JPS5832823A - Cancer eliminating agent - Google Patents

Abstract

PURPOSE:A cancer eliminating agent containing a vitamin D having no hydroxyl group at the 1alpha-positon as an active constitutent. CONSTITUTION:A cancer eliminating agent containing a vitamin D as an active constituent. The vitamin D has a very powerful differentiation inducing ability against the human myelocytic leukemia HL-60 call in a low concentration. Vitamin D2, vitamin D3, 25-hydroxyvitamin D3, 2alpha-hydroxyvitamin D3, 2beta-hydroxyvitamin D3 and the corresponding 5,6-trans derivatives, tachysterol, etc. may be cited as the vitamin D. 5, 6-cis-Vitamin D, tachysterol, etc. in the vitamin D derivative are prepared by the well-known method. The 5, 6-trans-vitamin D is obtained by reacting the corresponding 5, 6-cis-vitamin D with iodine in an inert solvent. The aimed substance is formulated into a desired form by the conventional method and administered. The dose thereof is 20pg-10mug/ml, and administered as a soft capsule, etc.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビタミンＤ類を有効成分とｌ−で含有する脱癌
剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a cancer-removal agent containing vitamin Ds as an active ingredient.

近年ＤｅＬｕｃａおよびＫｏｄｉｃｅｋらによってなさ
れたビタミンｂ１の代謝ｆｒ物の分離・同市およγド代
謝経路の研究の結果、代謝産物として２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ３．１α、２５−ジヒドロキシビタミンｎ３
、ｌαｒ２４．２５−　　トリヒドロキシビタミンＤ３
等のビタミンＤ類が知られるに至った。これらの代謝産
物゛しよびその後合成された多くの誘導体が腸管からの
カルシウム輸送能および骨塩動岐能を促進し種々のカル
シウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として有用である
ことはよく知られている。As a result of recent research on the isolation of metabolic products of vitamin b1 and the metabolic pathway of vitamin b1 by DeLuca and Kodicek et al., 25-hydroxyvitamin D3.1α and 25-dihydroxyvitamin n3 were found as metabolites.
, lαr24.25- trihydroxyvitamin D3
Vitamin Ds such as these have come to be known. It is well known that these metabolites and the many derivatives that were subsequently synthesized promote the ability to transport calcium from the intestinal tract and the ability to mobilize bone minerals, and are useful as therapeutic agents for various diseases based on abnormalities in calcium metabolism. ing.

本発明者らはこれらのビタミンＤ類の薬１１１ｊ作用に
つき別途研究を進めた結果、驚くべきことに例外なくほ
とんどのビタミンＤ類が成製１１［で人の骨髄性白血病
ＨＬ　−６０細胞に対し非常に強いマクロファージへの
分化誘導能を有するという章外な事実を見出した。この
人の癌細胞に７１する分化誘導能は従来から知られてい
るビタミンｎ　１ｆ（４のカルシウム代謝調節の作用と
は一切関係なく、ビタミンＤ類例えば９．ｌＯ−セココ
レスタン骨格まだは９．１０−セコエルゴスタン骨格を
有する化合物に固有の性質である。本発明はこの新知姑
に基づきさらに研究を進め完成されたもので、ビタミン
Ｄ類（但し１α位に水酸基を有するビタミンＩ）誘導体
は除く。）を有効成分として含有する脱癌削の発明であ
る。The present inventors conducted separate research on the drug 111j effects of these vitamin Ds, and found that, surprisingly, without exception, most vitamin Ds were found to be effective against human myeloid leukemia HL-60 cells. We discovered an extraneous fact that it has a very strong ability to induce differentiation into macrophages. This person's ability to induce differentiation into cancer cells has nothing to do with the previously known effects of vitamin N 1F (4) on regulating calcium metabolism, and vitamin D, such as 9.1 - This is a property unique to compounds having a secoergostane skeleton.The present invention was completed through further research based on this new knowledge, and excludes vitamin D derivatives (however, vitamin I having a hydroxyl group at the 1α position) derivatives. ) is an invention for cancer removal and removal as an active ingredient.

本発明においてビタミンＤ類とは、例えば９，１゜−セ
ココレスタン骨格マたけ９，１０−セコニルゴスタン骨
格全有する化合物であり、具体的にはビタミンＤ２、ビ
タミンＤ３．２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ２．２２−デヒドロー２５−とドロ
キシビタミンＤ３．２４．２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３．２４−ヒドロキシビタミンＤ３．２５．２６−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３．２４−オキソビタミン珈、２
５−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ３．２４．２
４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３，２４
−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３．２β−ヒドロキシビタミンＤ３
．１β−ヒドロキシビタミンＤ３．１β、２５−ジヒド
ロキシビジー９，１０−セココレスタ−５（１０）、？
−ジエンー３β、２５−ジオール等が誉げられる。In the present invention, vitamin Ds are, for example, compounds having a 9,1°-secocholestane skeleton and a 9,10-seconylgostane skeleton, specifically vitamin D2, vitamin D3.25-hydroxyvitamin D3.25-hydroxy Vitamin D2.22-dehydro25-and droxyvitamin D3.24.25-dihydroxyvitamin D3.24-hydroxyvitamin D3.25.26-dihydroxyvitamin D3.24-oxovitamin C,2
5-Hydroxy-24-oxovitamin D3.24.2
4-difluoro-25-hydroxyvitamin D3,24
-Fluoro-25-hydroxyvitamin D3.2α-hydroxyvitamin D3.2β-hydroxyvitamin D3
．． 1β-hydroxyvitamin D3.1β, 25-dihydroxybizy9,10-secocholester-5(10), ?
-Diene-3β, 25-diol, etc. are praised.

これらのビタミンＤ誘導体のうち５，６−シスビタミン
Ｄ類、タキステロール類およびジヒドロタキステロール
類はいずれも公知化合物であシ、例えば特開昭５Ｏ−４
ｏｓＳｔ号、同５０−１０００４３号、同５０−１００
０４．４号、同５１−２６８５８号、同５１−２６８５
９号、同５１−１０００５５号、同５４−６３０５８号
、同５４−３− １０３８５５号、同５５−１１４６０号、同５５−７２
１８５号、同５５−７６８５８号、同５６−２２７６３
号、米国特許第３５６５９２４号、同３５８５２２１号
、同３６０７８８８号、同３７０２８１０号、同３７１
５３７４号、同３７３９００１号の各特許公報の記載に
したがって製造される。なお５，６−トランスビタミン
Ｔ）　６１は１部新規化合物を含むが、これらは対応す
る５、６−シスビタミンＤ類を不活性溶媒中沃素で処理
することによ勺容易に得ることができる。Among these vitamin D derivatives, 5,6-cis vitamin Ds, tachysterols, and dihydrotachysterols are all known compounds, such as those disclosed in JP-A-5O-4.
osSt No. 50-100043, No. 50-100
No. 04.4, No. 51-26858, No. 51-2685
No. 9, No. 51-100055, No. 54-63058, No. 54-3-103855, No. 55-11460, No. 55-72
No. 185, No. 55-76858, No. 56-22763
No. 3,565,924, US Pat. No. 3,585,221, US Pat. No. 3,607,888, US Pat. No. 3,702,810, US Pat.
It is manufactured according to the description in each patent publication of No. 5374 and No. 3739001. Note that 5,6-transvitamin T) 61 contains some new compounds, which can be easily obtained by treating the corresponding 5,6-cis vitamin D with iodine in an inert solvent. .

これらの本発明の化合物は常法にしたがって所望の形態
に製剤化され投与される。投与喰は極微量、血中濃度は
化合物により異なるが、２０ｐ２〜１０μｆ／ｒｔｔｌ
で有効であり、軟カプセル剤などとして投与することが
できる。These compounds of the present invention are formulated and administered in a desired form according to conventional methods. The dose is extremely small, and the blood concentration varies depending on the compound, but is 20p2 to 10μf/rttl.
It is effective and can be administered as a soft capsule.

実験例”　　　　　　　’　ｊｉ” ＲＰＭＩ−１６４０培１地（ペニシリン、ストレプトマ
イシンを含有し、１０％ＦＢＳ添加培地）に浮遊させた
人骨補性白血病ＨＴ、　−６０細胞を１部個／ｄ　濃ｆ
でファルコンマイクロテストプレート−４＝ （９６穴平底）の各四部に０．１−ずつ分注し３７℃、
空気：炭酸ガス（９５：５）気流中で一夜イン岑ユベー
トした。翌日各検体のエタノール、溶液をＲＰＭＩ−１
６４０培地で４０倍に希釈、その後４倍ずつに段階的に
希釈して５段階の濃度の溶液を調製し、前記マイクロプ
レートの各四部に各々０．１　ｍｌずつ加えた。３７℃
、空気：炭酸ガス（う豆 ９５　：　５　）気流中、〆塵抱和下に３日間培養を行
なった後、倒立位相差顕微鏡下に各四部底面に伸展した
細胞を観察し、この付着細胞を指標にして各検体の最小
有効量を求めた。その結果を次表に実施例１゜ ０．Ｄ、Ｏ（日清製油社製、中鎖脂肪酸のトリグリセラ
イド）６０？に２５−ヒドロキシビタミンＤ３”、（］
、、　Ｏｍ’ｉ溶１リイし、安定化剤としてソルビン酸
ヲ３９１ｎｇ加えて常法にしたがってゼラチン被膜軟カ
プセル機により１カプセル当り２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ３　′ｆＩ：１．０μｍ含有する軟カプセル剤を製
造した。Experimental example "'ji" 1 part human bone complement leukemia HT, -60 cells suspended in RPMI-1640 medium (medium containing penicillin and streptomycin, supplemented with 10% FBS)/d concentrated f
Dispense 0.1 to each of the four parts of a Falcon Microtest Plate-4 (96-well flat bottom) at 37°C.
The mixture was incubated overnight in an air:carbon dioxide (95:5) stream. The next day, the ethanol and solution of each sample was added to RPMI-1.
The solution was diluted 40 times with 640 medium, and then diluted stepwise by 4 times to prepare solutions with 5 concentrations, and 0.1 ml of each solution was added to each of the four parts of the microplate. 37℃
After culturing for 3 days in an air: carbon dioxide (Umame 95:5) airflow with dust incorporation, the cells extending on the bottom of each four parts were observed under an inverted phase contrast microscope, and the adherent cells were observed. The minimum effective dose of each analyte was determined as an index. The results are shown in the table below for Example 1゜0. D, O (manufactured by Nisshin Oil Co., Ltd., triglyceride of medium chain fatty acids) 60? 25-hydroxyvitamin D3”, (]
After adding 391 ng of sorbic acid as a stabilizer, soft capsules containing 25-hydroxyvitamin D3'fI: 1.0 μm per capsule were prepared using a gelatin-coated soft capsule machine according to a conventional method. Manufactured.

実施例２゜ 実施例１における２５−ヒドロキシビタミンＤ３に代え
てＩｌ：６１’ｔ）−６，１９−エビジオキシ−９゜１
０−セココレスタ−５（１０）　、　７−ジニンー３β
。Example 2゜In place of 25-hydroxyvitamin D3 in Example 1, Il:61't)-6,19-evidioxy-9゜1
0-secocholester-5(10), 7-ginine-3β
.

２５−ジオール１．０　’Ｑ　ｋ用いて以下同様にして
１カプセル当り［６Ｒ）−６，１９−エビジオキシ−９
，１０−セココレスタ−５（１０）、　７−レニン−３
β、２５−ジオールを１．０μ？含有する軟カプセル剤
を得た。[6R)-6,19-evidioxy-9 per capsule was prepared in the same manner using 25-diol 1.0'Q k.
, 10-secocholester-5(10), 7-renin-3
β,25-diol 1.0μ? Soft capsules containing the following ingredients were obtained.

出願人　　中外製薬株式会社 一７＝ 手続補正書（自発） 昭和５６年９月２−３日 特許庁長官　島　１）春　樹　殿 ■、事件の表示 昭和５６年特許１ｉｆｉ第１２９４２６号２、発明の名
称 脱癌剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号 （３３１）中外製薬株式会社 代表者　上　野　公　夫 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補シ０内容　　別紙の通り １− を削除する。Applicant: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 17 = Procedural amendment (spontaneous) September 2-3, 1980 Commissioner of the Japan Patent Office Shima 1) Mr. Haruki ■, Indication of the case 1982 Patent 1ifi No. 129426 2, Invention Name Decancer Drug 3, Relationship with the Amendment Case Patent Applicant 5-5-1 Ukima, Kita-ku, Tokyo (331) Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Representative Kimio Ueno Detailed description of the invention in the specification Column 6, Supplementary 0 contents Delete 1- as shown in the attached sheet.

手続補正書（方式） ％式％） １、事件の表示 昭和５６年特許願第１２９４２６号 ２、発明の名称 脱癌剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号 （３３１）中外製薬株式会社 代表者　　上　野　公　夫 ４、代理人 東京都豊島区高田三丁目４１番８号 中外製薬株式会社内 昭和５７年１月５日 （発送日　昭和５７年１月２６１１） ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 別紙のとおり 明細書の浄１ｊ（内容に変更なし） １５６−Procedural amendment (formality) %formula%) 1.Display of the incident 1981 Patent Application No. 129426 2. Name of the invention cancer removal agent 3. Person who makes corrections Relationship to the case Patent applicant 5-5-1 Ukima, Kita-ku, Tokyo (331) Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Representative Kimio Ueno 4. Agent 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. January 5, 1982 (Shipping date: January 2611, 1982) 6. Subject of correction Specification 7. Contents of correction As per attached sheet Specification 1j (no change in content) 156-

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] ビタミンＤ　’Ｍ　（但し１α位に水酸基を有するビタ
ミンＤ誘導体は除く）を有効成分として含有する脱癌剤
。A cancer removal agent containing vitamin D'M (excluding vitamin D derivatives having a hydroxyl group at the 1α position) as an active ingredient.