled to give 4(5)-((2-aminoethyl)thiomethyl)imidazole nipicrate. obtain.

融点：１９４〜１９５℃０このピクリン酸塩を臭化水素
酸水溶液で処理し、トルエンで抽出して蒸発乾固し、粗
残留物をエタノールから再結晶して二臭化水素酸塩を得
る。Melting point: 194-195 DEG C. The picrate is treated with aqueous hydrobromic acid, extracted with toluene and evaporated to dryness, and the crude residue is recrystallized from ethanol to give the dihydrobromide.

融点＝１７８〜１７９℃。（ｉ）４（５）−（（２−ア
ミノエチル）チオメチル）イミダゾール・二臭化水素酸
塩１１の水２５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム８．７ｇの水
４５ｍｌ溶液を加えてｐＨＩＩに調節する。Melting point = 178-179°C. (i) To a solution of 4(5)-((2-aminoethyl)thiomethyl)imidazole dihydrobromide 11 in 25 ml of water is added a solution of 8.7 g of potassium carbonate in 45 ml of water to adjust the pH to II.

得られた溶液を蒸発乾固してイソプロビルアルコールで
抽出し、残留水分をイソプロビルアルコールと共沸留去
する。The resulting solution is evaporated to dryness and extracted with isopropyl alcohol, and residual water is azeotropically distilled off with the isopropyl alcohol.

残留アミンをイソプロビルアルコールで抽出してこれを
無機物質から分離し、抽出物を約７０ｍｌに濃縮し、メ
チルインチオシアネート２．３ｇのイソプロビルアルコ
ール５ｍｌ溶液を加える。The residual amine is extracted with isopropyl alcohol to separate it from the inorganic material, the extract is concentrated to about 70 ml and a solution of 2.3 g of methyl inthiocyanate in 5 ml of isopropyl alcohol is added.

次いで反応混合物を１．５時間加熱還流し、冷後蒸発乾
固する。The reaction mixture is then heated under reflux for 1.5 hours, cooled and evaporated to dryness.

油状残留物をアセトンに溶解し、溶液から微量の無機物
質を沖去し、ｐ液を濃縮してＮ−メチルーＮ’−（２−
（４−イミダゾリルメチルチオ）エチル）チオウレア４
．１９を得る。The oily residue was dissolved in acetone to remove traces of inorganic material from the solution, and the p-liquid was concentrated to give N-methyl-N'-(2-
(4-imidazolylmethylthio)ethyl)thiourea 4
．． Get 19.

融点：９６〜９８℃。アセトンから再結晶して精製する
。Melting point: 96-98°C. Purify by recrystallizing from acetone.

融点：９８〜９９℃。元素分析 Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｓ２と
して、 計算値 Ｃ，４１．７係；Ｈ，６．１係；Ｎ，２４．３
係；Ｓ，２７．８係。Melting point: 98-99°C. Elemental analysis: As C8H14N4S2, calculated values: C, 41.7; H, 6.1; N, 24.3
Section: S, 27.8 Section.

実測値 Ｃ，４１．８係；Ｈ，６．４係；Ｎ，２４．４
係；Ｓ，２７．６％０ 実施例 １および２ 参考例１と同様に、第１表中に示す、式 Ｈｅｔ−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・２ＨＷ〔式中、
Ｈｅｔは第１表のごとき置換基を示す。Actual measurement value C, 41.8 units; H, 6.4 units; N, 24.4
S, 27.6%0 Examples 1 and 2 Similarly to Reference Example 1, the formula Het-CH2SCH2CH2NH2·2HW shown in Table 1 [wherein,
Het represents a substituent as shown in Table 1.

Ｗは第１表に記載のピクレートまたはプロミドを示す。W represents picrate or bromide listed in Table 1.

〕で表わされる中間体化合物を得る。] is obtained.

なお、第１表中には、参考例ｌ（會１）と同様にしてそ
の中間体から得られる式 で表わされるヒスタミン拮抗剤として有用な最終生成物
も示す。Table 1 also shows the final product useful as a histamine antagonist represented by the formula obtained from the intermediate in the same manner as Reference Example 1 (Part 1).

式 Ｈｅｔ−ＣＨ２Ｑ 〔式中、ｑはヒドロキシまたはハロゲンを示す。Formula Het-CH2Q [In the formula, q represents hydroxy or halogen.

Ｈｅｔは前記と同意義。Het has the same meaning as above.

〕で表わされる出発物質はすべて公知の化合物である。] All starting materials represented by are known compounds.

各実施例において、出発物質は参考例ｌ（１）（ａ）に
記載のごとくこれを臭化水素酸水溶液中でシステアミン
・塩酸塩と反応させる。In each example, the starting material is reacted with cysteamine hydrochloride in an aqueous solution of hydrobromic acid as described in Reference Example 1(1)(a).

必要に応じて参考例１（ｉ）（ｃ）に記載のごとく得ら
れたアミンをピクリン酸塩に変換することによって精製
し、次いでこれを塩酸または臭化水素酸で処理し、ピク
リン酸を除去して対応する塩酸塩または臭化水素酸塩を
製する。If necessary, the obtained amine is purified by converting it to picrate as described in Reference Example 1(i)(c), which is then treated with hydrochloric acid or hydrobromic acid to remove picric acid. to prepare the corresponding hydrochloride or hydrobromide.

この塩酸塩または臭化水素酸塩に炭酸カリウムを加えて
塩をその塩基に変換し、次いでこれを濃縮し、インプロ
パノールまたはエーテルーエタノール（３：１）混合物
で抽出し、得られた抽出物を実施例１（ｉｉ）と同様な
条件下に適当な溶媒中メチルインチオシアネートと反応
させる。Potassium carbonate is added to this hydrochloride or hydrobromide salt to convert the salt into its base, which is then concentrated and extracted with inpropanol or an ether-ethanol (3:1) mixture, and the resulting extract is reacted with methyl inthiocyanate in a suitable solvent under conditions similar to Example 1(ii).

生成したチオウレア化合物を第１表に示す溶媒から再結
晶する。The produced thiourea compound is recrystallized from the solvent shown in Table 1.

実施例 ３ 前記の実施例と同様にして第２表中に示す、式Ｈｅｔ−
Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・２ＨＢｒで表わされる
中間体化合物を得る。Example 3 Similar to the previous example, the formula Het-
An intermediate compound represented by S-CH2CH2CH2NH2.2HBr is obtained.

なお、第２表中には、前記と同様にしてその中間体から
得られる式 で表わされるヒスタミン拮抗剤として有用な最終生成物
も示す。Table 2 also shows the final products useful as histamine antagonists represented by the formula obtained from the intermediates in the same manner as above.

実施例 ４ （ｉ）参考例１（！）（ａ）の操作に準じ、５−ヒドロ
キシメチルチアゾール２．０１Ｉを臭化水素酸水溶液中
システアミン・塩酸塩１．９９ｇと反応させて５−（（
２−アミノエチル）チオメチル）チアゾール・二臭化水
素酸塩４．８５ｇを得る。Example 4 (i) According to the procedure of Reference Example 1 (!) (a), 2.01 I of 5-hydroxymethylthiazole was reacted with 1.99 g of cysteamine hydrochloride in an aqueous solution of hydrobromic acid to produce 5-((
4.85 g of 2-aminoethyl)thiomethyl)thiazole dihydrobromide are obtained.

メタノールから結晶化後の融点：１９１−１９４℃。Melting point after crystallization from methanol: 191-194°C.

（ｉｉ）５−（（２−アミノエチル）チオメチル）チア
ゾール２．２４ｇをエタノールｌＯｌｍ中メチルイソチ
オシアネート０．９４ｇと反応させてチオウレア化合物
を得、これをシリカゲル力ラム上エチルアセテートを溶
出液とするクロマトグラフイーで精製する。(ii) A thiourea compound is obtained by reacting 2.24 g of 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)thiazole with 0.94 g of methyl isothiocyanate in 100 ml of ethanol, and this is applied to a silica gel column using ethyl acetate as the eluent. Purify by chromatography.

イソプロピルアセテートーメチルエチルケトンーエーテ
ルから再結晶してＮ−メチルーＮ’−〔（２−（５−チ
アゾリル）メチルチオ）エチル〕チオウレア２．１ｇを
得る。Recrystallization from isopropyl acetate methyl ethyl ketone-ether gives 2.1 g of N-methyl-N'-[(2-(5-thiazolyl)methylthio)ethyl]thiourea.

融点二８６〜８８℃。Melting point: 286-88°C.

元素分析 Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ３として、 計算値 Ｃ，３８．８係；Ｈ，５．３係；Ｎ，■７．０
係；Ｓ，３８．９％。Elemental analysis As C8H13N3S3, calculated values C, 38.8 section; H, 5.3 section; N, ■7.0
Person in charge: S, 38.9%.

実測値 Ｃ，３８．６％；Ｈ，５．４係；Ｎ，１６．９
係；Ｓ，３８．６係。Actual value C, 38.6%; H, 5.4 ratio; N, 16.9
Section: S, 38.6 Section.

実施例 ５ 参考例ｌの方法を使用して４−ブ崩モー３−（ブロモメ
チル）インチアゾール８．５ｇをシステアミン３．７６
ｇ（システアミン塩酸塩から調製９と４８係臭化水素酸
水溶液５ｏｍｌ中で反応させ、４一ブロモー３−（（２
−アミノエチル）チオメチル〕インチアゾール臭化水素
酸塩を得る。Example 5 Using the method of Reference Example 1, 8.5 g of 4-bromo-3-(bromomethyl)inthiazole was mixed with 3.76 g of cysteamine.
g (prepared from cysteamine hydrochloride 9 and 48 in 5 oml of an aqueous hydrobromic acid solution, 4-bromo 3-((2
-aminoethyl)thiomethyl]inthiazole hydrobromide is obtained.

これをエタノール／エーテルおよびアセトニトリルから
再結晶させ、針状結晶物４．０５ｇを得る。This is recrystallized from ethanol/ether and acetonitrile to obtain 4.05 g of needle-like crystals.

融点１１１〜１１２℃。Melting point: 111-112°C.

これを水酸化ナ卜リウムで処理し、クロロホルムで抽出
して遊離アミン塩基２．７３ｇを得る。This is treated with sodium hydroxide and extracted with chloroform to yield 2.73 g of free amine base.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ａおよびｌ′は後記と同意義。 Ｘ′１およびＸ／２は同一または異なって、各々、水素
またはハロゲン、Ｑはヒドロキシまたはハロゲンを表わ
す。 〕で表わされる化合物を式 ＨＳ−（ＣＨ２）ｍ’一ＮＨ２ 〔式中、ｍ′は後記と同意義。 〕で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式 〔式中、ｙ１およびＸＳは同一または異なって、各々、
水素またはハロゲン、Ａは式中に示す炭素原子と合して
１，２−または１．３−チアゾール環を形成する。 ｌ′はＯまたは１．ｍ’は２または３であって、ｌ／と
ｍ′の合計は３である。 〕で表わされる異項環式化合物の製造法。 〔式中、Ａおよびｌ′は後記と同意義。 Ｘ′１およびＸ′２は同一または異なって、各々、水素
またはハロゲン、Ｑはヒドロキシまたはハロゲンを表わ
す。 〕で表わされる化合物を式 〔式中、ｍ′は後記と同意義。 〕で示されるフタルイミド保護アミノメルカプクンと反
応させ、ついで該保護基を離脱させることを特徴とする
式 〔式中、ＸおよびＸ″２は同一または異なって、各々、
水素またはハロゲン、Ａは式中に示す炭素原子と合して
１，２−または１，３−チアゾール環を形成する。 ｌ′はＯまたは１、ｍ′は２または３であって、ｌ／と
ｍ′の合計は３である。 〕で表わされる異項環式化合物の製造法。[Claims] 1 Formula [wherein A and l' have the same meanings as below. X'1 and X/2 are the same or different and each represents hydrogen or halogen; Q represents hydroxy or halogen; ] A compound represented by the formula HS-(CH2)m'-NH2 [wherein m' has the same meaning as below. [wherein y1 and XS are the same or different, each is characterized by reacting with a compound represented by
Hydrogen or halogen, A, is combined with the carbon atoms shown in the formula to form a 1,2- or 1,3-thiazole ring. l' is O or 1. m' is 2 or 3, and the sum of l/ and m' is 3. ] A method for producing a heterocyclic compound represented by [In the formula, A and l' have the same meanings as below. X'1 and X'2 are the same or different and each represents hydrogen or halogen; Q represents hydroxy or halogen; ] A compound represented by the formula [where m' has the same meaning as below. [wherein X and X″2 are the same or different, each
Hydrogen or halogen, A, is combined with the carbon atoms shown in the formula to form a 1,2- or 1,3-thiazole ring. l' is O or 1, m' is 2 or 3, and the sum of l/ and m' is 3. ] A method for producing a heterocyclic compound represented by