JPS5852240A - 新規ビシクロオクタン誘導体及びその塩及びそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロスタサイクリン類縁化合物及びその製造法
に関するものである。 更に詳しくは、本発明は一般式〔！〕 〔式中、Ｋ　及びｋ　は各々水素原子または低級アルキ
ル基を、Ｘはエチレン鎖またはビニレン鎖を、Ｙは酸素
原子または単結合を、Ｚおよび２′は水素原子または水
酸基の保護基をあられし、Ａは無置換またはハロゲン原
子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基等によって
置換されたフェニル基をあられす。〕であられされる新
規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法に関するも
のである。 前記一般式に於て、Ｒ１であられされる低級アルキル基
とは、０７以下の直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味
し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプ
チル、１．１−ジメチルペンチル、２−メチルペンチル
等があげられる。Ｒ２であられされる低級アルキル基と
は、０４以下の直鎖もしくは分校のアルキル基であり、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピμ、ブ
チル等があげられる。 Ｚおよび２′であられされる水酸基の保護基としては、
アセチル、プロピオニμ等の０４以下の低級脂肪族アシ
／Ｉ／（低級アルカノイ／Ｌ／）基、ベンゾイル、置換
ベンゾイル等の芳香族アシル（アロイル）基あるいはテ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、Ｃ工〜Ｃ４
アルコキシメチル等のエーテル類の通常の水酸基の保護
基が含まれる。 前記一般式［Ｉ］に於て、Ｒ１が水素原子であられされ
る化合物は必要に応じて薬理上許容される塩の形にする
ことができる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、力μシウム等の金属塩及びアンモニウム、メ
チルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ピペリジニ
ウム、テトラヱチルアンモニウム等のアンモニウム塩が
あげられる。 プロスタサイクリンは１９７６年ヴエーン（Ｊ　、Ｖａ
ｎｅ　）等により発見された生体内物質であり、強力な
血小板凝集抑制作用、抗潰瘍作用、抗アレルギー作用、
降圧作用等を有し、種々の疾病に対し決定的な治療剤と
なることが期待されているものである。しかし本化合物
は生体内半減期が極めて短かくしかも化学的にも不安定
であり、その上上記の如くその生理、薬理作用は非特異
的なものであるため、いまだ医薬品としてその目的を達
するに至っていない。 本発明者等は薬理活性の選択性が高く、しかモ安定性の
よいプロスタサイクリン類縁体の探索を行ない、今日一
般式［Ｉ］であられされる新規なビシクロオクタン誘導
体の製造番こ成功し、かつこのものが優れた薬理作用を
有していることを見出した。即ち、本発明化合物はプロ
スタサイクリンと同様に強力な抗潰瘍作用を有している
にもかかわらずプロスタサイクリンとは異なり、血小板
凝集抑制作用、血圧降下作用等は極めて微弱であり、例
えばプロスタサイクリンが活性を示す用量の数百倍の高
投与量に於ても本発明化合物は血小板凝集抑制作用を示
さない。 しかも本発明化合物は極めて化学的に安定であるという
特徴をも有している。 この様に本発明化合物はプロスタサイクリンの重大な２
つの欠点と考えられる化学的な不安定さおよび生理作用
の非特異性を同時に改良した理想の化合物であり、副作
用の少ない潰瘍治療剤として満足できるものである。 これらの観点から考えて本発明化合物中特に下記の一般
式［ＩＩ］であられされる化合物がより優れたものとし
てあげることができる。 〔式中、Ｒ４はフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメ
チル基をあられす。〕 前記一般式［Ｉ］であられされるビシクロオクタン誘導
体は以下の３種の方法により製造することができる。 第１の製法では一般式［ＩＩＩ］ 〔式中　Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を、Ｘはエ
チレン鎖またはビニレン鎖を、Ｙは酸素原子または単結
合を、２および　２′は水素原子または水酸基の保護基
をあられし、Ａは無置換またはハロゲン原子、低級アル
キル基、トリフルオロメチル基によって置換されたフェ
ニル基をあられす。〕 であられされるニトリル誘導体を適当な溶媒中塩基の存
在下シアノ基を加水分解し、更に必要に応じてカルボン
酸のエステル化、水酸基の保護基の除去またはビニレン
鎖を還元することによって得られる。 上記加水分解反応に於て用いられる適当な溶媒としては
たとえば含水アルカノ−１ｖ（含水メ９ｉ−ｖ、含水エ
タノール、含水プロパツール）、ジメチルスルホキシド
等があげられ、また使用される塩基としては力性アルカ
リが適している。 反応温度は３０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲が
適当であるが加熱することによって一般に反応は促進さ
れる。 保護基の除去は常法に従って加水分解することによって
好適に行なうことができ、特にリン酸、酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸、塩酸、硫酸などの鉱酸が触媒として
優れている。カルボン酸のエステル化も常法に従い高収
率で行なうことができ、例えばジアゾメタン、ジアゾエ
タン等を用いる方法またはカルボン酸を一旦混合酸無水
物に導き、希望するアルコールと反応させエステルを得
る方法がある。 ビニレン鎖の還元は一般にオレフィンの水素添加に用い
る各種の方法の適用が可能であるが、中でもパラジウム
、酸化白金、ニッケル等の存在下接触還元を行なう方法
が優れている。 第２の製法では一般式［ＩＶ］ 〔式中、Ｚ′は水酸基の保護基をあられし、Ａ。 Ｘ、Ｙ及びＲ２は前記の定義のとおりである。〕であら
れされるアルコール誘導体と一般式［Ｖ］ｈａｉｏ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１［Ｖ］〔式中、ｈａｌｏ　
　はハロゲン原子をあられし、Ｒ１は前記の定義のとお
りである。〕 であられされるハロゲン化物とを適当な溶媒中強塩基の
存在下反応させ、必要に応じてエステルの加水分解、水
酸基の保護基の除去またはビニレン鎖の還元を行なうこ
とにより得られる。 ｙ　／Ｉ／　：Ｉ　−ｖｍ導体［ＩＶ］とハロゲン化物
［Ｖ］　（７）縮合反応に於て用いられる溶媒としては
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド　ＤＭＳＯ
等があげられ、又使用される強塩基としては水素化アル
カリ金属、アルカリ金属アミド、アルカリ金属等が適し
ている。反応温度は室温から１１０℃までの範囲が適当
である。エステルの加水分解は常法に従って高収率で行
なうことができるが、特に力性アルカリ、炭酸アルカリ
等の塩基触媒を用いる方法が優れている。 第３の製法では一般式［ＶＩ］ 〔式中、Ｒ１、Ａ、　Ｘ　、　Ｙ及ヒＺ　ｉ、を前述（
Ｄ定義のとおりである。〕　　□ であられされるケトン誘導体を適当な溶媒中還元剤と反
応させるかまたは一般式［■〕Ｒ３−Ｍ　　　　　　　
　　　　　［■］〔式中、ｋ　は低級アルキル基をあら
れし、ＭはＭｇ−ｈａｌｏ　（式中、ｈａｌｏ　はハロ
ゲン原子をあられす。）あるいはＬｉをあられす。〕で
あられされる金属アルキル化合物と反応させ必要に応じ
てエステルの加水分解、ビニレン鎖の還元または水酸基
の保護もしくは脱保護を行なうことにより合成すること
ができる。 上記還元反応に用いられる還元剤としては、各種の金属
水素化物が使用可能であるが、中でもトリアルキルボロ
ハイドライド（例えばリチウムトリイソブチルボロハイ
ドライド）、ナトリウムボロハイドライド等の水素化ホ
ウ素化合物が好適例としてあげられる。反応温度は一７
０℃から室温までの範囲が適当であり、また使用される
溶媒としてはエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ペ
ンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、
エタノール等があケラれる。 ケトン誘導体［ＶＩ］と金属アルキル化合物〔■〕との
反応は常法に従って好適に進行するが、特にエーテル系
溶媒（たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン）中、−７０℃から室温までの範囲で行な
うことが望ましい。 水酸基の保護はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉ
ｎ　ＯｒｇａｎｌｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　Ｅｄｉｔ
ｅｄ　ｂｙ　Ｊ　、Ｆ、Ｗ、Ｍｃｏｍｉｅ　（１９７３
）第９５〜１４３頁番こ記載された種々の公知法に従っ
て高収率で行なうことができる。 前記の二）Ｕ／Ｌ／誘ｉ体〔■〕はそれ自身文献未記載
の新規化合物であり、下記に示した２種の経路に従って
合成することができる。 （１） ［■］　　［ＩＸ］　　［Ｘ］　　　　　　［Ｘ［］［
ＸＶ］ ［式中、　ｈａｌｏ　　はハロゲン原子をあられし、Ｒ
２，Ｚ　＊　Ｚ’　ｅ　Ｘ　ｔ　Ｙ　及ヒ人ハ前述（Ｄ
定義（７）とおりである。ｌはアルキル基を示す。）即
ち〔■〕を常法番こ従って還元し、アルコール体［ＩＸ
］を得、次いで適当な溶媒中（例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ）強塩
基（例えば水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、
アルカリ金属）を用いてジハロゲノプロパン（例えば１
，３−ジクロルプロパン、１．３−ジブロムプロパン、
１−ブロム−３−クロルプロパン）と反応させ化合物［
Ｘ］を得ることができる。 ［Ｘ］から（Ｘ［］へのシアノ化反応はＫＣＮあるいは
ＮａＣＮ　　等のシアン化金属を用い、常法番こ従って
行なうξとができ、反応溶媒はアルコール系溶媒ＤＭＳ
Ｏ等が適しており、又反応温度は５０℃から使用する溶
媒の沸点までの範囲が好ましい。 ［ＸＩ］から［）１３への酸化的開裂反応は触媒量の四
酸化オスミウムの存在下メタ０．過ヨウ素酸ナトリウム
と反応させることにより好適番こ進行し、使用する溶媒
としては、水、エーテル系溶媒（例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン）または含水エーテル系溶媒等があげ
られる。反応温度はＯ℃〜室温の範囲が適当であるが反
応温度をあげることにより反応を促進することもできる
。又この酸化的開裂反応はオゾンを使用しても好適に進
行し、得られたオシニドはジアルキルスルフィド還元を
行なうことにより容易にジアルデヒド誘導体〔Ｘ［〕へ
誘導できる。オゾン酸化番こ於ける適当な溶媒としては
アルコール系溶媒、ハロゲン化炭化水素、エステル系溶
媒があげられ、反応温度は一８０℃から一３０℃の範囲
が適している。又オシニドの還元に適した反応温度は一
３０℃から０℃の範囲である。得られたジアルデヒド誘
導体〔Ｘ［〕は酸触媒（例えば鉱酸、有機酸）または塩
基触媒〔たとえば水酸化アルカリ（水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム）、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ〕
の存在下、−７０℃から室温までの範囲で反応させるこ
とにより容易にアルドール誘導体［ＸＩ［］へ誘導する
ことができる。このアルドール縮合に適した溶媒として
はアルコール系溶媒、水、含水アルコール系溶媒、エー
テル系溶媒、エステル系溶媒があげられる。アルドール
誘導体［ｆｆ］を適当な溶媒中（例えばジオキサン、エ
チルエーテμ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド）、
　−１０℃から室温までの範囲でヴイッティヒ試剤［Ｘ
Ｖ］と反応させることにより高収量でエノン誘導体［）
ＱＶＩを得ることができる。 次いでエノン誘導体（ＸｔＶ）を適当な溶媒（例えばエ
ーテμ、ＴＨＦ　、ジメトキシエタン、ペンタン、ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、メタノ−〜、エタノ−／Ｌ
／）中、−７０℃　から室温までの範囲で還元するか、
または一般式〔■〕Ｒ３−Ｍ　　　　　　、　　［■］ 〔式中　Ｒ３及びＭは前述のとおりである。］であられ
される金属アルキル化合物と反応させ、更に必要に応じ
てビニレン鎖の還元あるいは水酸基の保護を行なうこと
によりニトリル誘導体［Ｉ［］を好適に得ることができ
る。上記エノン誘導体の還元反応あるいは金属アルキル
化合物との反応、ビニレン鎖の還元及び水酸基の保護は
前述した操作に従って好適に行なうことができる。 （２） ［ＸＶＩ］　　　　　　　　　　［ＩＶ］〔■〕 （式中、Ｒ２，Ｘ、Ｙ、Ｚ″、Ａ及びｈａｔｏは前記の
定義のとおりである。） 公知文献（特開昭５４−１１７４５０号公報）記載方法
に従って得た化合物〔謀〕を適当な溶媒中、還元剤と反
応させ、アルコール誘導体［ＩＶ］を得次いで１．３−
ジハロゲノプロパンと反応させることにより化合物〔謀
〕とし、更にシアノ化反応を行ない必要に応じて水酸基
の保護基を除去する仁とによりニトリｌＶ誘導体［１１
１１を得ることもできる。（ＸＶＩＩの還元反応、［Ｉ
Ｖ］のアルキ反応反応及び（ＸＶＸ）のシアン化反応は
各々化合物（■］　ｓ　［■ｌ及び［Ｘ］について記載
した方法と同様にして行なうことができる。 前記一般式［ＶＩ］であられされるケトン誘導体は下記
のルートで合成することができる。 〔鵬　　　　　　　　〔■〕 ［ＸＸＩ］ 即ち、ニトリル体［Ｘ［］を適当な溶媒中、塩基の存在
下加水分解し、更に必要に応じてカルボン酸のエステル
化を行ない化合物［ＸＶＩＩとし、以下［ＸＩ］から［
Ｘ［］　、　［）［］　、　［Ｘ［Ｖ］を得るルートに
於て記載した方法と同様の操作により［Ｘ［Ｘ］。 ［ＸＸ］及び［ＸＸ［］を得ることができ更に必要１ζ
応じて得られたエノン誘導体のビニレン鎖を還元するこ
とによりケトン誘導体が得られる。 本発明によって得られる新規ビシクロオクタン誘導体に
は下記の４種の異性体 ［Ａ］　　　　　　　　　　［Ｂ） が存在するが、所望により通常の分離手段例えばカラム
クロマトグラフ法により各々を分離することが可能であ
り、又ケトン誘導体〔■−■。 ■及び豆〕の還元反応あるい＋１（ｖｘ、ｘ［ｖ〕　と
金属アルキル化合物〔■〕との反応に於て還元剤の種類
あるいは反応温度、溶媒等の反応条件を選択することに
より選択的にいずれか一方を主生成物として得ることも
できる。又アルコール誘導体〔■、■〕に於て水酸基の
立体配位を常法に従って反転させることもできる。 本発明によって例えば次に掲げる化合物であって、γα
体、７β体および３′α体、３′β体の任意の組合せに
よる化合物ならびにそれらの化合物の任意の組合せによ
る混合物が容易に製造される・ ３α−ヒドロキシ−７−（３’−カルボキシプロポキシ
）−シス−ビシクロ［３，３，Ｏｌｔクタン ２β−（４′−７エノキシー３１−ヒドロキシ−トラン
ス−１′ブテニ／Ｉ’）−３Ｉｔ−ヒドロキシ−７−（
３’−カルボキシ−プロポキシ）−シス−ビシクロ（３
ｔａ＊ｏｌオクタン ２β−（４′−７エノキシー３′−ヒドロキシ−ブチｌ
Ｌ／）　−３ｔｔ−ヒドロキシ−７−（３’−カルボキ
シプロポキシ）−シス−ビシクロ［３，３゜０］オクタ
ン ２β−［４’−（ｐ−クロロフェノキシ）−３′−ヒド
ロキシ−トランス−１１−ブテニル］−３α−ヒドロキ
シ−７−（３’−力μボキシブｐポキシ）−シス−ビシ
クロ［３，３，Ｏｌオクタン ２β−〔４′−）二二／Ｌ／−３２−ヒドロキシ−トラ
ンス−１′−ブチ二１）−３α−ヒドロキシ−７−（３
’−カルボキシプロポキシ）−シス−ビシクロ［３，３
，Ｏｌオクタン ２β−［４’−（ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ）
　−３’−ヒドロキシ−トランス−１′−ブテニ／Ｌ’
］−３α−ヒドロキシ−７−（３’−力μボキシプロポ
キシ）−シス−ビシクロ［３，３゜０］オクタン ２β−［４’−（Ｐ−フルオロフェノキシ）−３１−ヒ
ドロキシ−３′−メチル−トランス−１１−ブテニル〕
−３α−ヒドロキシ−７−（３’−カルボキシプロポキ
シ）−シス−ビシクロ

【３゜３、Ｏ】オクタン ２β−［４’−（ｐ−フルオロフェノキシ）−３′−ヒ
ドロキシ−ブチル〕−３α−ヒドロキシ−７−（３’−
力ルボキシーブロポキシ）シス−ビシクロ［３＊３’ｔ
ｏｌオクタン ２β−［４’−（ｐ−フルオロフェノキシ）−３′−ヒ
ドロキシ−トランス−１１−ブテニル］−３α−ヒドロ
キシ−７−（３’−メトキシカルボニルプロポキシ）−
シス−ビシクロ［３，３゜０］オクタン ２β−［４’−（ｍ−メチルフヱノキシ）−３′−ヒド
ロキシ−トランス−１′−ブテニル］　−３α−ヒドロ
キシ−７−（３’−カルボキシプロポキシ）−シス−ビ
シクロＣ’　ａ　ｅ　ａ　ｅ　ｏ　］オクタン 欠番こ実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、これ
はその−例であって本発明は何らこれらのみに限定され
るものではない。 参考例１ １）８−オキソ−シス−ビシクロ［４，３゜０］ノナ−
３−エン９ｆのエタ／−／ｌ／６０−溶液に水素化ナト
リウムホウ素５ｔを室温で投入、更に３０分攪拌を続行
して後、反応混合物を水に空は酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗、乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより
８−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４，３，Ｏｌｌノナ
−３−エンの油１状物を得た（８α体を主生成物とする
Ｂａ。 ８β体の混合物） ＮＭＲδ（ＣＣ／４）　３．４５　（ＩＨ，ｄ）４．０
〜４．５（１）１．ｍ） ５．６５（２Ｈ，１） ２）８−オキソ−シス−ビシクロ［４，３゜０］ノナ−
３エン１．３６　Ｆのテトラヒドロフラン（６Ｑ、ａ／
）溶液に水素化トリーｓｅｅ　−ブチルホウ素リチウム
のテトラヒドロフラン溶液１５−を−６０℃から一７０
℃　にて滴。 下し、次いで１時間２０分同温度にて攪拌した。反応終
了後希塩酸水で分解し、更にジクロルメタンで抽出した
。有機層を水洗、乾燥し減圧下溶媒を留去し、得られた
組成物をカラムクロマト法により精製し、８α−ヒドロ
キシーシスービシクロ［４，３゜０］ノナ−３−エンを
得た。 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　４．１８〜４．４８　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、５．６５（２Ｈ，１） ３）２）で得られた８α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
［４，３，Ｏｌノナ−３−工ン１．０り、トリエチルア
ミン４−およびテトラヒドロフラン１０ｔｎｌの溶液に
メタン−スルホニルクロライド１ｍＺを攪拌下漬下し、
次いで室温で１時間攪拌した。反応終了後水に空は酢酸
エチルで抽出し、９水洗、乾燥後減圧下溶媒を留去し、
８α−メタンスルホニルオキシ−シス−ビシクロ［４，
３，Ｏｌノナ−３−エンを得た。 次に得られた粗８α−メタンスルホニルオキシーシス−
ビシクロ［４，３，Ｏｌ−ノナ−３−エン１．２２８　
Ｆをジメチルホルムアミド４５−に溶かし次いで酢酸ナ
トリウム４．４２を加えて１００℃〜１１０℃で１時間
反応させた。放冷模本に空は酢酸エチ、ルで抽出し、水
洗、乾燥後減圧下溶媒を留去し、８β−アセチルオキ、
シーシス−ビシクロ［４，３，Ｏｌノナ−３−エンを得
た。 ＩＲ，ｆｉ１ｍ１７２゜ ｃｌに−１ 次１こ上記８β−アセチルオキシ−シス−ビシクロ［４
，３，０］ノナ−３−エンの？ 粗油状物８６０１１９をメタ／−Ａ／６ｙｄ、水３−に
混ぜ、水酸化カリウムａｏｏ　ａｙを加えて１時間室温
で攪拌した。反応終了後水に空は酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥後減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物を
シリカゲルクロマト精製し８β−ヒドロキシ−シス−ビ
シクロ［４，３，０１ノナ−３−エンを得た。 ＮＭＲδ（ＣＣＩ４）　　　４．２〜４．５（ＩＨ，ｍ
）、５．６２（２Ｈ，Ｓ） 参考例２ １）参考例１−２）で得た８α−ヒドロキシシス−ビシ
クロ［４，３，Ｏｌノナ−３−エン３．Ｏｐをトルエン
１００−に溶かし、次いで水素化ナトリウム（５１）２
．ＯＦを加え、３０分間還流下攪拌した。放冷後１−ブ
ロモー３−クロロプロパン１２　Ｆを加え再度、加熱、
攪拌し、５０分間還流した。 放冷模本に空は酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。得られた粗油状物をジメチルスル
ホキサイド５４−に溶かし、シアン化ナトリウム４．Ｏ
Ｆを加えて１００℃〜１２０℃で３０分攪拌し、更に、
シアン化ナトリウム２ｆを追加し、３０分間反応させた
。反応終了後、水に空はエーテルで抽出、水洗、乾燥後
減圧上濃縮し得られた粗油状物を真空蒸留することによ
り８σ−（３′−シアノプロポキシ）−シス−ビシクロ
［４，３，０３ノナ−３−エンを得た。 Ｂ、Ｐ　　　１１５〜１２０℃／１．ａｍ＊２）参考例
２−１）と同様にして８β−（３′−シアノプロポキシ
）シス−ビシクロ〔４゜３・０〕ノナ−３−エンの粗油
状物を得、これをシリカゲルクロマト精製し、８β−（
３′−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［４，３，０
］ノナ−３−エンを得た。 量 ＮＭＲδ（ＣＣｊ、）　　３．４３　（２Ｈμ）３．８
５〜４．１（１Ｂ、ｆｉｌ）、 ５．６５　（２Ｈ，Ｉ）・ 参考１例３ ８β−（３′−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［４
，３，０］ノナ−３−エン５ｔのメタノール５〇−溶液
に一５０℃〜−６０℃　にジ メタツール５０−を加え、−６℃〜−１５℃にて５％　
ＫＯＨ水を加え、同温度にて１時間反応させて後、水に
空は酢酸エチル抽出、水洗、減圧濃縮し、２β−ホルミ
１ｖ−３α−ヒドロキシ−７β−（３′−シアノプロポ
キシ）シス−ビシクロ［３，３，０１オクタンを得た。 上記２β−ホ／ｌ’電／Ｌ’−３α−ヒドロキシ−７β
−（３′−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［３，３
，Ｏｌオクタン１ｇのＴＨＦＩＱ−溶液を、６０チＮａ
Ｈ−０，３６３ｆ％ＴＨＦ　２５ｍ／、ジメチル−２−
オキソ−３−（Ｐ−〕μオロフェノキシ）プロピルホス
ホネート４ｆより調整したグイッティヒ試剤に滴下し、
更に１時間攪拌した。反応終了後、水に空け、エーテル
抽出、水洗、減圧濃縮し残渣をカラムクロマト精製し、
２β−〔３′−オキソ−４′−（Ｐ−フルオロフェノキ
シ）トランス−１−ブテニμ〕３α−ヒドロキシ−７β
−（３’−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［３，３
。 ０］オクタンを得た。 ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ、）　　　　３．４３　（２Ｈ，ｔ
）、４．６５　（２Ｈ，Ｓ）、 ６．３３　（ＩＨ，ｄ） 参考例４ 参考例３と同様にして以下のエノン体を得た。２β−【
３′−オキソ−４’−（Ｐ−フルオロフェノキシ）トラ
ンス−１′−ブテニμ〕３α−ヒドロキシ−７α−（３
”−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［３，３，０１
オクタン ２β−［３′−オキソ−４’−（ｍ−）リフルオロメチ
ルフェノキシ）トランス−１′−ブテニル〕３α−ヒド
ロキシ−７α−（３１−シアノプロポキシ）シス−ビシ
クロ（３＝　３．Ｏ，）オクタン ＮＭＲａ　（ＣＤＣ／３）　　　１．２〜２．８（１３
Ｈ、Ｉｎ）、３．４８〜３．８２（４Ｈ，ｍ）、 ４．７８（２Ｈ，Ｉ）、 ６．４５（１Ｂ、ｄ）、 ６．８８〜７−ｓ（５Ｈｙ晶） ２β−〔３′−オキソ−４’−（ｍ−）リフルオロメチ
ルフェノキシ）トランス−１′−ブテニル〕３α−ヒド
ロキシ−７β−（３１−シアノプロポキシ）シス−ビシ
クロ［３，３，０］オクタン ＮＭＲａ　（ＣＤＣ／３　）　　　３−４３　（２Ｈ＊
　’　）、４．７８（２１（、ｓ）、 ６．３２（１１（、ｄ） 参考例５ ２β−［３′−オキソ−４’−（Ｐ−フルオロフェノキ
シ）トランス−１１−ブテニル］３α−ヒドロキシ−７
β−（３＃−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［３，
３，０１オクタン０．２９　ｙをＴＨＦ　　２０−に溶
かし一５０℃〜−６０℃にて水素化リチウムトリーセカ
ンダリ−ブチルホウ素３ｒｎｌ（３ｍＭ）を滴下し、更
に１時間同温度で反応を続行した。 反応終了後、水に空は酢酸エチルに抽出、水洗、乾燥、
減圧濃縮し残渣をカラムクロマト精製し下記の化合物を
得た。 ２β−［３′σ−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）トランス−１′−フテニ／Ｌ’１３α−ヒド
ロキシ−７β−（３１−シアノプロポキシ）シス−ビシ
クロ［３，３，Ｏｌｔｌオク タンＲδ（Ｃ仄’ｓ）　　　３−４７（２Ｈ，ｔ）、５
．５５〜５．８０（２Ｈ，ｍ）、 Ｉヒ”　　　　　　　　　　　　　８．７８〜７．０７
（４，Ｈ、ｍ）２β−〔３′β−ヒドロキシ−４’−（
ｐ−フルオロフェノキシ）トランス−１′−ブテニ〃〕
３α−ヒドロキシ−７β−（３１−シアノプロポキシ）
シス−ビシクロ［３，３，Ｏｌオクタン ＮＭＲδ（ＣＤＱ、　）　　　３．４７　（２Ｈ、＠　
）、５．５７〜５．８５（２Ｈ，ｆｎ）、 参考例５と同様にして以下の化合物を得た。 ２β−［３′ｄ−ヒドロキシ−４’−（、ｐ−フルオロ
７ヱノキシ）トランス−１′−ブテニ／Ｌ’］３α−ヒ
ドロキシ−７σ−（３′−シア人プロポキシ）シス−ビ
シクロ［３，３，Ｏｌオクタン ＮＭＲＪ（ＣＤＣ′３）　　３．４７（ユｉｔ、ｔし今
、　３５　％　４．　ｌ。 （”／”）、　　５．５ｔ　％５．１？　（２Ｎ、％）
２β−〔３′β−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）トランス−１′−ブテニル〕３α−ヒドロキ
シ−７α−（３１−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ
［３，３，Ｏｌｔｌオク タンＲａ（ＣＤＣｌ２）　　（，４ｊ（２Ｎ、オ）、ヰ
、３ｘ、ｙｙこ（Ｈ，ｔｓ　）。 ５．５〜５．ｒ　　（２ｔ（、Ｍ４Ｊ ２β−〔３′ｄ−ヒドロキシ−４′−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）トランス−１′ブテニル１３ｄ−
ヒドロキシ−７α−（３’　−’シアノプロポキシ）シ
ス−ビシクロ［３，３゜Ｏｌオクタン ＮＭＲδ（０％）　　　３．４８（２Ｈ，ｔ）、３．６
〜４．０３（４Ｂ　、ｍ）、 ４、Ｊ（ｔＨ，ｍ）、 ５．６９（２Ｈ，ｍ） ２β−［３′β−ヒドロキシ−４’−（ｍ−）リフルオ
ロメチルフェノキシ）トランス−１′−フチニル〕３α
−ヒドロキシ−７α−（３＃：　　−シアノプロポキシ
）シス−ビシクロ〔３゜３．０〕オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ、）　　　　３．４７（２Ｈ，ｔ）
、３．６３〜４．０５（４Ｈ，ｆｉｌ）、４．５０（ｌ
Ｈ，ｍ）、 ｓ、７２（２Ｈ，ｍ） ２β−［３′ｄ−ヒドロキシ−イー（ｍ−トリフルオロ
メチルフェノキシ）トランス−１′−フチニル〕３α−
ヒドロキシ−７β−（３１−シアノプロポキシ）シス−
ビシクロ〔３゜３．０〕オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣｚ、）　　　３．４７（２Ｈμ）、５
．５８〜５．８２（２Ｈ，Ｉｎ）、 ６．９２〜７．４２（４Ｈ，ｍ） ２β−〔３′β−ヒドロキシ−４’−（ｍ−）？ リフルオロメチルフェノキシ）トランス−１ブテニル〕
３α−ヒドロキシ−７β−（３’−シアノプロポキシ）
シス−ビシクロ［３，３゜Ｏ］オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３’）　　　３．４７　（２Ｈμ）
、５．６２〜５．８３（２Ｈ、ｍ）、 ６．９２〜７．４２（４Ｈ，Ｉｎ） 実施例１ ２β−〔３′β−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）トランス−１′−ブテニル〕３α−ヒドロキ
シ−７β−（３１−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ
［３，３，Ｏｌオクタン５０Ｉｑをエタ／−／Ｌ’１５
ｍ／および水５−に溶かし次いでＫＯＨ１，５１１を加
えて４時間還流させた。放冷後、水に空け、エーテルに
て洗浄し、水層を中和、酢酸エチル抽出した。 有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、２β−〔３′β−ヒ
ドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフェノキシ）トランス
−１’−フチニル〕３α−ヒドロキシ−７β−（３′−
カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロ［３，３，０３
オクタンを得た。 実施例２ 実施例１と同様にして以下のビシクロオクタン誘導体を
得た。 ２β−〔３′α−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）トランス−１′−ブテニル〕３α−ヒドロキ
シ−７β−（３１−カルボキレプロポキシ）シス−ビシ
クロ（３，３，Ｏｌオクタン ＮＭＲδ（ＣＤＱＦ、　＞　３．斗（２Ｊ４．ｔ）、　
ｓ、５−ヌ？（２Ｈ戸１２β−〔３′β−ヒドロキシ−
４’−（ｐ−フルオロフェノキシ）トランス−１′−ブ
テニル〕３α−ヒドロキシ−７α−（３１−カルボキシ
プロポキシ）シス−ビシクロ［３，３，Ｏｌオクタン ＮＭＲδ（■Ｃ１５）　３．３９（２１４記）７斗汀−
仝６（，１屹り２β−〔３′α−ヒドロキシ−４’−（
ｐ−７μオロフエノキシ）トランス−１′−プテニｌＬ
／］３α−ヒドロキシ−７α−（３′−カルボキレプロ
ポキシ）シス−ビシクロ（３，３，Ｏｌオクタン ２β−（３１β−とドロキシ−４’　−（ｍ　−）リフ
ルオロメチルフェノキシ）トランス−１′−フチニル〕
３α−ヒドロキシ−７β−（３＃−カルボキシプロポキ
シ）シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン ２β−〔３′α−ヒドロキシ−４’−（ｍ−）リフルオ
ロメチルフェノキシ）トランス−１′ブテニル〕３α−
ヒドロキシ−７β−（３’−力μボキシブロポキシ）シ
ス−ビシクロ〔３１３，０〕オクタン ＮＭＲａ　（ＣＤＣ７，）３．４−２＜２ｕ、ｔ）、ｓ
、５５−幼シ（２に４．ｍ）２β−〔３′β−ヒドロキ
シ−４’−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキシ）トラ
ンス−１′−フチニル〕３α−ヒドロキシ−７α−（３
１−カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロ［３，３，
Ｏｌオクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣ／、）　　　３．４（２Ｂ、ｔ）、３
．６〜４．５７（８Ｈ，ｍ）、 ５．７２（２Ｈ，ｍ） ２β−〔３′σ−ヒドロキシ−４’−（ｍ−）リフルオ
ロメチルフェノキシ）トランス−１−ブテニル〕３α−
ヒドロキシ−７α−（３″−カルボキシプロポキシ）シ
ス−ビシクロ［３，３，Ｏｌオクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣ７３）　　　３．３８．（２Ｈμ）、
３．５４〜４．２２（４Ｈ，ｍ）、 ４．５０（ＩＨ、ｍ）、 ５．６７（５Ｈ，ｂｒ） 実施例３ ２β−〔３′σ−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）トランス−１′−ブテニ／Ｌ’１３α−ヒド
ロキシ−７α−（３’−カルボキシプロポキシ）シス−
ビシクロ［３，３，０１オクタン４０〜．５　ｓ　　Ｐ
ｄ　−Ｃ２ｏｍｙ、　ｘタノ−／ｌ／６−の混合液に常
温、常圧上水素を導入した。反応終了後反応混合物をセ
ライト濾過し、エタノールにて洗浄後、沖洗液を減圧濃
縮し、２β−〔３′α−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フル
オロフェノキシ）ブチμ〕３ａ−ヒドロキシ−７α−（
３′−カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロ［３，３
，Ｏｌオクタンを得た。 ＮＭＲδ（Ｃ■４）　　　３．３３（２Ｈ＠ｔ）、３．
８３（２Ｈ，ｂｒ）、 ６．７５〜６．９５（４Ｈ、ｍ） 実施例４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。 ２β−〔３′β−ヒドロキシ−４’−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）ブチル〕３α−ヒドロキシ−７α−（３＃−
カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロ（３，３，０：
ｌオクタンＮＭＲδ（ｃｒｘｚ、）　　　３−４（２Ｈ
＊ｔ）、６．８〜７．０（４Ｈ，ｍ） ２β−〔３′β−ヒドロキシ−４’−（Ｐ−フルオロフ
ェノキシ）ブチル〕３α−ヒドロキシ−７β−（３′−
力〜ボキシブロボキシ）シス−ビシクロ（３，３，０１
オクタン ２β−〔３′α−ヒドロキシ−４’−（ｍ−）リフルオ
リメチルフェノキシ）ブチ〜〕３ｇ−ヒドロキシ−７α
−（３′−カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロ［３
，３，０１オクタン ＮＭＲδ（Ｃ哨、）３．３（λｈ、ｔ）、う、キ礪軌牛
ル１７、Ｃ３−７，ｒ　　ｃ４８７ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ％式％ 基の保護基をあられし、Ａは無置換またはハロゲン原子
   、低級アルキ〃基、トリフルオロメチル基によって置換
   されたフェニル基をあられす。〕 であられされる新規ビシクロオクタン誘導体２）一般式 ［式中　Ｒ２は水素原子または低級アルキ〃基を、Ｘは
   エチレン鎖またはビニレン鎖を、Ｙは酸素原子または単
   結合を、２および２′は水素原子または水酸基の保護基
   をあられし、Ａは無置換またはハロゲン原子、低級アル
   キル基、トリフルオロメチル基等によって置換されたフ
   ェニル基をあられす。〕で表わされるニトリル誘導体を
   適当な溶媒中加水分解し、必要に応じてカルボン酸のエ
   ステル化、水酸基の保護基の除去またはビニレン鎖の還
   元を行なうことを特徴とする特許〔式中、Ｒ２＊Ｘ　ｓ
   　Ｙ　＊　Ｚ　、　Ｚ’及［Ａｔｉ前記の定義のとおり
   である。Ｒ１は水素原子または低級アルキル基をあられ
   す。］ であられされる新規ビシクロオクタン誘導体の製造法