JPS5859911A - 直腸内投与用アザホスフオリン類組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は直腸内投与用アザホスフォリン類組成物に関す
るものである。

アゾホスフォリン類、−例えば、シクロホス７アミドは
優れた抗悪性腫瘍剤として知られており、それ自体は抗
悪性腫瘍作用を示さず、生体内でアルキル化能をもつ九
代謝物（ツルーマスタード様物質）に変化してその作用
を示すものと考えられている。

従来、アゾホスフォリン類は経口または静脈内注射によ
プ投与されており、直腸内投与は行なわれていない。一
般に直腸内投与は経口投与に比較して肝臓における代謝
反応の影響が少なく、また静脈内投与よりを適用が簡便
であるという利点があるので、アゾホスフォリン類にお
いても直腸内投与が望まれていた。しかし、通常の基剤
を用いた直腸内投与用アゾホスフォリン類組成物は刺激
性があり直腸内に投与し九場合に線厘腸粘噸に損傷を生
ずること、および（または）十分な吸収率が得られない
こと等のために現在までアゾホスフォリン類の直腸内投
与に成功した例は知られていない。

従って本発明の目的は、直腸内投与に適したアゾホスフ
ォリン類組成物を提供することにある。

本発明者尋は鋭意研究の結果、アデホスフォリン類を特
定の基剤組成物に配合した製剤は＠腸内投与によって適
用部位に何らの刺激・損傷を与えず、しかも、驚くべき
ことに静脈内注射と略同等の吸収率を示すことを知ｐ本
発明を完成した。

本発明は、アゾホスフォ’）　７’ｌＡ８５〜１２５部
（重量部、以下同じ）、飽和脂肪酸グリセリド１２８０
〜１３４０部およびＩジオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート５０〜１００部からなる直腸内投与用アゾ
ホス７オリン類組成物である。

一般に直腸内投与用製剤として多くの組成物が知られて
いるが、本発明以外の組成物では、アゾホス７オリン類
の吸収が悪かったりあるいは吸収部位の粘膜に損傷を生
ずる勢の弊害がある。

本発明で使用するアゾホスフォリン類の例としては、シ
クロホス７アミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄ＊
　）、イホスフ７　ｉ　１’　（ｒｆｏｓｆｉｍｌｄ＊
　）、トチホスファミド（Ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｓ　
）およびスホスファミド（Ｓｕｆｏ−ｓｆａｍｌｄ・）
が挙げられる。

飽和脂肪酸グリセリードとしては、炭素原子数１１〜１
７の飽和脂肪酸のモノ−、ジーおよびトリグリセリド混
合物、特にウイテ、ｆゾールＨ−１５（ダイナマイト・
ノーペル・ケミカル社製品）が好適である。

ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートの例と
しては、ツイーン６０および６１（アトラス・）４ウダ
ーＣｏ、製品）、特にツイーン６１が好適である。

本発明の組成物は、各成分の配合比も臨界的であって上
述した配合比の範囲でなければ所期の目的を達成するこ
とができない。最も望ましい配合比は、アザホスフォリ
ン＄１０６．９部に対して飽和脂肪族グリセリド１３１
８．１部およびポリオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート７５．０部テロる。

本発明の組成物は白色の固形剤であり、人体への投与に
際しては常法により製剤化して坐剤とする０例えば、所
定量の飽和脂肪酸グリセリドおよ□ｐリオキシエチレン
ソルビタンモノステアレートを秤量し、水浴上約６０℃
で溶解混合して均一懸濁液とし、これにアゾホスフォリ
ン類を加え、攪拌しながら溶解し、坐剤成形器に入れ、
坐剤とする。

本発明の組成物によれば品質の優れた直腸内投与用アゾ
ホスフォリン類製剤が得られ、アゾホス７オリン類の吸
収も極めて良好である。即ち本発明によるシクロフスフ
アミド鯛剤と本発明以外の直腸内投与用製剤をそれぞれ
動物に投与した場合、本発明による製剤は、他の坐剤製
剤に比較して約１．６倍のシクロホスファミドの代謝型
物の血中製置下面積を、また経口投与剤に比較して約６
．１倍、注射による投与に比較して１．３倍強の血中＃
度下面積を示す、従って本発明の組成物からなる製剤を
患者に投与する場合は注射剤とほぼ同等の薬効を奏する
ことが期待される。

次に実施例および試験例をあげて本発明管さらに具体的
に説明する。

実施例 ウィテ、デゾールＨ−１５（１３１８，１部）およびツ
イーン６１（７５，０部）を精秤し、水浴上で約６０℃
に加温し、溶解混合して均一懸濁液とした。

この懸濁液にシクロフォスフアミド（１０６，９９）を
加え攪拌しながら溶解し、坐剤成形器に入れて坐剤とし
た。

試験例１゜ シクロホス７アミド製剤をウサギに直腸内投与および経
口投与し、全血中のシクロホスファミド代ｗ！！産物の
血中濃度の時間的推移を測定し、投与経路によるシクロ
ホスファばド吸収の相違を調べた・ （試験方法） 実施例で得られた坐剤をシクロホスファシト（無水物換
算）として５０ｔｘｙＡｇとなるようにウサギに直腸内
投与した。ウサギは日本在米白色棟、雄性（体重平均約
２ゆ）５羽を用いた。坐剤投与前および投与後所定時間
経過後に耳静脈より採血し、全血中のシクロホスファミ
ド代ｍｉｉ物１１度を測定した。ａ定はシオノイ研究所
年報第１７巻１１４〜１２１頁、１９６７年に記載の方
法に従って全ｎｌｌ［中のツルーマスタード様物質を定
量することによって実施した。

対照として市販の経口投与用エンドキサン錠〔登録商標
、塩野義製薬（株）Ｉｌｌｉ、　１錠当りシクロホスフ
ァｔｙ（無水物換算）５０ダ含有、以下対照品と称する
。〕２錠をウサギ（体重平均的２ゆ）に経口投与し、上
記と同様にして全血中のシクロホスファミド代謝産物濃
度を測定した。結果を第１図にグラフとして示す。

第１ａに＞ｒて、縦軸は全血中のシクロホスツーアミド
代謝型物Ｉ１１度を表わし、単位はμ霞である。横軸は
シクロホスファミド投与後の経過時間を表わす、グラフ
中実線は本発明品坐剤を直腸内投与した場合であり、破
線は対照品を投与した場合で、それぞれ５羽の平均値で
示している。このグラフに基づいて全血中濃度時間曲線
下面槓ＡＵＧ’″の値を台形公式を用いて計算すると、
本発明品を投与した場合は８６．９６μｆ／ｖｄ・ｂｒ
で対照品の場合は１４．３０μ？／−・ｈｒでありた。

本発明品が対照品である市販品よ〕約６．１倍のシクロ
ホスファミド代＊重物の血中濃度下面積を示した。父、
本発明品の特長として最高血中濃度に達する時間が、対
照品に比して約１．５時間早く、臨床効果の発現も早期
に期待出来ることがうかがえた。

試験例２゜ シクロホスファミドをウサギに直腸内投与および静脈内
投与し、全血中のシクロホスファきド代謝産物の血中濃
度の時間的推移を測定し、投与経路によるシクロホスフ
ァミド吸収の相違を調べた。

（試験方法） 試験例１と同様にして１実施例で得られた本発明品坐剤
をシクロホスファント（無水物換算）として５０ＩＩＩ
ｙ／に９となるようにウサギに直腸内投与し、投与前お
よび投与後の全血中のシクロホスファミド代謝産物濃度
を測定した。

対照として市販の注射用エンドキサン〔登録商標、塩野
義御薬（株）製、ｌバイアル当ジシクロホスファｉド（
無水物換算）ｌｏｏＭ９および塩化ナトリウム４５ｍｇ
含有、以下対照品と称する。〕ｌバイアルをウサギ（体
重平均２ゆ）に静脈内投与し、全血中のシクロホスファ
ミド代謝産物濃度を測定した・結果を第２図にグラフと
して示す。

第２図において縦軸及び横軸は第１図と同じ意味を表わ
し、実線は本発明品の坐薬を直腸内投与し九場合であ〕
、破線は対照品である市販品の注射用エンドキサンを静
脈内投与した場合で、それぞれ５羽の平均値で示してい
る。このグラフに基づいて全血中濃度時間曲線下面積Ａ
ｕｃＯ＝４の値を台形公式を用いて計算すると本発明品
を投与した場合ｔ１１Ｂ６．９６μに−・ｈｒであって
対照品の場合は６８．３５μシー・ｈｒであ夛、本発明
品が対照品である市販品″　よ９約１．３倍のシクロホ
スファミドの代謝産物の血中１１に下面積を示した。

試験例３゜ 試験例１と同様にして実施例で得られた本発明品坐剤を
シクロホスファミド（無水物換算）として５０１１ｖ／
ｋｇとなるようにウサギに直腸内投与し、投与前および
投与後の全血中のシクロホス７アミド代謝産物＃Ｉｆｔ
測定した。

対照として、下記組成を有する坐剤（以下対照品と称す
る）を上記と同様にしてウサギに直腸内投与し、全血中
のシクロホスファミド代謝産物濃度を測定し、本発明品
と対照品の吸収の相違を調べた。

対照品組成 一シクロホスファミド　　　　　　　　　　１０６．９
〜中鎖脂肪酸トリグリセリド　　　　　　　　１００．
０■１５００．０１１１ｐ 結果を第３図にグラフで示す。

第３図において縦軸および横軸は第１図のものと同じ意
味を表わし、実線は本発明品の坐薬を、■ 破線は対照品をそれぞれ直腸内投与した場合のシクロホ
スファミド代謝産物の吸収曲線（５羽の平均値）を表わ
している。このグラフに基づいて全血中濃度時間曲線下
面積ＡＵＣＯ＝６での値を台形公式を用いて計算すると
、本発明品を投与し九場合は８６．９６　ｆｉｔ／ｌｄ
・ｈ　ｒであり、対照品の場合は５５．６５μに−・ｈ
ｒであって本発明品が対照品よ夕約１．６倍のシクロホ
スファイトの代謝産物の血中濃度下面横を示した。

試験例４゜ 本発明の組成物の局所粘膜への刺激性を知るために、正
常なウサギ眼瞼に実施例で得られた組成物０．１）を投
与し、経時的に角膜、結膜、虹彩組織を観察し、刺激性
の程屓を測定した。

比較対照のため、上記組成物に相当する量のシクロホス
ファンｐを含有するシクロホスファＺド水性懸濁液を調
製し、対照とした。

ウサギは日本在米白色種雄性１群３羽を用い、ドレイズ
（Ｄｒａｉｓ＊　）法〔薬局＠２０巻、第２号。

３２９頁〜３４２Ｔｍ、１９６９年〕　による刺激性の
測定および評価方法を用いた。結果は、角膜、虹彩に対
する影響がなかつ九ので結膜における刺激性のみを表１
に示す。

表　　　１ 表１から、本発明の組成物は、水性懸濁液と同様に、局
所粘膜に対する刺激性が非常に低いことが明らかである
。

【図面の簡単な説明】

第１図、＃！２図および第３図はそれぞれシクロホスフ
ァント代謝産物の吸収曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　アゾホスフォリン類８５〜１２５部（重量部、以
   下同じ）、飽和脂肪酸グリセリド１２８０〜１３４０部
   およびポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
   ５０〜１００部からなる直腸内投与用アゾホス７オリｙ
   類組成物。 λ　アゾホスフォリン類１０６．９部、飽和脂肪酸グリ
   セリド１３１８．１部およびＩリオキシエチレンソルビ
   タンモノステアレート７５．０ｉ１からなる特許請求の
   範囲第１項記載の直腸内投与用アゾホスフォリン類組成
   物。