CZ223998A3 - Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ223998A3
CZ223998A3 CZ982239A CZ223998A CZ223998A3 CZ 223998 A3 CZ223998 A3 CZ 223998A3 CZ 982239 A CZ982239 A CZ 982239A CZ 223998 A CZ223998 A CZ 223998A CZ 223998 A3 CZ223998 A3 CZ 223998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiazolo
pyrimidine
dichlorophenyl
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
CZ982239A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288944B6 (cs
Inventor
Geo Adam
Sabine Kolczewski
Vincent Mutel
Jürgen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ223998A3 publication Critical patent/CZ223998A3/cs
Publication of CZ288944B6 publication Critical patent/CZ288944B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Derivát. 5H-thi asol o[ 3, 2-a] pyr i m i di nu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro ošetřováni a pro prevenci nemocí centrálního nervového systému.
Dosavadní_stav techniky
V centrálním nervovém systému dochází k přenášení stimulů vzájemným působením neurotransmiteru, který je vysílán neuronem, s neuroreceptorem. K-Glutamová kyselina, nejběžnější neurotransm i ter v centrálním nervovém systému, má rozhodující úlohu ve velkém počtu fyziologických procesů. Stimulové receptory, závislé na glutamátu, se dělí do dvou velkých skupin. První hlavní skupinu tvoří 1igandem řízené iontové kanálky. Metabotropické glutamátové receptory (mGluR) patří do druhé hlavní skupiny a kromě toho patří do rodiny G-proteinových kopulovaných receptorů.
V současné době je známo osm členů těchto mGluR a některé z nich mají ještě podtypy. Na základě strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k ηízkomolekulárním sloučeninám se těchto osm receptorů může podrobněji dělit do tří podskupin: mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 patří do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 patří do skupiny III.
Metabotropické glutamátové receptory, patřící do skupiny
II, se mohou používat pro ošetřování a prevenci akutních a/ne- 2 • · ·
bo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poruchami míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemií.
Jakožto další ošetřovatel né stavy se uvádějí Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruchy vnímání, idiopat ický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky, jakož také stavy, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opitátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, derese a bolesti.
Úkolem vynálezu je vyvinout sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli, které by byly farmaceuticky aktivní, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, vhodné pro prevenci nebo ošetřování nemocí shora uvedeného druhu a výrobu takových prostředků. Vynález řeší tento úkol.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlnu obecného vzorce I
R1 O
• · ·
- 3 kde znamená
R1 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0(CH21nN(R13)(R14),
-(CH2)nNÍR13)(R14) nebo -N(R15)<CH21nNÍR131(R14),
R3 aš R12 atom vodíku, trifluormetbylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu^nišší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -N(R15)2, fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu nebo
R6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh,
R13 aš R15 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a η 1 aš 5, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a vyznačují se hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Zjistilo se, že jsou metabotropickými glutamátovými receptorovými antagonisty a/nebo agonisty.
Podstatou vynálezu je také derivát thioxopyrimidinu obecného vzorce II
R1 P
OO «· ·· · · ·
4 4 4 · · · · · ·
9· ··
- 4 kde R1 aě R7 mají shora uvedený význam a který je meziproduktem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Vynález vedle racemátů zahrnuje všechny stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Výrazem nižší alkylová skupina se vědy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou s 1 aě 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová a iso-propylová skupina.
Výrazem cykloalkylová skupina se vědy míní nasycená uhlovodíková skupina se 3 aě 7 atomy uhlíku v kruhu, jako je například skupina cyklopropy1ová, cyklobuty1ová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Výrazem niěší alkoxyskupina” se vědy míní niěší alkylová skupina, shora definovaná, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku
Výrazem atom halogenu” se vědy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Způsob přípravy derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidi nu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich farmaceuticky vhodných solí, spočívá podle vynálezu v tom, ěe se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II o
σ)
- 5 s alfa-bromacetaldehydem obecného vzorce III
a popřípadě se převádí funkční skupina ve sloučenině obecného vzorce I na jinou funkční skupinu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sul.
Zvláště se nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce I muže hydrogenovat na aminoskupinv, nebo se aminoskupiny mohou alkylovat na nižší alkyaminoskupiny nebo na dinižší alkyaminoskupiny nebo se hydroxy1ové skupiny mohou alkylovat.
Při způsobu podle vynálezu se vhodně substituovaný derivát alfa-bromacetaldehydu obecného vzorce III, například alfabrom-2,6-dichlorfenylacetaldehyd, nechává reagovat se vhodným thioxopyrimi dinem obecného vzorce II, například s (RS)-l-[4( 4-methoxyf enyl)-6-methyl-2-thi oxo-1,2,3,4-tetrahydropyri mi din-5-yl]ethanonem. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 60 aě 70 hodin v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrof uranu (THF) nebo v acetoni trilu. Po ochlazení reakční β
směsi na teplotu 0 C se oddělená pevná látka zahřívá v koncentrované kyselině sírové po dobu několika hodin a produkt se čistí o sobě známým způsobem.
Obsažené nitroskupiny se mohou hydrogenovat na aminoskupiny o sobě známými způsoby. Hydrogenace se s výhodou provádí v přítomnosti Raneyova niklu při teplotě místnosti a za tlaku okolí, pokud molekula neobsahuje atomy chloru.
Alkyláce aminoskupin se může provádět tímto způsobem:
Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, se rozpustí například v acetonitrilu a zpracuje formaldehydem a NaBTfeCN. Po nastavení hodnoty pH na 6, například ledovou kyselinou octovou, se tento způsob opakuje s methylaminosloučeninou obecného vzorce I, která se získá po reakční době přibližně dvou hodin. Podle jiného způsobu se sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, zpracovává například esterem kyseliny mravenčí a následně se získaná sloučenina hydrogenuje tetrahydrof umovým roztokem borovodíku.
Alkylace hydroxylové skupiny se může provádět o sobě známými způsoby. Pro methylaci se zpravidla používá dimethylsulfátu. rozpuštěním alkylováné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, zpracováním dimethylsulfátem, tetrabutylamoniumbydrogensulfátem a roztokem hydroxidu sodného za intenzivního míchání. Reakční podmínky se mohou měniv v závislosti na použitém alkylačním činidle a na použité alkylované sloučen i ně.
jako alkylačního činidla Alkylace se může provádět
Farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat o sobě známými způsoby, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se na sůl převádí. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí zásaditých sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, jako jsou například kyselina chlrovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina. Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník nebo hořčík, zásadité aminy nebo zásadité aminokyseliny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí s kyselými sloučeninami.
3řiprávu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin zzorce IV, V a VI objasňuje následující schéma 1.
obecného • ··
I · · · 1 • · 4
- 7 Schéma 1
R1 O
I ·· ····
- 8 Meziprodukty obecného vzorce II jsou nové. al fa-Bromacetaldehyd obecného vzorce III se muže připravovat způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 3 660418. Způsob přípravy reprezentativích sloučenin obecného vzorce I je popsán v příkladech 1 až 27.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou, jak bylo shora uvedeno, metabotropíckými glutamátovými receptorovými antagonisty a mohou se používat pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poškozením míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemi í.
Jakožto další ošetřovate1né stavy se uvádějí Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALŠI, demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruchy vnímání, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky, jakož také stavy, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opitátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, derese a bolesti.
Vázání sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na metabotropické glutamátové receptorové antagonisty skupiny II se stanovuje in vitro. Preparáty se zkoumájí následujícím způsobem .
Test GTP 35S se používá ke stanovení afinity sloučenin ke skupině II mGluR. Stimulují se 10 qM 1S,3R-ACPD.
Zjišťuje se hodnot Ki sloučenin. Hodnota Ki je definována tímto vzorcem ···· *** · • 9 • 9 «
- 9 κ, = -— ι+ jy
EC50 kde znamená TC50 koncentraci zkoušené sloučeniny v uM, kterou se antagonizuje 50% vliv 1S,3R-ACPD. [L] je koncentrace 1S,3R-ACPD a EC50 ie koncentrace 1S.3R-ACPD v u.M, která vede ke přibližně 50% stimulaci.
Sloučeniny, popsané v příkladech 1 až 27 mají aktivity Ki 1 až 20 uM.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat jakožto léčiva například v podobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Možné je však také podání rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, například ve formě vstřikovatelných roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických prostředku. Jakožto nosiče pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou používat například laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodnými nosiči pro výrobu měkkých želatinových kapslí jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly. V závislosti na povaze účinných látek se však pro výrobu měkkých želatinových kapslí nemusí používat žádných nosičů. Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Pro vodné vstři kováte1né roztoky ve
·· » © • · ·©· © • ©
ΙΟ vodě rozpustných solí sloučenin obecného vzorce I se mohou používat pomocná činidla, jako jsou například alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje, zpravidla však tato pomocná činidla nejsou nutná. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační činidla, solubi 1 izéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, chuťové přísady, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry. maskovací činidla a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Jak shora uvedeno, jsou podstatou vynálezu také farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sul a terapeuticky inertní excipient a způsob jejich výroby, který spočívá v tom, še se převádí do galenické dávkovači formy alespoň jedna sloučenina obecného vzorce T nebo její farmaceuticky vhodná sůl a popřípadě alespoň jedna další terapeuticky hodnotná sloučenina spolu s alespoň jedním terapeuticky vhodným nosičem.
Podávaná dávka kolísá v širokých mezích v závislosti na jednotlivých požadavcích v jednotlivých případech. Obecně se jako účinná dávka pro orální nebo paranterální podání uvádí 0,04 aš 20 mg/kg/den, přičemš pro všechny uvedené indikace je výhodnou dávka 0,1 aš 10 mg/kg/den. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tedy 0,7 aě 1400 mg, s výhodou 7 aš 700 mg/den.
Jak shora uvedeno týká se vynález také poušití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických porch shora uvedeného druhu.
9«··
-11Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (RS)-1 -[2-(2,6-Dichlorfeny1)-5-(4-methoxyfenyl) -7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yllethanon
a) Roztok 12,1 ml (0,1 mol) 4-methoxybenzaldehydu, 10,3 ml (0,1 mol) acetylacetonu a 9,13 g (0,12 mol) thiomočoviny ve 30 ml ethanolu se zpracuje kapkami koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vaří se za míchání čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol 98=2). Po krystalizací z ethanolu se získá 6,2 g (22 % teorie) (RS)-l[4 - ( 4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyri midin-5-yllethanonu v podobě červenohnědé pevné látky o teplotě tání 175 °C.
b) Směs 1,9 g (7,09 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu a 1,78 g (6,45 mmol) (RS)-l-[4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yllethanonu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá 65 hodin při teplotě místnosti. Směs
O se pak ochladí na teplotu 0 Ca vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 75 ml koncentrované octové kyseliny a zahříváním se udržuje 8 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol 95:5). Získá se 1,95 g (68 % teorie) (RS)-1 -[2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6yl lethanonu v podobě žluté pěny.
• · · flfl · • *
- 12 • 9 9 >·' 9 9 · • 9 9 9 · · • · * · « «· ·♦ 99 9 cl Ve 20 ml methanolového roztoku kyseliny chlororovodíkové (2,6N1 se za míchání rozpustí 1,95 g (4,38 mmol) (RSl-l-[2( 2,6-di chlorfenyl1-5-(4-methoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-yl]ethanonu a zpracuje se 100 ml diethyletheru. Po jedné hodině se krystaly odfiltrují. Získá se 1,54 g (73 Sž teoriel hydrochlor i du (RS1-1 -[2-( 2, 6-dichlorfenyl1-5-(4methoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]ethaβ nonu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 165 C.
Příklad 2 (RS1-l-[2-(2,6-Di chlorfenyl1-5-(2-methoxyfenyl 1 -7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yljethanon
Obdobně jako podle příkladu la-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, thiomočoviny, acetylacetonu a a1fa-brom-2,6-di chlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizací získá hydrobromid (RŠ1-1 -[2-(2,6-dichlorfenyl1-5-(2-methoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyri mi din0
6-yl]ethanonu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 290 C.
Příklad 3
Ethyl(RS1-2-(2,6-dichlorfenyl1-5-(2-methoxyfenyl1-7-methyl 5H-thi azo1 o [ 3,2-a]pyr imidin-6-karboxy1át al Směs 2,0 g (7,5 mmoll alfa-brom-2, 6-dichlorfenylacetaldehydu a 2,08 (6,8 mmoll ethyl(RS1-4-(2-methoxyfenyl1-6-methyl 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxylátu ve 40 ml tetrahydrofuranu se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Směs o
se pak ochladí na teplotu 0 Ca vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 75 ml koncentrované octové kyseliny a zahříváním se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetátl. Získá se ♦ « ···· • · · • · · • · · • · · ·« · *
- 13 • ·· ·· · • ··· • · · • · · ·· · · ·» ·· • · · · « · ·· • ··· · · • · · ·· ·»
1,82 g (51 % teorie) ethyl(RS)-2-(2,6-dichiorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě Sluté pěny.
b) Rozpustí se 1,82 g (3,83 mmol) ethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)- 7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyri midi n6-karboxy1átu ve 20 ml methanolového roztoku chlorovodíkové kyseliny (2,6N) za míchání a zpracuje se 100 ml diethyletheru. Po 15 hodinách se vytvořené krystaly odfiltrují. Získá se 1,55 g (79 % teorie) hydrochloridu ethyl(RS)-2-(2,6-dichiorfenyl)5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo-[3,2-a]pyri m i di n-6karboxylátu v podobě světle Sluté pevné látky o teplotě tání 233 °C.
Příklad 4 (RS)-2-(2,6-Di chiorfenyl)-5-(4-methoxyf enyl)-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 3a-b se za použití ethyl(RS)4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimi din-5-karboxylátu a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá hydrochlorid ethyl(RS)-2-(2,6-di chiorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 201 C.
Příklad 5
2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2, 6-dichiorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl )-7-methyl -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
a) Roztok 3,0 g (17,3 mmol) 2-dimethylamminoethyl-3-oxobutanoátu, 2,1 ml (17,3 mmol) 4-methoxybenzaldehydu a 1,58 g (20,8 mmol) thiomočoviny v 15 ml koncentrované octové kyseliny se • · • · · · • · • · 4
- 14 zahříváním po dobu čtyř hodin udržuje na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografϊí na silikagelu (roztok dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 8:1:0,11. Získá se 2,76 g (46 % teorie! 2-di methy1 -am i no-ethyl -(RS)-4-(4-methoxyfenyl1 -6-methy1 -2-thi oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxy1átu v podobě světle β
žluté pevné látky o teplotě tání 80 C.
b) V 10 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,9 g (2,6 mmol) 2-dimethylaminomethyl(RS)-4-(4-methoxyf enyl)-6-methyl-2-thi oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrim i din-5karboxylátu a zkoncentruje se. Získaný hydrochlorid a 0,77 g (2,86 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu, rozpuštěného v 50 ml acetonmitrilu, se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku 16 hodin za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (roztok dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 8'-l:O,l). Získá se 0,83 g (61 % teorie) 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2, 6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě našedlé pěny.
c) V 10 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, (2,6N) se za míchání rozpustí 0,83 g (1,6 mmol) 2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]py rimidin-6-karboxylátu a zpracuje se 50 ml diethyletheru. Po třech hodinách se krystaly odfiltrují. Získá se 0,87 g (79 % teorie) dihydrochloridu 2-dimethy1aminoethyl(RS)-2-( 2, 6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání vyšší než 240 C.
Příklad 6
2-D i methy1am i noethy1(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyf enyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi di n-6-karboxylát
Obdobně iako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a al fa-brom-2,6-dicblorfenyl-acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrobromid 2dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfeny1)-5-(2-methoxyfeny1)-7-methy1 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxy 1 át v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 237 C.
Příklad 7
3-D i methylami nopropyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-( 2-metboxyf enyl)-7-methyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyrim i din-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 3-dimethylaminopropyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfeny1acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrobromid 3d i methylam inopropyl(RS)-2-(2,6-di cblorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát v podoβ bě béžové pevné látky o teplotě tání 175 C (za rozkladu).
Příklad 8
2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(4-chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyrim i din-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-4-chlorfenylacetaldebydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(4-chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát v podobě světle β
zelené pevné látky o teplotě tání 178 C.
• · • · « ·· · · ···· • 9 · ·· * · · · • · · · ·· ♦ ·· • · · · · · · · · · · · · ····· · · 9 9 9 9 9
- 16 Příklad 9
- Dimethy1am i noethyl(RS)-2-(2,4-di chlorfenyl)-5-í 2-methoxyf enyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylamínoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,4-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)
7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátú v podobě β
světle žluté pevné látky o teplotě tání 191 C.
Př i k1 ad 10
2-Di methylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyr i m i di n-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 3-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a a1fa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-( 3-metboxyfenyl) 7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě β
béžové pevné látky o teplotě tání 155 C (za rozkladu).
Příklad 11
2-Dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-( 4-chlorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 4-chlorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2- 17 -
di methylam i noethy1(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 190 C.
Příklad 12
2-D i methylam i noethy1 ( RS)-2 - ( 2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-chlorf enyl ) 7-methyl-5H-thiazolo[3. 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-chlorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldebydu jako výchozích látek se po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2-dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-( 2-chlorfeny1)-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 169 C.
Příklad 13
2-D i methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-iso-propyl-5H-thiazolo[ 3, 2-a]pyrimidin-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-4-methyl-3-oxopentanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2, 6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2-di methylaminoethyl-(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2methoxyfenyl)-7- iso-propyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karO boxy1átu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 165 C (za rozkladu).
Příklad 14
2-D i methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-( 2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát • ·
- 18 Obdobně iako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybensaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxopentanoátu, thiomočoviny a a1fa-brom-2,6-dichlorfenylaceta1dehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2di methy1am i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl) 7-et.hyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxyl átu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 167 C (za rozkladu).
Příklad 15
2-D i methy1am i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-di methylam i noethyl-4-fenyl-3-oxobutanátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrocblorid 2-d i methylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2methoxyf enyl)-7-benzyl-5H-thi azolo[3, 2-a]pyri m i dí n-6-karboxylátu s
v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 170 C (za rozkladu) .
Příklad 16
N-(2-di methy Vam i noethyl)am i d ( RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5(2-methoxyfeny1)-7-benzyl-5H-thi azolo[3, 2-a]pyrim i di n-6karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá N-(2-dimethylaminoethyl)am i ddi hydrochlorid ( RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidín-6-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 232 C.
• ·· ·· · · φ φ · · ·· ··· ·· · · · · · • · φ · φ · · φ · · · • · ··· · · · ···· φ • · · ··· · · · ····· · · · · * ··
- 19 Příklad 17
Ν - ( 2-Di methylam i noetbyl-N-methylam i d ( RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-Lhi azolof3, 2-a]pyrimidi n6-karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se sa použití 2-metboxybenzaldebydu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dicblorfeny1acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystal izaci získá N-(2dimethylaminoetbyl)-N-metby1amiddihydrochlorid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-metboxyfenyl)-7-benzy1 -5H-thi azolot 3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 170 C (za rozkladu).
Příklad 1«
N - ( 2-Di methylam i noetbylam i d (RS)-2-(2,6-di cblorfenyl)-5-(4methoxyfenyl)- 7-benzyl-5H-th i azolot3,2-a]pyri m i d i n-6-karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-di methy1am i noetbyl)-3-oxobutanami du, tbiomočoviny a alfa-brom-2,6-dicblorfenylacetaldebydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystal izaci získá N-(2-dimethylaminoetbyl)amiddihydrochlorid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5( 4-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 180 *C (za rozkladu).
Příklad 19
2-Dimethylaminoethyl-(RS1-2-(2,6-dichlorf enyl)-5-(2, 3-dimetboxyfenyl)-7-metbyl-5H-thiazolot3,2-alpyrímidin-6-karboxy1át
44 44 4444 44 44
444 44 4 4444
4444 4 4 4 4 444
444 44 · 444· 4
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2,3-dimethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl 1 -3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlor i d 2 - di methyl ami noethyl - ( RS) -2-(2, 6-dichlorfenyl )-5-(2,3-dimethoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxy© látu v podobě světle hnědě pevné látky o teplotě tání 144 C.
Příklad 20
2-Di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2,6-dimethoxy fenyl )-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri m i di n-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2,6-dimethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorf enyl)-5-(2, 6-di methoxyfenyl)-7-methyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi di n-6-karboxylátu jako s
světle zelená pevná látka o teplotě tání 171 C (za rozkladu).
Příklad 21
2-Di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-f1uorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-fluorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl -(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-fluorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové © pevné látky o teplotě tání 169 C (za rozkladu).
Příklad 22
2-Di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl )-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methylbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystal izaci získá dihydrochlorid-2di methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě β
béžové pevné látky o teplotě tání 157 C (za rozkladu).
Příklad 23
2-D i methylam i noethyl-(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi din-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-ethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid-2di methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-ethoxyfenyl)7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě
- - β bílé pevné látky o teplotě tání 188 C (za rozkladu).
Příklad 24
2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2 - iso-propy loxy fenyl )-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-iso-propyloxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 29 9 9 ··♦ ·
9
9 99
- 22 •9 9999 ·
9 « di methylami noethvl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-i so-propvloxyf enyl)-7-methyl-5H-th i azolo[3,2 - a 1pyri m i di n-6-karboxy1átu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 172 C (za rozkladu).
Příklad 25
2-Di methy1am inoethy1 -(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxynaftyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a1pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxynaf ta 1dehydu, 2-di methylam i noethvl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfeny1acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2dimethylam i noethvl-(RS)-2-(2,6-di chlorfeny1)-5-(2-methoxynaftyl-7-methy1-5H-thi azolof3,2-alpyrim i di n-6-karboxylátu v podobě hnědé pevné látky o tepl otě tání 174 C (za rozkladu) .
Příklad 26
2-D i methylam i noethy1 -(RS)-2-(2,4-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyf enyl)-7-ethyl -5H-thi azolo[3,2-a1pyrim i d i n-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu . 2-d i methylam i noethyl-3-oxopentanovátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek se po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2-di methy1ami noethyl-(RS)-2-(2, 4-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podo9 bě žluté pevné látky o teplotě tání 199 C (2a rozkladu).
Příklad 27
2-Di methylam i noethyl-12(RS)-2 - (2,6-di chlorfenyl)-5-(2-bezyloxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyrimi din-6-karboxylát ·· 4444 • 4 »· • 4 · 4
4 44
444 4 4
4 4
44
- 23 Obdobně jako podle příkladu 5a-c se sa použití 2-bensyloxybensa1dehydu, 2-d i methy1am i noethy1) - 3 -oxobutanoátu, th i omonoviny a alfa-brom-2.6-dichlonfenylacetaldehydu jako výcho2Ích látek po vytvoření soli a krystal i sací síská dihydrochlorid 2di methylam i noethy1 -(RS)-2-(2;6-dichlorfenyl)-5-(2-bensyloxyfenyl-7-methy1 -5H-thi asolo[3,2-alpyri mi d i n-6-karboxy1átu v podoe bě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 147 C (za rozkladu)
Následující příklady obianěují farmaceutické prostředky podle vynálezu
Příklad Ά
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:
mg/tableta účinná látka 100 prášková 1aktóza 95 bílý kukuřičný škrob 35 polyvinylpyrroli don 8 natriumkarboxymethylový škrob 10 stearát bořečnatý 2 hmotnost tablety 250
Příklad B mg/tableta účinná látka 200 prášková laktosa 100 bílý kukuřičný škrob 64 polyvinylpyrroli don 12 natriumkarboxymethylový škrob 20 stearát hořečnatý 4 hmotnost tablety
400 ··· ·· · · · · · • ··· · · · · * ·· ·· · · · · · · ··· * » • · · 9 9 9 999
999 99 99 · fcfc ··
- 24 ····
Příklad C
Vyrobí se kapsle následujícího účinná látka krystalická laktóza mikrokrysta1 ická celulóza mastek stearát hořečnatý složení:
mg/kapsle 50 hmotnost kapsle · 150
Účinná látka s vhodnou velikostí částic, krystalická laktosa a mikrokrystalická celulósa se homogenně smíchají, prosejí a pak se přimísí mastek a stearát hořečnatý. Konečná směs se plní do tvrdých želat inových kapslí vhodné velikosti.
Průmyslová využitelnost
Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • 9 ···· • 999 • · • 9 • 99 9·
    9 9
    999
    Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyri midinu obecného vzorce I
    R1 O kde znamená
    R1 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -O(CH2)nN(R13)(R14),
    -<CH2lnNÍR13)(R14) nebo -NÍR15)íCH2)nN(R13l(R14),
    R3 až R12 atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -N(R15)2, fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu nebo
    R6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh,
    R13 až R15 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku a
    1 až 5,
    00 ·0
    0 0 0 «
    0 0 00
    00· 0 ’
    0 0 « • 00
    - 26 přičemž nižší znamená vždy 1 až 7 atomů uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 nižší alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu vzorce -OíCHz>zN(CH312, -OíCH2)3NÍCH3>2,
    -NHÍ CH2I2NÍCH3I2 nebo - Ní CH3K CH21 2NÍ CH312,
    R3 atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
    R4 atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu,
    R5 atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu,
    R6 atom vodíku,
    R7 atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu nebo
    R6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh,
    Rs až R12 atom vodíku nebo halogenu přičemž nižší znamená vždy 1 aš 7 atomů uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Derivát 5H-thiazolo[3,2-alpyrimídinu podle nároku 1 nebo 2 becného vzorce I, kde znamená
    R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, /,
    R2 skupinu vzorce -OíCH2)2NÍCH3)2, ·· *· • · · · • · ·· ·· · · · • · ·· · · • · · ♦ · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·
    - 27 • · ····
    R3 methoxyskupinu, atom chloru nebo iso-propoxyskupinu,
    R4 až R7 atom vodíku a
    Rs až R12 atom vodíku nebo atom chloru, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Derivát
  5. 5H-thiasolofS, 2-a]pyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího
    2-di methylam i noetbyl(RS)-2-(2,
  6. 6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfeny1)-
  7. 7-methyl-5H-thi azolo[3, 2-a]pyri m i di n-6-karboxylát,
    2-di methylam i noethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyf eny 1 ) - 7 - methyl -5H- thi azol o[ 3, 2 - a] pyr· i m i di n- 6- karboxyl át,
    2-di methy1am i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-chlorfeny1)-7-methy1 -5H-thi azolo[3,2-a]pyrí mi din-6-karboxylát,
    2-di methylami noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-chlorfenyl )-7-methyl-5H-thiasolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát,
    2-di methylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfeny1)-7-ethyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyri m i di n-6-karboxylát,
    2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2 - iso-propyl xyfenyl)-7-methyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi din-6-karboxy1 át a
    2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl )-7-ethyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri m i di n-6-karboxylát a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    Způsob přípravy derivátu 5H-thiasolo[3,2-a]pyrimidinu o5.
    - 28 fcfc fcfcfcfc • fc · fc fc fc • fc « becného vzorce maj í v nároku vhodných solí chává reagovat
    I podle nároku 1 až 4, kde jednotíivé symboly 1 až 3 uvedený význam a jejich farmaceuticky vyznačující se tím, že se nesloučenina obecného vzorce II s alfa-bromacetaldehydem obecného vzorce ITT kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
    kde R1 až R7 mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt tem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
    7.
    Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící /i
    9 99 9 9
    9 9
    99 99 t í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát 5H-thiazolo[3,2alpyrimidinu podle nároku 1 až 4 a farmaceuticky vhodný excipi ent.
    7.
    Farmaeeuticky prostředek pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omesená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poruchami míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemii, pro ošetřování ftlzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruch vnímání, idiopat ického park insonisrnu nebo parkinsonisrnu způsobeného léky, jakož také stavů, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opitátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, derese a bolesti, vyznačuj íc í se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 až 4 a farmaceuticky vhodný excipient.
  8. 8. Derivát 5H-thiazolo[3,2-alpyrimidinu podle nároku 1 až 4 pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch.
  9. 9. Použití derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 až 4 pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch .
CZ19982239A 1997-07-18 1998-07-16 Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ288944B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112324 1997-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ223998A3 true CZ223998A3 (cs) 1999-02-17
CZ288944B6 CZ288944B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=8227080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982239A CZ288944B6 (cs) 1997-07-18 1998-07-16 Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5958931A (cs)
EP (1) EP0891978B1 (cs)
JP (1) JP3100573B2 (cs)
KR (1) KR100296837B1 (cs)
CN (1) CN1102596C (cs)
AR (1) AR016129A1 (cs)
AT (1) ATE214704T1 (cs)
AU (1) AU738207B2 (cs)
BR (1) BR9802482A (cs)
CA (1) CA2243234C (cs)
CO (1) CO5210884A1 (cs)
CZ (1) CZ288944B6 (cs)
DE (1) DE69804273T2 (cs)
DK (1) DK0891978T3 (cs)
ES (1) ES2172840T3 (cs)
HK (1) HK1018439A1 (cs)
HR (1) HRP980398B1 (cs)
HU (1) HUP9801587A3 (cs)
ID (1) ID21824A (cs)
IL (1) IL125358A (cs)
MA (1) MA26520A1 (cs)
NO (1) NO310512B1 (cs)
NZ (1) NZ330988A (cs)
PE (1) PE97499A1 (cs)
PL (1) PL190218B1 (cs)
PT (1) PT891978E (cs)
RU (1) RU2197493C2 (cs)
SI (1) SI0891978T1 (cs)
TR (1) TR199801367A3 (cs)
TW (1) TW523518B (cs)
UY (1) UY25095A1 (cs)
YU (1) YU29798A (cs)
ZA (1) ZA986250B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1074549B1 (en) * 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
HUP0401858A3 (en) * 2001-01-31 2009-06-29 Lundbeck & Co As H Gal3 receptor antagonist pyrimidine and indolone-derivatives and their use for preparation of pharmaceutical compositions suitable for the treatment of depression and/or anxiety
WO2002102807A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
KR100847160B1 (ko) * 2004-06-21 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로 피리미딘 유도체
DE602005004287T2 (de) 2004-06-21 2008-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrazolopyrimidinderivate
AU2006212457B2 (en) 2005-02-11 2011-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo-pyrimidine derivatives as mGLuR2 antagonists
RU2412943C2 (ru) 2005-03-23 2011-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2
KR101121292B1 (ko) 2005-09-27 2012-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
US8785486B2 (en) * 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX2016004540A (es) * 2013-10-11 2016-07-21 Hoffmann La Roche Tiazolopirimidinonas como moduladores de la actividad de receptores de n-metil-d-aspartato (nmda).
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
EP3601298B1 (en) * 2017-03-31 2021-12-01 Basf Se Process for preparing chiral 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-ium compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660418A (en) * 1970-03-16 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 2 3 5 6-tetrahydroimidazo(2 1-b)thiazoles
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
AU3783497A (en) * 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR9802482A (pt) 2000-03-14
SI0891978T1 (en) 2002-06-30
AU7730298A (en) 1999-01-28
EP0891978B1 (en) 2002-03-20
US5958931A (en) 1999-09-28
NO983244D0 (no) 1998-07-14
PE97499A1 (es) 1999-10-12
NO310512B1 (no) 2001-07-16
UY25095A1 (es) 2001-01-31
AR016129A1 (es) 2001-06-20
DE69804273T2 (de) 2002-10-31
NO983244L (no) 1999-01-19
ATE214704T1 (de) 2002-04-15
PL190218B1 (pl) 2005-11-30
EP0891978A3 (en) 1999-02-03
CA2243234A1 (en) 1999-01-18
ZA986250B (en) 1999-01-22
YU29798A (sh) 2001-12-26
IL125358A (en) 2002-09-12
AU738207B2 (en) 2001-09-13
CN1102596C (zh) 2003-03-05
HRP980398B1 (en) 2002-06-30
HK1018439A1 (en) 1999-12-24
PL327532A1 (en) 1999-02-01
DK0891978T3 (da) 2002-07-01
DE69804273D1 (de) 2002-04-25
JPH1171380A (ja) 1999-03-16
KR100296837B1 (ko) 2001-10-26
RU2197493C2 (ru) 2003-01-27
KR19990013919A (ko) 1999-02-25
CA2243234C (en) 2007-09-18
MA26520A1 (fr) 2004-12-20
TR199801367A2 (xx) 1999-02-22
TW523518B (en) 2003-03-11
ES2172840T3 (es) 2002-10-01
NZ330988A (en) 1999-03-29
EP0891978A2 (en) 1999-01-20
HUP9801587A3 (en) 2001-09-28
ID21824A (id) 1999-07-29
CO5210884A1 (es) 2002-10-30
CN1206010A (zh) 1999-01-27
HUP9801587A2 (hu) 1999-11-29
HU9801587D0 (en) 1998-09-28
TR199801367A3 (tr) 1999-02-22
JP3100573B2 (ja) 2000-10-16
IL125358A0 (en) 1999-03-12
PT891978E (pt) 2002-07-31
HRP980398A2 (en) 1999-04-30
CZ288944B6 (cs) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ223998A3 (cs) Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP5993742B2 (ja) キナーゼ阻害剤
CN103483343B (zh) 抑制有丝***的化合物
DE602004010785T2 (de) 2-cyanopyrrolopyrimidine und deren pharmazeutische verwendung
DE60209251T2 (de) Adenosine a2a receptor antagonisten
EP0885226A1 (de) 4-amino-pyrimidin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN103038229A (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
JPH05507092A (ja) ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物
CN110343090B (zh) 喹唑啉衍生物盐型晶型及制备方法和应用
KR20150114575A (ko) 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도
CZ443199A3 (cs) 3-substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d] pyrimidinové deriváty, jejich příprava a použití
PT2235012E (pt) Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas de receptor h4 de histamina
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
TW200824689A (en) Novel compounds
TW202216712A (zh) 一種高活性的ｈｐｋ１激酶抑制劑
CA3135409A1 (en) Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2
EP0306698B1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19734444A1 (de) 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3&#39;,4&#39;:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP1023296A1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3&#39;,4&#39;:4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
CN114276351B (zh) 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20200060404A (ko) 신규한 염
JP2001512731A (ja) ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体
KR100826304B1 (ko) 피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 및 정신병 치료 활성을갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도
TW200413380A (en) Pyrrolo[1, 2-B]pyridazine compounds and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040716