JPS5857390A - チエノ−およびフロ−ピリジニウム置換セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に詳しくは３位に２環状チェノーまたはフローピリジニ
ウム置換基を有する四級アンモニウム塩に関する。

３位に四級アンモニウム置換基を有する多くのセファロ
スポリン抗生物質が文献に記載されている。これらの化
合物は，四級アンモニウム基の正に荷電した窒素原子が
．セファロスポリン系のＣｌｌカルボキシアニオン（カ
ルホキシレートアニオン）と塩を形成するベタイン構造
を持っている。

たとえば、よぐ知られているセファロスポリノ抗生物質
セファロリジン，すなわち７−（ａ−チェニルアセトア
ミド）−３−（ピリジニウムー／一イルメチル）−３−
セフェム−グーカルボキシレート（フランス特許１３１
久／９７−、Ｃ．人，乙３．／／３９／ｃ（／９乙５）
）はこのベタイン構造を持っている。

一般に．　現存するセファロスポリン四級アンモニウム
塩は優れた活性を有しているが．変異によって耐性株を
生じる細菌の性質から見て，新しい抗生物質を開発すべ
き継続的要請がある。また。

開発された四級アンモニウム塩のすべてが好ましくない
副作用を持っていない訳ではない。

本発明によって．一般式ｍの化合物が見出された。

（式中．Ｒは水素または次式のアシル基を表わ丈）昔 ＼０−Ｒ′ （式中．Ｒ′は式 で表わされるｊ員もしくは３員の異項環を表わす。）Ｒ
″は水素，Ｃ，−Ｃ４．フルキル．式７式％ （式中．ｎはθー３，ａおよびｂは独立してそれぞれ水
素またはＣ，　−　Ｃ３アルキルを表わすかあるいはそ
れらが結合している炭素原子と共に一体となって炭素環
を形成する。Ｒはヒドロキシ，アミノ。

Ｃ，−Ｃ４，アルコキシまたはＯＲ’　（　Ｒ”はカル
ボキシ保護エステル基）を表わす。）で表わされるカル
ボキシ置換アルキルもしくはカルボキシ置換シクロアル
キルまたは式 ％式％ （　式中，　Ｒ　　はＣ／　一ｃ４’アルキル，フェニ
ルまたはフェニル置換Ｃ，ーＣ３アルキルを表わす．３
　）で表わされるカルバモイル基を表わす。） ””Ｒ，ハ次の式で表わされるチェノピリジニウムおヨ
ヒフロヒリジニウムから選ばれたビシクロピリジニウム
基を表わす。

（上記式の一方または両方の異項環は、Ｃ，−Ｃ，アル
キル、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ１，Ｌアルコキシ、アミノ。

モノ（Ｃ−Ｃ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃグ）アｌ
　　　μ ルキルアミノ、ＣニーＣ４アルカノイルアミノ、アミノ
スルホニル、シアノ、Ｃ，−Ｃ４，アルコキシカルボニ
ルおよび ４−Ｍし→。

！　ｔ ル）から選＼ばれた／またはコ個の置換基を有してもよ
い。） 上記化合物（１）およびその製薬的に許容される塩は細
菌感染の治療に有用であり、またＲが水素である化合物
（１）は有用な中間体である。

一般式（１）の化合物の定義に用いられている用語の意
味は次のとおりである。”Ｃ，−ｃ、、ｙルキル′とは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、　８ｅｅ−ブチルなどを意味する
。′Ｃ７−Ｃ１，Ｌアルコキシ′とは、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、む−ブトキシ、　Ｂｅｅ−ブトキシなどを意味する。

＃Ｃ，−Ｃヨアルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ポキシおよびイソプロポキシを意味する。′フェニル置
換Ｃ，−Ｃｊアルキル′とは、ペン？ル９，２−フェネ
チル、／−フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フ
ェニルプロピルなどを意味する。″Ｃヨーｃ７炭素環′
トハ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味スる。

ハロゲンとは、好ましくは、フロロ、クロｏｉたはブロ
モである。

式（Ｉ）においてＲがヒドロキシである場合にＲ′で表
わされるカルボキシ置換アルキルおよびカルボキシ置換
シクロアルキルとしては、たとえばカルボキシメチル、
２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、１１
を一カルボキシブチル、２−カルボキシプログ−２−イ
ル、２−カルボキシプロプ−／−イル、２−メチル−グ
ーカルボキシブト−λ−イル、３−カルボキシ−３−メ
チルグロブ−２−イル、／−カルボキシシクロプロプ−
／−イル、／−カルボキシシクロブト−／−イル。

／−カルボキシシクロベント−／−イル、／−カルボキ
シシクロへクスー／−イル、ｌ−カルボキシメチルシク
ロブト−／−イル、２−カルボキシエチルシクロヘクス
−／−イルなどが例示され得る。式（Ｉ）において、Ｒ
がＭちであるとき、カルボキシアミドの例としては、上
記カルボキシ置換ラジカルのアミドがある。

カルボキシ置換基のエステル（式（１）、Ｒはカルボキ
シ置換アルキルまたはシクロアルキル、ＲはＣ，−Ｃ，
アルコキシ）としては、メトキシカルボ＝　Ｊｌ／メチ
ル、エトキシカルボニルメチル、　２−　（エトキシカ
ルボニル）プログ−２−イル、／−フロポキシ力ルポニ
ルシクロペノトー／−イルおよび上記カルボキシ置換ア
ルキルおよびシクロアルキル基の同様のＣ，−ＣＩＩア
ルキルエステルが例示される。

Ｎ−置換力ルバモイル基（式（１）、Ｒがカルバモイル
）の例としては、Ｎ−メチルカルバモイル。

Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル
などが挙げられる。

式（１）にオイて翫で表わされる′チェノピリジニウム
′および〃フロピリジニウム′という用語は、ピリジン
核の陽荷電窒素原子を介して、セファロスポリンのジヒ
ドロチアジン環の３位のメチレンに結合しているユ環性
のチェノ−およびクローピリジン系を意味する。上記の
ように、そして式（１）に示されるように９本発明化合
物は、四級アンモニウム基が０７のカルボキシレート陰
イオンと共に存在するというベタイン類である。

式（１）においてＲ′で表わされる異項環は、ここでは
次のような命名によって記載される。すなわち、２−ア
ミノチアゾール−グーイル、ｊ−アミノイソチアゾール
−３−イル、ｊ−アミノ−Ｘ２ダーチアジアゾール、ピ
ラゾール−ｊ−イル、３−アミノピラゾール−５−イル
、２−アミノピリミジン−ｊ−イル、グーアミノピリミ
ジン−２−イル、２−アミノピリジン−６−イル。

本発明化合物の記載において、′オキシイミノ′という
用語は、オキシムおよび置換されたオキシム： を表現するのに便宜的に用いられる。

式（１）の化合物で注目１こ価いする一群は、チェノ−
もしくはフローピリジニウム環の一万または両方力、　
ｃ、−ｃ４Ｉアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カ
ルボキシ、カルバモイルまたはＣ，−Ｃ，アルコキシカ
ルボニルである場合である。

式（１）の化合物で注目に価いする他の一群は。

（ｌｉ）Ｒ７が非置換チェノピリジニウム系である場合
である。

本発明において好ましい化合物は、下記の特徴のひとつ
またはそれ以上を有するものである。

（Ａ）Ｒが である。

■）Ｒがメチルである。

ＩＣ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個の置
換基を有する。

（Ｄ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のＣ
，−Ｃ，アルキルで置換されている。

閲チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のハロゲ
ンで置換されている。

ηチェノーまたはフローピリジニウム系が７個のカルボ
キシで置換されている。

０）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のカル
バモイルで置換されている。

（ハ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個の−
５ＯＪＨで置換されている。

（Ｉ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のＣ
，−Ｃ，フルコキシで置換されている。

（、Ｔ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個の
アミノで置換されている。

（６）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のＣ
，−Ｃ，アルカノイルアミノで置換されている。

（Ｌ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のア
ミノスルホニルで置換されている。

閏チェノ−またはフローピリジニウム系が７個のＣ，−
０４，フルコキシカルボニルで置換されている。

（へ）チェノ−またはフローピリジニウム系が７個の ？ イーＮＲ，−ＯＲ。

（Ｒ，およびＲ６は独立して水素またはＣ，−Ｃ，アル
キル）で表わされる基で置換されている。

本発明の好ましい化合物は、７−アミノ側鎖（式中、オ
キシムはシン配置を有する。）を有する。現時点で好ま
しい本発明化合物は、シン−７−Ｃ２−（２−アミノチ
アゾール−ｌ−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−（２−カルボキシチェノｃｉ、２’−ｃ］
　ピリジニウム−５−イルメチル）−３−十フエムーグ
ーカルボキシレートである。

本発明の好ましい化合物は、広い範囲の細菌類に対して
高度の抗菌活性を示す（たとえば、ダラム陰性菌に対し
て極めて有効である）ばかりでなく、好ましくない副作
用がない（たとえば、試験管内試験において腎毒性を殆
んど示さないか全く示さない）。

式（１）で表わされる本発明のビシフロピ１ノシニウム
化合物には次のような化合物が含まれる。

７−［２−（２−アミノイアゾール−グーイＪし）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］　−３−（チェノ［
２３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチル）−３−セフ
ェム−グーカルボキシレート。

７−［，２−（，２−アミノチアゾ−Ｊレーｔ−イＪし
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ
［２Ｊ−ｂｌ　ピリジニウム−７−イルメチル）−３−
セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−Ｃ２−アミノイアゾール−ダーイＪし）−ニ
ーエトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−
３−（チェノ［二３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチ
ル）−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−ｙミノチアソールーダ−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［　３．
　２　−　ｂ　］　ピリジニウムーグーイＪレメチル）
−３−セフェム−ψーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−，？−（チェノｃ２３
ーｃ］ピリジニウムー乙−イルメチル）−３−セフェム
−グーカルボキシレート。

７−［、２−（２−アミノチアゾール−ｌ−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−１−（チェノ［３，
、２−ｅ］ピリジニウム−ｊ−イルメチル）−３−セフ
エムーダー力ルホキシレート。

７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　−３−（チェノ［　３
．　４Ｚ　−　ｂ　］ピリジニウムーゲグールメチル）
−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
メトキシイミノアセＩ・アミド］−３−（チェノ［　３
，　Ｉｌ−　ｅ　］］ピリジニウムーグーイルメチル−
１−ナフエムーグーカルボキシレート。

７−［、２−（２−アミノピリジン−乙−イル）−２−
　（２−−カルボキシプロピル）オキシイミノアセトア
ミド）−１−（チェノ［　３．　４ｔ−　ｂ　］］ピリ
ジニウムーｔーイルメチル−３−セフェム−グーカルボ
キシレート。

７−Ｃ２−（５−アミノ−４２グーチアジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
チェノ［２３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチル）−
３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−Ｃ！；−アミノイソチアゾール−３−イル）
−２−（２−カルボキシプロシー２−イル）オキシイミ
ノアセトアミド］−３−（チェノ［２３−ｃ］ピリジニ
ウム−６−イルメチル）−３−セフェム−グーカルボキ
シレート。

７−１２−（２−アミノピリミジン−ターイル）−λー
エトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［３，、
２−ｂ］ピリジニウム−グーイルメチル）−１−セフェ
ム−グーカルボキシレート。

７−［２−（ＩＩ−アミノピリミジンーニーイル）−、
２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）イミノアセトア
ミド］−３−（チェノＥ３，２ーｃ］ピリジニウム−ｊ
−イルメチル）−３−セフエムーダー力ルポキシレート
。

７−［２−（２−アミノピリジン−ｂ−イル）−２−メ
トキンイミノアセトアミド］−３−（チェノ［　３．　
２　−　ｂ　］］ピリジニウムー≠ーイルメチル−３−
セフェム−を−カルボキシレート。

７−　［、２−　（　３−アミノピラゾール−５−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ
［２３−ｂｌ　ピリジニウム−７−イルメチル）−３−
セフェム−を−カルボキシレート。

７−　［２−（　３−アミノピラゾール−ターイル）−
２−エトキシ力ルポニルメトキシイｉノアセトアミド］
−３−（チェノ［ユλー〇］ピリジニウムー５ーイルメ
チル）−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［、２−（ピラゾール−ｊ−イル）−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（チェ
ノ［Ｊ，、２−ｂ］ピリジニウム−グーイルメチル）−
３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（ピラゾール−ｊ−イル）−コーエトキシ力
ルポニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ
［２３−ｅ］ピリジニウム−乙−イルメチル）−３−セ
フェム−グーカルボキシレート。

７−［，２−（ピラゾール−ｊ−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（チェノ［３゜λ−ｂ］ピ
リジニウムーｔ−イルメチル）−１−セフェム−グーカ
ルボキシレート。

７−［２−（，２−アミノチアゾール−グーイル）−λ
−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノア
セトアミド］−１−（チェノ［３２−ｃ］ピリジニウム
−ｊ−イルメチル）−３−セフェム−グーカルボキシレ
ート。

７−Ｅ２−（２−アミノチアゾール−ｑ−イル’）−２
−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノア
セトアミド］−１−（チェノ［３，２−ｂ］　ピリジニ
ウム−ｔ−イルメチル）−３−セフェム−を−カルボキ
シレート。

７−［，２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２
−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノア
セトアミド］−，？−（チェノ［２３−ｃ］ピリジニウ
ム−６−イルメチル）−３−セフェム−グーカルボキシ
レート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ− キシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［　３，’１
−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチル）−３−セフェム
−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノピリジン−６ーイＪし）−コー
メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［２．３
−Ｃ］　ピリジニウム−乙−イルメチル）−３−セフェ
ムニブ−カルボキシレート。

７−［２−（２−アミノピリジン−乙−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［　３．　
２　−　ｃ　］　］ピリジニウムーグーイルメチル−３
−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［、２−（２−アミノピリジン−６ーイル）−２−
エトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−１
−（チェノ［２．３−ｃ］ピリジニウム−乙−イルメチ
ル）−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（３−アミノ−Ｘ２グーチアジアゾール−３
−イル）−２−オキシイミノアセトアミド］−１−（チ
ェノ［２３−ｂ］　ピリジニウム−７−イルメチル）−
１−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（グーメチルチェ
ノ［２３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチル）−３−
セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（コーアミノチアゾールーグーイル）−グー
メトキシイミノアセトアミド］−１−（７−メチルチェ
ノ［、、？，．２ーｂ］ピリジニウムーグ＝イルメチル
）−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−Ｅ２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−コー
メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−エチルチェ
ノ［、ｌ’？−ｂ］　ピリジニウム−７−イルメチル）
−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−　（　２−アミノチアゾ−ルーダ−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］　−３−（２、３−
ジブロモチェノ［、２，３−ｂｌピリジニウム−７−イ
ルメチル）−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−　［２−　（ピラゾール−５−イル）−２−エトキ
シカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（７
−メチルチェノ［３ｚ−ｃ］　ピリジニウム−グーイル
メチル）−３−セフエム−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［、２．３
−ｃ］ピリジニウム−乙−イルメチル）−３−セフェム
−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２＝
メトキンイミノアセトアミド］−３−（−ｙｏ［３．２
−ｃ］ピリジニウム−ｊ−イルメチル）−３−セフェム
−グーカルボキシレート。

７−［、２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［２３−
ｂ］　ピリジニウム−７−イルメチル）−３−セフェム
−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−λ−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（ニーメチルフロ
［３，，２−Ｃ］ピリジニウム−５−イルメチル）−３
−セフェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−弘−イル）２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（２７−シメチルフ
ロ［３，ニーＣ］ピリジニウムーー５−イルメチル）−
３−セフェム−ｊ−カルボキレレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノアセ
トアミド］−Ｊ−（フロ［３，２−Ｃ］ピリジニウム−
！−イルメチル）−３−セフェム−弘−カルボキシレー
ト。

７−［２−（３；−アミノ−４，２，グーチアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
Ｊ−（フロ［３，２−ｃ　］］ピリジニウムーグーイル
メチル−３−セフェム−グーカルボキシレート。

７−１２−（ピラゾール−５−イル）−ニーエトキシカ
ルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［
３，２−Ｃ］　ピリジニウム−５−イルメチル）−３−
セフェム−グーカルボキシレート　　。

７−［ニー（２，−アミノチアゾール−グーイル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［３，２
，−ｂ　］］ピリジニウムーグーイルメチル−３−セフ
ェム−グーカルボキシレート。

７−［２−（，２−アミノチアゾール−弘−イル’）−
２−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノ
アセトアミド］−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジニウ
ム−グーイルメチル）−３−セフェム−グーカルボキシ
レート。

７−１２−（２−アミノピリミジン−ｊ−イル）−ニー
エトキシアセトアミド］−３−（ｔ２−メチルフロ［３
，，２−ｂ］ピリジニウム−グーイルメチル）−３−セ
フェム−グーカルボキシレート。

７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］　−３＝（フロ［３，
２−ｅ　］］ピリジニウムー５−イルメチル−３−セフ
ェム−弘−カルボキシレート。

７−［ニー（３−アミノピラゾール−ｊ−イル）−λ−
メトキシイミノア士ドアミド］−１−（フロ［２３−ｂ
］ピリジニウム−７−イルメチル）−Ｊ−セフェム−を
−カルボキシレート。

７−［２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）−２−
（，２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノア
セトアミド］−３−（２，’Ａ−ジメチルフロｌ３−ｂ
］ピリジニウム−７−イルメチル）−３−セフェム−グ
ーカルボキシレート、および ７−［２−（３−アミノ−４２ヶ−チアジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノアナドアミド］　−３−
（フロ［λ３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチル）−
３−セフェム−グーカルボキシレート。

本発明化合物を製造するのに使用され得るチェノピリジ
ノ類は下記式で表わされ、そこに示されているナンバー
リングに従つ゛て本発明化合物は命名されている。

チェノ［２，３−ｂ　］ピリジン　チェ’ｉｔ　［ｉ、
２−ｂｌピリジンチェノ［２，３−ｅ］ピリジン　チェ
ノ［３，，２−Ｇ］ビピリジンチェノピリジン類既知で
あるかまたは文献上の方法によづて製造され得る。Ｋｌ
ｅｍｍ、ｅｔ　ａｌ、Ｊ。

（）ｒ４　Ｃｈｅｍｏ、　３４Ｌ、　［−２］　３’１
７〜３！；　３　（／　９乙９）は、チェノ［２３−ｂ
］および［λ２−ｂ］ピリジンを。

Ｋｌｅｍｍ、ａｔ　ａｔ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　９　、ざ１Ａ３（／９７２）は
、チェノ［３，４ｔ−ｂ］およびチェノＥ３，４ｔ−ｃ
。

］ピリジンを、　Ｋｌｅｍｍ、　ｅｔ　ａｌ　、Ｊ、Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、。

ｊ、！♂３（１９乙９）は、チェノ［２３−ｅ］ピリジ
ンを、　Ｓ、　Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ、Ｅ、　Ｓａｎｄｂ
ｅｒｇ、　ＡｒＫｉｖ　Ｋｅｍｉ　、　３２゜、２．／
７（／９７θ）およびＥｌｏｙ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｕ
ｌｌ、　Ｓｏｅ、Ｃｈｉｍ。

Ｂｅｌｇｅｓ、　７９　、３θ／（／９７０）は、チェ
ノ［３，２−Ｃ］ピリジンをそれぞれ記載している。ま
た、チェノ［２３−ｅ］および［３，２−Ｃ］ピリジン
は。

Ｊ、　ＰｏＭａｆｆｒａｎｄ、　Ｆ：　Ｅｌｏｙ、　Ｊ
、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　、　／３
゜／３’１７（／９７乙）およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ　、　／　２．　Ｎｏ、　／　／。

（／９７９）にも記載されている。

本発明化合物の製造に用いられるフロピリジン類も既知
であるかまたは文献上の方法によって製造され得る。こ
れらのフロピリジン類を表わす下記の式に示されている
ナンバーリングが本発明化合物を命名するのに用いられ
る。

（以下余白） フロ［２３−ｂ］ピリジン　　フロ［３，，２−ｂ］ピ
リジンフロ［３，２−ｃ］ピリジンは、　Ｆ、　Ｅｌｏ
ｙ、　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、Ｗｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、ざ、５７〜乙θ（／９７／
）の記載に従って製造され得る。フロ［，２Ｊ−ｂ］ピ
リジンおよび７Ｃ’　［３２−ｂ］ピリジンは、　Ｊ、
ＷＭｃＦａｒｌａｎｄ。

ｅｔ　ａｌ　、　、ＩＨｅｔｅｒｏｃｙｃ　ｌｉｅ　Ｃ
ｈｅｍ、　、ざ、　７３！ｒ〜７３ｆ　（／９７／　）
およびＳ、　ＧｒｏｎｏｗｉＬｚ、　ｅｔ　ａｌ、Ａｃ
ｔａＣｈｅｍｉ　ｃａ　５ｃａｎｄｉｎａ−ｖｉｃａ、
Ｂ−２９，２，３３〜２３Ｉｒ（／９７！；　）　に記
載されている方法によりそれぞれ製造される。

フロ［，２，３−ｃ］ヒリジンは、対応するチェノ［λ
３−ｃ］ピリジンの製造に用いられる方法に類似の方法
により、フラン−３−アルデヒドを使用して製造される
。このフラン−３−アルデヒドは、フラン−３−アクリ
ル酸に変換され、これを先スエトキシカルポニルクロリ
ドおよびトリエチルアミンと反応させて酸クロリドとし
１次いでこの混合無水物を水中でナトリウムアザイドと
反応させてアザイドとする。このフラン−３−アクリル
酸アザイドをジフェニルメタン中でトリブチルアミンと
共に約７９θ℃ないし約２７θ℃に加熱して次の式で表
わされるフロピリドンを得る。

このフロピリドンにオキシ塩化リンを作用させて７−ク
ロロフロ［２３−ｅ］ピリジンとし、酢酸中亜鉛を用い
て還元的に脱塩素化するとフロ［２３−Ｃ］ピリジンが
得られる。

式（１）で表わされる化合物のカルボキシ保護誘導体（
Ｒがカルボキシ置換アルキルまたはカルボキシ置換シク
ロアルキルで、ＲがＲ”？ｌ−ある）は。

一般にこの分野でカルボキシ保護基あるいはブロッキン
ググループとして知られているカルボン酸エステルであ
る。このようなエステル基（Ｒｏ）の例としては、アル
キル、アルケニルおよび置換アルキル（例えば、ｔ−ブ
チル、２−メチルブテン−２−イル、　２，２．２−１
−リクロロエチル、２２２−トリブロモメチル、２−ヨ
ードエチル）、ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、ジフェ
ニルメチルおよび置換ジフェニルメチル（例えば、１１
．−メトキシジフェニルメチル、久クージメトキシジフ
ェニルメチル）ならびにトリアルキルシＩＪ　）しく例
えば、トリメチルシリルのようなトリ（Ｃ７−Ｃｌ）ア
ルキルシリル）などがある。カルボキシ保護基は、一時
的に（例えば、化合物の製造中、カルボキシを保護して
おくために用いられる。これらの基は、一般に知られて
いる加水分解または加水素分解の条件下に容易に脱離さ
れる。

”Ｏ−Ｒ″ で表わされるアシル基である本発明化合物は、ヒトおよ
び動物に対して病原性を示す微生物の生育を阻止する広
範囲スペクトラムの抗生物質である。

例えば、これらの化合物は、スタフィロコッカス類、ス
トレプトコッカス類およびスタフィロコッカスのペニシ
リン耐性株の生育を制御するのに有効である。それらは
また、ダラム陰性菌９例えばプロテウス、シュウトモナ
ス、エンテロバクタ−。

ニジエリチア・コリ、タレブシエラ、シゲラ、セラチア
およびサルモネラなどの生育を阻止する。

Ｒが水素である場合の式（Ｉ）で表わされろ化合物は、
後記されるように、有用な中間体である。

本発明はまた。他の側面においては１式（１）の化合物
の製造方法を提供するものである。この製造方法は。

（ａ）式（ＩＩ） （式中、Ｌは脱離基、Ｒ５は水素またはエステル保護基
である。） で表わされろ化合物を１式Ｒ７のチェノ−もしくはフロ
ーピリジンと縮合させ、Ｒ３がエステル保護基であると
きは、その基を、Ｒで表わされる置換基上に存在するこ
とがある保護基と共に脱離させるか。

（ｂ）式（Ｉ［ｌ） （式中、Ｒ２は前記の通り。）で表わされる化合物また
はその塩もしくはｔ位のエステル（Ｒｊ）を。

式 ％式％ で表わされる酸の活性カルボキシ誘導体と反応させ９式
（１）の化合物がエステル型であるときは。

そのＲ３基を、Ｒで表わされる置換基上に存在すること
があるアミノ保護基と共に脱離させることからなる。

前述したように１本発明の好ましい化合物は。

Ｎ ＼０ＣＨｊ なる７−アシル側鎖を有する。

この場合には０本発明の製造方法１よ。

（ａ）式 （式中、Ｒ，は水素またはアミノ保護基である。）で表
わされる化合物を０式Ｒ７のチェノ−またはフローピリ
ジンと縮合させ、Ｒ，およびＲ３の両方または一万が保
護基であるときには、これを脱離させるか。

（１）１式（Ｉ［ｌ）の化合物、その塩またはそのエス
テルを１式 で表オ〕される化合物の活性力ルホキシ誘導体と反応さ
せ、生成物中に保護基があるときはこれを脱離させるこ
とからなる。

グーカルボン酸を保護するのに適当な保護基は当業者に
よく知られており１例えば前記Ｒ０に関する説明を見る
とよい。シリル保護基１例えばトリ（Ｃ，−Ｃ，）アル
キルシリル保護基が好ましし゛。使用され得るアミノ保
護基（Ｒ，）は、セファロスポリンの分野で１分子の他
の部分で行われる反応を塩基性アミノ基が阻害しないよ
うに一時的に保護するため一般に使用されているもので
ある。このような基の例には、ハロアシル（クロロアセ
チル。

ジクロロアセチル）、ウレタン形成保護基（ｔ　−ブチ
ルオキシカルボニル、２１２−１１Ｊクロロエトキシカ
ルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマン
チルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルオキシ
カルボニル）、その他の保護基（トリチル（トリフェニ
ルメチル）。

ベンズヒドリルなど）が含まれる。

（、）　、　（ｂ）いずれの反応も、−２θ°Ｃ〜／θ
ｏ′ｃ。

好ましくはθ℃〜乙θ°Ｃ９通常は室温で実施される。

反応（ａ）を行うには、アセトニトル、メチレンクロリ
ドのような非プロトン性有機溶媒が適当でアリ、アシル
化反応（ｂ）は水−アセトニトリルのような水性媒質中
あるいはテトラヒドロフラン、アセトニトリルのような
非プロトン性溶媒中で実施される。

前述のとおり０本発明の薬理学的に活性な化合物は１式
（ＩＶ） （式中、　Ｒ、Ｒ、Ｒ３およびＬは上記のとおり。）で
表ワされる７−アシルアミノセファロスポリンを、チェ
ノピリジンまたはフロピリシンと反応させることにより
製造される。Ｌの例としては、クロロ、ブロモ、ヨード
またはアセトキシがあるが。

ヨードが好ましい。この好ましい方法では、まずＬがア
セトキシであり、Ｒ３がエステル基である化合物（ＩＶ
）を　、Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎ
ＬＮｏ、ｌｌ−、ｌ４乙、Ｏ’１９に記載されている方
法に従って、ヨウ化トリメチルシリル（トリメチルヨー
ドシラン）と反応させることにより、Ｌがヨウ素である
化合物（■）を得る。この３−ヨードメチルセファロス
ポリンを。

次いでチェノピリジンまたはフロピリシンと反応させる
と本発明の化合物が得られる。

この好ましい方法を実施するには９式（ＩＶ）　（Ｌは
アセトキシ）の化合物をまずシリル化して、Ｃ７のカル
ボキシのシリルエステルを得る（他のシリルと反応する
基もシリル化される）。このシリル化は、モノ−もしく
はビス−トリメチルシリルアセトニド、モノトリメチル
シリルトリフルオロアセトニドまたはＮ−メチル−Ｎ−
トリメチルシリルトリフルオロアセトニドのようなシリ
ル化剤を用いて非プロトン性有機溶媒中室温で実施され
得る。このシリル化された誘導体を１次いでヨウ化トリ
メチルシリルと室温で反応させて、シリル化された３−
ヨードメチル・セファロスポリンを得る。このシリル化
された３−ヨードメチル・セファロスポリンをチェノピ
リジンまたはフロピリジンと反応させると、シリル化さ
れた本発明化合物が得られる。このシリル基を加水分解
すれば１本発明の化合物が得られる。

この方法は、トリメチルシリル化剤とチェノ［２３−ｂ
］ピリジンを例として採用した次の式によって説明され
る。

（以下余白） ０ＯＨ Ｃｏｏ−８ｉ（ＣＨヨ）３ （上記式において、Ｒ′およびＲ′は前記と同意義。）
他のＲ３エステル保護基を用いた場合も、それらは加水
分解または加水素分解の操作に従って除去される。

また９本発明の化合物は１式（■）の化合物（Ｌはアセ
トキシ）のアセトキシをチェノピリジンまたはフロピリ
ジンで置換することによっても製造される。この製法は
、既知方法によって１例えば水性媒質（例えば、水と混
和し得る有機溶媒に水を加えたもの）中で実施される。

少量のヨウ化アルカリ金属（例えばヨウ化カリウム）を
添加すると反応速度が高められる。反応は、約３５″Ｃ
と約７０′Ｃの間の温度で実施され得る。アセトン、ア
士トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトア
ミドなどの水と混和し得る有機溶媒が、有用な溶媒とし
て挙げられる。

Ｒが水素またはホルミルである式（１）の化合物は、７
−アミノセファロスポラン酸および７−ホルムアミドセ
ファロスポラン酸から、３−アセトキシ基を前記チェノ
ピリジンまたはフロピリジンで置換することによって、
それぞれ製造され得る。

あるいは、　Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　Ｉｆ
、２ｇ６．θグワに記載された方法により７−ホルムア
ミド−３−ヨードメチル−３−セフェム−グーカルボン
酸・トリメチルシリルエステルを製造し、これを適当な
チェノピリジンまたはフロピリジンと反応させると、Ｒ
がホルミルである式（１）の化合物が得られる。

また、７−７２ノ核化合物（式■、Ｒは水素）は、イミ
ノクロリドをイミノエーテルに変換し。

後者を分解して７−アミノ−３−二環性ピリジニウム−
ｔ−カルボキシレートを得るというよく知られたＮ−説
アシル化法によっても製造される。

このためには、先ず７−アシルアミノセファロスポラン
酸を二環性ピリジンと反応させて、７−アシルアミノ−
３−二環性ピリジニウム−３−セフェム−グーカルボキ
シレートとする。ここで、７−アシル基は１例えばフェ
ニルアセチル、フェノキシアセチルあるいはチェニルア
セチルのような異項環アシルであってもよい。この化合
物は、また、７−アシルアミノ−３−ヨードメチル・エ
ステルを得ておいてから、これ〉二環性ピリジンと反応
させることによっても製造され得る。７−アジルニ環性
ピリジニウム化合物を、不活性溶媒中。

３級アミン（例えばジエチルアニリン）のような＋１ アミド基に関するイミノハライド誘導体を得る。

単離することなく、このイミノハライドをアルコール、
アルカンジオールまたはベンジルアルコールで処理して
対応するイミノエーテルとする。イミノエーテルを分解
すると７−アミノ核化合物が得られる。

この方法による７−アミノ核化合物の製造例は次の如く
である。７−（２−チェニルアセトアミド）セファロス
ポラン酸をチェノ［２３−ｂ］ピリジンと反応させると
７−（２−チェニルアセトアミド’）−３−（チェノＥ
２３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメチル）−３−セフ
ェム−グーカルボキシレートが得られる。後者を、ハロ
ゲン化炭化水素溶媒中、１ｌＮｊモル過剰のジメチルア
セトアミド（弱塩基）中、トリメチルクロロシランを用
いてトリメチルシリルエステルに変換スる。にでの溶媒
としては、メチレンクロリド、トリクロロエタンまたは
クロロホルムが適当である。このシリルエステルの溶液
を約−３０°Ｃないし約Ｏ°Ｃに冷却し、五塩化リンの
ようなイミノハライド形成剤を加える。イミノハライド
の形成が完了したら、Ｃ，−Ｃ，アルコール、アルカン
ジオールまたはベンジルアルコールを冷反応液に加え、
混液の温度を室温まで上昇させると生成物、７−アミノ
−３−（チェノ［２３−ｂ］ピリジニウム−７−イルメ
チル）−３−セフェム−グーカルボン酸がジヒドロクロ
ライド（下式）の形で析出する。

Ｎ−ホルミル化合物（式（１）　、　Ｒ−ホルミル）は
１本発明の抗生物質化合物の製造における中間体として
有用である。例えば、７−ホルムアミドセファロスポラ
ン酸をシリル化し、シリルエステルを上記のようにヨウ
化トリメチルシリルで３−ヨードメチル誘導体に変換す
る。３−ヨードメチルシリル化誘導体を１次に二環性ピ
リジンと反応させて、Ｒがホルミルである化合物を得る
。このＮ−ホルミル−３−チェノピリジニウムメチル−
３−セフヘエムは、メタノール性塩酸で処理して７−ア
ミノ核に変換される。

７−アミノ−３−（二ｆｆｌ性ヒリシニウムメチル）−
３−ｔフエムーを一カルボキシレートあるいはそのジヒ
ドロクロライド塩は、アミノ基とカルボキシ基が保護さ
れているセファロスポリンＣを用いて得ることができる
。例えば、セファロスポリンＣを、先ずＮ−メチル−Ｎ
−）リメチルシリルトリフルオロアセトアミドのような
通常のシリル化剤でシリル化して、Ｎ−トリメチルシリ
ル・ジトリメチルシリル・エステル誘導体を得る。後者
を、　Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ法でＴＭＳ　Ｉ　と反応
させ、得られたセファロスポリンＣの３−ヨードメチル
・シリル化誘導体を次いでチェノピリジンまたはフロピ
リジンと反応させ、さらにシリル基を加水分解すると、
Ｒがα−アミノアジポイルである化合物（Ｉ）が得られ
る。σ−アミノアジポイル側鎖は上記Ｎ−デアシル化法
によって除去される。Ｎ−デアシル化を実施するには１
分子中のアミノ基およびカルボキシ基は保護される。

セファロスポリンＣで７−アミノ−３−（ビシクロピリ
ジニウムメチル）−３−セフェム−Ｖ−カルボキシレー
トを製造するには、　Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ　法で得
られたシリル化３−（二環性ピリジニウムメチル）誘導
体を用いる。アミノ基と２個のカルボキシ基はシリル化
されて保護されているので、Ｎ−デアシル化はこの保護
された中間体、に対して直接実施され得る。Ｎ−デアシ
ル化の最後の工程で（側鎖のイミノエーテルを形成した
後）、水を加えてシリル保護基の加水分解を行う。以上
の方法は次のように式示される。

（以下余白） しＵＵｎ また、７−アミノ−３−（二環性ピ１ノジニウムメチル
）核化合物は、アミン基と保護されｔこカルボキシを有
するセファロスポリンＣからも得られる。

Ｎ−デアシル化あるいはＮ−ホノｌｉ　Ｅル誘導体ｉ由
で得られた７−アミン核（式（１）、Ｒ二Ｈ）を式 ％式％ で表わされるλ−（異項環）−スーオキシイミノ酢酸の
活性カルボキシ誘導体でアシル化すると。

式（Ｉ）の抗生物質化合物が得られる。このＮ−アシル
化カップリング反応は、この分野でよく知られたアシル
化方法によって実施される。カルボキシ基の活性誘導体
、いわゆる′活性エステル′力５使用され得る。活性エ
ステルの例には、このオキシイミノ酢酸とヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＢＴ　）もしくはヒドロキシスク
シンイミドとで形成されるものあるいはメチルクロロホ
ルメートおよびブチルクロロホルメートで形成されるエ
ステルがある。このアシル化は、炭酸水素ナトリウムや
トリエチルアミンのような酸除去剤の存在下。

酸クロライドのような酸ノ１ライドを用し）で実施する
こともできる。

アミノ置換異項環（式（Ｉ）のＲ’）のアミノ基ｌま７
−アミノ核化合物のＮ−アシル化に際シて保護しておく
のが望ましい。

Ｌがアセトキシである式（■）の化合物は既知方法によ
って製造され得る。例えば、Ｒ′がコーアミノチアゾー
ルーｔ−イル基である化合物はＨｅ　ｙｍｅ　ｓ　。

ｅｔ　ａｌ　、　Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　
１Ａ１５２’１３２　ニ記載すｉ”ｃ’オリ、Ｒが２−
アミノピリジン−乙−イル、２−アミノピリミジンーｊ
−イルまたはグーアミノピリミジンーコーイルである化
合物はＵ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　ＮａｔＡｌ乙Ｚ／７
乙に記載されており、蓼が５−アミノ−４２、’Ａ−チ
アジアゾールー３−イルである化合物はヨーロッパ特許
出願ｗｈＱＯＯ７，１Ａ７０に記載されており、Ｒ＃が
Ｎ−置換カルバモイル基である化合物はＵ、　Ｓ、　Ｐ
ａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　ｌＡ２θθｊ７５に記載されテイ
ル方法により製造され、Ｒ′が３−アミノピラゾール−
ｊ−イルまたはピラゾール−ｊ−イルである化合物はＵ
、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｎ’Ｎｏ、　２．θ
グ乙、７３ｔに記載されているようにして製造される。

Ｌがアセトキシである式（旧の化合物は、普通は、７−
アミノセファロスポラン酸またはその塩の７−アミノ基
を、この分野で知られているアシル仁方法によりλ−（
異項環）−２−オキシイミノ酢酸でアシル化することに
よって製造される。

例えば、異項環オキシイミノ置換酢酸は活性エステル（
ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシ
ンイミドで形成されるようなエステル）に変換され、ア
シル化基として使用される。

また、酸クロライド、エステルまたは酸アチドのような
他のカルボン酸活性誘導体もアシル化に使用される。

Ｒがピラゾール＝！−イルまたは３−ピラゾール−５−
イルである式（■）の化合物は、この分野での既知方法
によって製造される。２−（ピラゾール−５−イル）−
２−オキシイミノ酢酸あるいはスー（３−アミノピラゾ
ール−ｊ−イル）−２−オキシイミノ酢酸を製造し、カ
ルボン酸の活性誘導体９例えば活性エステルに変換する
。この活性エステルは、アシル化により、７−アミノセ
ファロスポラン酸とカップリングさせ、得られた７−［
，２−（ピラゾール−５−イル）−２−オキシイＺノア
セトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
弘−カルボン酸および７−［２−（３−アミノピラゾー
ル−ｊ−イル）−２−オキシイミノアセトアミドヨー３
−アセトキシメチル−３−セフェム−グーカルボン酸を
、別に記載シた方法で対応する３−ヨードメチル・シリ
ル化誘導体に変換する。後者をチェノ−またはフローピ
リジンと反応させると本発明化合物が得られる。

ピラゾールおよびアミノピラゾールオキシイミノ置換酢
酸は既知の合成方法によって製造され得る。例えば、２
−（ピラゾール−ｊ−イル）−２−アルコキシイミノ酢
酸は、不活性炭化水素溶媒中で、アセチルオキシイミノ
化合物（式Ａ）（式中、Ｒ′は前記のとおり。但し、水
素を除く。）をジメチルホルムアミド・ジメチルアセク
ールと加熱して１式 ％式％ で表わされるジメチルアミノメチレン・オキシイミノ・
エステルとする。これをヒドラジン・ヒトラードと反応
させると２−（ピラゾール−５−イル）−２−アルコキ
シイミノ酢酸が得られる。このエステルを加水分解して
遊離酸とし、これをアシル化のための活性エステルに変
換スる。

２−（３−アミノピラゾール−ｊ−イル）−２−アルコ
キシイミノ酢酸は９式Ａの化合物を二硫化炭素および２
モル当量のヨウ化メチルと反応させることによって製造
される。ここで得られた中量体（式Ｂ） Ｂ をＮ−ｔ、−ＢＯＣヒドラジンと反応させて化合物Ｃ＼
　　　夕 鑑Ｒｃ とし、これをヒドラジン・ヒトラードと反応させろと、
２−（１−ｔ−Ｈｏｅ−ヒドラジノピラゾール−ｊ−イ
ル）−２−オキシイミノ酢酸エチルエステルＤを得る。

化合物りを冷却下にトリフルオロ酢酸で処理してｔ　−
ＢＯＣ基を除去し、３−ヒドラジノピラゾールを、冷却
下に亜硝酸（ＨＮＯ，りでニトロシル化して２−（３−
アチドピラゾールーＳ−イルトーーオキシイミノ酢酸エ
チルエステルとする。このアチド基を化学的還元によっ
てア２〕基に変換すると２−（３−アミノピラゾール−
ｊ−イル）オキシイミノ酢酸エチルエステルを得る。こ
のエステルをアルカリ性条件下に加水分解すると遊離酸
が得られる。

本発明化合物は、既知のセファロスポリン抗生物質と同
一の立体構造を有する。７位の側鎖は天然のβ配置（６
Ｒ，７Ｒ）を有するが、側鎖上のオキシイミノ基は、シ
ンもしくはアンチのいずれかまたは両方の混合物として
存在する。シンまたはアンチノ本発明化合物は、シンま
たはアンチの２−（異項環）−２−オキシイミノ酢酸の
アシル化剤を用いることによって得られる。また、シン
およびアンチの混合物としての本発明化合物（１）は）
ＩＰＬＣのようなりロフトグラフィー法によって分離さ
れ得る。シンの化合物の方が高い活性を示すので好まし
い。

本発明の抗生物質化合物およびその製薬的に許容される
塩は、感染症の治療に有用な医薬組成物に製剤され得る
。

従って１本発明は、／またはそれ以上の製薬的に許容さ
れる賦形剤または担体と共に、有効成分として式（■）
の化合物または製薬的に許容されるその塩を含む医薬組
成物を提供する。

抗生物質まｔコはその塩の非経口投与用組成物はその抗
生物質またはその塩を適当な濃度で希釈剤。

例えば注射用水（Ｗａｔｅｒ−Ｆｏｒ−Ｉｎｊｅｃｔｉ
ｏｎ）　、　５％デキストローズ、θワ％食塩、ｊ％グ
ルコースまたは他の製薬的に許容される稀釈剤に含ませ
てなる。

このような組成物は１通常、使用の直前０例えば筋肉注
射または静脈内点滴の前に調製される。筋肉注射に有用
な本発明の組成物の一例としては。

本発明の抗生物質０５ｇを注射用水３ｔｓｌに加えたも
のがある。

静脈用の組成物の一例としては１本発明の抗生物質約５
ｏｏｑないし約／ｇを、０９％食塩水約ｊθ屑ｔないし
約／θθｍｌに加えたものがある。静脈用溶液は０例え
ば投与量単位の抗生物質製剤をプラスチック・バッグに
入れておき１点滴前にそのバッグに希釈剤を加えること
によって調製される。

本発明の医薬組成物はまた投与量単位製剤を含む。この
ような製剤は、固形の抗生物質またはその製薬的に許容
される塩を約２０θｑないし約１０（／を滅菌アンプル
、バイアルあるいはプラスチック容器９例えば静脈内投
与用に作成したバッグに収容してなる。抗生物質は無晶
形または結晶状態のいずれでもよい。このような製剤は
、また。

緩衝剤、可溶化剤、清澄剤、安定化剤、その他の賦形剤
を含んでもよい。本発明の静脈用組成物の一例としては
、抗生物質またはその製薬的に許容される塩の乾燥粉末
ｊθθｑを７θｍｌの滅菌したゴム栓つきアンプルｊこ
収容したものがある。他の組成物は抗生物質の乾燥粉末
ｔｔｙを７０θｍｌの滅菌アンプルに入れてなる。さら
に別の組成物は。

乾燥粉末としての抗生物質／θ）を密栓した滅菌プラス
チック・ポーチに入れてなる。生薬もまた用いられる。

本発明はまた１式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容さ
れる塩の約／θＯダないし約２ｇから選んだ有効量を哺
乳動物（ヒトまたは動物）に投与することからなる哺乳
動物における細菌感染症の治療法を提供する。

本発明の方法を実施するには、抗生物質は静脈内、筋肉
内あるいは皮下に投与され得る。抗生物質はまた７回だ
けの投与でもよいし９例えば７日に／〜を回のように多
回投与されてもよい。静脈点滴による一定用量の投与は
長時間にわたって。

例えば入院患者に対して７〜２時間にわたって投与され
得る。この方法はまた。その用量の抗生物質を、適当な
静脈用液１例えば血漿、血漿補液。

５％デキストローズまたはグルコースと共にピギー・バ
ック法で同時投与してもよい。一般Ｒ−静脈点滴のため
には、プラスチック製静注用バッグに入れた抗生物質の
単位投与量を所望容量の希釈剤に溶かし、この溶液を点
滴する。

本発明の好ましい治療方法は、前述した好ましい本発明
抗生物質を投与することからなる。

本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。そこ
で用いられている略語の意味は次に示すとおりである。

ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル、　ＴＨＦ　：テト
ラヒドロフラン、　ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフ
ィー、　ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル；　ＤＭＳＯｄ
。

二重水素化ジメチルスルホキシド。ＮＭＲシグナルの特
性記号−Ｂニー重線；ｄ：二重線；ｑ：１２ｇ重線；ｍ
：多重線；■：非常に；ｂ：巾広。

ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ　ＦＸ−９０で走査した。

（以下余白） 参考例／ ２−カルボキシチェノ［Ｊ、２−Ｃ］ピリジン新＼たに
蒸留したジイソプロピルアミン（／ＩＩ！；ｆ　、／ｇ
ＯｎＭ　　）をシーブで乾燥したテトラヒドロフラン（
２θＯｗｌ’）に溶かし、−ユθ°Ｃに冷却して窒素雰
囲気中で攪拌した。温度が一２０′Ｃ以上に上昇しない
ように注意［２ながらｎ−ＢｕＬｉ（／７乙ｍＭ　）　
　を加えた。次に１反応混液の温度を、ドライアイス／
ア十トンで一７θ°Ｃまで下げた。温度が一乙ｊ′Ｃ以
上に上昇しないように注意しながらチェノ［３，２−ｅ
　１　ピリジン（／３０Ｔ市）のテトラヒドロ７ラン溶
液を加えた。この滴加には２０分間を要し、その闇攪拌
を続けた。この反応混液中に、−６０°Ｃ以下で３０分
間、−ｌ０°Ｃ以下で７時間・段層に一／！；’Ｃ以下
で３０分間、二酸化炭素を吹き込んだ。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を水に溶かした。標記化合物のジイソプロ
ピルアンモニウム塩の水溶液をメチレンクロライドで３
回洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム／２０ｍ１を加えた。

攪拌しながら氷水中で冷却するとナトリウム塩が沈澱し
た。これを減圧下に沖取し、乾燥して２’ｌざｆのナト
リウム塩を得た。

このナトリウム塩を／θヂ水性メタノールに溶かし、濃
塩酸でｐＨ４０とし、７濾過後減圧乾燥し。

て標記製品／９１を得た。

） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、’）　：と／（ｄ、／Ｈ）、ざ２
（Ｓ、／Ｈ）。

と３（ｄ　、　／Ｈ）　、　９／　（Ｓ　、　／Ｈ）参
考例コ フロ［３，２−Ｃ］ピリジン シーブで乾燥したアセトン／７！にフラン−２−アクリ
ル酸／／７３ｆ（θざ３　ｍｏｌ　）を加えた溶液に、
窒素気流中で攪拌しながらトリエチルアミン／θノｇを
加え、この溶液を氷−アルコール浴中で冷却した。この
***液に、２θ分間を要してエチルクｏｏホルメート／
　／９３！；Ｑ　（１７ｍｏｌ）を加えた。この添加速
度は、溶液を３０′Ｃ以下に保つように定めた。この溶
液を約７５分間攪拌した後、水３θ０ｔｔｔｔにナトリ
ウムアチド７’１．３Ｑ（７：３ｍｏｌ）を溶かした溶
液を５反応混合物の湿度を約７０°Ｃ以下に保つような
速度で添加した。この反応液を外部から冷却することな
く７時間攪拌し、砕氷ｇｎに注油して激しく攪拌した。

生成物を炉底し、氷水で洗浄し、減圧乾燥してフラン−
ニーアクリル酸アチド／３／ｇを得た。

ジフェニルメタン／ｊＯｔｘｌとトリブチルアミン２７
１　（／ｌｊｍｍｏｌ）との混液を窒素気流中で加熱し
、ウッドの金属浴中２３θ°Ｃで還流した。この熱混液
に、上記アチド２３ｆを注意しながら徐々に加えた。混
液の温度を、添加中は約２２３　”Ｃないし約ユ３３°
Ｃに、その後は、２．１１．、！；′Ｃに３０分間加熱
した。減圧下に反応混液からジフェニルメタンを留去し
、残渣を冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。固形生
成物を枦取し、熱水から再結晶した。生成物フロピリド
ン（下式） は、乾燥後の重量は３．７　ｇ　ｆｌであった。

上記フロピリドン３．／ｌＡｆを、窒素気流中、オキシ
塩リン／θｇ／と共に攪拌しながら還流温度に加熱した
。還流を１５時間続け１反応混液を氷に注油【ノだ。氷
が融解した後、生成物ゲークロロフロ［、？、、２−Ｃ
］　ピリジンをジエチルエーテルテ抽出した。抽出液を
硫酸ナトリウムで乾燥［・、乾燥剤を沖去【）、蒸発乾
固して生成物３ｇを得た。

クロロフロピリジン３ｇを氷酢酸３３；　ｙｇｉに添加
し、さらに金属亜鉛７５ｇを加えた。反応混合物を、窒
素気流中で１時間還流させた。反応終了後混液を濾過し
、フロ［３，，２−Ｃ］ピリジン生成物を含む炉液を蒸
発乾固して粗製品り７ｇを得た。

これを、シリカをメチレンクロライドで充填したカラム
上でクロマトグラフした。カラムの溶離には、メチレン
クロライド、ｊｏｏｔｎｉ、、２％アセトン含有メチレ
ンウロライドｊθθｍｌ　、　’ｌ　４アセトン含有メ
チレンクロライド溶液θｍｌ　、Ｉ　４アセトン含有メ
チレンクロライド／１．／８アセトン含有メチレンクロ
ライドｊＯθｍｌおよび段層にアセトンを用いた。ＴＬ
Ｃによって示された目的物質含有フラクションを集め、
蒸発させた。半固体の生成物をメチレンクロライド３０
ｔｔｔｌに溶解し、水３θｌｌ１ｌを加えた。この混液
のｐＨを／Ｎ水酸化ナトリウムでざｌに調整し、有機層
を分離した。有機層を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、　
′ｆ濾過し、蒸発乾固してフロ［３，２−ｃ’ｌピリジ
ン１ｌｌ−３９を得た。

参考例３　　　　を フロ［，２，３−ｅ］ピリジン フラン−３−メタノール乙θｇを、シーブで乾燥したメ
チレンクロライド３１に溶解ｌ・た。窒素気流中室温で
この溶液を強力攪拌し、これにマンガン酸バリウム２ｑ
θｆを加えた。、２．１時間攪拌した後の薄層クロマト
グラフィー（石油エーテル／エーテル、３：／）は原料
物質が残っていることを示したので、さらに乙Ｏｇのマ
ンガン酸バリウムを追加し、その後ｌ１時間攪拌を続け
た。薄層クロマトグラフィーによって原料の消失が確認
さねだので、蒸気浴上で約半量のメチレンクロライドを
留去し、粗製反応混液をセライトにより濾過ｌ、た。こ
の溶液を３ｔＯｒｒで蒸留し、沸点乙ｌ〜６７°Ｃのフ
ラン−３−アルデヒドｌｌ’Ｚ３ｆを得た。

上記フラン−３−アルデヒド９６ｆをクロロホルム２０
θＷｔに溶かし、窒素気流中室温で攪拌しナカラ、（カ
ルベトキシメチレン）トルフェニルホスホラン３乙、ｊ
乙ｆｊ（／θ３　ｕｎ口ｏ１　）をクロロホルムグθθ
ｙｔｔに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後反応液を
７時間還流し、室温まで冷却し。

減圧下に蒸発させた。溶離液としてメチレンクロライド
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーは、フラン−
３−アクリル酸エチルエステル１１．７ｇを与えた。

上記エステルを同一経路で製造した同様の物質と合併し
て乙ｌｆの物質を得た。本物質を無水エタノール乙０ｔ
ｔｔｉに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液／乙、　
！；　ｍｌを滴下しながら窒素気流中で磁気的に攪拌し
た。即時に形成された白色沈澱を室温で３時間攪拌し、
減圧下に蒸発乾固した。得られた固形物を脱イオン水に
溶解し、メチレンクロライドを層し、６ＮＨｃｌ　　で
ｐ）Ｉ　／　Ｏまで酸性化した。

メチレンクロライド溶液を分離し、酸性の水層をメチレ
ンクロライドで２回抽出した。有機層を合併し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させてフラシー３−アクリル酸
５３ｇを得た。

上記のようにして得たフラン−３−アクリル酸１０２ｇ
をシーブで乾燥したアセトン／ＱＯｖｒｌに溶かした溶
液を窒素気流中水／メタノール温度で強力攪拌しながら
、トリエチルアミン５！’７Ｆ（９７ｍｍｏｌ　）　を
一度に加える。この***液に２０分間を要してイソブチ
ルクロロホルメー）　９　ｊ　ｔ　（７７ｒｎｒ間１）
を、温度がｊ′Ｃを超えないように性態して滴下した。

この溶液をｌｊ分曲攪拌した後、す訃すウムアチド７２
ｆを水３０　ｍｌに溶かした溶液を反応混液の温度を７
０°Ｃ以下に維持する速度で加えた。反応混液を外部か
ら冷却することなく３時間攪拌し、氷！；００ｄに強く
攪拌しながら加えた。生成物を炉底し・氷水で洗浄し、
減圧乾燥してフラン−３−アクリル酸アチド９／９を得
た。

ジフェニルメタン３乙９トＩ−リブチルアミン９！７２
９の混合物を強く攪拌しながら窒素気流中ウッドの金属
浴で２３　、ｔ　’Ｃに加熱した。この熱混液に上記酸
アチド９ｇを少量ずつ加え、混液を２．３３°Ｃにて３
０分間攪拌した。この混液を減圧下に蒸留し、残渣を冷
却し、ジエチルエーテルで稀釈した。生成した固形物を
沖取し、精製することなく次の反応に用いた。重量６．
７ｇ。

上記フロピリドン１１．ｊ乙ダを窒素気流中でオキシ塩
化リンスθｍｌに溶かし、７７０°Ｃの油浴上で３θ分
間加熱すると固形物が析出する。炭酸水素塩で中和した
反応液の少量をとって薄１−クロマトグラフィー（，５
係アセトン含有メチレンクロライド）にかけると、原料
を示さず、新しいスポットを示した。反応混合物を氷温
まで冷却し９強攪拌中の氷３０θｍｌとエーテル／θＯ
ｍｔの混合物に注油した。この混合物を！；　０　％　
ＮａＯＨでｐＨ１０のアルカリ性とし・有機層を分離し
、塩基性の水層をジエチルエーテルで３０抽出した。有
機層を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、
固形の乙−クロロフロ［、，２，３−Ｃ］ピリジン！；
、３３１を得た。融点６ｔ−ｌ６°Ｃ０ 上記クロロフロ［２３−ｃ］ピリジンを窒素気流中強力
攪拌下水酢酸３０ｔｔｔｌに溶解した。この澄明な溶液
に亜鉛末／／ｇを加え２反応混液を７１５°Ｃの油浴中
で１５時間還流させた。薄層クロマトグラフィー（ｊｌ
ア士トン含有メチレンクロライド）は出発原料を示さず
、新しいスポットを示した。亜鉛末をセライトで炉上し
、酢酸を減圧下に留去した。残留するゴム様物質をメチ
レンクロライド−水に溶かし、水酸化ナトリウムでｐＨ
／　０に塩基性化した。溶液が安定してｐ■／θを示す
まで３０分間攪拌し、セライトで濾過し、有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した
。残留する液体を、短絡蒸留器（ｓｌ＋ｏｒＬｐａｔｈ
　ｄＬＳｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　）
を用いて／　ｔｏｒｒ、で蒸留し、フロ［Ｊ、３−Ｃ］
　ピリジン２．７！；ｆを得ｔこ。

実施例／ シソ−７−［，２−（コーアミノチアゾールーグーイル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ
［，２，３−ｂ］　ピリジニウム−７−イルメチル）−
３−セフェム−ｑ−カルボキシレート シン−７−［２−Ｃ２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−ｔ−カルボン酸９／θｑをクロ
ロホルム’１ｔｎｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミド／２！；ｔｇｌを
加え、この懸濁液を７時間攪拌してシリル化誘導体の溶
液を得た。この溶液に、ピペットを用いて’ＩＭＳＩ、
５’θ０μを加え、この反応混液を７５分間攪拌し、仄
いで蒸発させた。

シリル化された３−ヨードメチル誘導体からなる残渣を
アセトニトリル’１ｖｔｔに溶かし、注射器を用いてＴ
ＨＦ／７３ｐｌを加えた。この溶液を５分間攪拌した後
、チェノ［２３−１）］ピリジン３２グ■をアセトニト
リル／　ｍｌに溶かして加えた。反応混液を室温で３時
間攪拌し５次いで水／３！ｐｌを加えた。生成物（ｌ５
０Ｍｇ）を炉底し、アセトニトリル−酢酸−水（ｔ：、
２：９３）を用い、逆相Ｃ７，シリカによるＴ（Ｐ　Ｌ
Ｃで精製した。精製品／Δ■を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）　　δ：９６（ｍ、２Ｈ）、９
θ５（ｍ、／Ｈ）　、ｉ３／（ｄ、／Ｈ）、ｃａ、ＪＪ
（ｍ、／Ｈ）、７１ワ（ｂｓ。

２、Ｈ）Ｉｇ、７２（Ｓｌ／Ｈ）ｌｃａ、ｉ７（＋）ｒ
ｒｌ、３Ｈ）＋Ｊθ、ｆ（ｄ。

／Ｈ）、３．７９（Ｓ、３Ｈ）、ｃａ、ＪＪ（ｍ、２Ｈ
＋水のプロトン） 実施例２ シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［
３，２−ｂ］ピリジニウム−グーイルメチル）−３−セ
フェム−を−カルボキシレート シン−７−Ｃ２−（２〜アミノチアゾール−グーイル）
−ニーメトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−ｌ−カルボン酸トリメチルシリルエ
ステルとチェノ［３，２−ｂ］　ピリジンを実施例／記
載の方法に従って反応させて標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）　δ：　３．、ｌ（Ｑ　、２Ｈ
、Ｃ，−Ｈ，）　、　３．１（Ｓ、　３）１．０ＣＨＪ
）はθ（ｄ　、／Ｈ、Ｃ，Ｈ）は乙（ｑ。

／Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、１ｆ（ｑ、２Ｈ，Ｃ３ｒ−Ｈ）、１
．１ｓ３（Ｓ　　ｌ／Ｈ。

チアゾ−Ｊｌ／Ｈ）　＋７．２（Ｓ　＋２Ｈ＋ＮＨ，２
）＋７２〜９乙（ｍｕ　Ｉも璽ｓｉｇｎａｌｓ　＋チェ
ノピリジン）、９４．（ｄ、／Ｈ，ＮＨ）シン−７−［
，２−（，２−アミノチアゾール−グーイル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［’２３−
ｃ］　ピリジニウム−乙−イルメチル）−３−セフェム
−を−力ルポキシレートを、トリメチルシリル化された
シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド」−３−ヨードメチ
ル−３−セフェＡ−Ｑ−カルボン酸トチエノ［２，、３
−Ｃ］ピリジンを実施例／の方法で反応させて製造した
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）δ：　＊ａ、３．２（ｑ　、２
Ｈ，Ｃ，−Ｈ，２，ＨＯＤでマスク）、３．１（８，３
Ｈ，０ＣＨ３）、、！；、０６（ｄ　、／Ｈ，Ｃ。

−Ｈ）、＋２（Ｓ）＋３．６（ｑ　、／Ｈ，Ｃ７−Ｈ）
、、５：り（Ｓ）。

乙バＳ＋　／Ｈ＋チア゛ブールＨ）、７．２（Ｓ　、２
Ｈ，ＮＨ２）、７９３（ｄ）、、＋５５（ｄ）、９＆ｊ
（ｍ）　、　／（Ｂｔ！；（ｓ　）（チェノピリジニウ
ムＨ） 実施例１ シン−７−［Ｊ−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−ニーメトキシイミノアセトアミドヨー３−（チェノ［
３，２−ｅ　］］ピリジニウムー５−イルメチル−３−
セフェム−を−カルボキシレートを、トリメチルシリル
化されたシン−７−［，２−（２−アミノチアゾール−
ｑ−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ヨードメチル−３−セフェム−グーカルボン酸とチェノ
［３２−Ｃ］ピリジンを実施例／に記載した方法により
製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　、　）δ：　３．３　（ｑ　、２
Ｈ、Ｃ，２−Ｈ）　、３ｇ（ｓ、３Ｈ５ＯＣＨ）、！、
、／（ｄ、／Ｈ５Ｃ６−Ｈ）、左７（ｍ、２Ｈ１Ｃ，／
−Ｈ）、乙７（８１／ＭｌチアゾールＨ）、７２（Ｓ、
、２Ｈ。

ＮＨ，）、、５７θ−７θθ（チェノピリジニウムＨ）
Ｕｖ　：　λ　　　２３３ｎｍ　　、　　Ｅ　：／９，
３！；７ａｘ さらに、下記の化合物を、実施例の記載に類似した方法
を用いて製造した。

実施例ｊ シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−弘−イル）
−２−Ｃ２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミ
ノア士ドアミド］−，？−（チェノＣ３，２−ｅ］ピリ
ジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−グーカル
ボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　、　）δ：９９Ｊ’（Ｓ　、　／
Ｈ）　、５！１−（ｄ　。

／Ｈ）、９２！；（ｄ　、／Ｈ）、ざざ（ｄ、／Ｈ）、
ざ３３（ｄ、／Ｈ）、７９Ｊ（ｄ、／Ｈ）、７．２５（
ｓ、／Ｈ）、乙、７（８１／Ｈ）。

１７（ｑ　、／Ｈ）、Ｊ：ｊ（Ｑ　、ユＨ）、ｉ／（ｄ
、／Ｈ）、？、グ（ｑ　＋２Ｈ’）＋　ｌ’ＡＣ”　＋
乙Ｈ）。

ＵＶ　：　λ、、、、Ｘ　、２３ざｎｙｓ、ε：２４ワ
２乙実施例乙 シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−ニーメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
ルチェノ［３，２−Ｃ］］ピリジニウムー３−イルメチ
ル−３−セフェム−グーカルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）δ：９ｇ（ｓ、／Ｈ）、？Ｊ
（ｄ、／Ｈ）、５！、２（ｄ、／Ｈ）、、ｒ乙、ｔ（ｄ
、／Ｈ）、’７乙（８１／Ｈ）＋７／！；、（Ｓ　　、
２Ｈ）、乙、７（ｓ、／Ｈ）、３．＆５（ｍ、３Ｈ）。

５θ３Ｃｄ、／Ｈ）、３．ｆ（Ｓ、３Ｈ）、３．３（（
１，２Ｈ）、Ｊ、７（ｓ、３Ｈ） Ｕｖ　：　λ　　　２’１２ｎｍ　　、　　ｃ：３に乙
／グａｘ 実施例７ シン−７−［ニー（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−カル
ボキシチェノｃ３，２−ｃ］ピリジニウム−！−イルメ
チル）−３−セフェム−７−カルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　、　）δ：９７（ｓ、／Ｈ）、５
！５（ｄ、／Ｈ）、９θ（ｄ、／Ｈ）、と７（ｄ、／Ｈ
）、ざ／（Ｓ、／Ｈ）。

７／（Ｓ、２Ｈ）、乙７（Ｓ、／Ｈ）、３．７（Ｑ、／
Ｈ）、よ３（ｄ、２Ｈ）、よ／（ｄ、／Ｈ）、３．ざ（
ｓ、３Ｈ）、３．ｔＡ（ｔ）、２Ｈ） ＵＶ：　λ、、、ｌＸ２ｔｔ３ｎｍ　ｌ　Ｅ　：ｔＡ乙
、００θ実施例ざ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−ｑ−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ブロ
モチェノ［３，２−Ｃ］ピリジニウム−ｊ−イルメチル
）−３−セフェム−ｑ−カルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）δ：１０θ’ｌ（Ｓ　、／Ｈ
）　、９’ｌ！（ｍ。

ＪＨ）、Ｊ：１ｒ（ｄ、／Ｈ）、に３；（Ｓ　、／Ｈ）
、７／３（Ｓ　、２Ｈ）、乙、乙ｊ（Ｓ、／Ｈ）、５：
乙（ｑ　、／Ｈ）、！ｙ３（ｑ　、２Ｈ）。

まθｊ　（ｄ　、　／Ｈ）　、３．７．ｊ（ｓ　、　３
Ｈ）　、３．３（ｑ　、２Ｈ）Ｕｖ　２　　ンＬ用ａＸ
　２＝２’ｌｎＭ　　Ｉ　　Ｅ　　：　３−ヨＨｓｏ　
θ実施例９ シン−７−Ｅ２−（２−アミノチアゾール−を−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メト
キシカルボニルチェノ［３１，２，−〇］ヒリジニウム
ーｊ−イルメチル）−３−セフェム−グーカルボキシレ
ート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）δ：／θ／（ｓ、／Ｈ）、９
．ｇ、ｆｆ（ｍ、、２Ｈ）。

ＩＩ（ｄ　、／Ｈ）、＆、夕ｔ（ｓ、／Ｈ）、’：／ｌ
ｓ、２Ｈ）、乙、乙ｊ（Ｓ。

／Ｈ）、ｉ乙（Ｑ、／Ｈ）、Ｊ：＆５（ｑ、２Ｈ）、Ｊ
：θｊ（ｄ、／Ｈ）。

３．９！；（ｓ、３Ｈ）、３．ざ（ｓ　、３）（）　、
　３．３　（（１、，２Ｈ）ＵＶ：　λｍａｘ　、２’
Ａ３ｒｍ　、ε：！；２．！；θθ実施例１０ シン−７−［，２−（２−アミノチアゾールーゲーイル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［
弐ニーＣ］ピリジニウムーｊ−イルメチル）−３−セフ
ェム−グーカルボキシレートシン−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−グーイル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−グ
ーカルボン酸９／θＭｌ　（２ｒｒｕｎｏ　ｌ　）をメ
チレンクロライＦ　３　ｔｔｔｔに懸濁し、Ｎ−メチル
−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（Ｍ
ＳＴＦＡ　）１２　’ｔｔｅｌ　（７ｍｍｏ　Ｉ　）を
加え、約ｔｔｏ’ｃに暖めてシリル化を行わせた。完全
に溶解したら室温まで冷却し。

注射器でＴＭＳＩθ７７ｔｇｌ（！；、ｌ１ｍｍｏＩ　
）を加えた。

反応混液を窒素気流中室温でｌＡ３分間攪拌し９次いで
蒸発させて褐色油状物を得た。この油状物をアセトニト
リルｊＭｌに溶解し、ＴＨＦＯ７３ｗｌ（９ｍｎｏｌ）
を加えた。この溶液を７０分間攪拌した。この溶液に、
予めＭＳＴＦＡ　Ｏグ３ｍｌ（２４１ｍｍｏｌ　　）を
クロえｔこフロ［３，２−ｅ］　ピリジン２ざ乙Ｗ　（
Ｑｌｌ　ｍｍｏＪ　　）　ドアセトニトリル３ｙｔｌの
混液を加え、この混合物を窒素気流中室温で２時間攪拌
した。この反応混液をジエチルエーテルで稀釈し。

水３滴を加えると９重質の黄褐色沈澱が析出した。

この混合物を超音波処理し、濾過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、ｔθ°Ｃで７時間減圧乾燥して。

粗製セファロスポリン生成物１２ｆｆ／を得た。これを
、ｊ係アセトニトリル−，２％酢酸−９３ｓ水を用いる
ＨＰＬＣによって精製して５．２．−セフェム生成物／
ｌＩＩＩｇと共に、白色粉末として３−セフェム生成物
ｊざθｑを得た。

実施例／／ シン−７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−コーメ゛トキシイミノアセトアミト］−３−（ニーメ
チルフロ［３，２−ｂ、　］　］ピリジニウムーグーイ
ルメチル−３−セフェム−を−カルボキシレート シン−７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−ｌ−カルボン酸９　／　ＯＭｆ
／　（２ｍｒｎｏｌ　　）をメチレンクロライド３；ｌ
Ｉｌに懸濁し、窒素気流中でＭＳＴＦＡ１２グＭｌ（７
ｒｎｍｏｌ　　）を加えた。この懸濁を、シリル化体の
溶液が形成されるまで（５分間）弘θ°Ｃに加温した。

この溶液を室温まで冷却し、注射器でＴＭＳＩ０７７ｍ
ｌ（３；、ｌｌｍｍｏｌ　　）を加エタ。コノ溶液ヲ。

窒素気流中室温で約ｇｔ分間攪拌してシリル化された３
−ヨードメチル誘導体を形成させた。この混液に、２−
メチルフロ［３，２−ｂ］　ピリジン３　／　９１１ｔ
ｇ（２３ｍｍｏｌ　）をアセトニトリル／θｔｔｔｌに
溶かした溶液を加え、この混液を約３時間攪拌した。こ
の混液をジエチルエーテルで稀釈し、水２滴を加えた。

形成された重質の黄褐色沈澱を超音波処理し、濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し。

減圧下にグθ°Ｃで乾燥−して、粗製品１０３ｇを得た
。これを、Ｓチア士トニトリル−２チ酢酸−９３係水を
用い、Ｃ７，シリカゲルによる逆相クロマトグラフィー
で精製し、純品３１１１１１１１を得た。

ＮＭＲ（９）■ｚ　　、ＤＭＳＯｄ　ｔ　）δ：９ｇＪ
−ｒｄ、／Ｈ）。

９３（ｄ　、　／Ｈ）　、、！ｒ、７（ｄ　、／Ｈ）　
、７５’（ｍ、／Ｈ）　、７７、！；（ｓ　＋　／Ｈ）
＋’ｚｉｓ（ｓ　、、２Ｈ）ｌ乙、乙ｊ（ｓ、／Ｈ）、
左乙（ｍ、３Ｈ）、ｉθ（ｄ、／Ｈ）、３１（ｓ、３Ｈ
）、３．１ｌ（ｑ。

２Ｈ）、２．７（Ｓ、３Ｈ） Ｕ′ｖ：　λｍａＸ２！；ｔｎｍ　＋ε：／：９．２＆
実施例／２ シン−７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
ルフロＥ、２．３−Ｃ］ピリジニウム−乙−イルメチル
）−１−セフェム−グーカルボキシレート 実施例／／の方法と条件に従って、同じ原料物質９　／
　Ｑｌｌｔ／ｌ　（，７ｍｍｏｌ　　）　ヲシＩＪ　＃
化３−Ｅ−［／チル誘導体に変換し、後者を２−メチル
フロ［２゜３−Ｃ］ピリジンと反応させた。析出した生
成物を集め、実施例／ざの方法で精製して、純粋な標記
化合物、５′ユ乙ηを得た。

ＮＭＲ（９）■ｚ　、ＤＭＳＯｄａ）δ：／θ０３（Ｓ
、／Ｈ）。

９グ３（（＋、／Ｈ）、９１５（ｄ、／Ｈ）、と１５（
ｄ、／Ｈ）。

７／（Ｓ、ＪＨ）、乙、乙、！ｔ（Ｓ、／Ｈ）、５：乙
（ｍ、、２Ｈ）、ｊ：θオ（ｍ、２Ｈ）、Ｊ、７ｊ（ｓ
、３Ｈ）、３．３（ｑ、２Ｈ）、２．６！；（ｓ　’＋
　３Ｈ） Ｕｖ　：　λｍａＸ　２乙ｆｎｍ　ｌ　　Ｅ　：　２＝
２，２７ｇ同様にして次の化合物を製造した。

実施例／３ シン−７−１２−（，２−アミノチアゾール−グーイル
）−λ−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［
２，３−１］］　ピリジニウム−７−イルメチル）−３
−セフェム−グーカルボキシレートＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯ
ｄ　、　）ε：９’ｌ（ｍ、２Ｈ）、＆／（ｍ、、２Ｈ
）。

７．２Ｃ８，２Ｈ）　、６．７（Ｓ　　、／Ｈ）、、５
：ｇｊ（１１１，３）（）Ｊ：ｇｊ（ｄ、／Ｈ）、Ｊ、
ざ（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｓ、２Ｈ）ＵＶ：　λｍａｘ
　２３２ｒｍ　、　ε：　／　９，１０θ２３２ｎＮＩ
　Ｅ　：　／１ｉ００θ 実施例１グ シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［３
，２−ｂ］　ピリジニウム−ｔ−イルメチル）−３−セ
フェム−ｑ−カルボキシレートＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　
）ε：５！ＩＡ（ｍ、２Ｈ）、ｉｆ！；（ｍ、２Ｈ）、
Ｊ：Ｏ（ｍ、２Ｈ）、７／Ｊ−（ｓ、２Ｈ）部、、＜ｔ
（ｓ、／Ｈ）。

５乙（ｍ、ＪＨ）　、１Ａ９ｊ（ｄ、／Ｈ）、３．７（
Ｓ、３Ｈ）、３．／３（ｑ、２Ｈ） ＵＶ　：　λｍａＸ　、２乙Ｏｎｍ　、　　ｔ　：　２
１Ｊ　ｌＡ４１実施例／ｊ シン−７−［ニー（ニーアミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド」＝３−（フロ［２
３−Ｃ］ピリジニウム−乙−イルメチル）−３−セフェ
ム−ｑ−カルボキシレートＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　）δ
：１０２（ｓ、／Ｈ）、９３（ｄ、／Ｈ）　、９．３Ｃ
１１、／Ｈ）　、ざざ（ｓ＋）Ｈ）・ざ３３（ｄ・／Ｈ
）・７グ３（Ｓ、／Ｈ）、７／３（Ｓ、２Ｈ’）、６乙
５（９１／Ｈ）。

ｊ乙Ｊ（（１，／Ｈ）はグ（９，ユＨ）、！；、０３（
（１，／Ｈ）。

３．７！；（Ｓ　、３Ｈ）　、３．３（ｑ　、、２Ｈ）
Ｕｖ　：　λｎ１ａＸ’乙３ｎｍ　、ｃ　”　＝２４乙
４ｔユ実施例／６ シンー７−［２−（２−アミノチアゾールーグーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［
３，，２−Ｃ］　ピリジニウム−ｊ−イルメチル）−３
−セフェム−ｑ−カルボキシレート ７−アミノセファロスポラン酸２．．７９（１０ｍｍｏ
ｌ）とチー１−／［３，２−Ｃ］ピリジン３、θｙ＜ｉ
。

止ｎｏｌ）のｐ−）ルエンスルホン酸塩を、水２３　ｔ
ｔｔｔとアセトニトリル２３　ｍｌの混合物に懸濁し・
水酸化ナトリウムでｐＨを７３に調整した。この混液を
油浴中で７０″Ｃで２時間ｇ５分加熱した。この時点で
ｐＨは乙ｔとなっており、再び２Ｎ水酸化ナトｌＪウム
でｐＨＯとした。上記の操作で生成したのは下記の化合
物であった。

しかしながら、この生成物は単離することなく次の反応
工程に用いた。すなわち、上記７−アミノ核化合物が生
成している反応混液に、活性エステル、シン−７−１２
−（２−アミノチアゾール−グーイル）−２−メトキシ
イミノアセチルロー３−ヒドロキシ−／Ｈ−ベンゾトリ
アゾリウムヒドロキサイド分子内塩３θｇを固型のま５
加えて直ちにアシル化した。３０分後に２Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨを７３に調整し、／乙時間放置し・常法に
従って処理して標記化合物９θθ〜を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）δ：３．３（ｑ、２Ｈ）、３
．Ｉ（８，３Ｈ）、！；、／（ｄ　、／Ｈ）、！；、７
（ｍ、２Ｈ’）、６．７（ｓ　　、／Ｈ）、７２（Ｓ、
、２Ｈ）、、５’〜／θ（チェノピリジニウム）Ｕｖ　
：　λｍａＸ　２３ｓｎｙｔ　＋　　ｔ　：　／９Ａ；
７７同様にして下記の化合物を製造した。

実施例／７ シンー７−［ニー（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ［
２，３−ｂ　］ピリジニウム−７−イルメチル）−３−
セフエムーゲーカルポキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）δ：９乙（ｍ、２Ｈ）、９θ５
（ｍ、Ｉｎ）　、ｉ３／Ｃｄ、／Ｈ）、　Ｃａ−＆２（
ｍ、／Ｈ）、７ざ９　（ｂＳ＋２Ｈ）、乙７２（Ｓ　Ｉ
　／Ｈ）、Ｃａ、、ｉ７（＋）Ｉｎ、、？Ｈ）、３．０
１（ｄ　、／Ｈ）、３．７９（Ｓ　、　３Ｈ）　、　ｃ
ａ、　３．！；　（ｍ　、２Ｈ＋水のプロトン） 実施例／と シン−７−［，２−（，２−アミノチアゾール−を−イ
ル）−ニーメトキシイミノアセトアミド］−３−（チェ
ノ［３，，２−１）］　］ピリジニウムーグーイルメチ
ル−３−セフェム−を−カルボキシレート Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｔ　）δ：３．２（ｑ、ユ
ＨＩＣ，！−Ｈよ）、３ざｒｓ、３Ｈ，ＯＣＨい、ｊθ
（ｄ　、　／　Ｈ、Ｃｔ　Ｈ）　、Ｊ：乙（９゜／Ｈ、
Ｃ７−Ｈ）、　！Ｌざ（Ｑ　１，２Ｈ，Ｃ３，−Ｈ）　
、６乙５（Ｓｌ／Ｈｌチアゾール）、７２（Ｓ　１２Ｈ
，ＮＨ，）＋７２．〜９乙（ｍｕｌｔｉｓｉｇｎａｌｓ
　＋チェノピリジン）、９６（ｄ　、／Ｈ，ＮＨ）実施
例／９ シン−７−［，２−（２−アミノチアゾール−グーイル
）−λ−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノ
［２３−Ｃ］　ピリジニウム−６−イルメチル）−３−
セフェム−を−カルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　、　）δ”　ａ、ａ２　（ｑ　＋
　２Ｈ−Ｃｒ　Ｈ，。

ＨＯＤによりマスク）、３ざ（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨい、３
；、０３（ｄ。

／Ｈ、Ｃ，−Ｈ）、！Ｌ、２（ｓ　）は訂ｑ　、／Ｈ，
Ｃ７−Ｈ’）　、！；、９（Ｓ）、６．７　（ｓ　＋　
／Ｈ＋チア゛ブール）　＋　７−２　（ｓ　＋　、２）
（Ｉ　ＮＨ。

）、７９３（ｄ）、１！；！；（ｄ）、９１１夕（ｍ）
、／θ１ｔ３（Ｓ）（ｆＬ／ピリジニウム 実施例ユθ シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−ｌ−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（チェノＥ
、３．２−Ｃ］ピリジニウム−５−イルメチル）−３−
セフエムーグーカルボキシレ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ
ｄ　ｉ　）δ：３，３（’ｑ、２Ｈ，ｃ、−Ｈ’）、３
．ざ（Ｓ＋３Ｈ，ＯＣＨ）　、ｊ／（ｄ、／Ｈ，Ｃ，−
Ｈ）、　３．７（ｍ。

スＨ，Ｃ３，−Ｈ）、乙７（イ、／Ｈ，チア゛ゾール）
、７２（ｓ。

２Ｈ，ＮＩ（、）、＆θ〜／θθ（チェノピリジニウム
）Ｕｖ：　　λｎ＋ａｘ　２　ｊ　！；ｎｍ　、Ｅ　”
　／　Ｚ　５５７実施例２／ シン−７−［ニー（ニーアミノチアゾール−ｌ−イル）
−２−（２−カルボキシプロプーニーイル）オキシイミ
ノアセトアミド］−３−（チェノ［３，２−ｃ　］］ピ
リジニウムーグーイルメチル−３−士フエムーゲー力ル
ポキシレート ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ　、　）δ：９９ざ（Ｓ’、／Ｈ
）、９４１ｊ（ｄ。

／Ｈ）、９２．！；（ｄ、／Ｈ）、ざざ（ｄ、／Ｈ）、
と３！；（ｄ　、　／Ｈ）、７９３（ｄ、／Ｈ）、７．
２ｊ（’Ｓ　　、／Ｈ）、　６．７（Ｓｌ／Ｈ）１盈７
（ｑ、／Ｈ）、ＪＪ（ｑ、２Ｈ）、左／（ｄ　、／Ｈ）
、３Ｊ（ｑ、、２Ｈ）、／：弘（ｓ＋乙乙）。

Ｕｖ　：　λｎ、ａＸ　２３１ｎｍ　＋　　ｔ　：２ｉ
７２１゜実施例２２ シン−７−１２−（２−アミノチアゾールーゲ−イル）
−ニーメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
ルチェノ［３，２−ＣＩ　ピリジニウム−５−イルメチ
ル）−３−セフェム−ｑ−カルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）δ：９Ｊ’（Ｓ　、　／Ｈ）
　、９Ｊ（ｄ　、　／Ｈ）、９２（ｄ　、／Ｈ）、、ｆ
乙Ｊ（ｄ、／Ｈ）、７乙（Ｓ、／Ｈ）。

７／！；（Ｓ　、２Ｈ）、乙、７（Ｓ　、／Ｈ）　　、
！；、１１３（ｍ　、３Ｈ）。

５θ３（ｄ、／Ｈ）、３．ざ（Ｓ　、ＪＨ）　、　３．
３（（１、ユＨ）、、２．７（Ｓ、３Ｈ） Ｕｖ　；　λ、、１ａＸ２１Ａ２ｎｍ　ｌ　　ε：　３
／、乙／ダ実施例２３ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（ニーカル
ボキシチェノ［Ｊ、２−ｅ］ピリジニウム−ｊ−イルメ
チル）−３−セフェム−を−カルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　、　）δ：９．７（Ｓ、／Ｈ）、
９ｊ（ｄ、／Ｈ）、９θ（ｄ、／Ｈ）、と７（ｄ、／Ｈ
）、と／（ｓ　、／Ｈ）、７／（Ｓ、２Ｈ）、６．７（
ｓ、／Ｈ）、１７（ｑ、／Ｈ）、ｌ（ｄ。

２Ｈ）、ｉ／（ｄ、／Ｈ）、Ｊ、ざ（ｓ、３Ｈ）、Ｊ、
ｇ（ｑ、２Ｈ）Ｕｖ　：　λｍａｚ　　２’ｌｊｎＭ　
　ｌ　　ε　：ｌＡ乙、θθθ実施例２ｔ シン−７−にニー（２−アミノチア゛ゾール−ｔ−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ブ
ロモチェノ［３１，２−ＣＩ　ピリジニウム−ｊ−イル
メチル）−３−セフェム−グーカルボキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）δ：ｌθθｇ（ｓ、／Ｈ）、
？＆、ｔ（ｍ。

２Ｈ）、と！（ａ、／Ｈ）、とｊ（Ｓ、／Ｈ’）、７．
／！；（Ｓ　、２Ｈ）、乙、乙ｊ（Ｓ、／１（）は乙（
ｑ　、／Ｈ）　、３：！；（ｑ　、、２Ｈ）　。

３．０３（ｄ、／Ｈ）、３．７３（ｓ　、３Ｈ）、３．
３（（４，，２Ｈ）ＵＶ　Ｈλ２１ＡＩＡｎｙｔｔ　、
　Ｅ　：３３，３；θ０ｆｆｌａ！ 実施例２ｊ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−ニーメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メト
キシカルボニルチェノ［３，２−ｅ］ヒリジニウムーｊ
−イルメチル）−３−セフエムーゲー力ルポキシレート ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　ｔ）δ：１０／（ｓ、／Ｈ）、９
．’ｌ！；（ｍ。

２Ｈ）、＆Ｉ（ｄ、／Ｈ）、に、！；３（ｓ、／Ｈ）、
７／ｊ（ｓ、２Ｈ）、乙、乙３（Ｓ、／Ｈ）は乙（Ｑ　
、　／Ｈ）　、左！３（ｑ、、２７（）、Ｊ：θ５（ｄ
。

／Ｈ）　、　３．９！；（ｓ　、　３Ｈ）　、　３．ざ
（ｓ　、３Ｈ）、３．３（ｑ、Ｊ（）Ｕｖ：　λｌ１ｌ
ａｌ　２’ｌ−３ｎｔｎ　Ｉ　Ｅ　：　ｊ２ｊθθ実施
例２６ シンー７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［３
，，２−ｅ］ピリジニウム−ｊ−イルメチル）−３−セ
フェム−弘−カルボキシレート実施例２７ シンー７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−ノーメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
フレフロ［３，２−ｂ］ピリジ、ニウム−ｑ−イルメチ
ル）−３−セフェム−グーカルボキシレート ＮＭＲ（９θＭル、　ＤＭＳＯｄ、　）δ：９ゲｊ（ｄ
、／Ｈ）、９３（ｄ、／Ｈ）、１７（ｄ　、／Ｈ）、’
Ｚ９Ｃｍ、／Ｈ）　、７７Ｋ（ｓ。

／Ｈ）、７／、！；（Ｓ　、２Ｈ）、乙、乙ｊ（Ｓ、／
Ｈ）、Ｊ：乙（ｒｎ　＋　３ｘｑ）　、３；、０（ｄ　
、／Ｈ）　、３１ｒ（ｓ　、３Ｈ）　、３．１ｌ（ｑ　
、、２Ｈ）　、２．７（Ｓ、３Ｈ） Ｕｖ　：　λｍａ！　　”乙ｎ１Ｍ　＋　　ε　：／？
：９２ｇ実施例２ざ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−ｌ−イル）
−ニーメトキシイミノアセトアミド］−３−Ｃ，２，−
メチルフロ’Ｌ２．３−Ｃ］ピリジニウム−６−イルメ
チル）−３−セフェム−を−カルボキシレート ＮＭＲ（９θＭＨ７，ＤＭｓＯ（１６）δ：／θ０３（
Ｓ、／Ｉ（）。

ヮ１ｔ３（ｄ、／Ｈ）、９／！；（ｄ　、／Ｈ）、、ｆ
／ｊ（ｄ、／Ｈ）。

７．７（８，３Ｈ）、６乙５（Ｓ、／Ｈ）、、ｉ乙（ｍ
、２Ｈ）、！；、θ５（ｍ、、２Ｈ）、３．７３；（ｓ
　、３Ｈ）、３．３（９，，２Ｈ）、２乙ｊ（ｓ、３Ｈ
） ＵＶ：　λｌｌ１ａＸ’乙ｆｎｍ　、　　ε：２２，２
７１実施例２９ シン−７−［，２−（２−アミノチアゾール−を−イル
）−ニーメ）〜キシイミノアセトアミド］−３イフロ［
２Ｊ−ｂ］　ピリジニウム−７−イルメチル）−３−セ
フエムーゲーカルポキシレートＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　、
　）δ：９．ｌＡ（ｍ、２Ｈ）、１Ｈｍ、２Ｈ）　　、
７２Ｃｓ　、、２Ｈ）、６．７（ｓ、／Ｈ）、Ｊ：乙３
（ｍ、３Ｈ）。

ｊθＪ（（１，／Ｈ）、Ｊざ（ｓ、３Ｈ）、３．．２．
（ｓ、２Ｈ）ＵＶ：　λ、ｎａ！２３２ｎｍ　＋　ｔ　
：　／９，１０θ２ｊ；４ｎｔｘ　、　　Ｅ　：／Ｊ：
θ００実施例３０ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（フロ［３
，，２−ｂ］ピリジニウム−ｑ−イルメチル）−３−セ
フェム−グーカルボキシレートＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）
δ”９４’（ｍ、−２Ｈ）−５ざｊ（ｍ、２Ｈ）、ｌＯ
Ｃｍ、２Ｈ）、７／３Ｃ８，２Ｈ）、４６ｊ（Ｓ、／Ｈ
）。

Ｊ：ｇ（ｍ、ＪＨ）ｓ弘９ｊ（ｄ、／Ｈ）、３７（ｓ、
３Ｈ）、Ｊ、／ｊ（ｑ、２Ｈ） Ｕｖ：　λｍａＸ”θｎｔｓ　、ε：２２ざｇｇ実施例
３／ シン−７−［２−Ｃ２−アミノチアゾール−ｑ−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド」−３−（フロ［２
Ｊ−ｅ］ピリジニウム−乙−イルメチル）−３−セフェ
ム−グーカルボキシレートＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　）ε
：１０２（ｓ、／Ｈ）、９Ｊ（ｄ、／Ｈ）、９３（ｄ、
７ｕ）、ざｚ（Ｓ、／Ｈ）Ｉざ３３（ｄ、／Ｈ）。

７４Ｌｊ（ｓ、／Ｈ）、７Ａｔ（ｓ　、、２Ｈ）、６．
乙、ｔ（ｓ＋ｌＨ）。

３．６５（ｑ　、／Ｈ）　、３．グ（Ｑ、２Ｉ（）、Ｊ
：Ｃ３（（１、／　Ｈ）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ下記の一般式（１）で表わされるセファロスポリン誘
   導体およびその製薬的に許容される塩。 式中、Ｒは水素または式 ＼　　　タ −Ｒ で表わされるアシル基（但し１式中Ｒ′は式を表わし、
   ｆは水素、Ｃ７−Ｃ４，フルキル、式（式中、ｎはθ−
   ３．ａおよびｂは独立してそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ
   ，アルキルを表わすがあるいはそれらが結合している炭
   素原子と共に一体となって炭素環を形成する。ｌはヒド
   ロキシ、アミハＣ，−Ｃ，フルコキシまたはＯＲ’　（
   Ｒ’はカルボキシ保護エステル基）ヲ表わす。）で表わ
   されるカルボキシ置換アルキルもしくはカルボキシ置換
   シクロアルキルまたは式 ％式％ （式中、Ｒ““はＣ７−Ｃ＆フルキル、フェニルまたは
   フェニル置換Ｃ，−Ｃヨアルキルを表わす。）で表ワさ
   れるカルバモイル基を表わす。）、０８番よ次の式で表
   わされるチェノピリジニウムおよびフロピリジニウムか
   ら選＼ばれたビシクロピリジニウム基を表わす。 （式中、各異項環のいずれか一方または両方が。 Ｃ／　　’４４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル。 カルボキシ、カルバモイル、　−８ｏ３Ｈ、ヒドロキシ
   。 ｃ、−ｃ、アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ，−Ｃ，）ア
   ルキルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノ、Ｃ，
   −Ｃ７アルカノイルアミノ、アミノスルホニル、シアノ
   、Ｃ／−Ｃ４’アルコキシカルボニルおよび１ −Ｃ−ＮＲ，−ＯＲ。 （Ｒ，およびＲ７は独立して水またはＣ，−Ｃ，アルキ
   ルを表わす。）で表わされる基から選＼ばれた／または
   ２個の置換基を有してもよい。） ２、Ｒが ＩＩ ゞ、 Ｍｅ （式中、オキシムはシン型配置とする。）である特許請
   求の範囲ｌ記載の化合物。 ３チエノピリジニウムまたはフロピリジニウムカｃ、−
   ｃ、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ。 カルボキシ、カルバモイルおよびＣ，−Ｃヶアルコキシ
   力ルボニルから選ばれた／または２個の置換基を有して
   いてもよい特許請求の範囲ｌまたは２記載の化合物。 弘チェノピリジニウムまたはフロピリジニウム環がカル
   ボキシで置換されている特許請求の範囲／ないし３記載
   の化合物。 ５シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル
   ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−カ
   ルボキシチェノ［３，２−ｅ］ピリジニウム−５−イル
   メチル）−３−セフェム−クーカルボキシレートである
   特許請求の範囲！ないし弘記載の化合物。 ６、Ｒ１が非置換チェノピリジニウムである特許請求の
   範囲ｌまたは二記載の化合物。 ’Ｚ　（ａ）一般式（ＩＩ） （式中、Ｌは脱離基、ＲＪは水素またはエステル保護基
   を表わす。） で表わされる化合物を１式Ｒ７で表わされるチェノピリ
   ジンまたはフロピリジンを縮合させ、Ｒ３がエステル保
   護基であるときはその保護基およびＲで表わされる置換
   基上に存在することがある保護基を脱離させ。 （ｂ）一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ７は上記と同じ。） で表わされる化合物またはその塩もしくは９位に関する
   エステル（Ｒヨ）を、一般式 ％式％ で表わされる化合物のカルボキシに関する活性誘導体と
   反応させ２式（１）の化合物がエステルであるときは、
   そのエステル基を、Ｒで表わされる置換基上に存在する
   ことがあるアミノ保護基と共に脱離して、一般式（Ｉ） で表わされる化合物またはその製薬的に許容されるその
   塩を得ることを特徴とする製造方法。 ざ一般式（Ｉ） （Ｉ） （式中、ＲおよびＲ７は前記と同じ。但し、Ｒは水素で
   はない。） で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を有
   効成分とし、これに製薬上許容される賦形剤または担体
   を加えてなる医薬組成物。 ９２−カルボキシチェノ［３１，２−６］ピリジン。