JPS5846044A - Novel aminocyclitol and its preparation - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:An aminocyclitol of formulaI(Y is halogen or acyloxy; OR<1> is hydroxyl group which may be protected). EXAMPLE:6,7,8-Triacetoxy-1-bromomethyl-3-oxo-2-oxa-4-azabicyclo[3.3.1] nonane. USE:Useful as medicines, food additives and feed additives for animals, having metabolic inhibitory action on carbohydrates, e.g. hyperglycemic inhibitory action, in men and animals, and useful for preventing diseases caused by hyperglycemic symptoms and hyperglycemia, e.g. obesity, hyperadiposis, hyperlipemia, diabetes and prediabetes, and diseases caused by the sugar metabolism by microorganisms in the oral cavity, e.g. dental caries. PROCESS:A compound of formula II (R<2> is alkyl, aryl or aralkyl) is reacted with a halogenating agent in a solvent, preferably water or methyl alcohol, to give the compound of formulaI.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−一グμプＶダーゼ阻害作用を有する式 で表わされる化金物〔以下パリオールアミン（ｖａｌｉ
ｏｌａ■ｉｎｅ　）と称する〕を合成するための中間原
料である新規アミノＶクリトーｐ、すなわち一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子まえはアシルオキＶ基を、Ｏ
Ｒ１は保護されていてもよい水酸基を示す）で表わされ
る化合物およびこれらを経由してパリオールアミンを製
造する方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a metal compound represented by the formula [hereinafter referred to as pariolamine (vali
olaine)], which is an intermediate raw material for the synthesis of a new amino V-cryto p, that is, the general formula (where Y is a halogen atom, an acyloxy V group, and an O
The present invention relates to a compound represented by (R1 represents an optionally protected hydroxyl group) and a method for producing pariolamine using the compound.

木発明者らは一般式 （式中、ＯＲＩは前記と同意義を、Ｒ２はア〜キρ、ア
リ−ｆｉ／を九はアフルキρ基を示す）で表わされる化
合物がハロゲン化剤と反応して、二重結合の一方にへロ
ゲンが付加し、他方に分子内環状力μバメート結合（−
ＭＨ−Ｃｏ−０−）が形成したニ環式化舎物、すなわち
一般式 （式中、Ｘはへロゲンを、ＯＲＩは前記と同意義を示す
）で表わされる化合物を生成すること、次いで一般式（
Ｉａ）で表わされる化合物をアＶｆｉｉオキＶ化剤と反
応させると一般式 （式中、鳳３はアｙＨ基を、ＯＲＩは前記と同意義を示
す）で表わされる化合物を生成すること、次いで一般式
（Ｉｂ）で表わされる化合物を加水分解反応に付し、必
要ならば更に水酸基の保護基Ｒ１の脱離度広に付すとと
によ〉、パリオールアミンが得られること、および一般
式（ＩＪＬ）で表わされる化合物を直接、加水分解反応
に付し、要すれば保護基を除去することによシ、バリオ
−〜アミンが得られることを知見し、さらに種々検討を
重ねえ結果、本発明を完成し丸。The inventors discovered that a compound represented by the general formula (wherein, ORI has the same meaning as above, R2 represents a~k ρ, and 9 represents an afurk ρ group) reacts with a halogenating agent. Then, a herogen is added to one of the double bonds, and an intramolecular cyclic force μbamate bond (−
MH-Co-0-) to form a bicyclic compound, that is, a compound represented by the general formula (wherein, X represents a herogen and ORI has the same meaning as above), and then a general formula(
Reacting the compound represented by Ia) with a Vfii oxidizing agent to produce a compound represented by the general formula (in the formula, 03 represents an AyH group, and ORI represents the same meaning as above); By subjecting the compound represented by the general formula (Ib) to a hydrolysis reaction and, if necessary, further removing the hydroxyl protecting group R1 to a wide degree, pariolamine can be obtained, and the general formula It was discovered that vario-amine can be obtained by directly subjecting the compound represented by (IJL) to a hydrolysis reaction and removing the protecting group if necessary, and after repeated various studies, Completed the invention.

すなわち、本発明は （１）一般式（１）で表わされる化金物、（２）一般式
〔璽〕で表わされる化合物をハロゲン化剤と反応させる
ことからなる一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の製造
法、 （３）一般式（１）で表わされる化合物をハロゲン化剤
と反応させて一般式（１ｋ）で表わされる化合物に導き
、次いで加水分解反応に付し、要すれば保護基を除去す
ることからなるパリオールアミンの製造法、 （４）一般式〔鳳〕で表わされる化金物をハロゲン化剤
と反応させて一般式（１＆）で表わされる化金物に導き
、次いでアＶルオキシ化剤と反応させて一般式（Ｉｂ）
で表わされる化金物に導き、次いで加水分解反応に付し
、要すれば保護基を除去することからなるパリオールア
ミンの製造法に関する。That is, the present invention provides (1) a metal compound represented by general formula (1), (2) a compound represented by general formula (Ia) obtained by reacting a compound represented by general formula [Seal] with a halogenating agent. (3) A compound represented by the general formula (1) is reacted with a halogenating agent to form a compound represented by the general formula (1k), and then subjected to a hydrolysis reaction, and if necessary, a protecting group is removed. (4) Reacting a metal compound represented by the general formula [Otori] with a halogenating agent to lead to a metal compound represented by the general formula (1&), and then removing the metal compound represented by the general formula (1 &); General formula (Ib)
The present invention relates to a method for producing pariolamine, which comprises converting the compound into a metal compound represented by the following formula, followed by subjecting it to a hydrolysis reaction and, if necessary, removing a protecting group.

前記一般式〔璽）　、　（１＆）　、　（冒ｂ）、（１
）において、Ｙは例えば塩素、臭素１Ｍつ素等のハロゲ
ンを九はアｙ）ｖオキＶ基を表わし、Ｘは例えば塩素、
臭素１Ｍつ素等のハロゲンを表わし、Ｒ３はアシμ基、
例えばホμミＡ／、アセチ〜、プロピオニμ、ブチ９μ
等の低級脂肪族アｙｐｙ基を九はペンシイμ等の芳香族
アＶ〜基を表わし、Ｒ２は例えばメチル、エチμ、プロ
ピル、イソプロピ！、ｎ−ブチル、　１１６０−ブチμ
、イソブチμ、細ｉ−ブチＪ４／、ペンチル、ヘキシ〜
、ヘデチμ、オクチ〜、ノニμ、デＶル、ビニル、シク
ロヘキセニ〜、Ｖタロプロピルメチル、１−Ｖクロヘキ
Ｓ／ｆｉ／エチｆｉ／、Ｖりｐブチル、１−メチルＶク
ロブチ々、Ｖクロペンチ声、ＶタロヘキＳ／μ、メチル
ＶターヘキＳ／μ、３，３．５−）リメチ〜シクロヘキ
ｓ／ｆｉ／、イソボルニル等の炭素数１−１００直鎖状
、分校状また社環状の飽和または不飽和アル等ル基、例
えば、フェニル、≠ブチル等のアｌ　−／＆’基、例え
ばベンｙｐｙ、フエネチｆｉ／、ａ−ナフチルメチル、
９−アン）１μメチル等のアツ〜キ〃基を示す、これら
のアルキμ基、アリーｐ基、アフルキｐ１＆は例えばメ
チ〃、エチル、プロピ〃、ブチμ等Ｏ脚素数ｌ〜４の低
級アμキμ基、例えばメトキＶ、エトキＶ、プロポキシ
、ブトキシ等の脚素Ｉｋ１〜４の低級アルコキレ基等で
１〜３個置換されていてもよい。The general formula [Seal], (1&), (profanity), (1
), Y represents a halogen such as chlorine, 1M bromine, etc.;
Represents a halogen such as 1M bromine, R3 is an acyl μ group,
For example, homi A/, aceti~, propioniμ, buti9μ
9 represents an aromatic aryl group such as pencey μ, and R2 is, for example, methyl, ethyl μ, propyl, isopropy! , n-butyl, 1160-butylμ
, isobuty μ, thin i-buty J4/, pentyl, hexy ~
, hedechiμ, octi~, noniμ, deVle, vinyl, cyclohexenyl~, Vtalopropylmethyl, 1-V clohexS/fi/ethifi/, Vri p-butyl, 1-methylV clobutylene, V C1-100 linear, branched, or cyclic saturated carbon atoms such as black pencil, V talohex S/μ, methyl V tahex S/μ, 3,3.5-)rimethy~cyclohex s/fi/, isobornyl, etc. or unsaturated alkyl groups, e.g. phenyl, al-/&' groups such as ≠butyl, e.g. benypy, phenethyl fi/, a-naphthylmethyl,
These alkyl μ groups, ary p groups, and afuruki p1& represent az~k groups such as methyl, etc., such as methyl, ethyl, propy, buty μ, etc. It may be substituted with 1 to 3 μ groups, for example, lower alkoxy groups of foot elements Ik1 to Ik4 such as methoxy V, ethoxy V, propoxy, butoxy, and the like.

Ｒ１で表わされる一水酸基の保護基としては、糖の化学
で水酸基の保護基として用いら４護基、例ｔば、ホ〜ｔ
μ、アセチ〃、トリフ〜オロアセチμ、メトキＶアセチ
μ、フェノキシア竜チル。As the protecting group for the monohydroxyl group represented by R1, a 4-protecting group used as a protecting group for the hydroxyl group in sugar chemistry, for example,
μ, aceti〃, triph~oroacetiμ, methoxy V acetiμ, phenoxyaryuchiru.

プロピル、イソプロピ〜、ピパロイμ、ベンシイ〜、ｐ
−二ＦロペンゾイＡ／、ｐ−フェニルベンゾイル、工）
ｉｆＦｌｌＬ／ボニル、インブチルオキＶカルボニ〜、
ベンジルオキＶカ〃ボニル、ｐ−ニトロフェノキＳＩ力
ルボニ〃、３−ペンシイμプロピオニｐ、ペンシイμホ
μミμなどのアシル型保護基、メチル、ブチＡ／　、　
ｔｅｒｔ−ブチＡ’　ｔ　工）　Ｊ１ｒｙエチμ、アｌ
μ、トリチル、トリメチ／ｌ／Ｓ／すμ、ジメチμエチ
μＶすμ、ベンジμ、ｐ−メトキＶベンシルなどのエー
テル型保護基、メチレン、エチ！デン、イソプロピリデ
ン、メトキレメチレン。Propyl, isopropy~, pipaloyμ, benzii~, p
-2F Lopenzoi A/, p-phenylbenzoyl, engineering)
ifFlllL/bonyl, inbutyloxy V carboni~,
Acyl-type protecting groups such as benzyloxy V carbonyl, p-nitrophenoxy SI, 3-pencil μpropionyl p, penceyl μho μmi μ, methyl, butyl A/,
tert-buti A' t engineering) J1ry Echi μ, Al
Ether-type protecting groups such as μ, trityl, trimethy/l/S/suμ, dimethyμethμVsuμ, benzyμ, p-methoxyV benzyl, methylene, ethyl! Den, isopropylidene, methoxylemethylene.

工）キＶメチレン、メトキリエチリデン、ｙメ）キＶメ
チＶン、Ｖクロプロピリデン、Ｖクロペンチリデン、Ｖ
タロヘキＶ９デン、ペンゾリデン。Engineering) Ki V methylene, Methokyriethylidene, Y Me) Ki V Methylene, V Chlopropylidene, V Clopentylidene, V
Tarohek V9den, Penzoliden.

テ）ツとドロピフニｆｉ／、メ）ＩＳ’テトブとドロピ
ッ＝〜などのアセターμまたはケターｆｉ／Ｉ１１保護
基などが用いられる。An aceter μ or a keter fi/I11 protecting group such as Tet and Dropifuni fi/, Me) IS' Tet and Dropit, and the like are used.

上記のＲ１で表わされる水酸基の保護基は、本発明の一
連の各反応において必ずし４同−の保護基である必要は
なく、水酸基は各反応工程毎Ｋ。The protecting group for the hydroxyl group represented by R1 above does not necessarily have to be the same protecting group in each series of reactions of the present invention, and the hydroxyl group is K in each reaction step.

それヤれの反応に適しえ異なつ九保護基で保護されてい
てもよく、ｔえ保護基で保護されていなくてもよい。It may be protected with different protecting groups or not with different protecting groups as may be suitable for the particular reaction.

一般式（１＆）で表わされる化合物は一般式〔璽〕で表
わされる化合物にハロゲン化剤を反応させることによっ
て得ることができる。The compound represented by the general formula (1&) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula [Case] with a halogenating agent.

このよう表ハロゲン化剤としては塩素、臭素。Such halogenating agents include chlorine and bromine.

遭つ素などのハロゲン、塩化運つ素、臭化謄つ素、塩化
臭素などのハロゲン化ハロゲン類、次亜塩素酸１次亜臭
素酸９次亜ヨウ素酸などの次亜ハロゲン酸類、および次
亜ハロゲン酸のナトリウム。Halogens such as chlorine, bromine bromide, bromine chloride, hypohalous acids such as hypochlorous acid, 1 hypobromite, 9 hypoiodite, and Sodium halites.

カリウム、力ｆｉ／Ｖウム、バリウム、銅（第一および
第二）などの金属塩類、次亜ハロゲン酸のメチμエスデ
に、エチルエステル、　ｔａｒｔ−エチルエステル、２
．４．６−）リグロモフエニμエステルナトの次亜へロ
ゲン酸エステル類、夏−クロロスタＶンイミド１Ｍ−プ
ロモスクＶンイミド、Ｍ−目−ドスタＶンイミドなどの
■−ハロゲノスクシンイミド類、四塩化チタン、臭化第
二鋼、臭化カリウムなどのハ田ゲン化金属類、Ｎ、Ｍ−
ジプロモベンゼンスμホンアミド、■−クロロアセトア
ミド、夏−プリモアセトアミド、夏−プロモプロビオン
アミド、）リクロロイソシアヌｆｉｌＷｌｅＭ−クロロ
ウレア、■、Ｉ−ジタロロカルパミン酸メチル、夏−ク
ロロカルバミン酸エチル、ヨードベンゼンジクロ讐ド、
プロセトリニトロメタンなどが用いられる。これらの試
薬は酸素、過酸化水素などの酸化剤、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ぎ酸。Metal salts such as potassium, titanium, barium, copper (first and second), hypohalous acids, ethyl esters, tart-ethyl esters, 2
．． 4.6-) Hypoherogenic acid esters of ligromophyniμesternato, summer-chlorosta-V-imide 1M-promosco-V-imide, M-dosta-V-imide and other ■-halogenosuccinimides, titanium tetrachloride, dibromide Ni steel, hydrogenated metals such as potassium bromide, N, M-
dipromobenzene μphonamide, ■-chloroacetamide, summer-primoacetamide, summer-promoprobionamide, )lichloroisocyanufilWleM-chlorourea, ■, methyl I-ditalolocarpamate, summer-ethyl chlorocarbamate , iodobenzene dichloride,
Procetrinitromethane and the like are used. These reagents include oxygen, oxidizing agents such as hydrogen peroxide, p-toluenesulfonic acid, and formic acid.

酢酸、塩酸、硫酸、三フフ化ホウ素表どの酸類、酢酸銀
、ｎ−酪酸銀、安息香酸銀、酢酸タリウムなどの有機カ
ルボン酸の重金属種類、酸化銀、酸化水銀などの重金属
の酸化物類、決酸銀、炭酸カリク五などの金属の炭酸塩
類、羅つ化ナトリウム、Ｉｔつ化＊Ｖウム、臭化リチウ
ム、塩化リチウムなどのハロゲン化アルカリ金属類、ピ
リジンなどの塩基類などと同時に用いてもよい。Acids such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trifluoride; heavy metal types of organic carboxylic acids such as silver acetate, silver n-butyrate, silver benzoate, and thallium acetate; oxides of heavy metals such as silver oxide and mercury oxide; When used at the same time as metal carbonates such as silver sulfate and potassium carbonate, alkali metal halides such as sodium chloride, lithium bromide, and lithium chloride, and bases such as pyridine. Good too.

反応は通常、水、メチルアルコール、エチルアルコ−μ
、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ｎ−ブチルアｙコーμ、イソブチμアルコ−ｆｉ／、ｇ
ｅｅ−ブチμアルコー＊、ｔｅｒｔ−ブチ〜アルコール
などの低級アルコール類ｓ”ｅ頁−ジメチ、ＩＩＬ／＊
〜ムアミド、ジメチ〜スμホキＶド、ス壓ホフン、ジオ
キナン、テＦフヒドロ７フン、アセＦニシリ〜、アセト
ン、クロロホルム。The reaction is usually carried out using water, methyl alcohol, ethyl alcohol
, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol,
n-butyl alcohol μ, isobutyl μ alcohol fi/, g
Lower alcohols such as ee-butyμ alcohol*, tert-buty~alcohol, p.-dimethy, IIL/*
-muamide, dimethycin, sulfonate, dioquinane, tefhydro7, acetate, acetone, chloroform.

ジタロロメタン、同塩化炭素、ペン（ン、酢酸などＯＷ
Ｉ縄の単独または混合溶媒中で行なわれる。Ditalolomethane, carbon chloride, pen, acetic acid, etc.OW
It is carried out either alone or in a mixed solvent.

反応温度は特に限定されないが、通常０〜７０℃で行な
われ、へロゲン化剤の種類によっては一８０℃程度Ｋｔ
で冷却して行なってもよいし、また溶媒の還流温度にま
で加熱して行なって４よい。The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out at 0 to 70°C, and depending on the type of helogenating agent, the reaction temperature may be around 80°C.
The reaction may be carried out by cooling at a temperature of 50°C, or may be carried out by heating to the reflux temperature of the solvent.

反応時間は反応温度によっても異なるが通常３０分ない
し２４時間程度である。The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 30 minutes to 24 hours.

一般式（Ｉｂ）で表わされる１−アＶＡ／オキＶメチル
ー３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ（３，３
，１）ノナン誘導体は一般式（Ｔｏ）で表わされるｌ−
ブロモメチ７に−３−オキソ−２−オキｔ−４−アザビ
シクロ（３，３，１）ノナン誘導体を適当な溶媒中でア
Ｖｆｉ／オキシ化剤と反応させることＫよって得られる
。アシルオキＶ化剤としては通常ｉ１〜ボン酸の金属塩
が用いられる。1-AVA/OxVmethyl-3-oxo-2-oxa-4-azabicyclo(3,3
, 1) The nonane derivative is l- represented by the general formula (To)
It is obtained by reacting bromomethyl 7 with a -3-oxo-2-oxt-4-azabicyclo(3,3,1) nonane derivative with a Vfi/oxidizing agent in a suitable solvent. As the acyloxy-V-forming agent, metal salts of i1 to bonic acids are usually used.

オルボン酸の金属塩としては、例えば、ぎ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、醋酸などの低級アルキルカルボン酸シよび
安息香酸などの芳香族禽μボン酸表どのナトリウム、★
リウム、銀などの金属の塩が用いられる。適当な溶媒と
してはジメチルホルムアミド、Ｖメチルアセドア識ド、
２−メＦキＶエタノール、ジオキサン、テＦラヒドロフ
ランなどの有機溶媒の単独または混合溶媒、あるいはこ
れらＯ溶媒と水とＯ混合溶媒が用いられる。反応は約５
０〜１５０℃に加熱して行なうのが好ましく、反応時間
は反応温度によっても異なるが通常１〜２４時間程度で
ある。Examples of metal salts of orboxylic acids include lower alkylcarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and acetic acid, and aromatic carbonic acids such as benzoic acid.
Salts of metals such as lium and silver are used. Suitable solvents include dimethylformamide, V-methyl acedoylamide,
A single or mixed solvent of organic solvents such as 2-methoxyethanol, dioxane, and tetrahydrofuran, or a mixed solvent of these O solvents, water, and O solvent is used. The reaction is about 5
The reaction is preferably carried out by heating to 0 to 150°C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 1 to 24 hours.

＊ｇとして含水溶媒を使用した場合にはアＶμオキＶ化
と同時に、加水分解反応がおζつてとドｐキＶメチμ誘
導体を生じた）、を九本酸基の保護基の脱離反応や転換
反応が生ずることがあるが、この様な反応も本発明の範
囲に含まれる。*When a water-containing solvent was used as g, a hydrolysis reaction occurred at the same time as aVμ oxidation, resulting in a dopVmethiμ derivative), and the removal of the protecting group of the nonacid group. Although reactions and conversion reactions may occur, such reactions are also included within the scope of the present invention.

この様にして得られた一般式（ＩＩＬ）および（Ｉｂ）
で褒わされる化合物を加水分解反応に付すととＫよって
目的とするバリオ−ｙアミンを得ることができる。一般
式〔Ｉ＆〕および（Ｉｔ））で表わされる化金物の環状
カルパメーＦ結合（−０−Ｃｏ−ＮＨ−）の加水分解反
応および一般式〔ｌ＆〕で表わされる化合物ｏ−ｃｍ、
ｘ基の一〇Ｈ２０Ｈ基への加水分解反応は水酸化す）！
？ム、水酸化カチウム、水酸化バリウム、水酸化オ、Ａ
／　Ｖ　９ムなどＯア声力すの存在下で、あるいは塩酸
、硫酸などの酸の存在下で行なわれる０反応連線として
は通常水が用いられるが、その外、例えばメタノール、
エタノール、プレパノーＡ／、ブタノーμ等の低級アル
コール類、ジオキナン、テトフヒドロップン、アセトン
、Ｖメチμホμムアミド、ジメチルス〃ホキＶド表どの
有機溶媒の単独あるいは混合溶媒と水との混合溶媒が用
いられる。反応温度は通常、室温ないし１５０℃程度で
あシ、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１
〜２４時間程度である。一般式（Ｉｂ）で表わされる化
合物のＲ３で示されるアシμ基の脱離反応は通常、前記
の加水分解条件下で、環状力〜バメート結合（−０−Ｃ
ｏ−ＮＨ−）の加水分解反応と同時に行なわれるが、Ｒ
３で示されるアＶ〜基の脱離反応のみを別個に行なう場
合には、よ〉緩和な加水分解条件下で、例えばアンセニ
アの様な弱塩基を用いて行なうことができる。General formulas (IIL) and (Ib) obtained in this way
When a compound of K is subjected to a hydrolysis reaction, the desired vario-y amine can be obtained. Hydrolysis reaction of the cyclic carpame F bond (-0-Co-NH-) of the metal compound represented by the general formulas [I&] and (It)) and the compound o-cm represented by the general formula [l&],
The hydrolysis reaction of x group to 10H20H group is hydroxylation)!
? Mu, calcium hydroxide, barium hydroxide, hydroxide, A
Water is usually used as the reaction link which is carried out in the presence of an acidic force such as / V 9m or in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, but in addition, for example, methanol,
Lower alcohols such as ethanol, prepanol A/, butanol μ, dioquinane, tetofhydropone, acetone, V-methyl μformamide, dimethylsulphide V-d, etc. alone or a mixture of organic solvents and water. is used. The reaction temperature is usually room temperature to about 150°C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 150°C.
~24 hours. The elimination reaction of the acyl group represented by R3 of the compound represented by the general formula (Ib) is usually carried out under the above-mentioned hydrolysis conditions from the cyclic force to the bamate bond (-0-C
o-NH-), but is carried out simultaneously with the hydrolysis reaction of R
When only the elimination reaction of the AV group shown in 3 is carried out separately, it can be carried out under milder hydrolysis conditions using, for example, a weak base such as anthenia.

一般式（１ｍ）あるいは（Ｉｂ）で表わされる化合物を
パリオールアミンに導く工程において、−ＣＨ２Ｘ基の
−ＣＢＲＯＨ基への変換反応あるいはＲ３で示されるア
Ｓ／ｆｉ／基の加水分解反応、環状力〃バメート結合（
−０−Ｃｏ−１１ＩＩ−）の加水分解反応　Ｒ１で示さ
れる水酸基の保護基の除去反応は、それぞれ同時に行な
ってもよいし、また各反応を別個に行なって−よい。In the step of leading the compound represented by the general formula (1m) or (Ib) to pariolamine, the conversion reaction of -CH2X group to -CBROH group or the hydrolysis reaction of the aS/fi/ group represented by R3, cyclic Force Bamate bond (
Hydrolysis reaction of -0-Co-11II-) The reactions for removing the protecting groups for the hydroxyl group represented by R1 may be carried out simultaneously, or each reaction may be carried out separately.

Ｒ１で表わされる水酸基の保護基の導入は必ずしも必要
ではないが、例えば、化金物の反応溶媒に賞する溶解性
などを高める目的のために、あるいは、一般式〔厘〕で
表わされる化合物の環外メチレン基の溶成反応の際の好
ましくない副反応を避ける目的のために有利な場合があ
る。これらの保護基は反応後、それすれの保護基の脱離
に適し九企知の方法で保護基を除去すればよい。Although the introduction of a protecting group for the hydroxyl group represented by R1 is not necessarily necessary, for example, for the purpose of increasing the solubility of a metal compound in a reaction solvent, or for the purpose of increasing the solubility of a compound represented by the general formula It may be advantageous for the purpose of avoiding undesirable side reactions during the dissolution reaction of external methylene groups. After the reaction, these protecting groups may be removed by any known method suitable for removing each protecting group.

このようにして得られる、式〔１〕で表わされる化金物
、即ちパリオールアミンや、一般式〔１〕で表わされる
化合物などは自体公知の手段、例えば、濾過、遠心分離
、濃縮、減圧濃縮、乾燥、凍結乾燥、吸着、脱着、各種
溶媒に対する溶解度の差を利用する方法（例えば、溶媒
抽出、転溶、沈澱、結晶化、再結晶化など）、タロマト
グフフイ−（例えば、イオン交換樹脂、活性炭、ハイゼ
ーツスぼり１−、セファデックス、セファデックスイオ
ン交換体、セルローズ、イオン交換セルローズ、ｙリカ
ゲμ、アルミナなどを用いるタロマトグフフイー）など
により単離、精製できる。The thus obtained metal compound represented by the formula [1], that is, pariolamine, the compound represented by the general formula [1], etc., can be prepared by means known per se, such as filtration, centrifugation, concentration, and vacuum concentration. , drying, freeze-drying, adsorption, desorption, methods that utilize differences in solubility in various solvents (e.g., solvent extraction, dissolution transfer, precipitation, crystallization, recrystallization, etc.), taromatophyll (e.g., ion exchange resin, activated carbon) It can be isolated and purified by methods such as Taromatofufui using .

パリオールアミンは人間および人間以外の動物の炭水化
物の代謝を抑制するために、例えば血糖上昇抑制作用を
有してお）、過血糖症状および過血糖に起因する種々の
疾患、例えば、肥満症、脂肪過蚤症、過脂肪血症（動脈
硬化症）、糖尿病、前糖尿病、口腔微生物による糖代−
に帰因する疾病、例えば虫歯の予防に有用な化合物であ
る。ま九パリオー〜アミンを添加して製造した食品は、
代謝異常の患者食として、および代謝異常予防食として
健康な人にも適している。また、低脂肪の良質の食用獣
肉を得る丸めの家畜類の飼料添加剤としても有用である
。したがってパリオールアミンは医薬品および食品添加
物、動物用飼料添加物として有用である。バリオ−μア
ミンは経口を丸線非経口的に、好ましくは経口的に投与
する。Paryolamine suppresses carbohydrate metabolism in humans and non-human animals, so it has an effect of suppressing the rise in blood sugar (for example), and is associated with hyperglycemic symptoms and various diseases caused by hyperglycemia, such as obesity, Hyperlipidemia, hyperlipidemia (arteriosclerosis), diabetes, prediabetes, and sugar consumption by oral microorganisms.
It is a compound useful in preventing diseases caused by cancer, such as dental caries. Foods manufactured with the addition of Makupario~amine are
It is suitable as a food for patients with metabolic disorders, and also for healthy people as a food for preventing metabolic disorders. It is also useful as a feed additive for livestock that produces low-fat, high-quality edible meat. Therefore, pariolamine is useful as a pharmaceutical and food additive, and as an animal feed additive. Vario-μ amine is administered orally or parenterally, preferably orally.

パリオールアミンは毒性もほとんど表〈（フッ）　、　
ＬＤ５０５００Ｍ１１／ｋｇ以上）、遊離塩基または水
和物として用いることができ、通常の方法により薬学的
に許容できる酸との任意の無毒性の酸付加塩として用い
るとともできる。このような酸としては、例えば、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸
、プロピオン酸、シんご酸、くえん酸、ツマ〃酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸などの有機酸等が用いられる。パリオールアミンは単
独を九は無毒性担体と混合して用いる０例えばコーヒー
、清涼飲料水、果汁、ビーμ、牛乳、ジャム、生あん等
の液状或いは固状の食品、調味料。Paryolamine has almost no toxicity (huh),
LD50500M11/kg or more), can be used as a free base or a hydrate, and can also be used as any non-toxic acid addition salt with a pharmaceutically acceptable acid by conventional methods. Examples of such acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid; acetic acid, propionic acid, sinlic acid, citric acid, thumadic acid, maleic acid, ascorbic acid; Organic acids such as mandelic acid and methanesulfonic acid are used. Paryolamine can be used alone or mixed with a non-toxic carrier.For example, liquid or solid foods such as coffee, soft drinks, fruit juice, beer, milk, jam, raw bean paste, and seasonings.

或いは種々の主食並びに副食等と共に用いてもよく、直
接あるいは食品添加剤の影で用いることができ、あるい
は食前または食後に服用することができる。さらＫは低
脂肪の良質の食用獣肉を得るための家畜類の飼料添加剤
等とすることもできる。Alternatively, it may be used together with various staple foods and side dishes, and may be used directly or in the presence of food additives, or may be taken before or after meals. Sarak can also be used as a feed additive for livestock to obtain low-fat, high-quality edible meat.

パリオールアミンは、例えば、水、エタノール、エチレ
ングリコ−〃、ポリエチレングリコ−μ等ｏ液状ｍ体　
ｍ粉、セＡ／ｇｔ−ス、ｄＩリア識ド粉末等の固型担体
等の無毒性担体で希釈して、アンプμ剤、顆粒剤、錠剤
、丸剤、カプセル剤、シロップ剤等に常法にしたがって
調製し、上記種々の用途に供することができる。を九、
甘味剤、保存剤、分散剤、着色剤４共用することができ
る。Paryolamine can be used in a liquid form such as water, ethanol, ethylene glycol, polyethylene glyco-μ, etc.
It can be diluted with a non-toxic carrier such as a solid carrier such as m powder, sea/gt-su, dI rearranged powder, etc., and can be used as an amp μ agent, granule, tablet, pill, capsule, syrup, etc. It can be prepared according to the method and used for the various uses mentioned above. nine,
Sweeteners, preservatives, dispersants, and colorants can be used together.

具体的には、例えば、パリオールアミン約２０〜５００
１１Ｉを含有する製剤を毎食後服用することによシ喫食
による血中のグルコースの濃度の増加を抑制する仁とが
できる。Specifically, for example, about 20 to 500 paryolamine
By taking a preparation containing 11I after every meal, it is possible to suppress the increase in blood glucose concentration caused by eating.

一般式（１）で表わされる化合物は、例えばバリダミン
（マａｌｉｄａｍｉｎｅ　）　（ザ・シャーナル・オプ
９アンティバイオティタス（τｈ・Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆｍｔｔｂｔｏｔｔｏｓ）　、　２４巻、５９〜６３頁
（１９７１年）〕を原料として、例えば図ＩＫ示すよう
な方法で製造することができる。The compound represented by the general formula (1) is, for example, alidamine (τh・Journal o Antibiotics).
fmttbtottos), Vol. 24, pp. 59-63 (1971)] as a raw material, it can be produced, for example, by the method shown in Figure IK.

図１ （１）　　　　　　　　　　（２） なお、本特許の明細書中の化合物の命名に慣用名として
バッダミンを用い九場合の各廣素原子の位置番号は図１
の（１）式で示したように割シ当てられている。Figure 1 (1) (2) When badamine is used as a common name for naming compounds in the specification of this patent, the position numbers of each fluorine atom are shown in Figure 1.
The allocation is made as shown in equation (1).

図１の一般式（２）で表わされる化合物はバリダミン（
１）Ｋ、一般式Ｒ２０−Ｇｏ−Ｚで表わされるカルボニ
ル化剤を反応させるととＫよ）得られる。このカルボニ
ル化剤に訃いて、２はハロゲン原子、例えば塩素、臭素
などを示すか、または１−ヒドロキＶスクＶンイミド、
夏−にドロキシフタルイミド、璽−にド田キＶ−５−ノ
μボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、夏−オキシ
ピペリジン、３−オキソ白ジン、ｐ−ニトロフェノール
、２゜４−ＩＰニド田ラフエノールペンタクロロフェノ
−Ａ’、２，４．５−）ψクロロフェノール、イミダゾ
−〜、ｌ−ヒト田キＶベンゾトリアシー〃、４．６−シ
メチルー２−メルカプトピリミジン、４．６−シメチル
アミノビリジン、４．６−ジエチルアミノピリジンなど
と該カルボン酸との活性エステル残基を示す、また２は
ジーｔｅｒｔ−プチルジカルボネーシ、ジエチルカルボ
ネート、νフ二ニルカルボネートなどの場合のように度
酸エステルの残基であって４よい。The compound represented by general formula (2) in Figure 1 is validamine (
1) K is obtained by reacting a carbonylating agent represented by the general formula R20-Go-Z. In reference to this carbonylating agent, 2 represents a halogen atom, such as chlorine, bromine, etc., or 1-hydroxy V-succinimide,
Droxyphthalimide in summer, Dotaki V-5-noμbornene-2,3-dicarboximide in summer, oxypiperidine, 3-oxohirozine, p-nitrophenol, 2゜4-IP Nidota Rafuenol Pentachloropheno-A', 2,4.5-)ψChlorophenol, Imidazo-~, l-HitotakiV benzotriacy〃, 4.6-Simethyl-2-mercaptopyrimidine, 4.6 - Indicates an active ester residue of the carboxylic acid with simethylaminopyridine, 4,6-diethylaminopyridine, etc., and 2 indicates di-tert-butyl dicarbonate, diethyl carbonate, ν-phinyl carbonate, etc. It may be a residue of a hydroacid ester, such as 4.

バリダミンのアミノ基と上記のカルボニル化剤との反応
は、水あるいは他の適宜の溶媒、例えばアセトン、ジオ
キサン、テトラとドロフッン、メタノーμ、ジメチ〜ホ
ルムアミド、クロロホルム、ジク田ロメタンなどの有機
溶媒の単独または混合溶媒あるいは水との混合液中で行
なうことができる。この反応は、例えば炭酸水素ナトリ
ウム。The reaction between the amino group of validamine and the carbonylating agent described above can be carried out using water or other appropriate solvents, such as organic solvents such as acetone, dioxane, tetrahydrofurne, methanol μ, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, etc. Alternatively, it can be carried out in a mixed solvent or a mixed solution with water. This reaction takes place, for example, with sodium bicarbonate.

炭酸ナトリウム、水酸化す）リウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化パリウ＾、酸化マメネＶウムな
どの無機塩基、例えばトリエチルアミン、）リプチルア
ミン、Ｍ−メチルモルホリン、ピリジンなどの三級アミ
ンなどの有機塩基の存９１ｔあか１６ 底下−ｐＨは７〜１２の範囲で行なうのが望ましい６反
応温度は通常−１０°−６０℃程度で行なわれ、反温時
間は反応温度によっても異なるが通常３０分ないし２４
時間程度である。Sodium carbonate, Lithium hydroxide, Potassium hydroxide,
Presence of inorganic bases such as lithium hydroxide, pallium hydroxide, and umium oxide, and organic bases such as tertiary amines such as triethylamine, liptylamine, M-methylmorpholine, and pyridine. The reaction temperature is usually about -10°C to 60°C, and the incubation time is usually 30 minutes to 24 minutes, although it varies depending on the reaction temperature.
It takes about an hour.

一般式（５）で表わされる７−デオキＶ−７−バロゲノ
パリダミン誘導体は糖の化学において一般に用いられる
一級水酸基をハロゲノメチル基に変換する方法〔例えば
、デオキＶ糖、化学の進歩５ｙ９−ズ７４　（Ｄｅｏｘ
ｙＳｕｇａｒｓ、ムｄｖａｎｏｅｓ　ｉｎ　Ｃｈａｍｉ
−ｓｔｒｙ　５ｅｒ１ｅｓ　７４　）　ｅ　１５９〜２
０１頁（１９６８年）。The 7-deoxyV-7-valogenopallidamine derivative represented by the general formula (5) is a method for converting a primary hydroxyl group to a halogenomethyl group, which is generally used in sugar chemistry [e.g., deoxyV sugar, Chemistry Advances 5y9- Z74 (Deox
ySugars, Mudvanoes in Chami
-stry 5er1es 74) e 159~2
01 page (1968).

アメψ方化学会版姦メソッズ・イン・カーボハイドレー
ト・ケミストリー（Ｍｅｔｈｏｄｊｉｎ　Ｃａｒｂｏ−
ｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉａｔｒｙ　）　６巻、１７
９〜２０７頁（１９７２年）蓼アトパンスズ・イン・カ
ーボハイドレート・ケミス）ツー・アンド・バイオケミ
ストリー（Ｍｖａｎａｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈ％ｒａ
ｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ１１１ｏｏｈ＠ｍ１
ａｔｒｙ　）　２８巻、２２５〜３０６頁（１９７３７
￥）および３３巻、７２〜８６頁（１９７６年）ｉｋど
参照〕を用いることによって一般式（２）で表わされる
化合物から合成することができる。更に具体的には、一
般式（−で表わされる化合物は、図ＩＫ示したような一
般式（３）および（４）で表わされる７−〇−スルホニ
μ銹導体を経由する方法によって４合成することができ
る。すなわち、一般式（２）で表わされる化合物に一般
式Ｗ−Ｂｏｇ−Ｚ　（ｗ−ｓｏ２−はアμキμスμホニ
μ基、例えばメｓ／ｆｉ／、エタンスμホニルナトの基
を、アラ〜キμスルホ＝μ基、例えばペンｙルスルホニ
ルなどの基、またはアリーμスμホニμ基、例えばトＶ
μ、メＶチレンスルホニμ、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル、２−ナフタＶンス〃ホニルなどの基を、Ｚはクロ
ロ、ブロモ、を九はヨードなどのハロゲン原子ｔｆｔは
イミダゾ−μ基などのような活性エステμの残基を示す
）で表わされるスルホニル化剤を反応させるととＫよっ
て得られる。反応は通常、ピリジン。Methods in Carbohydrate Chemistry (Methods in Carbohydrate Chemistry)
Hydrate Chemistry) Volume 6, 17
pp. 9-207 (1972) Mvanae in Carbohydrate Chemistry
te Chemistry and111ooh@m1
atry) Volume 28, pp. 225-306 (19737
33, pp. 72-86 (1976)], it can be synthesized from the compound represented by the general formula (2). More specifically, the compound represented by the general formula (-) is synthesized by a method via the 7-〇-sulfoniμ conductor represented by the general formulas (3) and (4) as shown in Figure IK. That is, the compound represented by the general formula (2) has the general formula W-Bog-Z (w-so2- is an axyl group, e.g., mes/fi/, ethane The group may be a radical such as an ara~kisulfo=μ group, such as penylsulfonyl, or an aryμ group, such as a
μ, methylene sulfonyl μ, p-bromobenzenesulfonyl, 2-naphthalene sulfonyl, etc., Z is chloro, bromo, 9 is a halogen atom such as iodine, tft is an active group such as imidazo-μ group, etc. When a sulfonylating agent represented by (representing the residue of ester μ) is reacted with K, it is obtained. The reaction is usually pyridine.

トリエチルアミン、ナトリウムメチフートなどの有機塩
基、水素化す）９９五などの無機塩基の存在下に、適当
な溶媒、例えば、シメチルホルムア電ド、ビ９ｙン、ア
セトン、ジオキサン、テトフ区ドシツツン、クロロホμ
ム、ジクロロメタン。In the presence of an organic base such as triethylamine, sodium methifutate, or an inorganic base such as hydrogenated salts, a suitable solvent such as dimethylformamide, bi-99yl, acetone, dioxane, chloroform, etc.
Mu, dichloromethane.

ベンゼン、トルエンなどの単独または混合溶媒中で行な
われる０反応温度は好ましくは−ｌＯ〜５０℃であ）、
反応時間は反応温度によって異なるが通常１〜５０時聞
程度である。パリメミン誘導体の２．３および４−位の
水酸基は必要ならば、前記しえようにＩｌｌで示される
保護基で保護してもよい。The reaction temperature is preferably -lO to 50°C, which is carried out in a single or mixed solvent such as benzene or toluene),
The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 1 to 50 hours. If necessary, the hydroxyl groups at the 2,3- and 4-positions of the palimemine derivative may be protected with the protecting group represented by Ill as described above.

一般式（３）ｔ７’ｔは（船で表わされる化合物のスμ
ホ二μオキＶ基のハロゲンへの変換は、例えば、一般式
（３）または（４）で表わされる化合物を適当な溶媒、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチ〃ス〜ホキＶド
、ヘキサメチμ＊スホルアミド、アセシン、ベンゼン、
トルエン、無水酢酸などの単独ｔえは混合溶媒に溶解を
九紘懸濁させ、これに厘つ素、臭素、塩素などのハロゲ
ンＯアルカラ金属塩まえはアｆｉ−／カリ土類金属塩、
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム
などの塩を加えて、約５０〜１５　Ｇ−ｔｌ：で反応さ
せることによって行なわれる０反応時閾は反応温度によ
って異なるが３０分ないし３６時間程度である。General formula (3) t7't is (Sμ of the compound represented by ship)
The conversion of the honiμoki V group to a halogen can be carried out, for example, by using a compound represented by the general formula (3) or (4) in a suitable solvent,
For example, dimethylformamide, dimethysulfide, hexamethyl μ*sphoramide, acecin, benzene,
Dissolve or suspend in a mixed solvent such as toluene or acetic anhydride, and add alkali metal salts such as halogens, bromine, and chlorine, afi-/potassium earth metal salts,
For example, the zero reaction threshold, which is carried out by adding a salt such as sodium, potassium, lithium, or magnesium and reacting at about 50 to 15 G-tl, is about 30 minutes to 36 hours, depending on the reaction temperature.

へ四ゲノメチｌ＆ｌ１Ｉｌ導体（５）よ）エキソメチレ
ン誘導体〔璽〕を製造するための方法として、糖の化学
において６−デオキＶ−６−ハロゲノへキソーズよ）環
外メチレン慕を持つ５−エノビラノースを製造する方法
として知られている方法〔例えば、デオキＶ糖、化学の
進歩Ｖリーズ７４　（Ｄｅｏｘｙ８ｕｇａｒｓｓ、ムｄ
ｖａｎｏｅｓ　　ｉｎ　　Ｃｈａｓａｉａｔｒｙ　　５
ｅｒｉｅｓ　　７４　）ｅ１２０〜１４０頁（１９６８
年）、アメリカ化学会版；メソッズ・イン・力−ボへイ
ドレート・ケミストリー（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）２巻、
４１５〜４１８頁（１９６３年）および８巻。In the chemistry of sugars, 5-enobilanose with an exocyclic methylene group is used as a method for producing exomethylene derivatives (5). Methods known as methods for producing [e.g.
vanoes in chasaitry 5
eries 74) e120-140 pages (1968
), American Chemical Society edition; Methods in Ca
rbohydrate chemistry) 2 volumes,
pp. 415-418 (1963) and vol. 8.

２０１〜２０５頁、３０１〜３０４頁（１９８０年）な
どに記載されている方法〕を応用することができる。201-205, 301-304 (1980)] can be applied.

更に具体的には、ハロゲノメチル誘導体（５）を適当な
溶媒中、塩基の存在下、例えばピリジン中、脱へロゲン
化水素試薬、例えばフッ化銀と、１０〜４０℃で、１〜
２４時間程時間区させることによ〉、エキソメチレン誘
導体〔夏〕を製造することができる。More specifically, the halogenomethyl derivative (5) is mixed with a dehydrohalogenation reagent such as silver fluoride in a suitable solvent in the presence of a base, such as pyridine, at 10 to 40°C for 1 to 10 minutes.
Exomethylene derivatives [summer] can be produced by allowing a time interval of about 24 hours.

一般式〔璽〕で表わされる化合物のうち、Ｒ１が水素原
子で示される化合物は、例えばＲ１が水酸基の保護基で
示される化合物の水酸基の保護基をウレタン結合（−１
１１−Ｃｏ−０−）の開裂を伴わずに脱離せしめるよう
な反応条件下で脱離せしめることによって得ることがで
きる。例えば　Ｒ１がアセチル基等のアシｌｖ型保護基
である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、アンモニア、ナトリウムメチフート、
す）リウムエチヲーＦ等の無機塩基、エチルアミン、ジ
エチルアミン、）ψエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、アンバーフィシエＲム−４００（ローム・アンド・
ハース社製）、ダウエックス１×８（ダウ・ケミカ声社
ＩＩ）等の塩基性イオン交換樹脂等の塩基、好ましくは
アンモニアを用いて加水分解を行なうことによって■的
を達することができる０反応溶媒としては、例えば、水
、メタノール、エタノール、プロパノ−声、ブタノ−〜
等の低級アルコール類、ジオキサン、テＦフヒドロフツ
ン、アセ）ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルホ
キＶド、Ｖエチルエーテル、ジクロロメタン、タロロホ
〜ム、トルエン等の単独あるいは混台溶縄が用いられる
。反応は通常、室温で行なわれるが、使用する塩基の種
類によっては、−２０℃程度にまで冷却して、あるいは
５０〜６０℃程度にまで加熱して行なわれる。反応時間
は反応温度により異なるが通常３０分ないし５日程度で
ある。Among the compounds represented by the general formula [seal], the compound in which R1 is a hydrogen atom is, for example, a compound in which R1 is a hydroxyl protecting group.
11-Co-0-) under reaction conditions that allow it to be eliminated without cleavage. For example, when R1 is an acylv type protecting group such as an acetyl group, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
Barium hydroxide, ammonia, sodium methifutate,
) Inorganic bases such as lithium ethylamine, organic bases such as ethylamine, diethylamine, ) ψ ethylamine, pyridine, Amber Ficier Rmu-400 (Rohm & Co., Ltd.)
(manufactured by Haas Inc.), DOWEX 1×8 (Dow Chemica Co., Ltd.), etc., by using a base such as a basic ion exchange resin, preferably ammonia, to perform hydrolysis to achieve the target. Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, propano, butano, etc.
Lower alcohols such as dioxane, tefhydrofutun, acetane, dimethylformamide, dimethylformamide, V-ethyl ether, dichloromethane, taloloform, toluene, etc. are used singly or in combination with a molten resin. The reaction is usually carried out at room temperature, but depending on the type of base used, it may be carried out by cooling to about -20°C or heating to about 50 to 60°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 30 minutes to 5 days.

以下に、試験例、参考例および実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明するが本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。The present invention will be explained in more detail below with reference to test examples, reference examples, and examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

試験例 グｐ：ｉ￥ダー（阻害活性 基質としてマルトースおよびＶ！糖を用い九場金の一−
グルコシダーゼ（酵母、タイプＩ、Ｆグマ社製、米国）
および豚の小腸の粘膜から調製したマμターゼおよびサ
ッカラーゼ〔ポルゲストレム（ＩＬ　Ｂｏｒｇａｔｒ１
６ｍ）およびグー５ｙｐ４ストＣＬＤａｈｌｑマｉｓｔ
　）によってアク！・ケミ力・スカンジナビカ（ムｅｔ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　８ａａｎｄｉｎａｖｉｏａ　）　
１２巻、１９９７〜２００６頁、１９５８年に記載の方
法に従って調製〕に対する阻害活性は、０．０２Ｍψン
酸緩衝溶液ＣｐＨ６，８）で適当に希釈した酵素溶液０
．２５ｗｔに試験すべき阻書物質の同緩衝溶液０．５ｄ
および基質の０．０５ＭマルトースあるいはＯ−０５Ｍ
ｒ＊糖の同緩衝溶液０゜２５ｓｅｔを加え、との混合物
を３７℃で１０分間反応畜せ、グ〃コースＢ−テスト試
薬（ヴドゥ糖測定用グμコースオキＶダーゼ試薬、和光
純薬製。Test example: i￥dah (Kuba Kinichi using maltose and V!sugar as inhibitory activity substrates)
Glucosidase (yeast, type I, manufactured by F Guma, USA)
and maμtase and saccharase prepared from pig small intestine mucosa [Porgestrem (IL Borgatr1)]
6m) and goo 5yp4st CLDahlqmyst
) by Aku!・Chemi-Riki・Scandinavica (Muet
a Chemica 8aandinavioa)
12, pp. 1997-2006, prepared according to the method described in 1958], the inhibitory activity against the enzyme solution (prepared according to the method described in 1958) was determined by the enzyme solution 0.
．． 25 wt and 0.5 d of the same buffer solution of the inhibitor to be tested.
and substrate 0.05M maltose or O-05M
Add 0.25 sets of the same buffer solution of r*sugar, and incubate the mixture at 37°C for 10 minutes.

日本）３ｄを加え、Ｉ！に３７℃で２０分間加温し、夏
応液Ｏ５Ｏ５ｎｍにおける吸光度を測定して算出する。Japan) Add 3d, I! The temperature is calculated by heating at 37° C. for 20 minutes and measuring the absorbance at 5 nm of the summer reaction solution O5O.

基質としてｐ−ニトロフェニル−ａｇ−Ｄ−グルコピヲ
ノνドを用いた場合のα−グμコＶダーイ（酵母、タイ
プＩｓ’グマ社製、米国）およびダルコアミツ−（（タ
璧ノスヵビ、Ｖグマ社製、米国）Ｋ財する阻害活性は直
−グ〜コＶダーイを０゜００　！Ｓ　Ｑ／ｄ含有する０
、０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，８）０．２５ｄＫｌｌ
害物質の同緩衝溶液０．５ｍおよび０．０１Ｍｐ−ニト
ロフェニルー癒−Ｄ−ダルコビラノＶドの同緩衝溶液ｏ
、２５ｄを加えて３７℃で１５分間ｆｆ応させて後、０
゜参考例コ Ｎ−ペンｙｉｖオキＶカμボ＝ＩＷ−７−０−ｐ−トル
エンス〃ホニルパリダミン Ｉ−ペンｙ〃オキＶ力〜ボニルパリダミン６゜０ｇのピ
リジン溶液６０ｓ／に、氷水で冷却下にｐ−トルエンス
μホニルクワリド３．８ｇｔ加ｔた後、室温で１５時間
攪拌する０反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと
水の混合液に加えて分配させ、酢酸エチル層を分取する
。水層を酢酸エチ〜で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、
ＩＮ塩酸ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトψクムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をＶ！
＃力ゲ＊（４００ＩＩｌ）４２）方ヲムクロマトに付し
、酢酸エチルで溶出する。溶出両分を減圧濃縮し、！１
０１１にエチ声エーテルー石油エーテ＊（１：３）の混
合液５００ｍを加え、−夜冷蔵庫中に放置して■−ベン
ジ〜オキＶ力〃ボニＡ／−７−０−ｐ−）〃工ンス〃ホ
ニμバリダミン５．１ｇを得る。When p-nitrophenyl-ag-D-glucopiwon was used as a substrate, α-Gμco V-Dai (yeast, type Is' manufactured by Guma, USA) and Dalco Amitsu ((Tanosukabi, V Guma) (manufactured in the United States), the inhibitory activity of K-rich is 0°00!S Q/d containing 0.
, 02M phosphate buffer (pH 6,8) 0.25dKll
0.5 m of the same buffer solution of harmful substances and 0.01 M of the same buffer solution of p-nitrophenyl-D-darcovirano V-do
, 25d and reacted at 37°C for 15 minutes, then 0
゜Reference Example Ko N-PenyivOkiVkabo=IW-7-0-P-Toluene〃Honylpalidamine I-Peny〃OkiV power ~ A solution of 6゜0g of Bonylpalidamine in 60s of pyridine was cooled with ice water. After adding 3.8 gt of p-toluene μhonylquaride, stir at room temperature for 15 hours. Concentrate the reaction solution under reduced pressure, add the residue to a mixture of ethyl acetate and water and partition, and separate the ethyl acetate layer. . Extract the aqueous layer with ethyl acetate, combine the ethyl acetate layers,
IN hydrochloric acid, then washed with saturated sodium bicarbonate solution,
After drying with sodium sulfate, concentrate under reduced pressure. V the residue!
#400IIl 42) Subjected to chromatography and eluted with ethyl acetate. Concentrate both eluted fractions under reduced pressure! 1
Add 500ml of a mixed solution of Echikoe Ether and Petroleum Ete* (1:3) to 011 and leave it in the refrigerator overnight. 〃5.1 g of Honi μ Validamine was obtained.

元素分析：　Ｃ２，Ｈ７２１ＭＯ９Ｂ 計算値〜：　　Ｃ５６−７６ｉ　Ｈ５，８５；夏３．０
１；８６．８９ 実験値〜：　　Ｃ５７，０ｇ＋　Ｈ５，８９Ｉ！Ｉ　３
．３８暮８Ｇ、９８ １１　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−４６）δ：　　！４１（３１
１，ｓ）、！Ｌ００（２１ｔｅａ）−７３７（５Ｈ−”
）−７４５（２Ｈ−ＪＪ−８）、７７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−８）参考例３ ２．３．４−）リーＯ−アセチ〜−■−ベンジ壓オキＶ
’ｊｌｆｉ／ボニμｍ７−Ｏ−ｐ−）ルエンスμホニル
パリ゛ダミン Ｗ−ベン５）ｌＷｔ＊ｖｉＩｗボ＝声−７−Ｑ−ｐ−ト
ルエンスμホニルパリダ識ン２１ｇをピリジン２００ｄ
に溶解し、無水酢酸１０Ｍを加えて室温で１６時間攪拌
する０反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチＡ／に溶
解し、２１Ｉ塩酸および飽和炭酸水素す）ｌ？ＡＳ液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留
物にエチμエーテ）・石油エーテル（１”：’４　）約
１１を加えて冷蔵庫中に一夜放置すると２．３．４−シ
ー−０−アセチμ−■−ベンジルオキＶカルポニ、４／
−７−０−ｐ−）＃工ンス〃ホニ〃バリダミンの結晶２
６．２ｇを得る。Elemental analysis: C2, H721MO9B Calculated value ~: C56-76i H5,85; Summer 3.0
1; 86.89 Experimental value~: C57,0g+ H5,89I! I 3
．． 38th day 8G, 98 11 MR (DM80-46) δ: ! 41 (31
1,s),! L00(21tea)-737(5H-”
)-745 (2H-JJ-8), 776 (2H, d, J
-8) Reference Example 3 2.3.4-) Lee O-Acety~-■-benzitsuoki V
'jlfi/boniμm7-O-p-) luenesμhonylpalidamine W-ben5)lWt*viIwbo=voice-7-Q-p-toluenesμhonylpalidamine 21g to pyridine 200d
Add 10M of acetic anhydride and stir at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, 21I hydrochloric acid and saturated hydrogen carbonate. Wash with AS solution, dry with sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure. When about 11 of Ethiμ ether) petroleum ether (1":'4) is added to the residue and left overnight in the refrigerator, 2.3.4-C-0-Acetyμ-■-benzyloxy V-carponi, 4/
-7-0-p-) # Engineering Validamine Crystal 2
Obtain 6.2g.

元素分析：　ＣｇａＨ３ｓＮＯｘ１８ 計算値６Ｉ１９：　　Ｃ５６，８４蟇Ｈ５，６２ＩＭ　
２．３７＋８５．４２ 実験値（２）”　　Ｃ５６−６９３Ｈ５−７２ｉ　Ｍ　
２．３９；８５．１３ 重ｐ　　ｓｏ〜８１℃ （ｇ　）”ｎ’　＋　５５．５　＠（Ｑ　＝　ｉ　ｏ　
ＣＨ３０Ｈ）Ｎ　Ｍ　ｌ　（ＣＤ（：！１３）δ：　　
１９２（６１１，ａ）、Ｌ９５（３Ｈ，ｓ）、１４４（
３Ｈ，ａ）、１９３（２Ｎ！、ａ、Ｊ−６’）　、　４
．１〜４４　（Ｉ　Ｈ、！ｌ　）　、　４．７〜５．５
（３Ｌ鳳）。Elemental analysis: CgaH3sNOx18 Calculated value 6I19: C56,84 toad H5,62IM
2.37+85.42 Experimental value (2)” C56-693H5-72i M
2.39; 85.13 heavy pso~81℃ (g)"n' + 55.5 @(Q = io
CH30H)N M l (CD(:!13)δ:
192 (611, a), L95 (3H, s), 144 (
3H, a), 193 (2N!, a, J-6'), 4
．． 1~44 (IH,!l), 4.7~5.5
(3L Otori).

！Ｌ０９（２１，ｓ）、７．３５（２１１１，ｄ、Ｊ−
８）、７．３６（５Ｈ，ａ）＠７．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−８）参考例ぺ ２　、３　、４−）リーＯ−アセチルーＮ−ベンジ〃オ
キＶ力〜ボニｆｉ’−７−ダオキシー７−ツードバリダ
ミン ２．３．４−）ジ−０−アセチル−に一ベンジ〜オ等Ｖ
カルボニμｍ７−Ｏ−ｐ−）μ工ンスルネニルパリダミ
ン２０ｇを無水酢酸６０ｄＫ溶解し、膳つ化す）亨つ五
６ｇを加え、１２０〜１３０℃で加熱下に３０分間攪拌
する６反応液を室温に冷却後、アセシンを加えて生じた
結晶をろ過し、アセシンで洗浄する。ろ液と洗液を合わ
せて減圧濃縮後、残留物をエチルエーテルと水の混合液
に加えて分配させた後、エチμエーテ〜層を分取し、飽
和液酸水′素ナトリウム溶液と５％チオ硫酸ナトリウム
溶液の混合液（ｓ：ｉ）で洗浄し、硫酸マダネＶウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残留物をＶリカゲＡ’（４００
ｓ？）のカフェクロマＦに付し、トルエン−酢酸エチ、
４’（４：１）で溶出する。・溶出−分を減圧濃縮し、
残留物を少量のエチμエーテ、４／に加熱溶解後、石油
エーテルを加えて氷冷すると２．３．４−）ジ−０−ア
セチμ−に一ベンジμオキＶカ〜ボールー７−デオキ＄
／−７−１１−ドパリダミンの結晶１６．９ｇが得られ
る。! L09 (21, s), 7.35 (2111, d, J-
8), 7.36 (5H, a) @ 7.76 (2H, d, J
-8) Reference example 2, 3, 4-) Li-O-acetyl-N-benzi-V-force ~ Bonifi'-7-daoxy-7-tudovalidamine 2.3.4-) Di-0-acetyl- Benji~O etc. V
Dissolve 20 g of srunenyl pallidamine in 60 dK of acetic anhydride, add 6 g of carbonyl 7-O-p-), and stir for 30 minutes with heating at 120 to 130°C. 6. After cooling to room temperature, acecin is added and the resulting crystals are filtered and washed with acecin. After combining the filtrate and washing liquid and concentrating under reduced pressure, the residue was added to a mixture of ethyl ether and water and partitioned. % sodium thiosulfate solution (s:i), dried over Madane sulfate, and concentrated under reduced pressure. V Rikage A' (400
S? ) to Caffe Chroma F, toluene-ethyl acetate,
Elutes at 4' (4:1).・Concentrate the eluate under reduced pressure,
After heating and dissolving the residue in a small amount of ethyl ether and 4/, adding petroleum ether and cooling on ice, 2.3.4-) di-0-acetyl ether and one benzene $
16.9 g of crystals of /-7-11-dopalidamine are obtained.

元素分析：　Ｃ，１Ｎ！ｇ５ＮＯｇｌ 計算値〜：　　Ｃ４６，０８％　Ｍ　４．７９蓼１２．
５Ｇ実験値（転）：Ｃ４＆５７蟇Ｈ４，７７蚕１１２．
５１鳳ｐ　　８５〜８６℃ （’）′Ｄ４＋４９．５’（０−１、ＣＨ３０Ｂ　）Ｍ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．９２（３Ｈ，ａ）
、１．９７（３１１，ａ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１
０１（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−６，１０）、＆２１（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−３，１０）、４１５〜４．４（ＩＨ，ｍｕ）、
４．７〜ＰＬ４（３１１，ｍ）、５．０９（２Ｈ＊　Ｉ
Ｉ）　ｅ　ｙ、　ａ　ｙ　（ｓ　ｎ　、　ａ　）参考例
よ Ｉ−ベンＶμオキンカ〜ボニルートリー〇−アセチ＊−
Ｄ−（１，３，６／２）−６−アミノ−４−メチレン−
１＊　２　ｓ　３−　’クロヘキサントリオール ２．３．４−）ソー０−ア七チ〜−に一ベンジルオキＶ
力〜ボニｆｉ／−７−ゾオキシー７−Ｈ−ドバリダミン
１５ｇをピリジン９０ｍｇに溶解し、フッ化銀１５ｇを
加え、２０〜２５℃で３．５時間攪拌する。エチ〃エー
テ＊１．５１に反応液を加えて攪拌後、生じ九沈澱をろ
過し、エチルエーテルで洗浄する。ろ液と洗液を合わせ
、飽和戻酸水素す）リウム溶液と５％チオ硫酸す）リウ
ム溶液の混合液（５：１）で洗浄し、硫酸マグネＶウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残留物をＦリヵゲｆｉ／（５
５０ｍ）のカラムクロマトに付しトルエン−酢酸エチル
（３：１）で溶出する。溶出画分を合わせ減圧濃縮乾固
し、デシケータ−中で一夜乾燥してｙ−ベンジルオキＶ
カ〜ボニル−トリー〇−アセチル−Ｄ−（１，３，６／
２）−６−アミノ−４−メチレン−１、２、３−Ｖクロ
ヘキをントリオーμｍ１．６ｇを得る。Elemental analysis: C, 1N! g5NOgl Calculated value ~: C46.08% M 4.79 12.
5G experimental value (transformation): C4 & 57 toad H4, 77 silkworm 112.
51 Hop 85-86℃ (')'D4+49.5'(0-1, CH30B)M
M R (CDCl2) δ: 1.92 (3H, a)
, 1.97 (311, a), 2.00 (3H, s), 1
01 (IH, ad, J-6, 10), &21 (IH, d
d, J-3, 10), 415-4.4 (IH, mu),
4.7~PL4 (311, m), 5.09 (2H*I
I) ey, ay (s n, a) Reference example I-benVμokinka~bonyrutree〇-acety*-
D-(1,3,6/2)-6-amino-4-methylene-
1 * 2 s 3-'Chlohexanetriol 2.3.4-) so0-a7th~-to-onebenzyloxaneV
15 g of bonifi/-7-zooxy-7-H-dovalidamine is dissolved in 90 mg of pyridine, 15 g of silver fluoride is added, and the mixture is stirred at 20-25° C. for 3.5 hours. After adding the reaction solution to 1.51 ml of ethyl ether and stirring, the resulting precipitate is filtered and washed with ethyl ether. The filtrate and washing solution are combined, washed with a mixed solution (5:1) of saturated rehydrated hydrogen oxide solution and 5% hydrogen thiosulfate solution (5:1), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is Flikage fi/(5
50 m) column chromatography and eluted with toluene-ethyl acetate (3:1). The eluted fractions were combined, concentrated to dryness under reduced pressure, and dried overnight in a desiccator to give y-benzyl oxy-V.
Carbonyl-tri〇-acetyl-D-(1,3,6/
2) Obtain 1.6 g of -6-amino-4-methylene-1,2,3-V chlorohexane.

元素分析：　ＣｚＩＨｔｓＭＯａ 計算値ｆ＠：Ｃ６Ｇ−１３ｓ　Ｈ６，０１；　Ｎ　３．
３４実験値％：　　Ｃ６０，３１＋　１１６．１３ｉ　
ＩＩ　３．０９（’Ｉ）ｊＤ’＋２５−０＠（Ｑ”ｌ　
、　ＣＨ３０Ｈ）Ｗ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ　二　
　１９１（３１１，ｓ）、ＬＯＧ（ｓａ、・ｓ）＊ｚｏ
ｓ（３ｕ、ｓ）ｅｚ４ｙ（ｚｍ、ａ、、ｖ−４）　ｅ　
４２５〜４５５　（Ｉ　Ｈ、鳳）　−４７〜！Ｌ５　（
３Ｈ、ｍ　）、五〇ｇ（２Ｈ，ｓ）、７．２３（ＩＨ，
ａ、ｚ−Ｃ５）、７．３７（５Ｈ，ｓ） 参考例ム ■−ベンジ〃オキＶｊｈｌ＆ボニル−Ｄ−（１，３，６
／２）−６−アミノ−４−メチレン−１，２，３−Ｖク
ロヘキサントリオール ■−ベンジ〃オキＶカルボニρ−トリー〇−ア令チμｍ
Ｄ−（１，３，６／２）−６−アミノ−４−メチレン−
１，２，３−￥クロヘキサントリオール６．０ｇをエタ
ノ−〜Ｓｏｄに溶解し、１０％アン−ｅ＝ニア５０ｓＺ
を加えて４時間室温で攪拌後、４日間室温で放置する０
反応液を減圧濃縮し、残留物に５０％エタノール水５０
１ａｔを加えて一夜冷蔵庫中に放置するとＩ−ベンｙＡ
／オキシカ〃ボニ〜−ｎ−（１，３，６／２）−６−ア
ミノ−４−メチレン−１，２，３−シクロヘキサントリ
オ−〃の結晶３．５ｇが得られる。Elemental analysis: CzIHtsMOa calculated value f@: C6G-13s H6,01; N 3.
34 Experimental value %: C60,31+ 116.13i
II 3.09('I)jD'+25-0@(Q”l
, CH30H) W M R (CDCl2) δ 2
191(311,s),LOG(sa,・s)*zo
s(3u,s)ez4y(zm,a,,v-4)e
425~455 (IH, Otori) -47~! L5 (
3H, m), 50g (2H, s), 7.23 (IH,
a, z-C5), 7.37 (5H, s) Reference example Mu■-Benzioki Vjhl & Bonyl-D-(1,3,6
/2) -6-amino-4-methylene-1,2,3-V clohexanetriol
D-(1,3,6/2)-6-amino-4-methylene-
Dissolve 6.0 g of 1,2,3-\chlorohexanetriol in ethanol-Sod, and add 10% an-e=nia 50sZ.
After stirring at room temperature for 4 hours, leave it at room temperature for 4 days.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 50% ethanol water was added to the residue.
Adding 1at and leaving it in the refrigerator overnight produces I-benyA.
3.5 g of crystals of /oxycarbony--n-(1,3,6/2)-6-amino-4-methylene-1,2,3-cyclohexane trio- are obtained.

元素分析：　Ｃ１５１１１１９ＮＯ５ 計算値（２）：　　Ｃ６１，４２！Ｈ６，５３ＩＮ　４
．７８寮験値〜：　　Ｃ６１，１４１Ｈ８，３４蕃Ｍ４
．４７ｍｐ　　１１９〜１２０℃ （１）ｊ！、３　＋　３６−５　＠（ｏ　＝　ｉ　ｏ　
ＣＨ３０Ｈ）実施例１ ６．７．８−）リアセ）キＶ−１−１０モメチＡ／−３
−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ（３，３，１
）ノナン 臭素１．７ｇのメタノール溶液２０ｄに、５〜１０℃に
冷却下、　■−ベンジ〃オキＶｊｂｆｉ／ボエμｍＦリ
ーＯ−アセチル−Ｄ−（１，３，６／２）−６−アミノ
−４−メチレン−１、２、３−＄／クリヘキｆントリオ
ーｆｉｙ４．２ｇのメタノ−〜溶液３０ｄを滴下し、５
〜１０℃で１．５時間攪拌する０反応液を減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチμに溶解する。酢酸エチル溶液を５Ｘ
チオ硫酸ナト９ｔムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧濃縮する。残留物にエチルエーテル−石油エーテ
ル（［１）を加えて冷蔵庫中に一夜放置すると６．７．
８−）１７セ）ＪＩＦＦ−１−プ９モ／チμ−３−オキ
ソー２−オキ−？−４−アザビＶクロ〔３，３，１）ノ
ナンの結晶３．３ｇが得られる。Elemental analysis: C1511119NO5 Calculated value (2): C61,42! H6,53IN 4
．． 78 dormitory experience value ~: C61,141H8,34蕃M4
．． 47mp 119~120℃ (1)j! , 3 + 36-5 @(o = io
CH30H) Example 1 6.7.8-) Riase) Ki V-1-10 Mometi A/-3
-oxo-2-oxa-4-azabicyclo(3,3,1
) In 20 d of a methanol solution of 1.7 g of nonane bromine, while cooling at 5 to 10°C, Add dropwise 30 d of methanol solution of 4.2 g of 4-methylene-1,2,3-$/kurihequintriol, and
The reaction solution was stirred at ~10°C for 1.5 hours and concentrated under reduced pressure.
The residue is dissolved in ethyl acetate. 5X ethyl acetate solution
Wash with 9 t of sodium thiosulfate, dry over sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure. Add ethyl ether-petroleum ether ([1) to the residue and leave it in the refrigerator overnight. 6.7.
8-) 17th) JIFF-1-p9mo/chi μ-3-oxo 2-oky-? 3.3 g of crystals of -4-azabi V chloro[3,3,1)nonane are obtained.

元素分析：　　Ｃ１４Ｉ！１６１０６１５Ｆ計算値〜：
　　Ｃ４１，１９ｓ　Ｈ４，４４墨１１３．４３蟇１１
１−　１９．５８ 爽験値ｆＭ：　　Ｃ４１，１７番Ｈ４，３５ｔ　Ｎ　３
．３３蟇Ｂｒ　　１９．５６ 鳳ｐ　　１２２〜１２３℃（ｄｅｏｏｍＰ）（ａ）￥＋
４５．２＠（ｃ−１、ＣＨ３０Ｈ）Ｍ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ
ｌ２）δ：　　１．９７（３Ｈ，８）、２．、ｏ３（３
１！、ａ）、１２４（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２１１１
，ｓ）。Elemental analysis: C14I! 1610615F calculated value ~:
C41,19s H4,44 black 113.43 toad 11
1- 19.58 Refreshing value fM: C41, No. 17 H4, 35t N 3
．． 33 Br 19.56 Otori P 122-123℃ (deoomP) (a) ¥+
45.2 @ (c-1, CH30H) M M R (CDC
l2) δ: 1.97 (3H, 8), 2. , o3(3
1! , a), 124 (3H, s), 3.43 (2111
,s).

３．９０（ＩＨ，ｍ）、４．９〜５．１５（ＩＨ，ｍ）
、ａ１５〜５．４５Ｃ２Ｈ，鳳）、７．８５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５）実施例λ ６．７．８−）ジアセトキシ−１−ヨードメチル−３−
オキソ−２−オキサ−４−アザビシフレ（３，３，１）
ノナン 夏−ベンジ〃オキ￥ｉＩ＆ｔボニ〜−トリー〇−アセチ
ル−Ｄ−（１，３，６／２）−６−アミノ−４−メチレ
ン−１，２，３−ｖり騨ヘキサントリオ−＊４．２ｇの
アセトニトリル溶液５０ｓＺに、Ｏ〜５ｔＫ冷却下−二
−樵化道つ素１．７ｇのアセトニトリル溶液２０ｄを滴
下し、同温度で５．５時間攪拌する０反応液を減圧濃縮
し、残留物を酢酸エチルＫｍ解する。酢酸エチル溶液を
５Ｘチオ硫酸す）菅つム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮する。残留物にエチルエーテルを加え
て室温で一夜装置すると６．７．８−）！Ｊア七Ｆキ＄
／−１−Ｈ−トメチル−３−オキソ−２−オキ＋−４−
アザビシフレ（３，３，ｌ）ノナンＯ結晶３．７ｇが得
られる。3.90 (IH, m), 4.9-5.15 (IH, m)
, a15~5.45C2H, Otori), 7.85 (IH, d
, J-5) Example λ 6.7.8-) Diacetoxy-1-iodomethyl-3-
Oxo-2-oxa-4-azabicifure (3,3,1)
Nonane summer-benzi〃oxy\iI&tbony--tri〇-acetyl-D-(1,3,6/2)-6-amino-4-methylene-1,2,3-v-hexane trio-*4 .20d of an acetonitrile solution of 1.7g of di-di-chloride was added dropwise to 50sZ of an acetonitrile solution of 2g under cooling at 0 to 5tK, and stirred at the same temperature for 5.5 hours.The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the remaining Dissolve the substance in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with 5X thiosulfate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Add ethyl ether to the residue and incubate overnight at room temperature to obtain 6.7.8-)! JA7F Ki$
/-1-H-tomethyl-3-oxo-2-ox+-4-
3.7 g of Azabishifure (3,3,1) nonane O crystals are obtained.

元素分析：　Ｃ１４！！１８ＮＯ６Ｉ 計算［６ｕ：　　Ｃ３６，９４ｉ　Ｈ３，９９ｉ　Ｍ　
３．０８実験値（！ｌ１９：　　Ｃ３７，０７ｓ　Ｈ３
，９０＋　Ｍ　３．２７＋＋１ｐ　　２３１〜２３２℃
（ｄ＠ｏｏｍｐ、　）（ＩＩ）”＋３５．２°（ｃ　−
ｌ、　ＣＨ３０Ｈ）ＮＭ−１（ＤＭＳＯ−ｄ５）Ｊ：　
　１９７（３ｆｌ、ｇ）。Elemental analysis: C14! ! 18NO6I calculation [6u: C36,94i H3,99i M
3.08 experimental value (!l19: C37,07s H3
,90+ M 3.27++1p 231-232℃
(d@oomp, )(II)”+35.2°(c −
l, CH30H)NM-1(DMSO-d5)J:
197 (3 fl, g).

！０７（３１１，ａ）、！１１（３Ｈ，ｓ）、１３３（
２Ｈ。! 07(311,a),! 11(3H,s), 133(
2H.

Ｂ）、３７３〜３．９３（ＩＨ，鳳）、ｔｓ〜Ｋｌ（Ｉ
ｌｌ、鳳）、５．２〜翫４５（２１１，＋＋ａ）、７．
７６（１！Ｉ、ｄ、Ｊ−５）実施例３ １−プ田璧メチ＊−６，７，８−）リヒドレキｓ／−３
−オキソー２−オキ号−４−アザビｓｙｐ口（３，３，
１）ノナン　□ ■−ベンジルオキＶ＊＃ボニμｍＤ−（１，３、藝／２
）−６−アミノ−４−メチレン−１，２，３−Ｖクロヘ
キｔントリオー／に２．９ｇをメタノ−Ｎ４０ｄに溶解
し、０〜５℃に冷却下に臭素１．８ｇのメタノール溶液
２０−を滴下後、同温度で１時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残留物を酢酸メチｐと水の混合液に加える。B), 373-3.93 (IH, Otori), ts-Kl (I
ll, Otori), 5.2~翫45 (211,++a), 7.
76 (1! I, d, J-5) Example 3 1-Pudabe Mechi*-6,7,8-) Rehydrex s/-3
-Oxo 2-Oki No.-4-Azabi syp mouth (3, 3,
1) Nonane □ ■-benzyloki V*#boniμmD-(1,3, 藝/2
)-6-Amino-4-methylene-1,2,3-V chlorohexene triode (2.9 g) was dissolved in methanol-N40d, and a methanol solution of 1.8 g of bromine (20- After dropping, stir at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to a mixture of methiacetate and water.

水層を分取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮し、残留
物をＭＣＸ１’ｆｉｙＣＨＰ２０Ｐのカフムクロマト（
２５０ｍｇ）Ｋ付す。カフムを水洗後、水−５０％メタ
ノ−μ水のグツＶエンドで溶出する。溶出画分を約２０
ｄＫ減圧濃縮し、濃縮液を一夜冷蔵庫中に放置すると１
−ブロモメチＡ’−６，７，８−）すとドリキＶ−３−
オキソー２−オキｔ−４−アザビシフレ（３，３，１）
ノナンの結晶２．４ｇが得られる。The aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, and the residue was chromatographed on MCX1'fiyCHP20P (
250mg) K attached. After washing the cuff with water, it is eluted with water-50% methanol-μ water. Approximately 20 elution fractions
When concentrated under dK vacuum and left the concentrate in the refrigerator overnight, 1
-bromomethyA'-6,7,8-)sutodoriki V-3-
Oxo-2-oxt-4-azabishifure (3,3,1)
2.4 g of nonane crystals are obtained.

元素分析：　ＣＢＨ１２ｍＩＯ６ＢＦ 計算値−：　　Ｃ３４，０６暮Ｈ４，２９ＩＮ　４．９
７１Ｂｒ　　２８．３３ 実験値〜：　　Ｃ３４，０４ｓ　Ｈ４，１５蟇Ｍ５．０
０！Ｂｒ　　２＆　３２ ｍａｐ　　２５１〜２５２℃（ａａｏｏｍｐ、）〔す’
、’＋６．４’（０−１，ＤＭＳＯ）実施例久 ６．７．８−トリアセト年シー１−アセトキシメチ＊−
３−オキソ−２−オキｔ−４−アザビＶクロ（３，３，
１）ノナン ６．７．８−トリアセトキシ−１−ブロモメチル−３−
オキソ−２−オキｔ−４−アザビシフレ（３，３，１）
ノナン５００岬をＶメチルホルムアミド、１０ｊＫｊｌ
解し、酢陵銀５００ｑを加え、１２０〜１３０℃で１０
時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルと水の混合液に加えて分配させる。酢酸エチル層を分
取し、２ｗ塩酸と飽和炭酸水素す）リウム溶液で洗浄後
、硫酸す）リウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物にメ
チルエーテルを加えると６　、７　、８−）リア七Ｆキ
Ｖ−１−アセ）キＶメチｆｉ／−３−オ命ソー２−オキ
９−４−７ザビＶりＧＷ（３，３，１）ノナンＯ結１３
４Ｇ’Ｆが得られる。Elemental analysis: CBH12mIO6BF Calculated value -: C34,06H4,29IN 4.9
71Br 28.33 Experimental value ~: C34,04s H4,15 Toad M5.0
0! Br 2 & 32 map 251-252℃ (aaoomp,)
, '+6.4' (0-1, DMSO) Example 6.7.8-triacetyl 1-acetoxymethy*-
3-oxo-2-oxt-4-azabi V-chloro(3,3,
1) Nonane 6.7.8-triacetoxy-1-bromomethyl-3-
Oxo-2-oxt-4-azabicifure (3,3,1)
Nonane 500 Cape V Methylformamide, 10jKjl
Dissolve, add 500q of Suryogin, and heat at 120-130℃ for 10 minutes.
Stir for an hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to a mixture of ethyl acetate and water for partition. The ethyl acetate layer is separated, washed with 2w hydrochloric acid and a saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium bicarbonate, and concentrated under reduced pressure. When methyl ether is added to the residue, 6,7,8-) rear seven ,3,1) Nonane O-bound 13
4G'F is obtained.

元素分析：　ＣｘｅＨｇｘ璽０１０ 計算値（至）：　　Ｃ４９，６１芥Ｈ５，４６蕃Ｍ３．
６２実験値〜：　　Ｃ４９，６８答Ｈ５，３９ｓ　Ｍ　
３．６３膳ｐ　１７４〜１７５℃ （１）ｊ！、４　＋　ｅ　１．　ｓｏ（０−１，ＣＨ３
０１１）Ｍ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ０１３）　ａ　：　　１．９
６−（３Ｈ，ｓ　）　、　Ｚｏ。Elemental analysis: CxeHgx 010 Calculated value (to): C49, 61, H5, 46, M3.
62 experimental value ~: C49, 68 answer H5, 39s M
3.63 meals p 174-175℃ (1)j! , 4 + e 1. so(0-1,CH3
011) MMR (CD013) a: 1.9
6-(3H,s), Zo.

（３Ｈ，ｓ）、１０７（３１１，ｓ）、１２５（３Ｍ、
ａ）。(3H, s), 107 (311, s), 125 (3M,
a).

１８〜４０（ＩＨ，ｍ）、λ９２（１１！、ｄ、Ｊ−１
２）。18-40 (IH, m), λ92 (11!, d, J-1
2).

４３０（１１１，ｄ、Ｊ−１２）、４．９９（ＩＩ、ｄ
ｄ、Ｊ−３，１０）、１２Ｂ（１Ｂ、ｄ、Ｊ−１０）、
ａａ８（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１０）、７．９５（ＩＩＩ、（
１，Ｊ−５）実施例よ ＩＬ（１８）−（１（ＯＨ）２，４．５／１．３）−５
−アミノ−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−シ
タロヘキサンテトローｆｉ／（バリオ−μアミン） ６　、７　、８−）リアセトキＶ−１−アセトキＶメチ
Ａ／−３−オキソ−２−オキｆ−４−アザビＶり０（３
，３，１）／＋ン５００１ｆを水５０ｓ（Ｋ懸濁し、水
酸化バリウム２．５ｇｆｒ加え、９０〜１００℃で３時
間攪拌する。室温に冷却し九反応液に炭酸ガスを通し、
生ずる沈澱をろ夫する。ろ液および洗液をアンバーフィ
トＣＧ　−５０（ＩＩＩ。430 (111, d, J-12), 4.99 (II, d
d, J-3, 10), 12B (1B, d, J-10),
aa8 (IH, t, J-10), 7.95 (III, (
1, J-5) Example IL(18)-(1(OH)2,4.5/1.3)-5
-amino-1-hydroxymethyl-1,2,3,4-citalohexanetetrofi/(vario-μamine) 6,7,8-)lyacetoxyV-1-acetoxyVmethyA/-3-oxo -2-Oki f-4-Azabi Vri0(3
, 3, 1)/+N 5001f was suspended in water for 50 s (K), barium hydroxide 2.5 gfr was added, and the mixture was stirred at 90 to 100°C for 3 hours. Cooled to room temperature and passed carbon dioxide gas through the reaction solution.
Filter the resulting precipitate. The filtrate and washing solution were mixed with Amberphyto CG-50 (III).

Ｗｔａ−ム・アンド−ハース社製）の虐ラムクロマト（
１８０Ｗｌ）ｉ（付し、カラムを水洗後、０゜２Ｍアン
篭エア水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮し、残留物を
ダウエックス１ｘ２（ＯＨ−型、ダウ・ケミカル社製）
のカラムクロマト（２ＳＯｓｇ）Ｋ付し、水で溶出する
。溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥するとバリオ−ルア
凰ン２４Ｇ１１Ｆが得られる。Lamb chromatograph (manufactured by Wtam & Haas)
After washing the column with water, it is eluted with 0°2M encircled air water.The eluted fraction is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified with DOWEX 1x2 (OH-type, manufactured by Dow Chemical Company).
Column chromatography (2SOsg) K and elution with water. The eluted fraction is concentrated under reduced pressure and then lyophilized to obtain Variolua 24G11F.

元素分析：Ｃフａ１．ｓｏ５・Ｈ２０ 計算１１ｅ！％）：　　Ｃ３９，８０蟇Ｈ８，ｌｉｔ　
Ｍ　６．６３実験値Ｎ：　　Ｃｓｓ、ｓｔｓ　Ｈ１１，
０７ｓ　ｗ　ａ、ａｓｌｌＭＲ（Ｉ）２０）Ｊ：　　１
１１Ｇ（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−１８゜ｘ！Ｌｓ）、ｚｏ７
（ｉｎ、ａａ、Ｊ−ｓ、　１翫５　）　、　３Ａ、４〜
１６（ＩＨ）、３．５５（１１１，ｄ、Ｊ−１０）、３
．６３（２１０、λ７２（ＩＩ、ａａ、Ｊ−４２，１０
）Ｃ１９９（ＩＩＩ、ｔ、、Ｔ−１０） 実施倒置 ＩＬ（１Ｂ）−（１（Ｏｌｌ）、２．４．５／１．３）
−Ｓ−アミノニ１−ヒドーキＶメチμｍ１．２．３．４
−￥クロヘキサンテＦローμ（バリオーにアミン） １−プリモメチル−６，７，８−）ジヒドロキＳ／−３
−オキソー２−オキｔ−４−アザビシクロ（３，３，１
）ノナン２００ｑを水５０ｓ／に懸濁し、水酸化バリウ
ム１．０ｇを加えて６０〜７０℃に加熱下に５時間攪拌
する０反応液を室温に冷却し、羨酸ガスを約３０分間通
じた後、生じ九脚酸バリウムの沈澱をろ夫する。ろ液を
アンバーフイ）ＣＧ−５ｏ←■ｚ型、ローム・アンド・
八−ス社製）のカラムクロマ）（１５０ｓｇ）に付し、
水洗後、０．１１１−アンモニア水で溶出する。溶出両
分を減圧濃縮後、残留物をダウエックスｌＸ２（０■］
Ｌダウ・ケミカル社製）のカラムクロマ）（１５０Ｉｄ
）に付し、水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍結
乾燥するとＩＬ（１８）−（１（０１１）、２．４．５
／１．３）−５−アミノ−１−にドロキシメチ＊−１．
２，３．４−ｓ／クワヘキ号ンテトロ−７％／１０４Ｗ
ＩＩが得られる。Elemental analysis: C fa1. so5・H20 Calculation 11e! %): C39,80 toad H8, lit
M 6.63 Experimental value N: Css, sts H11,
07s w a, asllMR(I)20)J: 1
11G (Ill, dd, J-18゜x!Ls), zo7
(in, aa, J-s, 1 line 5), 3A, 4~
16 (IH), 3.55 (111, d, J-10), 3
．． 63 (210, λ72 (II, aa, J-42, 10
) C199 (III, t,, T-10) Implemented inverted IL (1B) - (1 (Oll), 2.4.5/1.3)
-S-Aminoni 1-Hidokki VMethiμm1.2.3.4
-￥Chlohexante F Rhoμ (amine on vario) 1-primomethyl-6,7,8-)dihydrox S/-3
-oxo2-oxt-4-azabicyclo(3,3,1
) Suspend 200q of nonane in 50s of water, add 1.0g of barium hydroxide, and stir for 5 hours while heating to 60-70°C. Cool the reaction solution to room temperature, and pass envy acid gas through it for about 30 minutes. After that, the precipitate of barium nonapod acid formed is filtered. Amber fill the filtrate) CG-5o←■z type, ROHM &
Column Chroma) (manufactured by Yasu Co., Ltd.) (150sg),
After washing with water, elute with 0.111-ammonia water. After concentrating both eluates under reduced pressure, the residue was purified by Dowex 1X2 (0■)
Column Chroma) (manufactured by Dow Chemical Company) (150Id
) and elute with water. After concentrating the eluted fraction under reduced pressure and lyophilizing it, IL(18)-(1(011), 2.4.5
/1.3)-5-amino-1- to droxymethane*-1.
2,3.4-s/Kwaheki Ntetro-7%/104W
II is obtained.

実施例７ １−ブロムメチル−６，７，８−）リヒド騨キＶ−３−
オキソー２−オキサ−４−アザビシクロ（３，３，１）
ノナン ■−（ｔｅｒｔ−ブチルオキＶカルボニ＃）−Ｄ−（１
，３，６／２）−６−アミノ−４−メチレン−１，，２
，３−￥クロヘキナントリオール２．７ｇをメタノ−ｆ
ｉ／４０ｄに溶解し、０〜５℃に冷却下に、臭素１．８
ｇをメタノール２０ｄＫｌｌＩ解した液を滴下し、同温
度で１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物をＭ
ＣＩゲルＣＵＰ！０Ｐ（２５０ｓ？、三菱化成工業製）
のカラムクロマＦに付し、水−５０％メタノール水のグ
ラジェントで溶出する。溶出両分を約１０ｄに濃縮後、
−夜冷蔵庫中に放置すると１−ブロムメチ！−６，７，
８−トＩＰＭ！ドロキＶ−３−オキソ−２−オキサ−４
−アザビシクロ（３，３：１）ノナンの結晶が得られる
。Example 7 1-Bromomethyl-6,7,8-)hydride V-3-
Oxo-2-oxa-4-azabicyclo(3,3,1)
Nonane■-(tert-butyloxyVcarbony#)-D-(1
,3,6/2)-6-amino-4-methylene-1,,2
, 2.7 g of 3-\chlorohequinane triol was added to methanol-f
Bromine 1.8 is dissolved in i/40d and cooled to 0-5°C.
A solution obtained by dissolving 20 dKllI of methanol was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was
CI GEL CUP! 0P (250s?, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries)
The sample was subjected to Column Chroma F and eluted with a water-50% methanol/water gradient. After concentrating both elution fractions to about 10 d,
-If you leave it in the refrigerator at night, 1-Bromomethi! -6,7,
8-t IPM! Doroki V-3-oxo-2-oxa-4
-Crystals of azabicyclo(3,3:1)nonane are obtained.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 ｔ　一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を九はアＶルオキＶ基を、Ｏ
Ｒ１は保護されていてもよい水酸基を示す）で表わされ
る化金物。 ２一般式 （式中、ＯＲ１紘保護されていてもよい水酸基を、ＩＩ
１社アｐｉｆ〜、アリ−〃またはアラルキル基を示す）
で表わされる化合物をハロゲン化剤と反応させるととか
らなる、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、ＯＲＩは前記と同意義を
示す）で表わされる化合物の製造法。 λ　一般式 （式中、ＯＲＩは保護されていてもよ一水酸晟を、Ｒ社
はアルキル、アリ−〜またはアラルキル基を示す）で表
わされる化金物をハロゲン化剤と反応させて、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、ＯＲＩは前記と同意義を
示す）で表わされる化合物に導き、次いで加水分解反応
に付し、要すれば保護基を除去することからなる、式 で表わされる化合物の製造法。 表　一般式 （式中、ｏＲｌは保護されていてもよい水酸基を、Ｒ２
はアμキρ、アリ−〃を九はアフルキル基を示す）で表
わされる化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、ＯＲＩは前記と同意義を
示す）で表わされる化合物に導き、次いでアＶ〜オキＶ
化剤と反応させて、一般式（式中、Ｒ３はアＳ／μ基を
、ＯＲＩは前記と同意義を示す）で表わされる化合物に
導き、次いで加水分解反応に付し、要すれば保護基を除
去することからなる、式 で表わされる化金物の製造法。[Claims] t General formula (in the formula, Y is a halogen atom, 9 is an alkoxy V group, O
R1 represents a hydroxyl group which may be protected. 2 general formula (in the formula, OR1 is an optionally protected hydroxyl group, II
1 company Apif~, ary-〃 or aralkyl group)
A method for producing a compound represented by the general formula (wherein, X is a halogen atom, and ORI has the same meaning as above), which comprises reacting the compound represented by the above with a halogenating agent. λ A metal compound represented by the general formula (wherein, ORI represents an optionally protected monohydric acid group, and Company R represents an alkyl, aryl, or aralkyl group) is reacted with a halogenating agent to form a general compound. A compound represented by the formula (wherein, A method for producing a compound that is Table General formula (where oRl represents an optionally protected hydroxyl group, R2
A compound represented by the following formula (wherein, X represents a halogen atom, and ORI has the same meaning as above) is reacted with a halogenating agent. ), and then aV to OkiV
A compound represented by the general formula (in the formula, R3 represents an aS/μ group and ORI has the same meaning as above) is obtained by reacting with a converting agent, and then subjected to a hydrolysis reaction, and if necessary, protected. A process for producing a metal compound of the formula consisting of removing a group.