JPS5865272A - ４−置換−２−ピロリジノン化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下作用を有する新規４−置換−２−ピロ
リジノン化合物に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式 で表わされる４−置換−２−ピロリジノン化合物に関す
る。

（上記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水
素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基。

ニトロ基、アミノ基またはトリフルオロメチル基を示す
。ただし、Ｒ１とＲ２が互いにベンゼン環の隣接する位
置に置換している場合は両者が結合してアルキレンジオ
キシ基または−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃｌｌ−を形成して
いてもよい。またＸは１，０．または結合手を、ＹはＮ
Ｈ、Ｏを、ｍは０〜Ｂの整数を、ｎは０または１の整数
をそれぞれ示す。）上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２で
示されるノ１０ゲン原子としてはたとえばフッ素、塩素
、臭素がとが、低級アルコキシとしてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ。

ｎ−ブトキシ、１−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど炭素数
１〜４のものが、アルキレンジオキシ基としてはたとえ
ばメチレンジオキシ、エチレン−１゜１−ジオキシなど
炭素数１〜２のものが、あげられる。またＸで示される
結合手は一般に化学構造式において（−）または（・）
などの記号で示されるもので、たとえば一般式（Ｉ）で
表わされる化合物はそのＸが結合手であるとき、（ＣＨ
２）。で表わされる基の端の炭素がカルボニル基の炭素
と結合して下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を意
味する。

（式中の各記号は前記と同意義である。）本発明の化合
物は自然発症高血圧ラットにおける降圧試験において強
い降圧作用を示し、まだマウヌにおける５０％致死量は
経口投与で２ｇ／ｋｑ以上であり、大またはマウス、ラ
ット、ウサギ。

犬、猿々どの哺乳動物に対して１降圧剤として用いるこ
とができる。投与方法はたとえば錠剤、カプセル剤、Ｙ
ｉ剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるほか、注射
剤、座剤、ベレット剤などとして非経口的に投与するこ
とができる。投与ｉ１は投与方法、症状などにより異な
るが、通常成斤につき１日１５ｑ〜１０　Ｑ　ｍｙ、好
ましくは８０ダ〜６０１１１Ｐである。

本発明の化合物（Ｉ）はたとえば下記一般式（ｍ）で表
わされる化合物と下記一般式（１ｖ）で表わされる化合
物とを反応させることによって製造することができる。

（式中、Ｒ１，Ｒ”　　、　Ｘ　、　Ｙ　、　ｍおよび
ｎはＭｉｆ記と同意義であシ、ＡおよびＢはいずれか一
方が水素原子を、他方がカルボキシル基またはその反応
性誘導体を示す。） 上記式中、ＡおよびＢで示されるカルボキシル基の反応
性誘導体としてはたとえば酸ハライド類（例、カルボン
酸クロフィト、力μボン酸ブロマイド）、フェニルエス
テル類（例、フェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２．４．５−トリクロロフエニμニスｆｌｌｙ
、　２　、４　、６−）リクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステＩＩＪ　、　ｐ−ニトロチオ
フェニルエステμ）、Ｎ−オキシジアジｐイミドエステ
ル類（例、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−オ
ギシフタルイミドエステ／ｌ／）、シアノメチルエステ
ル、テトラヒドロピラニルエステル、ビニルエステル、
１−フエニＡ／−３−メチＡ／−５−ピラゾロンエステ
ル、カルボジイミド付加物類（例、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド付加物、１−シクロヘキシ／ｌ
／−８−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド付加
物、１−シクロヘキシ、Ａｚ−３−（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシμ〕カルボジイミド付加物、１−エチ／
ｌ／−３−（ａ−ジエチルアミノプロピル〕カルボジイ
ミド付加物）、イミダゾリド混合酸無水物類（例、イソ
ブチリックアシッドとの混合酸無水物）、ジアゾケトン
類、オキシム類との縮合物、ジフェニルケテン付加物な
どがあげられる。

本反応は通常たとえばテトフヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、アセトン、酢酸エチル、ピリ
ジン、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルムな
どの溶媒中で行々われる。

本反応は必要に応じてたとえばピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチレンジアミンジメチルアニリンな
どの塩基の存在Ｆに行なわれる。反応温度は一１０〜１
００℃、好ましくは１０〜３０℃である。化合物（ＩＩ
Ｉ）および（ＩＶ）の接触割合は化合物（■）１モルに
対し化合物（ＩＶ　）　０．１〜１０モル、好ましくは
１〜２モルである。

なお原料化合物（Ｕ）のＲ１、Ｒ２の少なくとも１つが
アミノ基である場合は本反応に先だってアミノ基を保護
しておくのがよい。保護基としては通常ペプチドの合成
においてアミノ基の保護基として用いられるものが用い
られ、その具体例としてはたとえばベンジルオキシカル
ボニル、クロロアセチル、ベンジリデンなどがあげられ
る。これらは本反応の終了後たとえば加水分解、接触還
元などによシ容易に離脱させることができる。

前記一般式（１）中、ＸがＮＨである一般式で表わされ
る化合物は一般式 で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物とを反応させることによっても製造
することができる。

〔上記式（Ｖ）、（ＶＩ）および（■）中、各記号は前記と同意義である。〕

本反応は通常たとえば塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、アセトン、ジオキサン、テトラヒビ口フラン
、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行
なわれる。反応温度は０〜１００’ｃ、好ましくは１０
〜３０℃である。本反応は触媒を用いなくても進行する
が、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン。

トリエチレンジアミンのような塩越性ｈ’Ｉｎ＝ヲ用い
ることによって反応を促進できることがある。化合物（
ＶＩ）と化合物（■）の接触割合は化合物（■）１モル
に対し化合物（■）を通常０．１〜１０モル、好ましく
は１．０〜２．０モルである。

原料化合物（Ｖ）中、Ｒ１，Ｒ”の少なくとも一つがア
ミノ基であるときはこの反応に先だってアミノ基を保護
しておくのがよい。アミノ基の保護は前記化合物（ｌｌ
ｌ　）と化合物（１ｖ）との反応における場合と同様に
行なわれる。

前記一般式（Ｉ）中、ＹがＮＨである一般式で表わされ
る化合物は一般式 で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物とを反応さ北ることによっても製造
することができる。

（上記式（■）　、　（ＩＸ）および（Ｘ）中、各記号
は前記と同意義である。） 本反応は通常たとえば塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行
なわれる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは１０〜
８０℃である。本反応は触媒を用いなくても進行するが
、たとえばトリエチルアミン、ジイソフ”ロピルエチル
アミン。

トリエチレンジアミンのような塩基性触媒を用いること
によって反応を促進できることがある。化合物（ＩＸ）
と化合物（Ｘ）の接触割合は化合物（■）１モルに対し
化合物（Ｘ）を通常０．１〜１０モル、好ましくは０．
５〜１，０モルである。

原料化合物（ＩＸ）中、Ｒ”、Ｒ２の少なくとも一つが
アミノ基であるときは、この反応に先だってアミノ基を
保護しておくのがよい。アミノ基の保護は前記化合物（
ｍ）と化合物（１ｖ）との反応における場合と同様に行
なわれる。

このようにして得られる化合物（Ｉ）はたとえば蒸留、
再結晶、カフムクロマトグラフイーなどの常法により分
離精製することができる。

また本発明の化合物（Ｉ）は１個の不斉灰素を有してお
り、上記の方法により通常ラセミ体が得られるが、必要
により光学分割の常法により二種の光学活性炭に分割す
ることもできる。

以下に実験例、突施例および参考例を記載して本発明を
より具体的に説明する。

実験例１（降圧作用） 体重２００〜３５０ｙ、８−１１週令の自然発症高血圧
（ＳＨＲ）ラット（血圧１８０〜２３０ＭＭＨｇ、）を
使用し、自動血圧測定機（上田製作所。

Ｕ８Ｍ−１０５−Ｒ）を用いて無麻酔下、尾動脈におけ
る収縮期血圧を測定した。測定には一群３匹のラットを
用い、連続３回測定してその平均値を測定値とした。試
験薬物は溶液またはアラビアゴム２％以下の懸濁液とし
体ｉ　１　ｋｇあたり１０ｗ１の容量になるようにして
経口投与した。投与量は８０ｑである。血圧は投与前お
よび投与後１時間。

３時間および５時間目に測定した。対照群には同じ容量
の溶剤を投与した。

（以下余白） 実施例１ ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン２．５９を無水ジメ
チルホルムアミド２５１に溶かし、水冷下かき混ぜなが
らフェニルイソシアネート２．４Ｆを加え、水冷下で１
時間、次いで室温で２時間かき混ぜた。氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を希塩酸、水で順次洗浄した
後、脱水濃縮した。

残留物をシリカゲｙ２００ｆを用いたカラムクロマトニ
カケ、クロロホルム、アセトン、エタ／−ル（５００：
３００：２０）の混合溶媒を用いて溶出精製した後、エ
タノール、エーテルの混合溶媒カラ再結晶すると４−フ
ェニルカルバモイルオキシ−２−ピロリジノンが得られ
た。融点１６５．５−１６７℃　収率４９％。

実施例２〜１５ 下記一般式で示される反応に従い実施例１と同様にして
目的とする４−フエ二ρ力ｐパモイルオキシー２−ピロ
リジノン類を得た。

実施例１８ ４−ヒドロキシメチ／Ｌ’−２−ピロリジノン２．９ｇ
を無水ジメチルホルムアミド２０ｔｎｌに溶かし、水冷
下かき混ぜながらフェニルイソシアネート２．４１を加
え、水冷下に１時間、次いで”？ＡＩＩｍで２時間かき
混ぜた。氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を希
塩酸、水で順次洗浄した後、脱水、濃縮した。残留物を
シリカゲ／し２００ｇを用いたカラムクロマトにかけ、
クロロホルム、ア七トン、エタノ−／Ｉ／（５００：３
００：２０）の混合溶媒で溶出精製した後、エタノール
、ニーデルの混合溶媒から再結晶すると４−フェニルカ
ルパモイルオキンメチ／ｌ／−２−ピロリジノンが得ら
れた。融点　１４７−１４８℃　収率２７％、。

実施例１９〜２２ 下記一般式で示される反応に従い実施例１６と同様にし
て目的とする４−フェニルカルバモイルオキシメチル− 実施例２３ ４−アミノ−２−ピロリジノン２．５ｇを無水ジメチル
ホルムアミド２０ｍｌに溶かし、水冷下かき混ぜながら
、フエニμイソシアネー）２．４ｙｅ滴下した。同温度
で３０分、次いで室温で３０分かき混ぜた後、氷水１０
０ａｌ！を加えて放置すると結晶が析出した。これを炉
取して乾燥後エタノールから再結晶すると１−フエニｌ
ｖ−８−（５−オキソピロリジン−３−イル）ウレアが
得られた。醐（点　２０９−２１０°ｄ、収率６９％。

実施例２４−２６ 下記一般式で示される反応に従い実施例２１と同様にし
て目的とする１−フエニ／Ｌ／−３−（５−オキソピロ
リジン−３−イ／Ｌ／ノウレア類を１けた。

（以下余白） 実施例２７ ４−アミノ−２−ピロリジノン１．５ｙを無水ジメチル
ホルムアミド１０＊ｔに溶かし、トリエチルアミン１．
５ｇを加え、さらに水冷下かき混ぜながら２．６−シク
ロロフエニルアセチμクロリド３．３ｇを加えてかき混
ぜた。水冷下に１時間、次いで室温で１時間かき混ぜた
後氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、脱水後濃縮
すると、４−（２，６−シクロロフエニルアセチルアミ
ノ）−２−ピロリジノンの結晶が得られた。メタノール
とエーテルの混合溶媒から再結晶する。収”ＩＡｌ、Ｏ
ｆ、融点　１４８−１５１°ｃ。

実施例２８ ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン０．５ｇ、フェニル
酢酸０．６８９をピリジン１５ｇ／に溶かし、これにジ
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｎを加えて室温
でかき混ぜる。１時間かき混ぜた後、反応液を５００　
ｔｅｌの氷水に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し
、硫酸ナトリウムで脱水後濃縮する。残留物に酢酸エチ
ル４０ｍ１を加えてかき混ぜ、不溶物を枦去する。ろ液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルとへキサンの混合溶媒か
ら再結晶すると４−フェニルアセトキシ−２−ピロリジ
ノン０．４ｇが得られる。融点　１２１−１２２℃。

実施例２９−３２ 下記一般式で示される反応に従い実施例２３と同様にし
て目的とする４−フェニルアセトキシ−２−ピロリジノ
ン類を得る。

実施例８３ ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン０．５ｆｉピリジン
１５ｇ／に溶解し、室温でかき混ぜながら、これに無水
安息香酸１．８５Ｆを加える。そのまま室温で２．５時
間、さらに７０℃で５時間かき混ぜた後、反応液を氷水
に注ぎ、析出する結晶を酢酸エチルで抽出する。希塩酸
、炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄後、脱水、濃
縮すると４−ベンゾイルオキシ−２−ピロリジノンの結
晶０．１４ｆが得られる。酢酸エチルから再結晶する。

融点１８８−１８９℃。

実施例３４ ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン０．５１　ヲピリジ
ン１５ｇ／に溶解し、−１０℃でかき混ぜながら、これ
にベンゾイルクロリド０．５６　Ｆを加える。

そのまま−１０℃で３０分間がき混ぜた後、反応液を氷
水に注入し、酢酸エチルで抽出する。希塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、脱水、濃縮すると
４−ベンゾイルオキシ−２−ピロリジノンの結晶０．２
６９が得られる。Ｍ点１１８−１ｉ１１９℃。

実施例３５ 実施例３４と同様にして４−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ノンと８，４−メチレンジメキシベンゾイμクロリドを
反応させると４−（ａ、４−メチレンジオキシベンシイ
／Ｉ／）−２−ピロリジノンが得られる。収率１５％　
融点１９０−１９２℃。

実施例３６ ５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステｙ
ｖ７Ｌ６ｆをエタノ−ＩＶ　１００　ｗｅｅに浴かし、
ヒドラジンヒトラード２５ｆを加えて振り混ぜた後８０
℃で２時間加熱し、放冷すると結晶が析出する。エーテ
ルを加えて結晶を戸数し、乾燥すると５−オキソピロリ
ジン−８−カルボヒドラジド７０９が得られる。融点　
１６８−１７８℃。

５−オキソピロリジン−８−力μボヒドラジド８５ｙ１
水６０ＷＩｌ、濃塩酸２５ｗｔ％塩化メチレン５００　
ｍｌの混液を一１０〜０℃に冷却し、激しくかき混ぜな
がら、亜硝酸ナトリウム１７．２　ｆを少しずつ加える
。加え終った後、同温度で２０分かき混ぜて有機層を分
離し、水層は塩化メチレン８００　ｍｌを用いて抽出す
る。有機層を合せ、飽和食塩水で１回洗い、硫酸ナトリ
ウムと硫酸マグネシウムを用いて脱水する。濾過後、炉
液にベンジルアルコ−／Ｌ／２２ｇと酢酸エチ）Ｖ５０
０Ｍｔを加えて、常圧下に加熱して塩化メチレンを留去
する。

更に加熱を続けて約１５０　ｖｔｌになるまで濃縮し、
放冷スると４−ベンジルオキＶカルポ二μアミノ−２−
ピロリジノンの結晶が得られる。エーテルを加えて結晶
を沖取し、乾燥する。収量８６Ｆ、融点　１２０−１２
２°ｃ。

実施例８７ ４−（４−ニトロフェノキンカルボニルオキシ）−２−
ピロリジノン１．５ｇをア七ト二トリル４０ｍ１に溶解
し、この溶液に室温でベンジルアミン０、’１２ｆｌを
加えてかき混ぜる。１．５時間かき混ぜた後、反応液を
冷水に注入し、酢酸エチルで抽出する。水洗、脱水後、
酢酸エチルを留去し、残留物をエタノ−ｐ、エーテルの
混合物から再結晶する。収率４２％　融点１３８−１４
０℃０実施例３８ ４−（４−ニトロフェニルアセトキシ）−２−ピロリジ
ノン１．５ｆをメタノ−／Ｌ１５０　ｗｅに溶解し、５
％パラジウム−炭素ｏ、５ｙを加えて、室温で接触還元
を行う。触媒をろ去した後、残留物をエタノール、エー
テルの混合物から再結晶する。収率６２％　融点　１８
２−１３８℃。

参考例１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 で表わされる４−置換−２−ピロリジノン化合物（上記
   式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基また
   はトリフルオロメチル基を示す。ただし、Ｒ１とＲ２が
   互いにベンゼン環の隣接する位置に置換している場合は
   両者が結合して７／ｌ’キレンジオキシ基または−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−管形成していてもよい。またＸは
   Ｎｕ　、　Ｏ、または結合手を、ＹはＮＨ，Ｏを、ｍは
   ０〜３の整数を、ｎは０または１の整数をそれぞれ示す
   。）２一般式 で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
   般式 で表わされる４−置換−２−ピロリジノン化合物の製造
   法。 （上記式中、Ｈｌ、Ｒ２は同一または異なって水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
   基またはトリフルオロメチル基を示す。ただし、Ｈｌ　
   　とＲ２が互いにベンゼン環の隣接する位置に置換して
   いる場合は両者が結合してアルキレンジオキシ基または
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−管形成していてもよい。Ｘ
   はＮＨ，Ｏまたは結合手を、ＹＶｉＭＨ−または○を、
   ｍはθ〜３の整数を、ｎけ０または１の整数を示す。Ａ
   およびＢはいずれか一方が水素原子を示し、他方がカル
   ボキシ）Ｌｙ基またはその反応性誘導体を示す。） ３一般式 で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
   般式 （） で表わされる４−置換−２−ピロリジノン化合物の製造
   法。 （上記式中、Ｂｌ、Ｒ２は同一または異なって水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
   基またはトリフルオロメチ）Ｖ基を示す。ただし、Ｒ１
   とＲ２が互いにベンゼン環の隣接する位置に置換してい
   る場合は両者が結合してアルキレンジオキシ基または−
   ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃｌｌ−を形成していてもよい。Ｙ
   はＮＨまたはＯを、ｍは。 ０〜３の整数を、ｎは０または１の整数を示す。）４一
   般式 で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
   般式 で表わされる４−置換−２−ピロリジノン化合物の製造
   法。 （上記式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
   基またはトリフルオロメチル基を示す。ただし、Ｒ１と
   Ｒ２が互いにベンゼン環の隣接する位置に置換している
   場合は両者が結合してアルキレンジオキシ基または−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよい。ＸはＮ
   Ｈ，０または結合手を、ｍけθ〜３の整数を、ｎは０ま
   たは１の整数を示す。）