JPS5826356B2 - イソチアゾロ (3,4−d) ピリミジンルイ ノ セイゾウホウ - Google Patents
イソチアゾロ (3,4−d) ピリミジンルイ ノ セイゾウホウInfo
- Publication number
- JPS5826356B2 JPS5826356B2 JP48127050A JP12705073A JPS5826356B2 JP S5826356 B2 JPS5826356 B2 JP S5826356B2 JP 48127050 A JP48127050 A JP 48127050A JP 12705073 A JP12705073 A JP 12705073A JP S5826356 B2 JPS5826356 B2 JP S5826356B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- substituted
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規イソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン類
の製造法に関する。
の製造法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、一般式
〔式中、R3およびR4はそれぞれホルミルオキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基を示すが、R3と
R4が隣接するちつ素原子とともにモルホリンもしくは
4−ホルミルピペラジンを形成しテモよい〕で表わされ
るN−ホルミル二級アミンとチオニルクロリドを反応さ
せ、ついて一般式〔式中、R1は水酸基で置換されてい
てもよい低級アルキル基またはベンジル基を示し、R2
は水素原子または低級アルキル基を示す。
置換されていてもよい低級アルキル基を示すが、R3と
R4が隣接するちつ素原子とともにモルホリンもしくは
4−ホルミルピペラジンを形成しテモよい〕で表わされ
るN−ホルミル二級アミンとチオニルクロリドを反応さ
せ、ついて一般式〔式中、R1は水酸基で置換されてい
てもよい低級アルキル基またはベンジル基を示し、R2
は水素原子または低級アルキル基を示す。
Xは酸素原子またはイミノ基を示すが、Xがイミノ基で
ある場合にはR2は必ず水素原子である。
ある場合にはR2は必ず水素原子である。
〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一
般式〔式中、R2は前記と同意義であり、R1/はクロ
ルで置換されていてもよい低級アルキル基またはベンジ
ル基を示し、R3/およびR4)はそれぞれ水酸基で置
換されていてもよい低級アルキル基を示すが、R31と
R4/が隣接するちつ素原子とともにモルホリンもしく
は4−ホルミルピペラジンを形成してもよい〕で表わさ
れるインチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン類の製造法
である。
般式〔式中、R2は前記と同意義であり、R1/はクロ
ルで置換されていてもよい低級アルキル基またはベンジ
ル基を示し、R3/およびR4)はそれぞれ水酸基で置
換されていてもよい低級アルキル基を示すが、R31と
R4/が隣接するちつ素原子とともにモルホリンもしく
は4−ホルミルピペラジンを形成してもよい〕で表わさ
れるインチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン類の製造法
である。
上記一般式に関し、R1としての低級アルキル基は、炭
素数5以下のものが好ましく、たとえばメチル、エチル
、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アミ
ルなどが挙げられ、これらハ水酸基によって置換されて
いてもよい。
素数5以下のものが好ましく、たとえばメチル、エチル
、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アミ
ルなどが挙げられ、これらハ水酸基によって置換されて
いてもよい。
R1/ハR1に対応する基であるが、R1が水酸基で置
換された低級アルキル基である場合、R1tとしてチオ
ニルクロリドに由来するクロルで置換された低級アルキ
ル基を有する化合物(I)が生成される。
換された低級アルキル基である場合、R1tとしてチオ
ニルクロリドに由来するクロルで置換された低級アルキ
ル基を有する化合物(I)が生成される。
R2としての低級アルキル基は、炭素数5以下のものが
好ましく、たとえばメチル、エチル、プロピル、i−プ
ロピル、ブチル、i−ブチル、アミルなどが挙げられる
。
好ましく、たとえばメチル、エチル、プロピル、i−プ
ロピル、ブチル、i−ブチル、アミルなどが挙げられる
。
R3およびR4としての低級アルキル基は、なかんずく
炭素数5以下の直鎖状アルキル基(メチル、エチル、プ
ロピル、ペンチルなど)が好ましく、これらはホルミル
オキシ基により置換されていてモヨイ。
炭素数5以下の直鎖状アルキル基(メチル、エチル、プ
ロピル、ペンチルなど)が好ましく、これらはホルミル
オキシ基により置換されていてモヨイ。
R3とR4は、隣接するちっ素原子とともにモルホリン
もしくは4−ホルミルピペラジンを形成していてもよい
。
もしくは4−ホルミルピペラジンを形成していてもよい
。
R3ノ、R41はR3、R4に対応する基であるが、R
3、R4がホルミルオキシ基で置換された低級アルキル
基である場合、本発明によればR3ノ、R41が水酸基
で置換された低級アルキル基である化合物(I)が生成
される。
3、R4がホルミルオキシ基で置換された低級アルキル
基である場合、本発明によればR3ノ、R41が水酸基
で置換された低級アルキル基である化合物(I)が生成
される。
R2が水素原子である場合、化合物(I)は一般式
〔式中の各記号は前記と同意義である〕で表わされる互
変異性体を形成していてもよい。
変異性体を形成していてもよい。
化合物(III)は、自体公知の方法たとえばジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第17巻、第
1879〜1890頁(1952年)、ヘミツシエ・ベ
リヒテ、第96巻、第2950〜2963(1963年
)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第20巻、第829〜837頁(1955年)などに記
載された方法に準じて容易に入手できる。
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第17巻、第
1879〜1890頁(1952年)、ヘミツシエ・ベ
リヒテ、第96巻、第2950〜2963(1963年
)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第20巻、第829〜837頁(1955年)などに記
載された方法に準じて容易に入手できる。
さらに、■一置換−6−アミノシトシン類については、
たとえば1置換−6−アミノウラシルを、たとえば有機
塩基(たとえばピリジン、ピコリンなど)を溶媒として
、硫化リン類と反応させて1一置換−6−アミノ−4−
チオウラシルとし、これをたとえば含水アルコール類、
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でハロゲン化アルキ
ルと反応させて1一置換6−アミノ−4−アルキルチオ
ウラシルに導びき、さらにこれとアンモニア、または一
級あるいは二級アミンとを、好ましくはアルコールを溶
媒として気密容器中で反応させることによっても得るこ
とができる。
たとえば1置換−6−アミノウラシルを、たとえば有機
塩基(たとえばピリジン、ピコリンなど)を溶媒として
、硫化リン類と反応させて1一置換−6−アミノ−4−
チオウラシルとし、これをたとえば含水アルコール類、
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でハロゲン化アルキ
ルと反応させて1一置換6−アミノ−4−アルキルチオ
ウラシルに導びき、さらにこれとアンモニア、または一
級あるいは二級アミンとを、好ましくはアルコールを溶
媒として気密容器中で反応させることによっても得るこ
とができる。
本発明の方法において使用されるN−ホルミル二級アミ
ン(I[[)は、たとえばジエチルアミン、ジェタノー
ルアミン、ジブロバノールアミン、ピペラジン、モルホ
リンなどの二級アミンとギ酸とをベンゼン中で加熱反応
させた後蒸留または再結晶により精製することによって
得られる。
ン(I[[)は、たとえばジエチルアミン、ジェタノー
ルアミン、ジブロバノールアミン、ピペラジン、モルホ
リンなどの二級アミンとギ酸とをベンゼン中で加熱反応
させた後蒸留または再結晶により精製することによって
得られる。
この場合、二級アミンの種類、反応条件などにより一分
子中に2以上のホルミル基を有するN−ホルミル二級ア
ミンを得ることもできる。
子中に2以上のホルミル基を有するN−ホルミル二級ア
ミンを得ることもできる。
これら2以上のホルミル基のうち、本発明の反応にあず
かるNホルミル基以外のホルミル基は通常保護基として
の機能も有しているが、かかる保護基としてのホルミル
基は必要に応じて、反応の途中あるいは反応終了後に、
たとえば酸またはアルカリと処理することにより容易に
離脱することもできる。
かるNホルミル基以外のホルミル基は通常保護基として
の機能も有しているが、かかる保護基としてのホルミル
基は必要に応じて、反応の途中あるいは反応終了後に、
たとえば酸またはアルカリと処理することにより容易に
離脱することもできる。
かかるN−ホルミル二級アミン(m)としては、N−N
−ジメチルホルムアミド、N−N−ジエチルホルムアミ
ド、0・0・N−1リホルミルジエタノールアミン、0
−0−N−トリホルミルジブロバノールアミン、N−N
’−ジホルミルピペラジン、N−ホルミルモルホリンな
どがあげられる。
−ジメチルホルムアミド、N−N−ジエチルホルムアミ
ド、0・0・N−1リホルミルジエタノールアミン、0
−0−N−トリホルミルジブロバノールアミン、N−N
’−ジホルミルピペラジン、N−ホルミルモルホリンな
どがあげられる。
本発明の反応に際しては、通常化合物(■)1モルに対
しN−ホルミル二級アミン(III)を約0.5〜2モ
ル、特に約1〜12モル、チオニルクロライドを約5〜
30モル、特に約15〜20モル使用することが好まし
い。
しN−ホルミル二級アミン(III)を約0.5〜2モ
ル、特に約1〜12モル、チオニルクロライドを約5〜
30モル、特に約15〜20モル使用することが好まし
い。
これら化合物は適当な溶媒、たとえばクロロホルム、ベ
ンゼン、1・2−ジクロルエタン中で反応させることが
好ましい。
ンゼン、1・2−ジクロルエタン中で反応させることが
好ましい。
反応温度は約50〜150℃、特に前記溶媒の沸点付近
の温度が好ましい。
の温度が好ましい。
目的物(I)を単離するには、反応液を直接氷水中にあ
げるか、一旦減圧下に蒸発乾固して残留物をクロロホル
ムに溶かした後氷水中にあげ、水層を炭酸水素ナトリウ
ムで中和した後、有機溶媒に来る物質をシリカゲルのク
ロマトグラフィーで精製するのが有利である。
げるか、一旦減圧下に蒸発乾固して残留物をクロロホル
ムに溶かした後氷水中にあげ、水層を炭酸水素ナトリウ
ムで中和した後、有機溶媒に来る物質をシリカゲルのク
ロマトグラフィーで精製するのが有利である。
かくして得られる化合物(I)およびその互変異性体は
新規化合物であり、顕著なアデノシン3′・5′一環状
リン酸ホスホジ工ステラーゼ阻害作用を有し、たとえば
鎮静剤、抗炎症剤、利尿剤などとして著効を奏する化合
物である。
新規化合物であり、顕著なアデノシン3′・5′一環状
リン酸ホスホジ工ステラーゼ阻害作用を有し、たとえば
鎮静剤、抗炎症剤、利尿剤などとして著効を奏する化合
物である。
化合物(I)のうちでもXが酸素原子である化合物およ
びその互変異性体が特に好適である。
びその互変異性体が特に好適である。
前記化合物(I)のあるもの、たとえばXがイミノ基で
ある化合物は自体公知の方法により、容易に酸付加塩、
特に鉱酸塩(たとえば塩酸塩)に導びくこともできる。
ある化合物は自体公知の方法により、容易に酸付加塩、
特に鉱酸塩(たとえば塩酸塩)に導びくこともできる。
かかる上記化合物(I)、その互変異性体およびそれら
の塩はそれ自体で、あるいは適宜の担体あるいは媒体と
適宜混合した形、たとえば粉末、顆粒、錠剤または注射
剤等として経口的にあるいは非経口的に投与される。
の塩はそれ自体で、あるいは適宜の担体あるいは媒体と
適宜混合した形、たとえば粉末、顆粒、錠剤または注射
剤等として経口的にあるいは非経口的に投与される。
投与量は、たとえば目的化合物の種類、症状などによっ
て適宜定められるが、たとえば不安神経症を治療する場
合は通常成人1日投与量として経口的に約50〜100
■の投与量が有利である。
て適宜定められるが、たとえば不安神経症を治療する場
合は通常成人1日投与量として経口的に約50〜100
■の投与量が有利である。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、これら実施例は本発明の範囲を制限するものではない
。
、これら実施例は本発明の範囲を制限するものではない
。
実施例 l
N−N−ジメチルホルムアミド955■を1・2〜ジク
ロロ工タン50m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド
25m1を加えた。
ロロ工タン50m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド
25m1を加えた。
15分後に水冷下1・3−ジエチル−6−アミノウラシ
ル2.38S’を加え、室温で30分かきまぜた後、5
.5時間還流させた。
ル2.38S’を加え、室温で30分かきまぜた後、5
.5時間還流させた。
反応液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をクロロホルム20
0m1に溶かし、氷水150m1にあげた。
0m1に溶かし、氷水150m1にあげた。
水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロホルム
層をとり、水100m1で4回洗った。
層をとり、水100m1で4回洗った。
クロロホルムを減圧下に留去して得られる褐色シロップ
をシリカゲル2001を充填したカラムに吸着させ、ク
ロロホルムで溶出した。
をシリカゲル2001を充填したカラムに吸着させ、ク
ロロホルムで溶出した。
目的物を含む分画を集めて減圧下に蒸発乾固し、残渣を
メタノールから再結晶して3−ジメチルアミノ−5・7
−ジニチルーイソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−
4・6(5H・7H)−ジオンの無色針状結晶1.51
を得た。
メタノールから再結晶して3−ジメチルアミノ−5・7
−ジニチルーイソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−
4・6(5H・7H)−ジオンの無色針状結晶1.51
を得た。
融点=88〜90℃
紫外部吸収スペクトル:λメタ7−)L′ 235、a
X 278.3087nμ 元素分析値 計算値:C11H16N402Sとして C(%)H(%)N(%)S(%) 49.23 6;Of 20.88 11.95
実測値:49.24 5.89 20.91 11.2
3実施例 2 99%ギ酸128グとジェタノールアミン401とをベ
ンゼン1007711に溶かし、水分分離器をつげて還
流させ、留出してくる水とギ酸の混合物を捨てた。
X 278.3087nμ 元素分析値 計算値:C11H16N402Sとして C(%)H(%)N(%)S(%) 49.23 6;Of 20.88 11.95
実測値:49.24 5.89 20.91 11.2
3実施例 2 99%ギ酸128グとジェタノールアミン401とをベ
ンゼン1007711に溶かし、水分分離器をつげて還
流させ、留出してくる水とギ酸の混合物を捨てた。
約10時間還流後にベンゼンを減圧留去し、残留物を減
圧蒸留して0−O−N−)1,1ホルミルジエタノール
アミンの無色油状物61.5 fを得た。
圧蒸留して0−O−N−)1,1ホルミルジエタノール
アミンの無色油状物61.5 fを得た。
沸点(4關Hg):155〜160 °C;0−O−N
−)リホルミルジエタノールアミン2.61’を1・2
−ジクロロエタン50m1に溶かし、水冷下チオニルク
ロリド251rLlを加えた。
−)リホルミルジエタノールアミン2.61’を1・2
−ジクロロエタン50m1に溶かし、水冷下チオニルク
ロリド251rLlを加えた。
15分後に水冷下1・3−ジエチル−6−アミノウラシ
ル2.52Pを加え、室温で30分かきまぜた後、5.
5時間還流させた。
ル2.52Pを加え、室温で30分かきまぜた後、5.
5時間還流させた。
反応液を冷後氷水300m1にあげ、しばらくかきまぜ
た後、水層を炭酸水素ナトリウムで中和した。
た後、水層を炭酸水素ナトリウムで中和した。
水層をクロロホルム50m1で4回抽出し、有機溶媒層
を合して水100m1で3回洗った後、減圧下に蒸発乾
固した。
を合して水100m1で3回洗った後、減圧下に蒸発乾
固した。
残留物をシリカゲル100iを充填したカラムに吸着さ
せ、クロロホルム−メタノール(40: 1、v/v)
で溶出した。
せ、クロロホルム−メタノール(40: 1、v/v)
で溶出した。
目的物の分画を集めて減圧下に蒸発乾固し、残渣をエタ
ノール−エーテルから再結晶して3−〔ビス−(β−ヒ
ドロキシエチル)〕〕アミノー57−ジニチルーイソチ
アゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−4・6(5H・7H
)−ジオンの無色柱状結晶1.62を得た。
ノール−エーテルから再結晶して3−〔ビス−(β−ヒ
ドロキシエチル)〕〕アミノー57−ジニチルーイソチ
アゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−4・6(5H・7H
)−ジオンの無色柱状結晶1.62を得た。
融点:85〜87℃
紫外部吸収スペクトル:λメ″−′L′239、aX
280.314mμ
元素分析値
計算値:C13H2ON4 o4SとしてC(%)H(
%)N(%) S(%) 47.54 6.14 17.06 9.77実
測値:47.48 6.19 16.97 9.76実
施例 3 99%ギ酸170m1とモルホリン50TLlとをベン
ゼン1501nlに溶かし、実施例2に準じて還流後減
圧蒸留処理してN−ホルミルモルホリンの無色油状物5
6グを得た。
%)N(%) S(%) 47.54 6.14 17.06 9.77実
測値:47.48 6.19 16.97 9.76実
施例 3 99%ギ酸170m1とモルホリン50TLlとをベン
ゼン1501nlに溶かし、実施例2に準じて還流後減
圧蒸留処理してN−ホルミルモルホリンの無色油状物5
6グを得た。
沸点(4miHg ) : 86〜89℃
N−ホルミルモルホリン2.081を1・2−ジクロロ
エタン50m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド30
m1を加えた。
エタン50m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド30
m1を加えた。
15分後に水冷下1・3ジエチル−6−アミノウラシル
2.71を加え、室温で30分かきまぜた後、5.5時
間還流させた。
2.71を加え、室温で30分かきまぜた後、5.5時
間還流させた。
反応液を実施例2の方法に準じて抽出、分離処理し、目
的物をメタノールから再結晶して3−(モルホリン−1
−イルノー5・7−ジニチルーイソチアゾロ〔3・4−
d〕ピリミジン−4・6(5H・7H)−ジオンの無色
針状結晶1.9Pを得た。
的物をメタノールから再結晶して3−(モルホリン−1
−イルノー5・7−ジニチルーイソチアゾロ〔3・4−
d〕ピリミジン−4・6(5H・7H)−ジオンの無色
針状結晶1.9Pを得た。
融点:128〜130℃
紫外部吸収スペクトル:λ″′−′L′ 233、aX
284.312mμ
元素分析値
計算値:C13HI3 N4 o3SとしてC(%)H
(%) N(%) S(%)50.30 5.8
4 18.05 10.33実測値:50.31 5
.79 18.28 10.63実施例 4 N−N−ジメチルホルムアミド1.51をクロロホルム
100m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド40rd
を加えた。
(%) N(%) S(%)50.30 5.8
4 18.05 10.33実測値:50.31 5
.79 18.28 10.63実施例 4 N−N−ジメチルホルムアミド1.51をクロロホルム
100m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド40rd
を加えた。
15分後に氷冷下1−エチル6−アミノウラシル5グを
加え、20時間還流させた。
加え、20時間還流させた。
反応液を実施例2の方法に準じて抽出、分離処理し、目
的物をエタノールから再結晶して3−ジメチルアミノ−
7−ニチルーイソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−
4・6(5H・7H)ジオンの無色針状結晶1.61を
得た。
的物をエタノールから再結晶して3−ジメチルアミノ−
7−ニチルーイソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−
4・6(5H・7H)ジオンの無色針状結晶1.61を
得た。
融点:222〜223℃
紫外部吸収スペクトル:λ1タフ−′L′ 233aX
276.3Q5mμ、λpH11283mμaX
元素分析値
計算値:C9H12N402Sとして
C(%) H(%)N(%)S(%)
44.99 5.03 23.32 13.34実
測値:44.67 4.68 23.23 13.13
実施例 5 N−N−ジメチルホルムアミド1.19Pをジクロロエ
タン45m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド20r
rLlを加えた。
測値:44.67 4.68 23.23 13.13
実施例 5 N−N−ジメチルホルムアミド1.19Pをジクロロエ
タン45m1に溶かし、水冷下チオニルクロリド20r
rLlを加えた。
15分後に水冷下1−インブチル−6−アミノウラシル
2.9iを加え5.5時間還流させた。
2.9iを加え5.5時間還流させた。
反応液を実施例1の方法に準じて抽出、分離処理し、目
的物をメタノール120m1から再結晶して、3−ジメ
チルアミノ−7−インブチル−イソチアゾロ〔3・4−
d〕ピリミジン4・6(5H・7H)−ジオンの無色針
状結晶1.82を得た。
的物をメタノール120m1から再結晶して、3−ジメ
チルアミノ−7−インブチル−イソチアゾロ〔3・4−
d〕ピリミジン4・6(5H・7H)−ジオンの無色針
状結晶1.82を得た。
融点:199〜200°C
紫外部吸収スペクトル:λメ″−′L′ 233、aX
277.306mμ
元素分析値
計算値:C9H12N402Sとして
C(%)H(%)N(%)S(%)
49.23 6.01 20.88 11.95実測値
:49.24 6.05 21.06 11.88実施
例 6 85%ギ酸200m1とピペラジン6水塩50fトヲベ
ンゼン100m1に溶かし、水分分離器をつげて還流さ
せ、留出してくる水とギ酸の混合物を捨てた。
:49.24 6.05 21.06 11.88実施
例 6 85%ギ酸200m1とピペラジン6水塩50fトヲベ
ンゼン100m1に溶かし、水分分離器をつげて還流さ
せ、留出してくる水とギ酸の混合物を捨てた。
約11時間還流後溶媒を減圧留去すると、残渣は結晶化
した。
した。
これをベンゼン100m1とへキサン100m1の混液
から再結晶してN −N’−ジホルミルピペラジンの無
色プリズム状結晶28グを得た。
から再結晶してN −N’−ジホルミルピペラジンの無
色プリズム状結晶28グを得た。
融点:128℃N−N’−ジホルミルピペラジン1.5
6?をジクロロエタン30m1に溶かし、水冷下チオニ
ルクロリド17Tllを加えた。
6?をジクロロエタン30m1に溶かし、水冷下チオニ
ルクロリド17Tllを加えた。
15分後に1・3−ジ−nブチル−6−アミノウラシル
2.39′?を加え、5時間還流させた。
2.39′?を加え、5時間還流させた。
反応液を実施例1の方法に準じて抽出、分離処理し、目
的物をエタノールIO−から再結晶して3−(4−ホル
ミルピペラジン1−イル)−5・7−ジーn−ブチル−
イソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−4・6(5H
・7H)−ジオンの淡黄色針状結晶0.6′?を得た。
的物をエタノールIO−から再結晶して3−(4−ホル
ミルピペラジン1−イル)−5・7−ジーn−ブチル−
イソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン−4・6(5H
・7H)−ジオンの淡黄色針状結晶0.6′?を得た。
融点:195〜205℃
紫外部吸収スペクトル:λ1タフ−″′ 215、aX
282.316mμ
元素分析値
計算値:Cl8H2□N503Sとして
C(%)H(%)N(%)S(%)
54.95 6.92 17.78 8.15実
測値:55.37 6.76 17.02 8.52実
施例 7 N−N’−ジメチルホルムアミド1.46Pをジクロロ
エタン30Tllに溶かし、水冷下チオニルクロリド1
9m1を加えた。
測値:55.37 6.76 17.02 8.52実
施例 7 N−N’−ジメチルホルムアミド1.46Pをジクロロ
エタン30Tllに溶かし、水冷下チオニルクロリド1
9m1を加えた。
15分後に水冷下1−(2ヒドロキシエチル)−6−ア
ミノウラシル1.71Pを加え、5.5時間還流させた
。
ミノウラシル1.71Pを加え、5.5時間還流させた
。
反応液を減圧下に蒸発乾固し、残渣にクロロホルム20
0m1と水2001rLlを加え、水層を炭酸水素ナト
リウムで中和して、はげしくふりまぜた。
0m1と水2001rLlを加え、水層を炭酸水素ナト
リウムで中和して、はげしくふりまぜた。
クロロホルム層を減圧下に蒸発乾固し、残渣をメタノー
ル10m1で2回洗った。
ル10m1で2回洗った。
不溶物をクロロホルム1001nlから再結晶して3−
ジメチルアミノ−7(2−クロロエチル)−イソチアゾ
ロ〔3・4d〕ピリミジン−4・6(5H・7H)−ジ
オンの無色針状結晶0.41を得た。
ジメチルアミノ−7(2−クロロエチル)−イソチアゾ
ロ〔3・4d〕ピリミジン−4・6(5H・7H)−ジ
オンの無色針状結晶0.41を得た。
融点:255〜262℃(分解)
紫外部吸収スペクトル:λ1り/ )V 237、
aX H 275,306mμ λ 281.304aX 扉μ 元素分析値 計算値:C9H11N402CISとしてC(%) H
(%)N(%) C1(%)S(%)39.36 4.
04 20.36 12.90 11.66実測値:3
9.14 3.94 20.51 13.46 11.
36実施例 8 五硫化リン38グを熱ピリジン700m1に溶かし、水
1mlおよび1−ベンジル−6−アミノウラシル20P
を加え、125〜130°C(浴温)に5時間加熱かく
はんした。
aX H 275,306mμ λ 281.304aX 扉μ 元素分析値 計算値:C9H11N402CISとしてC(%) H
(%)N(%) C1(%)S(%)39.36 4.
04 20.36 12.90 11.66実測値:3
9.14 3.94 20.51 13.46 11.
36実施例 8 五硫化リン38グを熱ピリジン700m1に溶かし、水
1mlおよび1−ベンジル−6−アミノウラシル20P
を加え、125〜130°C(浴温)に5時間加熱かく
はんした。
反応液を約100m1まで濃縮し、濃縮液を氷水600
m1中に注ぎ、かきまぜながら炭酸カリウムで中和した
。
m1中に注ぎ、かきまぜながら炭酸カリウムで中和した
。
この溶液を一夜冷所に放置すると1−ベンジル−6−ア
ミノ4−チオウラシルの褐色粉末10.!lが得られた
。
ミノ4−チオウラシルの褐色粉末10.!lが得られた
。
紫外部吸収スペクトル:λメタ′−′L′ 247、a
x H 327扉μ λ 271.315rnμaX 上記1−ベンジル−6−アミノ−4−チオウラシルの粉
末10.5Pを50%メタノール500rrLlに懸濁
させ、1N水酸化ナトリウム水溶液701n1ついでヨ
ウ化メチル3vtllを加えて室温で20分間はげしく
かきまぜた。
x H 327扉μ λ 271.315rnμaX 上記1−ベンジル−6−アミノ−4−チオウラシルの粉
末10.5Pを50%メタノール500rrLlに懸濁
させ、1N水酸化ナトリウム水溶液701n1ついでヨ
ウ化メチル3vtllを加えて室温で20分間はげしく
かきまぜた。
反応液をIN塩酸で中和した後、メタノールを減圧下に
留去し、水層を氷冷した。
留去し、水層を氷冷した。
析出した沈殿をろ取し、メタノール250m1から再結
晶して1−ベンジル−6−アミノ−4メチルチオウラシ
ルの淡紫色リン片状結晶6.71を得た。
晶して1−ベンジル−6−アミノ−4メチルチオウラシ
ルの淡紫色リン片状結晶6.71を得た。
融点:232〜233℃(分解)
紫外部吸収スペクトル:λメタ7−″ 232、aX
253.304扉μ
元素分析値
計算値:C1□H13N30Sとして
C(%)H(%)N(%)S(%)
58.28 5.30 16.99 12.97実
測値:58.67 5.54 17.12 12.56
上記1−ベンジル−6−アミノ−4−メチルチオウラシ
ル6.7りに20%アンモニア−メタノール130m1
を加え、封管中170〜180℃(浴温)で40時間加
熱した。
測値:58.67 5.54 17.12 12.56
上記1−ベンジル−6−アミノ−4−メチルチオウラシ
ル6.7りに20%アンモニア−メタノール130m1
を加え、封管中170〜180℃(浴温)で40時間加
熱した。
反応液を減圧下に蒸発乾固した後、残渣を熱メタノール
350m1に溶かして、活性炭で脱色した後、約50m
1まで濃縮して、■−ベンジル−6−アミノシトシンの
淡黄色針状結晶3.61を得た。
350m1に溶かして、活性炭で脱色した後、約50m
1まで濃縮して、■−ベンジル−6−アミノシトシンの
淡黄色針状結晶3.61を得た。
分解点:260〜265℃
紫外部吸収スペクトル:λメタ7−″ 276aX
H+
mμ λ 278扉μ
aX
元素分析値
計算値’CIIHI□N40として
C(%) H(%) N(%)
61.09 5.60 25.92実測値:5
9.71 5.24 25.55N−N’−ジメチル
ホルムアミド1.05Pをジクロロエタン1201rL
lに溶かし、水冷下チオニルクロリド20rnlを加え
た。
9.71 5.24 25.55N−N’−ジメチル
ホルムアミド1.05Pをジクロロエタン1201rL
lに溶かし、水冷下チオニルクロリド20rnlを加え
た。
15分後に水冷下1−ベンジル−6−アミノシトシン3
fを加え、5.5時間還流かくはんした。
fを加え、5.5時間還流かくはんした。
反応液を実施例2の方法に準じて抽出、分離処理し、目
的物の分画を濃縮乾固して、残渣をメタノール15m1
に溶かした後放冷して3−ジメチルアミノ−4−アミノ
−7−ベンジル−イソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジ
ン6(7H)−オンの淡黄色針状結晶1.41を得た。
的物の分画を濃縮乾固して、残渣をメタノール15m1
に溶かした後放冷して3−ジメチルアミノ−4−アミノ
−7−ベンジル−イソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジ
ン6(7H)−オンの淡黄色針状結晶1.41を得た。
融点:(190〜195℃)紫外部吸収スペクトル:λ
メタ7−)′ 262、aX 299m、cc □H+ 296.339扉μ aX 元素分析値 計算値:C14Hl 5 N50SとしてC(%)H(
%)N(%)S(%) 55.79 5.02 23.24 10.64実
測値:55.25 4.72 22.85 10.23
実施例 9 N−N−ジメチルホルムアミド3.98Pをチオニルク
ロリド70m1とメチレンクロリド125m1との水冷
混合液に加え、水冷下15分かきまぜた後、1・3〜ジ
メチル−6−アミノウラシル8.55Pを加え、5.5
時間還流させた。
メタ7−)′ 262、aX 299m、cc □H+ 296.339扉μ aX 元素分析値 計算値:C14Hl 5 N50SとしてC(%)H(
%)N(%)S(%) 55.79 5.02 23.24 10.64実
測値:55.25 4.72 22.85 10.23
実施例 9 N−N−ジメチルホルムアミド3.98Pをチオニルク
ロリド70m1とメチレンクロリド125m1との水冷
混合液に加え、水冷下15分かきまぜた後、1・3〜ジ
メチル−6−アミノウラシル8.55Pを加え、5.5
時間還流させた。
反応液を減圧下に蒸発乾固し、残さをクロロホルム20
0m1に溶かし、氷水300m1にあげた。
0m1に溶かし、氷水300m1にあげた。
水槽を炭酸水素す) IJウムで中和した後、クロロホ
ルム層をとり、水200m1で2回洗った。
ルム層をとり、水200m1で2回洗った。
クロロホルム層を減圧下に蒸発乾固し、残さをメタノー
ル80rrLlから再結して、3−ジメチルアミノ−5
・7−シメチルーイソチアゾロ〔3・4〜d〕ピリミジ
ン=4・6(5H・7H)−ジオンの無色針状結晶6.
32を得た。
ル80rrLlから再結して、3−ジメチルアミノ−5
・7−シメチルーイソチアゾロ〔3・4〜d〕ピリミジ
ン=4・6(5H・7H)−ジオンの無色針状結晶6.
32を得た。
融点:150−152℃
紫外部吸収スペクトル:λ1タフ−″ 234、aX
277.307rnμ
元素分析値
計算値:C3H12N402Sとして
C(%)H(%)N(%) S(%)
45.05 5.04 23.32 13.36実
測値: 44.89 4.79 23.90 13.6
6実施例 10 チオニルクロリド70m1とジクロ口メタン125rr
Llとの氷冷混合液に、N−N−ジエチルホルムアミド
5.51fを加え、水冷下に15分かきまぜた後、1・
3−ジエチル−6−アミノウラシル10iを加えて5.
5時間還流させた。
測値: 44.89 4.79 23.90 13.6
6実施例 10 チオニルクロリド70m1とジクロ口メタン125rr
Llとの氷冷混合液に、N−N−ジエチルホルムアミド
5.51fを加え、水冷下に15分かきまぜた後、1・
3−ジエチル−6−アミノウラシル10iを加えて5.
5時間還流させた。
反応液を実施例1の方法に準じて処理した後、シリカゲ
ル160tiIを充填したカラムで分離精製(クロロホ
ルムで溶出)した。
ル160tiIを充填したカラムで分離精製(クロロホ
ルムで溶出)した。
目的物を含む分画を集めて減圧下に蒸発乾固し、残さを
ヘキサン50m1から再結晶して3−ジエチルアミノ−
5・7−ジニチルイソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジ
ン−4・6(5H・7H)−ジオンの淡黄色針状結晶7
.9グを得た。
ヘキサン50m1から再結晶して3−ジエチルアミノ−
5・7−ジニチルイソチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジ
ン−4・6(5H・7H)−ジオンの淡黄色針状結晶7
.9グを得た。
融点ニア5−76℃
紫外部吸収スペクトル:λメタ/ −)L’ 239
、aX 278.313mμ 元素分析値
、aX 278.313mμ 元素分析値
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、R3およびR4はそれぞれホルミルオキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基を示すが、R3と
R4が隣接するちつ素原子とともにモルホリンもしくは
4−ホルミルピペラジンを形成しテモよい〕で表わされ
るN−ホルミル二級アミンとチオニルクロリドを反応さ
せ、ついで一般式〔式中、R7は水酸基で置換されてい
てもよい低級アルキル基またはベンジル基を示し、R2
は水素原子または低級アルキル基を示す。 Xは酸素原子またはイミノ基を示すが、Xがイミノ基で
ある場合にはR2は必ず水素原子である。 〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一
般式〔式中、R2は前記と同意義であり、R1/はクロ
ルで置換されていてもよい低級アルキル基またはベンジ
ル基を示し、R3)およびR41はそれぞれ水酸基で置
換されていてもよい低級アルキル基を示すが、R3/と
R4ノが隣接するちつ素原子とともにモルホリンもしく
は4−ホルミルピペラジンヲ形成してもよい〕で表わさ
れるインチアゾロ〔3・4−d〕ピリミジン類の製造法
。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48127050A JPS5826356B2 (ja) | 1973-11-12 | 1973-11-12 | イソチアゾロ (3,4−d) ピリミジンルイ ノ セイゾウホウ |
FR7437112A FR2250532B1 (ja) | 1973-11-12 | 1974-11-08 | |
DE19742453212 DE2453212A1 (de) | 1973-11-12 | 1974-11-09 | 3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine |
US05/522,863 US3959280A (en) | 1973-11-12 | 1974-11-11 | 3-(Disubstituted)aminoisothiazolo[3,4-d]pyrimidines |
GB4887474A GB1436297A (en) | 1973-11-12 | 1974-11-12 | 3-disubstituted-aminoisothiazolo-3,4-d-pyrimidines |
US05/663,227 US4052391A (en) | 1973-11-12 | 1976-03-03 | 3-(Disubstituted)aminoisothiazolo[3,4-d]pyrimidines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48127050A JPS5826356B2 (ja) | 1973-11-12 | 1973-11-12 | イソチアゾロ (3,4−d) ピリミジンルイ ノ セイゾウホウ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5082092A JPS5082092A (ja) | 1975-07-03 |
JPS5826356B2 true JPS5826356B2 (ja) | 1983-06-02 |
Family
ID=14950351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP48127050A Expired JPS5826356B2 (ja) | 1973-11-12 | 1973-11-12 | イソチアゾロ (3,4−d) ピリミジンルイ ノ セイゾウホウ |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3959280A (ja) |
JP (1) | JPS5826356B2 (ja) |
DE (1) | DE2453212A1 (ja) |
FR (1) | FR2250532B1 (ja) |
GB (1) | GB1436297A (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4052391A (en) * | 1973-11-12 | 1977-10-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-(Disubstituted)aminoisothiazolo[3,4-d]pyrimidines |
US4098787A (en) * | 1977-02-14 | 1978-07-04 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of 9-(dihalobenzyl) adenines |
JPS58152890A (ja) * | 1982-03-08 | 1983-09-10 | Takeda Chem Ind Ltd | イソキサゾロピリミジン誘導体 |
US5370933A (en) * | 1992-01-31 | 1994-12-06 | Ppg Industries, Inc. | Soil release composition for use with polyester textiles |
DE19826356A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Clariant Gmbh | Schmutzablösevermögende Oligoester |
DE19854352A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Clariant Gmbh | Haarbehandlungsmittel enthaltend Oligoester |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2248231A1 (de) * | 1972-10-02 | 1974-04-11 | Basf Ag | 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1950990A1 (de) * | 1968-10-17 | 1970-05-14 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von neuen triazacyclischen Verbindungen |
-
1973
- 1973-11-12 JP JP48127050A patent/JPS5826356B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-11-08 FR FR7437112A patent/FR2250532B1/fr not_active Expired
- 1974-11-09 DE DE19742453212 patent/DE2453212A1/de not_active Withdrawn
- 1974-11-11 US US05/522,863 patent/US3959280A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-12 GB GB4887474A patent/GB1436297A/en not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2248231A1 (de) * | 1972-10-02 | 1974-04-11 | Basf Ag | 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2453212A1 (de) | 1975-05-15 |
US3959280A (en) | 1976-05-25 |
JPS5082092A (ja) | 1975-07-03 |
FR2250532B1 (ja) | 1979-05-04 |
FR2250532A1 (ja) | 1975-06-06 |
GB1436297A (en) | 1976-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014337064B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
AU651353B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
EP2872511B1 (en) | Imidazopyrazine derivatives as modulators of tnf activity | |
JP5344564B2 (ja) | スルホキシイミン置換ピリミジン、それらの調製及び医薬としての使用 | |
BR112017000470B1 (pt) | Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição | |
JP4409174B2 (ja) | Gaba受容体のためのリガンドとしてのイミダゾ−ピリミジン誘導体 | |
PT1406876E (pt) | Derivados 2-anilino-pirimidina como inibidores da cinase dependente da ciclina | |
CN114685487B (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
EP2145878A2 (en) | Aurora Kinase inhibitors | |
WO2022221386A1 (en) | Selective kras inhibitors | |
CN114524810B (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
DE3650384T2 (de) | Antivirale Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
AU2022280025A1 (en) | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors | |
JPS5826356B2 (ja) | イソチアゾロ (3,4−d) ピリミジンルイ ノ セイゾウホウ | |
JPH03204877A (ja) | ピラゾロ[1,5―a]ピリミジン誘導体 | |
AU2020386189B2 (en) | Adenosine receptor antagonist compounds | |
EP0177287A2 (en) | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition of the same | |
CN109641909B (zh) | 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用 | |
WO2011079000A1 (en) | DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1H-IMIDAZO[2,1-b]PURIN-4(5H)-ONE AND METHODS OF USE THEREOF | |
US3780047A (en) | Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines | |
CN114478537B (zh) | 环酰胺并环化合物及其医药用途 | |
Roth et al. | Extrusion of sulfur from [(acylmethyl) thio] pyrimidinones | |
Bock et al. | Cholecystokinin antagonists. Synthesis and biological evaluation of 3-substituted 1, 4-benzodiazepin-2-amines | |
Berecz et al. | On triazoles XLVI. Synthesis of 1, 3a, 5, 6, 10c‐pentaazaacephenanthrylenes | |
CN114728949A (zh) | 作为激酶抑制剂的杂环化合物及其用途 |