JPS5872588A - Production of pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:2,3,4-Trifluoronitrobenzene, as a starting compound, is subjected to hydrolysis, condensation reaction, catalytic reduction, formation of pyridine ring and the reaction of N-alkylpiperazine to give the titled compound used as an antibiotic. CONSTITUTION:Selective hydrolysis of a compound of formulaIin the presence of a strong base such as potassium hydroxide gives a compound of formula II. The product is made to react with halomethyl alkyl ketone of XCH2COR1 in the presence of an acid acceptor, then a catalytic amount of KI and the resultant intermediate is subjected to catalytic hydrogenation to give a compound of formula III. The product, directly or after it is converted into an inorganic acid salt of formula III', is condensed with dialkyl aminomethylenemalonate to give the compound of formula IV. Then, the product is heated in polyphosphoric acid to form a pyridine ring, and hydrolyzed to give a compound of formula V. Finally, N-alkylpiperazine is heated with the compound to give the objective compound of formula VI.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−アルキル−９−フルオロ−１〇−（４−ア
ルキル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，８−ジ
ヒドＥ”−７Ｈ−ピリド（１，！、８−１ｅ）−１，４
−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の製造法に関する
ものであり、このものはダラム陽性菌およびダラム陰性
菌に対して強い抗菌活性を示し、抗菌薬として使用する
ことが、　　できる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides 3-alkyl-9-fluoro-10-(4-alkyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,8-dihyde E''-7H-pyrido (1,! , 8-1e)-1,4
This invention relates to a method for producing -benzoxazine-6-carboxylic acid, which exhibits strong antibacterial activity against Durum-positive and Durum-negative bacteria, and can be used as an antibacterial agent.

本発明の製造法を反応式で示して説明する。The production method of the present invention will be explained using a reaction formula.

ｆｆ）　　　　　　　　　　（Ｗ） （式中、Ｒ１および−は同じまたは異なるアルキル基を
、Ｘはハロゲン原子を、　Ｒ’、−は低級アルキル基を
示す。） ｔ’Ｅわち＊　Ｌ８，４−トリフルオロニトロペンイン
（１）をジメチルスルホキシド、スルホラン等の溶媒中
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの如き強塩基の存
在下に室温で攪拌すると、ニトリ基のオルト位に置換し
た弗素原子のみが選択的に加水分解されて、２，８−ジ
フルオロ−６−二）＄１１フェノール（りを収率よく得
ることができる。化合物値）を脱酸剤として炭酸カリウ
ムまたは炭酸ナトリウムを用い、触媒量の沃化カリウム
の存在下にハロメチルアルキルケトン（１０％００Ｆｈ
　）と反応させて得られる中間体をラネー・二、ケル、
パラジウム炭等の触媒の存在下常圧で接触還元するとオ
キサジン環が形成され、３−アルキル−７，８−ジフル
オロ−２，８−ジヒド０−４１１−１．４−ベンゾオキ
サジン（夏）を収率よく得ることができる。化合物側）
は遊離塩基のまま、または無機酸塩（厘１例えば１１１
酸ｊＪ［）として、ジアルキルアミノメチレンマシン酸
エステルと加熱すると高収率で（８−アルキル−７，８
−ジフルオＤ−ｓ、Ｓ−ジヒドロ−４１［−１，４−ベ
ンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロン酸エステル
（ｉｌ）を得ることができる。つぎに、化合物（至）を
ポリリン酸またはそのエステル中で加熱すると、ピリジ
ン環閉環反応が起り。ff) (W) (In the formula, R1 and - are the same or different alkyl groups, X is a halogen atom, and R', - are lower alkyl groups.) t'E, *L8,4-trifluoro When nitropenine (1) is stirred at room temperature in a solvent such as dimethyl sulfoxide or sulfolane in the presence of a strong base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, only the fluorine atom substituted at the ortho position of the nitri group is selectively removed. Hydrolyzed, 2,8-difluoro-6-di) $11 phenol (compound value) can be iodized in a catalytic amount using potassium carbonate or sodium carbonate as a deoxidizing agent. Halomethylalkylketone (10%00Fh) in the presence of potassium
) and the intermediate obtained by reacting with Raney-2, Kel,
Catalytic reduction at normal pressure in the presence of a catalyst such as palladium charcoal forms an oxazine ring, yielding 3-alkyl-7,8-difluoro-2,8-dihydro-0-411-1,4-benzoxazine (summer). You can get it easily. compound side)
can be used as a free base or as an inorganic acid salt (e.g. 111
When heated with dialkylamino methylene macinic acid ester as acid jJ[), (8-alkyl-7,8
-difluoroD-s,S-dihydro-41[-1,4-benzoxazin-4-yl)methylenemalonic acid ester (il) can be obtained. Next, when the compound (2) is heated in polyphosphoric acid or its ester, a pyridine ring closure reaction occurs.

ついで、酸または塩基中で処！するとカルボン酸のエス
テルが加水分解されて３−アルキル−９，１０−ジフル
オロ−７−オキソ−ｓ、ｓ−ジヒ）”ａ−？Ｈ−ピリド
（１，！、１１、−６８　）　−１，４−ベンゾオキす
ジン−６−カルボン酸（至）を得ることができる。本化
合物を鍼−アルキルビペラジンと加熱反応させると３−
アルキル−９−フルオ田−１０−（４−アルキル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−ｓ、ｓ−ジヒドｕ−１１
１−ピリド（１，Ｓ、＠−ａｓ　）　−１，４−ベンゾ
オキすジン−６−カルボン酸（資）が高収率で得られる
。Then, place it in an acid or base! Then, the carboxylic acid ester is hydrolyzed to form 3-alkyl-9,10-difluoro-7-oxo-s,s-dihi)"a-?H-pyrido(1,!,11,-68)-1, 4-benzooxazine-6-carboxylic acid can be obtained.When this compound is heated and reacted with acupuncture-alkyl biperazine, 3-
Alkyl-9-fluoro-10-(4-alkyl-1-
piperazinyl)-7-oxo-s,s-dihydro-11
1-pyrido(1,S,@-as)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid is obtained in high yield.

本発明の化合物の最小発育阻止濃度を次表に示すＯ つぎに実施例を記載する。The minimum inhibitory concentrations of the compounds of the present invention are shown in the table below. Next, examples will be described.

実施例１ Ｓ、８．４−　）リフルオーニトロベンゼンｍａｙをジ
メチルスルホキシド１００−に溶かし。Example 1 S, 8.4-) Refluoronitrobenzene may be dissolved in dimethyl sulfoxide 100-.

１８〜３０℃でＳＯＷ水酸化カリウム水溶液６ｓ−を滴
下し、同温度で５時間攪拌する。反応液に水５００−を
加えてクロロホルムと振とりする０水層を分取し、塩酸
で酸性としたのちクロロホルムで抽出する０抽出液は水
洗し、芒硝で乾燥したのち、クロロホルムを留去すると
融点６１”ＣのＳ、Ｓ−ジフルオロ−６−二トロフエノ
ール１６．９９（８５，６％）を得る。6 seconds of SOW potassium hydroxide aqueous solution is added dropwise at 18 to 30°C, and the mixture is stirred at the same temperature for 5 hours. Add 500% of water to the reaction solution and shake with chloroform. Separate the aqueous layer, make it acidic with hydrochloric acid and extract with chloroform. Wash the extract with water, dry with sodium sulfate, and distill off the chloroform. 16.99 (85.6%) of S,S-difluoro-6-nitrophenol with melting point 61"C is obtained.

元素分析値　Ｏｓ　Ｈｓ　Ｆ＊Ｎ　Ｏｓとして計算値　
０　４１．１６．　　Ｈ１，７Ｂ、　　Ｎ　　＆ＧＯ分
析値　０　４Ｇ、９６．　１１　１．？ｓ、　　Ｎ　　
＆１ｍ上記化合物６．１Ｆ、七ツクｐルア七トン５．０
−９炭酸カリウム８．０ｇおよび沃化カリウムｏ、ｓｐ
をア七トン１０Ｇ−に加えて４時間還流する。今後、不
溶物を濾去し、溶媒を留去して残渣をペン（ンに溶かし
、水洗後、芒硝で乾燥する。溶媒を留去すると油状物と
して３−アセトニルオキシ−３，４−ジフルオロニド四
ベン、ジン１１．５Ｆ（８１，０％）を得る。Elemental analysis value Os Hs F*N Calculated value as Os
0 41.16. H1,7B, N & GO analysis value 0 4G, 96. 11 1. ? s, N
&1m The above compound 6.1F, 7p Lua 5.0
-9 Potassium carbonate 8.0 g and potassium iodide o, sp
was added to 10G of amethyst and refluxed for 4 hours. From now on, insoluble materials are filtered off, the solvent is distilled off, and the residue is dissolved in pen, washed with water, and dried with Glauber's salt. When the solvent is distilled off, 3-acetonyloxy-3,4-difluoro Nidotetrabenzine 11.5F (81.0%) is obtained.

元素分析値　−〇７Ｆ１ＮＱ４として 計算値　０４６Ｌ１６．　　ＨＳ、０６．　　Ｎ　　ｔ
ｏｌ１分析値　０　４６４ＧＩ、　　Ｍ　　１１６．　
　Ｈ器、・ｉ上記化合物６．０ｇをエタノール５ｏ−に
溶かし、ラネー・ニッケル６−を加えて常圧で接触還元
する。理論量の水素を吸収させたのち、触媒を濾去し溶
媒を留去する。残渣をベンゼンに溶かし、６襲塩酸と振
とうすると、７，８−ジフルオＥ”−３−メチル−ｇ＋
ｉ％−ジヒド０−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸
塩が析出するのでこれを濾取する。融点１８ｇ−１８５
℃、８．５Ｆ（７８Ｊ襲）。Elemental analysis value - Calculated value as 〇7F1NQ4 046L16. HS, 06. Nt
ol1 analysis value 0 464GI, M 116.
H: Dissolve 6.0 g of the above compound in ethanol 5O-, add Raney nickel 6-O, and perform catalytic reduction at normal pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off. When the residue is dissolved in benzene and shaken with hydrochloric acid, 7,8-difluoroE''-3-methyl-g+
i%-dihydro-4H-1,4-benzoxazine hydrochloride precipitates and is collected by filtration. Melting point 18g-185
℃, 8.5F (78J attack).

上記塩酸塩ＬＯ９およびジメチルアミノメチレンマロン
酸ジエチル！、５９を氷酢酸ｚＯ−に加え、８Ｇ−９０
℃で５時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、ペンゼンークｐロホ
ルム（８：Ｓ）で溶出する部分から油状物として（？、
８−ジフルオロー３−メチルー２．８−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロ
ン酸ジエチル２．＋９（７４，ｓ％）を得る。The above hydrochloride LO9 and diethyl dimethylaminomethylenemalonate! , 59 to glacial acetic acid zO-, 8G-90
Stir at ℃ for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography, and the fraction eluted with Penzenik proform (8:S) was obtained as an oil (?,
8-difluoro-3-methyl-2,8-dihydro-4H
-1,4-benzoxazin-4-yl)methylene diethyl malonate2. +9 (74, s%) is obtained.

元素分析値　Ｃ’１７Ｈ１ＧＦ２ＮＯＢとして計算値　
０　６？、４６．　　Ｈ５，８Ｇ、　　Ｍ　Ｓ、９４分
析値　０　６７．１！、　　Ｈ６，８Ｓ、　　Ｎ　　１
１９１上記化合物ｓ、ｏｐをポリリン酸エチルｔ、０９
に加えて１４０〜１４５℃でり、Ｓ時間攪拌する。Elemental analysis value Calculated value as C'17H1GF2NOB
0 6? , 46. H5,8G, MS, 94 analysis value 0 67.1! , H6,8S, N 1
191 The above compound s, op is converted into ethyl polyphosphate t, 09
In addition, the mixture was heated to 140-145°C and stirred for S hours.

反応液を氷水にあけ、析出物をクロロホルムで抽出する
。抽出液は５襲炭酸カリウム水溶液。Pour the reaction solution into ice water and extract the precipitate with chloroform. The extract is a 5-stage potassium carbonate aqueous solution.

で１ ついで水會洗い、芒硝で乾燥したのち、溶媒を留去する
と融点１６１℃の９，１Ｇ−ジフルオｐ−＄−メチル−
７−オキソ−ｓ、ｓ−ジヒド田−フＨ−ピリド（１，１
，Ｓ　−ａｓ　）　−１，４−ベンゾオキすジン−６−
カルボン酸エチル１．８０９（７番、６襲）を得る〇 元素分析値　＋１１ｑｓＨ１ｓＦ、Ｍｏ４として計算値
　ＣＩ＆！Ｓ、　　Ｈ４！１４．　　）ｌ　４６８分析
値　０　１Ｓ＆１１１．　　Ｈ４ｊｌＬ　　Ｍ　　４８
８上記化金物Ｌ＠Ｆを濃埴酸−酢酸（１：４）ｓ６−に
溶かし、Ｓ時間還流する。今後、析出晶を濾取し、水、
エタノール、エーテルの順に洗い、乾燥すると融点＞Ｓ
ＯＯ℃の・、ｌＯ−ジフルオ胃−３−メチルーフ−オキ
ソ−Ｓ、Ｓ−ジヒド０−７Ｍ−ピリド（１，２，８−＋
１１！Ｉ　）　−１，４−ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸１．１２９（８１１修）を得る。Then, after washing with water and drying with Glauber's salt, the solvent was distilled off to give 9,1G-difluoro p-$-methyl- with a melting point of 161°C.
7-oxo-s,s-dihydro-F-H-pyrido (1,1
,S-as)-1,4-benzooxdine-6-
Obtain ethyl carboxylate 1.809 (No. 7, 6th attack) 〇 Elemental analysis value +11qsH1sF, calculated value as Mo4 CI &! S, H4!14. ) l 468 analysis value 0 1S & 111. H4jlL M 48
8. The above metal compound L@F was dissolved in concentrated citric acid-acetic acid (1:4) s6- and refluxed for S hours. In the future, the precipitated crystals will be collected by filtration, water,
After washing with ethanol and ether in that order and drying, the melting point >S
OO℃, 10-difluoro-3-methyl-oxo-S,S-dihydro-7M-pyrido(1,2,8-+
11! I) -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 1.129 (811 modification) is obtained.

元素分析値　（３ｕｌ（ｓ　Ｆ２ＮＯ４として計算値　
Ｃ６５，５７，Ｈ８，２Ｂ、　　Ｎ　　４．９８分析値
Ｃ５５，６５，Ｈ８，１９，Ｎ　　６．０４上記化合物
１．５９およびＮ−メチルピペラジン１．６９をジメチ
ルスルホキシド８−に加え。Elemental analysis value (3ul (s Calculated value as F2NO4
C65,57, H8,2B, N 4.98 Analysis value C55,65, H8,19, N 6.04 Add 1.59 of the above compound and 1.69 of N-methylpiperazine to dimethyl sulfoxide 8-.

ＺｏｏＮ１１０℃で６時間攪拌する。今後、析出晶を濾
取し、エタノールがら再結晶すると融点！Ｉ　５　Ｇ　
−４６７℃〕９−　フルｔｏ　−８−メｆルー１Ｇ−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−ツーオキソ−２，８
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（Ｘｇ　８ｇ　Ｂ　−ｄ＠　
）　−１１４−ヘンＶ　ｋ’ｔ　ｔジン−６−カルボン
酸１．４！９（７Ｂ、７％）を得る。Stir at ZooN 110° C. for 6 hours. In the future, if you filter the precipitated crystals and recrystallize from ethanol, the melting point will be reached! I 5 G
-467℃] 9-Full to -8-Mef 1G-(
4-Methyl-1-piperazinyl)-twooxo-2,8
-dihydro-7H-pyrido (Xg 8g B -d@
) -114-hen V k't tgin-6-carboxylic acid 1.4!9 (7B, 7%) is obtained.

元素分析値　偽ａＨｓｏＷＮｇｏ＜として計算値　Ｃ５
９，８ｔ、　　Ｈ５，５８，Ｎ　　１１．６ｇ分析値　
Ｃ６９，６！、　　Ｈ５６９，Ｍ　　１１．６５実施例
３ ＄−７にトニルオキシ−８，４−ジフルオロニトロベン
（ン６．ＯｆをエタノールｓＯ−に溶カし、ラネー・二
、ケル５−を加えて常圧で接触還元する。理論量の水素
を吸収させたのち、触媒を濾去し、溶媒を留去する０残
渣をベンゼンに溶かし、１０％塩酸と振とりする。（析
出物を生じたら１Ｇ≦塩酸を追加する）　水層は１０％
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ベン（ンで
抽出する。ベンゼン層は水洗し芒硝で乾燥したのち溶媒
を留去すると油状物として７．８−ジフルオｐ−３−メ
チルー２．３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾオキサジン！１
．６６Ｆ（６４鳴）を得る。Elemental analysis value Calculated value as false aHsoWNgo< C5
9.8t, H5,58,N 11.6g analysis value
C69,6! , H569, M 11.65 Example 3 In $-7, tonyloxy-8,4-difluoronitroben(6.Of) was dissolved in ethanol sO-, and Raney-2-Kel 5- was added thereto at normal pressure. Catalytic reduction. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, filter off the catalyst and distill off the solvent. Dissolve the residue in benzene and shake with 10% hydrochloric acid. (If a precipitate forms, reduce 1G≦hydrochloric acid. Add) Water layer is 10%
The benzene layer is made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with benzoate.The benzene layer is washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off to leave an oily substance. -Benzoxazine!1
．． Get 66F (64 sounds).

上記化合物ｏ、ｓｅｐおよびジメチルアミノメチレンマ
リン酸ジエチルｏ、ｓｅｐを氷酢酸６１ｍ／に加え、Ｓ
Ｏ〜９０℃で６時間攪拌する。溶媒を留去し、残液をシ
リカゲルク四マドグラフィーで精製し、ベンゼンークｎ
ｕホルム（Ｓ：Ｓ）で溶出する部分から、油状物として
（テ、８−ジフルオロー３−メチル−３，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレ
ンマ田ン酸ジエチルｏ、７８ノ（６７，７％ンヲ得る・The above compounds o, sep and diethyl dimethylaminomethylene malate o, sep were added to 61 m/ml of glacial acetic acid, and S
Stir at 0 to 90°C for 6 hours. The solvent was distilled off, the residual liquid was purified by silica gel chromatography, and benzene
Diethyl (te,8-difluoro-3-methyl-3,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)methylenematanate was obtained as an oil from the part eluted with u-form (S:S). o, 78ノ (get 67.7%)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 Ｓ、　＠、　４−トリフルオルニトロベンゼンを加水分
解して、急、３−ジフルオｐ−６−ニトａ７！ノールヲ
得、これをハリメチルアルキルケトンと縮合し、ついで
触媒の存在下に接触還元して３−アルキル−７，８−ジ
フルオＯ−Ｓ、Ｓ−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジンを製し。 これを直接あるいは無機酸塩に誘導したのち。 ジアルキルアミノメチレンマロン酸エステルと縮合させ
て（３−アルキル−７，８−ジフルオｐ−３．＠−ジヒ
ド四−４１１−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）
メチレンマリン酸エステルを製し、ついでこれをポリリ
ン酸またはポリリン酸エステル中で加熱してピリジン環
を形成させ。 得られた化合物のエステル部分を加水分解してＳ−アル
キル−９，１０−ジフルオ四−７−オキソー２．８−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ａｅ　）　−１，
４−ベンゾオキサジン−ローカルポン酸とし、これをＮ
−アルキルピペラジンと反応させることを特徴とする一
般式 （式中ｅ　Ｒ１および亀は同じまたは異なるアルキル基
を意味する。）で表わされる８−アルキル−９−フルオ
ロ−１０−（４−アルキル−ｌ−ビペラジエル）−７−
オキソ−２，８−ジヒドロ−？Ｈ−ピリド（１，２，８
−ｄｏ）−１，４−ベンゾオキすジン−６−カルボン酸
の製造法[Claims] S, @, 4-trifluoronitrobenzene is hydrolyzed to suddenly produce 3-difluoro p-6-nito a7! The obtained alcohol was condensed with halimethylalkyl ketone and then catalytically reduced in the presence of a catalyst to produce 3-alkyl-7,8-difluoro-S,S-dihydro-4H-1,4-benzoxazine. death. Either directly or after deriving it into an inorganic acid salt. Condensation with dialkylaminomethylene malonic acid ester (3-alkyl-7,8-difluorop-3.@-dihydro-4-411-1,4-benzoxazin-4-yl)
Methylene malate is prepared and then heated in polyphosphoric acid or polyphosphoric acid ester to form a pyridine ring. The ester moiety of the obtained compound was hydrolyzed to give S-alkyl-9,10-difluoro4-7-oxo2,8-dihydro-7H-pyrido(1,2,8-ae)-1,
4-benzoxazine-local acid, and this is N
8-alkyl-9-fluoro-10-(4-alkyl-l -Viperaziel)-7-
Oxo-2,8-dihydro-? H-pyrido (1,2,8
-do)-1,4-benzokisdine-6-carboxylic acid manufacturing method