JPS5858341B2 - カガクテキホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 五塩化リンおよび塩化チオニルのような試薬の使用によ
る２−フェニルグリシンおよびフェニル置換２−フェニ
ルグリシンからの酸塩化物塩酸塩の製造は文献に報告さ
れている。

このような塩酸塩化フェニルグリシン類は、２−フェニ
ルクリシン側鎖を有する半合成ペニシリン類およびセフ
ァロスポリン類に製造する際、６−アミノペニシラン酸
または７−アミノセファロスポラン酸またはその誘導体
の６−アミノおよび７−アミノ基に対するアシル化剤と
して重要な価値を有する。

上述した先行技術の操作がフェニル環中ヒドロキシフェ
ニルを有する２−フェニルグリシン類について試みられ
た時、しかし、この塩化物塩酸塩生成物は、低収量およ
び低純度で製造されることが見出されている。

更に、生じた生成物は、ペニシリン類およびセファロス
ポラン類の商業生産において使用するのに適していない
ような貧弱な結晶性を有していることが見出されている
（例えば、英国特許明細書１２４１８４４の例１４参照
）。

フェニル現前ヒドロキシ置換外を有する塩酸塩化フェニ
ルグリシルに対する新しい改良製法、特に塩酸−塩化Ｄ
−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの
新しい改良製法を提供することが本発明の目的であった
。

☆☆ 本発明により提供される方法に
よって、高収量かつ高純度で所望の塩化物塩酸塩を製造
するための実用的方法が可能となる。

その上、本発明の方法によって製造される結晶性生成物
は、半合成ペニシリン類およびセファロスポリン類を製
造する際反応混合物からの効率のよい回収、良好な貯蔵
安定性および商業規模での使用に必要な物理的性質を有
することが見出されている。

本発明の方法は、次の流れ図により表わすことができる
。

本方法は、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのホスゲン
との反応によるＮ−カルボキシ無水物（ロイヒの無水物
）の生成および次にガス状塩化水素で処理することによ
るこの無水物の所望の酸塩化物塩酸塩への変換を含むこ
とが上の図よりわかる。

ロイヒの無水物中間体は、ホスゲンの存在下に次第に分
解することが見出されており、従って最大の収量を得る
ためには、ホスゲンとｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
との反応をなるべく早く進行させ、無水物中間体の生成
後なるべく早く反応混合物から過剰のホスゲンおよびＨ
ＣＩ 副生物を除去することが有利である。

このアミノ酸、即ちＤ −（−）−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）グリシンとホスゲンとは、無水の不活性有
機溶媒中で反応させる。

適当な溶媒は、（１）ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
およびホスゲンに対して実質的に化学的不活性、（２）
ロイヒの無水物中間体に対して溶媒また（３）酸塩化物
塩酸塩最終生成物に対して実質的に非溶媒であるような
無水の有機溶媒である。

適当な溶媒の例は、ジオキサン、アセトニトリルおよび
テトラヒドロフランである。

最大の収量を得るために好適な溶媒はジオキサンであり
、上の性質の外に反応混合物を後述するような好適な温
度に加熱することを可能にするに足る沸点を有するかで
ある。

ホスゲンは水分に敏感であるので、実質的に無水の溶媒
が使用される。

好適にはく０．０２％の水の水分を有する溶媒、最も好
適にはく０．０１％の水分を有するものを使用する。

最大の収量を得るためには、ホスゲン添加工程ノ反応速
度は、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの粒子径および
濃度、反応混合物の温度ならびにホスゲンの濃度および
添加速度のような因子の適当な調節によって最大となる
。

Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン
は、好適には粉砕されふるいにかげられ微細な状態とし
て表面積を増大させる。

ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンが２００メツシュ未満
の粒子径を有する、即ちこのアミノ酸を粉砕して３％未
満が２００メッシュのふるいに留まるようにする時最良
の結果が達成される。

過剰のホスゲンを使用して反応時間を減少させる。

ホスゲンは、好適にはアミノ酸ル当り少なくとも１．６
、最も好適には少なくとも２．０モルの量で使用する。

ｐ−ヒドロキシフェニルクリシンへのホスゲンの添加は
、発熱反応をおこす。

しかし、反応速度を増大させかつ分解を最小にするため
には、反応混合物を好適には攪拌し、熱を加える。

無水物を生成させるのに必要な時間約６０〜８０℃に加
熱下になるべくすみやかにホスゲンを添加する時最も有
利な結果が得られる。

迅速なホスゲンの添加および短時間、例えば５分間約６
０〜８０℃の比較的高温の使用は、反応を大規模に実施
する時良好な収量を得るために特に有利であることが見
出されている。

アミノ酸のかなり濃厚な懸濁液、最も好適には約８０〜
１００ｒＩＬｌの溶媒当り約１１’のアミノ酸の濃度を
用いる時最良の結果が得られている。

アミノ酸の完全な溶解性は、ホスゲン添加工程において
反応の完了を示すものである。

この反応はまた、無水物の生成に必要な最小の反応時間
を示すために、適当な技術、例えば薄層クロマトグラフ
ィーによって監視することができる。

上に論じた好適な反応条件の使用によって、実際上定量
的収量の無水物を製造することができる。

前述したようにロイヒの無水物はホスゲンの存在下に次
第に分解することが見出されているので、ホスゲン添加
工程の完了後なるべくすみやかに過剰のホスゲンおよび
ＨＣＩ 副生物を除去するのが好適である。

適当なホスゲンの除去法は、乾燥窒素ガスを用いる追出
しおよび真空引抜きを包含する。

ガス状ＨＣＩ の添加の前に、好適には真空濃縮によ
って、有機溶媒の一部分を除去することは、必須ではな
いが有利であることが見出されている。

溶媒は、好適には最大元の溶媒量の約５０〜６０％まで
除去するように濃縮してよい。

塩化物塩酸塩生成物は、少なくとも部分的に反応溶媒に
可溶であるので、結晶性生成物の回収を最大にするよう
にＨＣＩ 添加工程の前に抗溶媒を添加することが望ま
しいことが見出されている。

適当な抗溶媒は、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン
、クロロホルムまたはジクロロエチレンおよび芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、キシレンまたはトルエンを包
含する。

本発明者らは、広範囲に入手可能であるという理由から
抗溶媒としてトルエンおよび塩化メチレンが特に便利で
あることを見出した。

ジオキサン反応混合物を元の容量の約５０〜６０％まで
の容量に濃縮し、約７：３のジオキサン：抗溶媒容量−
容量比を有する溶液を生じるに足るトルエンまたは塩化
メチレン抗溶媒を添加する時最も有利な結果が得られて
いる。

ロイヒの無水物中間体を所望の塩化物塩酸塩生成物に変
換するためには、過剰、例えば１０倍モル過剰のガス状
塩化水素を添加する。

このＨＣＩの溶解性を増大するために、無水物溶液を冷
却する（好適には約０〜５℃の範囲の温度に）。

大過剰のＨＣＩ を使用してジオキサンの最大のプロト
ン化を得る時ジオキサン溶媒を用いて最良の結果が得ら
れている。

塩酸−４化（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの回収
は、常用の操作に従って実施される。

ＨＣＩ 添加の前、間または後に、好適には所望の生成
物の種結晶を添加して結晶化を誘起する。

このＨＣＩ添加工程の進行は、酸塩化物塩酸塩への変換
が示されるまで薄層クロマトグラフィーを用いる週期的
試験によって追跡することができる。

十分なＨＣＩが添加されて後、溶液を室温まで次第に温
めてゆっくり結晶化させそして所望の重質密な結晶性生
成物を生成させる。

この結晶化生成物は、ｐ過し、洗浄しく例えばトルエン
、ジオキサン、塩化メチレンを用いて）、そして乾燥し
て典型的パイロットプラントの実施において約８２％ま
での収量を得る。

上の方法のパイロットプラントの実施を行なう過程で、
１回のこのような実施の後で驚くべきことにかつ予期に
反して、３〜５％のジオキサン含量の分析値（ＧＬＣに
よる）を有しかつ室温に２．５週間貯蔵されていた特定
のバッチの結晶性塩酸−塩化Ｄ−（−、）−２−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）グリシルの結晶を接種した後に非
常に改善された結果が得られることが見出された。

この特定のバッチの種結晶を使用して得られた結晶性生
成物を分析し、ＩＲおよびＮＭＲ分析の結果は、１モル
のジオキサンが２モル毎の塩酸−塩化Ｄ（−）−２−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルと会合している塩酸
−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グ
リシルの新しい結品性へミージオキサン溶媒和物が生成
していることを示した。

次に、約１〜５％のジオキサンを含有する実質的に非溶
媒和の塩化物塩酸塩が、短時間、例えば２．５週間室温
において放置する時、それより安定な結晶性へミージオ
キサン溶媒和物に部分的に自動的に変化することが提案
された。

従って、本発明は、２モル毎の塩酸−塩化Ｄ（−）−２
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）クリシルに対して１モル
のジオキサンを含有する塩酸塩化Ｄ −（−） −２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの結晶性へミージ
オキサン溶媒和物を提供する。

本発明の新規なヘミ−ジオキサン溶媒和物は、Ｑ、５９
／ｒｕｌの密度およびガス液クロマトグラフィーにより
定量して１４〜１７％のジオキサン含量（理論ジオキサ
ン含量１６．５４％の定量変動内である）を有する。

この溶媒和物は、前の塩化物塩酸塩の試料のジオキサン
含量をジオキサン１％未満に低下させた条件である７ｍ
ｍＭ対圧および４０℃における２４時間の真空乾燥に抵
抗する。

このヘミ−ジオキサン溶媒和物の構造は、メチル（ｄ３
）エステルのＮＭ Ｒ（６０ＭＥ（ｚ ）分析によって
確立されている。

この分析は、３．６２ ｐｐｍにおいてジオキサンに対
する鋭いシングレットを示し、そのインテグラル（８個
のプロトン）は、はぼ７．１ ｐｐｍに中心を持つ芳香
族プロトン（４個のプロトン）のインテグラルに正確に
等しい。

唯一の他のシグナルは、不斉炭素上のメチン（５，０〜
５・ｌｐｐｍ）、交換可能なプロトンのすべてを含むＣ
Ｄ３０Ｈおよび重水素化されていないメタノール（ＮＭ
Ｒ溶媒中の不純物）ＣＤ２Ｈ−ＯＤ （３，３１）Ｐｍ
）に中心を持つ）による典型的な５線型によるものであ
る。

それ放水発明は、 （１）実質的に無水のジオキサン中で加熱下に２００メ
ツシュ未満の粒子径を有するＤ−（−）２−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）グリシンをＤ−（−）−２−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）クリシンモル当り少なくとも１．６
モルのホスゲンと式 の無水物を生成するのに必要な最小時間反応させ； （２）無水物の生成後なるべくすみやかに反応混合物か
ら過剰のホスゲンと反応により生成したＨＣＩ を除去
し； （３）塩酸−塩化Ｄ−（−） −２−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）グリシルへミージオキサン溶媒和物の結晶を
接種しながら約０〜５℃の範囲の温度において反応混合
物に大過剰のＨＣＩ ガスを添加し〔該ＨＣＩ 添加は
、結晶性塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）グリシルを生成するのに十分な時間実施する
〕；そして （４）反応混合物から結晶性のへミージオキサン溶媒和
物を回収する連続工程よりなる塩酸−塩化Ｄ−（−）−
２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの結晶性へミ
ージオキサン溶媒和物の製法を提供する。

結晶化工程の間に種結晶として塩化物塩酸塩のへミージ
オキサン溶媒和物を使用する点を除いて、上の方法は、
明細書中開示されている塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの製法と同様に実施
される。

ヘミ−ジオキサン溶媒和物の接種および結晶性へミージ
オキサン溶媒和物の形の塩化物塩酸塩の回収は（有利な
ことに）生成物のより高い収量を生じる。

かくして、種結晶として結晶性へミージオキサン溶媒和
物を使用する方法のパイロットプラントの実施は、接種
を非溶媒和塩化物塩酸塩を用いて実施する時同じ方法に
おける最終生成物（非溶媒和形）の約８２％の平均収量
に比して、約８９％の塩化物塩酸塩生成物（ヘミ−ジオ
キサン溶媒和物の形の）平均収量を与えた。

非溶媒和種結晶を用いる時本方法により得られる０、２
〜０．４ ？ ／ｍｌの生成物密度に比して、溶媒和生
成物の密度は０．５１ｆ ／ｒｎｌである。

生成物を更に経済的かつ容易に包装し、貯蔵しそして輸
送することができるので、比較的高いかさ密度を有する
生成物の単離は有利である。

上の方法におけるヘミ−ジオキサン溶媒和物の使用はま
た、ヘミ−ジオキサン溶媒和物の接種なしに本方法を実
施する時より、大規模の実施の間に再生可能な結果を生
じ、かさ密度および収量がはるかに大きい実施毎の均一
性を有する。

安定性のデータは、塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）グリシルの結晶性へミージオキサ
ン溶媒和物が対応する非溶媒和結晶性生成物より大きな
貯蔵安定性を有することを示す。

非溶媒和結晶の形でかまたは結晶性へミージオキサン溶
媒和物として単離される塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）クリシルは、６−アミノペニ
シラン酸または７−アミノセファロスポラン酸またはそ
の誘導体、例えば文献に既知の方法によりアセトキシ基
が他の求核試薬によって置換されている７−アミノセフ
ァロスポラン酸の誘導体の６−アミノまたは７−アミノ
基をアシル化するのに使用することができる。

例１ 塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）グリシルの製造 ジオキサン１００ＴＬｌ中り一（−）−２−（ｐヒドロ
キシフェニル）グリシン１０．０Ｐ（〜０．０６モル）
をスラリとした。

このスラリを攪拌し、スラリの温度を５０〜５８℃に保
ちなからＣＯＣｌ２（ホスゲン）を導入した。

ＣＯＣｌ２を全部で３．５時間導入した。

黄色溶液が得られた。この溶液に窒素をパージして過剰
のＣＯＣｌ２を追い出した。

この溶液にＨＣＩ ガスを２．５時間吹き込んだ。

この溶液を攪拌し、少量を若干のエーテルで希釈して若
干の結晶を得、これを種としてバッチに添加した。

この溶液を２０〜２５℃において１６時間攪拌した。

得られた結晶性塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）グリシルのスラリを濾過して生成物を
集めた。

フィルターケーキをジオキサンおよび塩化メチレンで洗
浄し、次にＰ２Ｏ５上真空デシケータ−中で乾燥した。

表題の化合物の収量は７．３ｔであった。ＩＲスペクト
ルは、すぐれた製品が得られたことを示した。

元素分析 酸塩化物定量 酸塩化物−９８，６％ 遊離Ｃ００Ｈ−なし 遊離ＨＣｌ−なし 例２ 微細なアミノ酸を使用する塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの製造 ジオキサン１００７７Ｉｌ中２００メツシユ未満の粒子
径を有するＤ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）グリシンｉｏ、ｏｙをスラリとした。

１０分間ホスゲンを導入し、次にアミノ酸モル当り１．
８モルのＣＯＣｌ２が使用されるまでホスゲンの添加下
に反応混合物を６４℃に加熱した。

反応の完了および過剰のＣＯＣｌ２の追い出しの後、溶
液を真空濃縮した。

トルエン（２５ｙｄ）を添加し、ジオキサンでこの溶液
を８０ｍ１の容量にした。

この溶液を冷却し、約１時間ゆっくりＨＣＩ ガスを通
じた。

種結晶を添加し、反応混合物を攪拌し、室温まで温めた
。

数時間連続攪拌後、結晶を濾過し、洗浄し、Ｐ２Ｏ５上
乾燥して表題の生成物１１．６５Ｐ（８７，５％）を得
た。

例３ アミノ酸モル当り２．０モルのホスゲンを使用する塩酸
−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グ
リシルの製造 〈２００メツシユまでふるいにかげた１００１のＤ−（
−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンを１０
００ｒｒｔｌのジオキサン中でスラリとした。

約１５分間ＣＯＣｌ□を添加しく１２３Ｐ）、ＴＬＣに
よって反応が本質的に完了したことが示されるまで混合
物を６２℃に加熱した。

Ｎ２ で過剰のＣＯＣｌ２を除去し、溶液を真空濃縮し
て約５５０ＴＬｌの容量とした。

この濃縮溶液に２５０ｍ１のトルエンを添加した。

この溶液を５℃に冷却し、０〜５℃において２時間ＨＣ
Ｉ ガス（１９０グ）をゆっくり吹き込んだ。

３℃において２０分間攪拌後、反応混合物に接種し、数
時間攪拌して重質のスラリを形成させた。

このスラリを濾過し、ジオキサン−トルエンおよび塩化
メチレンで洗浄し、Ｐ２Ｏ５上乾燥して表題の生成物１
１２ｆ（８４，２％）を得た。

例４ 塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）グリシルの製造 Ａ、Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリ
シンのロイヒの無水物の製造 ジオキサン１０１００Ｏ中Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）グリシン（２００メツシユのふるい上
３％未満が留まるようにふるいかげした）１００Ｐをス
ラリとした。

約８０℃まで加熱下に２５分間ホスゲンを添加すると橙
色の溶液が生じた。

ハウスヴアキュームによって過剰のホスゲンを除去し、
反応混合物を真空濃縮して約４２０ｍ１の容量とした。

ジオキサンを添加して５００ＴＬｌの容量とした。

ＴＬＣは、反応混合物中ロイヒの無水物のみ存在を示し
た。

Ｂ、塩化メチレン−ジオキサン混合溶媒を使用する塩化
物塩酸塩の製造 工程Ａからのロイヒの無水物の溶液に６２ｍ１の塩化メ
チレンおよび１３ｒＩＬｌのジオキサンを添加した。

この溶液を攪拌し、５°Ｃに冷却し、０〜６℃において
４０分間に亘って５（ｌのＨＣＩガスを添加した。

攪拌および接種の後、結晶のスラリか生成した。

反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。

結晶を２００＋７１１のジオキサン−塩化メチレンおよ
び３００７ｄの塩化メチレンで２回洗浄し、Ｐ２Ｏ５上
真空デシケータ−中で乾燥して表題の化合物２８．４Ｐ
（８５，５％の収量）を得た。

定量 酸塩化物−９２，９％ 遊離Ｃ００Ｈ＝２．６％ 遊離ＨＣ１＝０．６％ ジオキサン−１，０６％ Ｃ，トルエン−ジオキサン混合溶媒を使用する塩化物塩
酸塩の製造 Ｂ部中使用された６２−の塩化メチレンツ化りに５５ｍ
１のトルエンを用いた点を除いて、Ｂ部の操作をくり返
した。

乾燥生成物２８．７ｆ（８６，７％の収量）が得られ、
このものはＩＲによって所望の塩化物塩酸塩であると同
定された。

定量 酸塩化物−９３，９％ 遊離Ｃ００Ｈ＝３．６％ 遊離Ｈｅ ｌ ＝ ０．５％ 例５ 比較的おそいＨＣＩ の添加およびジオキサン−トルエ
ン混合溶媒を使用する塩酸−塩化Ｄ −（−）−２−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）クリシルの製造 例４Ａによって製造したロイヒの無水物１２５１ｒＬｌ
に１３１ｒＬｌのジオキサンおよび７０ｒｕ／！のトル
エンを添加した。

この溶液を攪拌し、０℃に冷却し、０〜３℃において７
５分間に亘って５０１のＭＣＩガスを通じた。

冷却した溶液を攪拌し、接種した後、結晶の重質のスラ
リか生威し、このものは、濾過し、洗浄し、乾燥した時
すぐれた塩化物塩酸塩生成物３１：１（９５５％の収量
）が得られた。

定量 酸塩化物−９２，３％ Ｃ００Ｈ＝５．９％ ＨＣ１＝１．６％ ジオキサン−１，１２％ 例６ ジオキサン溶媒を使用する塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルの製造 （１）ジオキサンとトルエンとの混合物の代りに１０−
のジオキサンを添加した、（２）５０ｆではなく７０１
０ＭＣｌ ガスを使用した、また（３）溶液に７５分
ではなく約３時間ガスを通じた点を除いて例５の操作を
くり返した。

乾燥生成物２２．７Ｆ（６８，５％の収量）が生じ、こ
のものはＩＲにより所望の塩化物塩酸塩であると同定さ
れた。

例７ 塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）グリシルの結晶性へミージオキサン溶媒和物の製造 乾燥（ＫＦ（０，１％Ｈ２０）ジオキサ７２７３リット
ル中Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリ
シン（２００メツシユ）をスラリとする。

このスラリを攪拌し、なるべくすみやかにホスゲン（３
１，５ｋｇ）を添加する（〜３５分間）。

ホスゲン添加の直後すべての固体が溶解するまで（〈１
０分間）攪拌下に反応混合物を約６５℃に加熱する。

次に過剰のホスゲンを除去し、反応容量をなるべく早く
（３時間）真空によって濃縮して溶液１４９１Ｊツトル
を得る。

濃縮溶液にトルエン（７０リツトル）を添加し、この混
合物を約Ｏ℃に冷却する。

温度を５℃より下に保ちなからＨＣＩ ガス（３５，
１ｋｇ）を添加する。

この溶液に塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）クリシルへミージオキサン溶媒和物０種結
晶（〜３００ｙ）添加し、次に更にＨＣＩ ガスを添加
して全使用量を６０．０ ｋｇとする（約５時間の全Ｈ
ＣＩ 添加時間）。

ＨＣＩ 添加終了時、更に上記の種結晶２００１を添加
し、反応混合物を６時間に亘って２０℃に温め、中程度
の攪拌下に２〜３時間２０℃に保つ。

このスラリをｐ過し、ジオキサン、トルエンおよび塩化
メチレンで洗浄スる。

湿ケーキを乾燥して生成物３８．２９２ｋｇを得、この
ものはＩＲおよびＮＭＲにより塩酸−塩化Ｄ−（−）＝
２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシルへミージオキ
サン溶媒和物と同定される。

本発明の要旨実施の態様および関連事項はそれぞれ次の
（１）、（２）→３）および（４）のとおりである。

（１）特許請求の範囲記載の方法。

（２）ホスゲン添加工程の間反応混合物を約６０〜８０
’Ｃの温度に加熱することよりなる上記（１）記載の方
法。

（３）ＨＣＩ 添加工程の前に無水物の溶液にトルエン
または塩化メチレンから選択される抗溶媒を添加するこ
とよりなる上記（２）記載の方法。

（４）塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）クリシル２モル毎にジオキサン１モルを含有す
る塩酸−塩化Ｄ−（−）−２（ｐ−ヒドロキシフェニル
）グリシルの結晶性へミージオキサン溶媒和物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に無水のジオキサン中加熱下に２００メツシ
   ユより未満の粒子径を有するＤ−（−）−２−（ｐ−ヒ
   ドロキシフェニル）グリシンをＤ（−’） −２−（ｐ
   −ヒドロキシフェニル）クリシンモル当り少なくとも１
   ．６モルのホスゲンと式の無水物を生成するのに必要な
   最小時間反応させ；無水物の生成後なるべ（すみやかに
   過剰のホスゲンと反応により生成したＨＣＩ とを反
   応混合物から除去し： 塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
   ）グリシルのへミージオキサン溶媒和物の結晶を接種し
   ながら約Ｏ〜５℃の範囲の温度において反応混合物に大
   過剰のＨＣＩ ガスを添加し〔該ＨＣＩ添加は、結晶
   性塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
   ル）グリシルノへミージオキサン溶媒和物を生成するの
   に十分な時間実施する〕：そして 反応混合物から結晶性のへミージオキサン溶媒和物を回
   収する 連続工程を特徴とする塩酸−塩化Ｄ−（−）−２−（ｐ
   −ヒドロキシフェニル）グリシルの結晶性へミージオキ
   サン溶媒和物の製法。