JPS5818345A - 環状ヘキサペプチドの製法 - Google Patents
環状ヘキサペプチドの製法Info
- Publication number
- JPS5818345A JPS5818345A JP57122252A JP12225282A JPS5818345A JP S5818345 A JPS5818345 A JP S5818345A JP 57122252 A JP57122252 A JP 57122252A JP 12225282 A JP12225282 A JP 12225282A JP S5818345 A JPS5818345 A JP S5818345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phe
- tyr
- ala
- lys
- val
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- -1 alkyl chloroformate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical group C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,18-dimethyl-6-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane-2,5,8,11,14,17-hexone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N 0.000 claims description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ALZVPLKYDKJKQU-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Tyrosine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ALZVPLKYDKJKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDPBTGBWTUWCBU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O1C(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 LDPBTGBWTUWCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000175448 Citrus madurensis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017317 Fortunella Nutrition 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- KHPLPBHMTCTCHA-UHFFFAOYSA-N ammonium chlorate Chemical compound N.OCl(=O)=O KHPLPBHMTCTCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NMGSDTSOSIPXTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,2-diene Chemical compound C1CC=C=CC1 NMGSDTSOSIPXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- POLWLOSWLBGULX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.ClCCl.CCOC(C)=O POLWLOSWLBGULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
環状へキサペプチド、ソマトスタチン同族体、シクロ−
(D−Trp−Lys−VaJ−Phe−N −Me
−A l a−Ty r)を、対応する鎖状ペプチドヒ
ドラジドの環化にJニジ少量で合成する場合、合成方法
は環化反応系を希釈した条件下で行い、三量化を防ぐ必
要がある。多量の環状へキサペプチドが必要な場合は、
非常に大きな反応容器を用いて、上述の希釈量にする事
が必要である、本発明の方法は多量の環状へキサペプチ
ドを合成出来るが、さらに濃縮した反応混合物で行う事
が出来、多量の溶媒が必要でなくなる。結果として多量
の生成物を合成する場合、費用を節約出来る。
(D−Trp−Lys−VaJ−Phe−N −Me
−A l a−Ty r)を、対応する鎖状ペプチドヒ
ドラジドの環化にJニジ少量で合成する場合、合成方法
は環化反応系を希釈した条件下で行い、三量化を防ぐ必
要がある。多量の環状へキサペプチドが必要な場合は、
非常に大きな反応容器を用いて、上述の希釈量にする事
が必要である、本発明の方法は多量の環状へキサペプチ
ドを合成出来るが、さらに濃縮した反応混合物で行う事
が出来、多量の溶媒が必要でなくなる。結果として多量
の生成物を合成する場合、費用を節約出来る。
本発明は、鎖状ペプチドの反応性が予期し得ない桿菌く
、ふつう以上に高濃度の反応溶液を用いる事が出来るよ
うな溶液合成法を用いた環状へキサペプチドソマトスタ
チン同族体、シクロ−(D−Tip−Lys−Val−
Phe −N −(4) Me−Ala−Tyr)の合成法に関連している。この
よう々環化反応工程を記述するのが本発明の目的である
。更に本発明の目的は、この環状へキサペプチドの種々
の鎖状前駆体を記述する事にあり、又、その鎖状前駆体
の−っの可能な製法を記述する事にある。更に又以下に
述べる事から他の目的は明らかになろう。
、ふつう以上に高濃度の反応溶液を用いる事が出来るよ
うな溶液合成法を用いた環状へキサペプチドソマトスタ
チン同族体、シクロ−(D−Tip−Lys−Val−
Phe −N −(4) Me−Ala−Tyr)の合成法に関連している。この
よう々環化反応工程を記述するのが本発明の目的である
。更に本発明の目的は、この環状へキサペプチドの種々
の鎖状前駆体を記述する事にあり、又、その鎖状前駆体
の−っの可能な製法を記述する事にある。更に又以下に
述べる事から他の目的は明らかになろう。
環状へキサペプチド、シクロ−(D −Trp−Lye
−Val−Pha −N−Me−Ala−Tyr )は
原ソマトスタチン分子の14位置中の6位置を利用した
ソマトスタチン同族体である。この化合物はグルカゴン
、成長ホルモン、インシュリンの放出を阻害する。本化
合物はソマトスタチンよシ活性が高く、彦性の持続時間
が長い。このように本化合物は、ソマトスタチンよりも
選択的な生物活性を有する。本化合物は、末端肥大症、
糖尿病、糖尿病性網膜症の治療に有益である。
−Val−Pha −N−Me−Ala−Tyr )は
原ソマトスタチン分子の14位置中の6位置を利用した
ソマトスタチン同族体である。この化合物はグルカゴン
、成長ホルモン、インシュリンの放出を阻害する。本化
合物はソマトスタチンよシ活性が高く、彦性の持続時間
が長い。このように本化合物は、ソマトスタチンよりも
選択的な生物活性を有する。本化合物は、末端肥大症、
糖尿病、糖尿病性網膜症の治療に有益である。
本願において、アミノ酸成分、保護基、試薬、溶媒に略
号を用いる。略号の意味を表Iに示す。
号を用いる。略号の意味を表Iに示す。
表 I
略号 アミノ酸
Lys リジン
Phe フェニルアラニン
Trp )リプトファン
Thr スレオニン
Aha 7−アミノへブタン酸’l”yr
チロシン Val バリン Abu α−7ミノ酪酸 Ser セリン Asn アスパラギン Pro プロリン Asu アミノスベリツクアシドCys
システィン lN0Cイソニコチニロキレ力ルボニルBOCtart
−ブチロキシカルボニルOMe メチルエス
テル 略号 保護基 Bu tert−ブチル Cbz ベンジロキシカルボニルBzl
ペンシル 2−CI−Cbz2−クロロベンジロキシカルボニルA
cm アセトアミドメチルMe
メチル ONp p−二トロフェニルエステルH8
E N−ヒドロキシスクシンイミドエス
テルHBT 1−ヒドロキシヘンソトリ
アソールDCCI シシクロヘキシル力ルポ
ジイミトTFA )リフルオロ酢酸TEA
トリエチルアミン D I PEA ジイソプロピルエチルアミン
EDT エタンジチオールDPPA
ジフェニルホスホリルアジド5DPP
N−スクシンイミジルジフェニルホスフェート (7) 略号 溶 媒 EPAW 酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水
BAW ブタノール−酢酸−水CMW
クロロホルム−メタノール−水DMF
ジメチルホルムアミドTHF テトラヒドロ
フラン本発明は特に鎖状ヘキサペプチドを上述の環状へ
キサペプチドに環化する反応に言及する。多くの異った
鎖状ペプチドを、1つの環状ペプチド合成のために用い
る事が出来る事を理解されたい。これは一度、鎖状化合
物が環化してしまえば、それが合成された前駆体の鎖状
化合物を決定出来ないためである。環状ペプチドを製す
るのに用いる事の出来る6種の可能な鎖状ペプチドのう
ち5種が本方法で用いる高濃度での反応を行うのに十分
反応性がある。これらの鎖状ヘキサペプチドは、H−D
−Trp−Lys−Val−Phe −N−Me−Al
a −Tyr−OH H−Ty r−D−Tr p−Ly 5−Va 1−P
h e−N−Me −A 1 a−OH (8) H−Phe−N−Me−AI’a−Tyr−D−Trp
−Lys−Val −0H H−Va l−Phe−N−Me−Al a−Tyr−
D−Trp −Lys−OH H−Lys−Va l−Phe−N−Me−Al a−
Tyr−D−T r p −OH 良好な鎖状ペプチドは上述の最初のペプチドである。
チロシン Val バリン Abu α−7ミノ酪酸 Ser セリン Asn アスパラギン Pro プロリン Asu アミノスベリツクアシドCys
システィン lN0Cイソニコチニロキレ力ルボニルBOCtart
−ブチロキシカルボニルOMe メチルエス
テル 略号 保護基 Bu tert−ブチル Cbz ベンジロキシカルボニルBzl
ペンシル 2−CI−Cbz2−クロロベンジロキシカルボニルA
cm アセトアミドメチルMe
メチル ONp p−二トロフェニルエステルH8
E N−ヒドロキシスクシンイミドエス
テルHBT 1−ヒドロキシヘンソトリ
アソールDCCI シシクロヘキシル力ルポ
ジイミトTFA )リフルオロ酢酸TEA
トリエチルアミン D I PEA ジイソプロピルエチルアミン
EDT エタンジチオールDPPA
ジフェニルホスホリルアジド5DPP
N−スクシンイミジルジフェニルホスフェート (7) 略号 溶 媒 EPAW 酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水
BAW ブタノール−酢酸−水CMW
クロロホルム−メタノール−水DMF
ジメチルホルムアミドTHF テトラヒドロ
フラン本発明は特に鎖状ヘキサペプチドを上述の環状へ
キサペプチドに環化する反応に言及する。多くの異った
鎖状ペプチドを、1つの環状ペプチド合成のために用い
る事が出来る事を理解されたい。これは一度、鎖状化合
物が環化してしまえば、それが合成された前駆体の鎖状
化合物を決定出来ないためである。環状ペプチドを製す
るのに用いる事の出来る6種の可能な鎖状ペプチドのう
ち5種が本方法で用いる高濃度での反応を行うのに十分
反応性がある。これらの鎖状ヘキサペプチドは、H−D
−Trp−Lys−Val−Phe −N−Me−Al
a −Tyr−OH H−Ty r−D−Tr p−Ly 5−Va 1−P
h e−N−Me −A 1 a−OH (8) H−Phe−N−Me−AI’a−Tyr−D−Trp
−Lys−Val −0H H−Va l−Phe−N−Me−Al a−Tyr−
D−Trp −Lys−OH H−Lys−Va l−Phe−N−Me−Al a−
Tyr−D−T r p −OH 良好な鎖状ペプチドは上述の最初のペプチドである。
上述のペプチドの環化はリジン側鎖を保護して行う。こ
の場合、ペプチドの分野で良く知られた多くの保護基を
用いる事が出来るがベンジロキシカルボニル(Cbz)
が良好である。その他の保護基の例としては、環1サブ
チロキシカルボニル、9−フ九オレニルメチロキシ力ル
ボニル、p−1ルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル
の芳香環置換形、アセチル、ハロゲン化アセチルイソニ
コチニロキシ力ルボニル、フタルイミド、4.5−ジフ
ェニル−4−オキサゾリン−2−オン、トリチルスルフ
ェニル、アリールスルフェニル、及びその塩、である。
の場合、ペプチドの分野で良く知られた多くの保護基を
用いる事が出来るがベンジロキシカルボニル(Cbz)
が良好である。その他の保護基の例としては、環1サブ
チロキシカルボニル、9−フ九オレニルメチロキシ力ル
ボニル、p−1ルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル
の芳香環置換形、アセチル、ハロゲン化アセチルイソニ
コチニロキシ力ルボニル、フタルイミド、4.5−ジフ
ェニル−4−オキサゾリン−2−オン、トリチルスルフ
ェニル、アリールスルフェニル、及びその塩、である。
上述の保護基ULysアミノ酸の保護に用いられるが、
反応工程を通じ、ペプチド鎖の他の官能基を保護する事
が出来る。特に、混合無水縮合反応において反応性アミ
ノ酸のN末端水素を保護するのにtert−ブチロキシ
カルボニル(BOC)を用いる。
反応工程を通じ、ペプチド鎖の他の官能基を保護する事
が出来る。特に、混合無水縮合反応において反応性アミ
ノ酸のN末端水素を保護するのにtert−ブチロキシ
カルボニル(BOC)を用いる。
本鎖状ペプチドの特異性ハ環化反応が多くの環化反応で
みられる反応速度よりも速い。
みられる反応速度よりも速い。
結果として通常のペプチド環化反応に用いる場合よりも
高濃度で反応を行う事が出来る。
高濃度で反応を行う事が出来る。
このため、鎖状ペプチドの量に対して用いる反応系の量
が大巾に減少できる。この結果、かさ高い反応系を用い
ずに、多量の環状へキサペプチドを合成出来る。反応は
一般に0.5〜0.001モル濃度で行うが、0.00
8モル濃度を用いると良好である。この濃度は通常のペ
プチド環化反応に用いる濃度の10〜100倍である。
が大巾に減少できる。この結果、かさ高い反応系を用い
ずに、多量の環状へキサペプチドを合成出来る。反応は
一般に0.5〜0.001モル濃度で行うが、0.00
8モル濃度を用いると良好である。この濃度は通常のペ
プチド環化反応に用いる濃度の10〜100倍である。
反応UN、N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホキサイドの溶媒中、三級アミン又は無機塩基の如き塩
基及び環化剤の存在下で行う。三級アミンはトリエチル
アミン、無機塩基は炭酸水素ナトリウムが良好である。
ホキサイドの溶媒中、三級アミン又は無機塩基の如き塩
基及び環化剤の存在下で行う。三級アミンはトリエチル
アミン、無機塩基は炭酸水素ナトリウムが良好である。
炭酸水素ナトリウムを過剰に用いるのが最も艮い。環化
剤は次に示すものから選ぶ。
剤は次に示すものから選ぶ。
ジフェニルホスホリルアジド
N−スクシンイミジルジフェニルホスフェート
ジフェニルホスホリルシアニデート
ジシクロヘキシル力ルポジイミト(1−ヒドロキシベン
ゾトリアソール及びN−ヒドロキシスクシンイミドの如
き添加求核触媒の存在する条件下) イソブチルクロロホルメート及び他のアルキルクロロホ
ルメート エトキシアセチレン N−エチル−5−フェニルイソオキサツリウム−3′−
スルホネート 1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン ジアルキルジスルフィドを併うトリフエニ 。
ゾトリアソール及びN−ヒドロキシスクシンイミドの如
き添加求核触媒の存在する条件下) イソブチルクロロホルメート及び他のアルキルクロロホ
ルメート エトキシアセチレン N−エチル−5−フェニルイソオキサツリウム−3′−
スルホネート 1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン ジアルキルジスルフィドを併うトリフエニ 。
ルホスフイン
良好な環化剤はジフェニルホスホリルアジF (DPP
A )及びN−スクシンイミジルジフェニルホスフェー
ト(5DPP )であり、DPPAが最も良好である。
A )及びN−スクシンイミジルジフェニルホスフェー
ト(5DPP )であり、DPPAが最も良好である。
環化反応はN、N−ジメチルホルムアミド中−30〜+
25°Cで行い、1〜50時間で完了する。
25°Cで行い、1〜50時間で完了する。
溶媒を留去し、この分野で精進した者にとって良く知ら
れた方法で生成物を単離する。
れた方法で生成物を単離する。
上述の方法により環化する鎖状ペプチドστ般に鎖状ペ
プチドを合成するのに用いる多くの方法で製する。この
方法は出発物質のペプチドの源として、多くの特殊な合
成工程に依存しない。
プチドを合成するのに用いる多くの方法で製する。この
方法は出発物質のペプチドの源として、多くの特殊な合
成工程に依存しない。
しかし、それ自体満足のいく一つの方法を次の反応工程
図で概略する。この反応工程は、環化に用いる事の出来
る鎖状ペプチド、すなわち、H−D −Tr p−Ly
s −Vo I−Phe −N−Me −Al a−T
yr−OHを製するものである。鎖状ペプチドは、保護
して、多くの期待されない副反応を防ぐ。
図で概略する。この反応工程は、環化に用いる事の出来
る鎖状ペプチド、すなわち、H−D −Tr p−Ly
s −Vo I−Phe −N−Me −Al a−T
yr−OHを製するものである。鎖状ペプチドは、保護
して、多くの期待されない副反応を防ぐ。
BOC−N−Me −Al a −OHf’ll↓
BOC−N−Me−ACa−Tyr −OMe (ml
↓ ■ H−D−Trp−Lys−Val−Phe −N−Me
−Ala−Tyr−OH,(■)シクロ−(D−Trp
−Lys−Val−Phe −N−Me−Ala−Ty
r) IIKI↓ シクロ−(D−Trp−Lys−Val−Phe −N
−Me−Ala−Tyr) fxl上に示した反応工
程において、化合物■、旧、■、■及び■を合成する縮
合反応は混合無水物法で行う。アミノ酸又はペプチドに
、アミノ酸又はペプチドを加える方法は全て、基本的に
同じ化学を包含している。保護化アミノ酸又はペプチド
をイソブチルクロロホルメートと、当量の、例えばN−
メチルモルホリンの如き塩基の存在下、反応せしめて混
合無水物を得る。反応は一35〜0°Cで行うのが良く
、5〜30分で完了する。次に保護化した、縮合すべき
アミノ酸又はペプチドを加え一10〜0°Cで1〜5時
間時間反応物を攪拌する。反応により、炭酸ガスとイソ
ブチルアルコールが発生する。生成物は、この分野で精
通した者にとって良く知られた方法で単離する。
↓ ■ H−D−Trp−Lys−Val−Phe −N−Me
−Ala−Tyr−OH,(■)シクロ−(D−Trp
−Lys−Val−Phe −N−Me−Ala−Ty
r) IIKI↓ シクロ−(D−Trp−Lys−Val−Phe −N
−Me−Ala−Tyr) fxl上に示した反応工
程において、化合物■、旧、■、■及び■を合成する縮
合反応は混合無水物法で行う。アミノ酸又はペプチドに
、アミノ酸又はペプチドを加える方法は全て、基本的に
同じ化学を包含している。保護化アミノ酸又はペプチド
をイソブチルクロロホルメートと、当量の、例えばN−
メチルモルホリンの如き塩基の存在下、反応せしめて混
合無水物を得る。反応は一35〜0°Cで行うのが良く
、5〜30分で完了する。次に保護化した、縮合すべき
アミノ酸又はペプチドを加え一10〜0°Cで1〜5時
間時間反応物を攪拌する。反応により、炭酸ガスとイソ
ブチルアルコールが発生する。生成物は、この分野で精
通した者にとって良く知られた方法で単離する。
混合無水物縮合反応に先たち、基質を選択的に保護基を
除去し、目的の反応部位で反応を行うようにしなくては
ならない。化合物■、璽、■の場合、BOC保護基の除
去である。
除去し、目的の反応部位で反応を行うようにしなくては
ならない。化合物■、璽、■の場合、BOC保護基の除
去である。
BOC−保護ペプチドは塩化水素ガス又はトリフルオロ
酢酸を用いて、酸触媒により除去する。化合物■の保護
基を除去する場合トリフルオロ酢酸が良好であり、他の
場合は塩化水垢カスが良い。酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等の溶媒中塩化水素カスの飽和又は
15%以上の溶液を一50°〜+15°Cで2分〜90
分攪拌下、ゆっくり加える。
酢酸を用いて、酸触媒により除去する。化合物■の保護
基を除去する場合トリフルオロ酢酸が良好であり、他の
場合は塩化水垢カスが良い。酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等の溶媒中塩化水素カスの飽和又は
15%以上の溶液を一50°〜+15°Cで2分〜90
分攪拌下、ゆっくり加える。
酢酸エチルが、この場合良好であり、−10°Cで行う
のが良い。トリフルオロ酢酸を用いる場合、メチレンク
ロライド中1:1混合液が一般に良好であるが、場合に
より100チドリフルオロ酢酸でも1い。反応は一30
°C〜室温で5分〜3時間行うが、−10°Cで行うの
が良好である。
のが良い。トリフルオロ酢酸を用いる場合、メチレンク
ロライド中1:1混合液が一般に良好であるが、場合に
より100チドリフルオロ酢酸でも1い。反応は一30
°C〜室温で5分〜3時間行うが、−10°Cで行うの
が良好である。
形成するペプチド又は反応を行うペプチド中にTrpが
存在する場合、エタンジオール又は他の強求核試薬の如
き当量の捕捉剤を加えてTrp残基での副反応を防ぐ。
存在する場合、エタンジオール又は他の強求核試薬の如
き当量の捕捉剤を加えてTrp残基での副反応を防ぐ。
化合物■の合成において、ケン化及びBOC除去の工程
が存在する。これはC−末端メチルエステルを除去し塩
化のためのペプチドを製するためのものである。エステ
ルは水酸化ナトリウム又は、他の張水酸化塩基と反応せ
しめる。溶媒は水及び水に可溶の有機溶媒の混合液で、
少くとも50%の水が必要である。
が存在する。これはC−末端メチルエステルを除去し塩
化のためのペプチドを製するためのものである。エステ
ルは水酸化ナトリウム又は、他の張水酸化塩基と反応せ
しめる。溶媒は水及び水に可溶の有機溶媒の混合液で、
少くとも50%の水が必要である。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノ
ール等を用いる事が出来る。この場合テトラヒドロフラ
ンが良好である。pllを9〜125に保つが、この範
囲の高いpHが良好である。反応は、ラセミが起きるた
めに、pH12,5を起えてはならない。反応はふつう
室温で30分〜12時間行う。
ール等を用いる事が出来る。この場合テトラヒドロフラ
ンが良好である。pllを9〜125に保つが、この範
囲の高いpHが良好である。反応は、ラセミが起きるた
めに、pH12,5を起えてはならない。反応はふつう
室温で30分〜12時間行う。
こうして製した化合物(■)を次に、以下に述べる如く
環化する。
環化する。
最終生成物を製するため、Lys残基上の保護基を除去
しなくてはならない。一般にCbz基を用いるが、この
場合、触媒水素化分解により最も効率良く除去出来る。
しなくてはならない。一般にCbz基を用いるが、この
場合、触媒水素化分解により最も効率良く除去出来る。
還元する水素に、この場合、キ酸から発生させる。(一
般にはキ酸溶媒又はキ酸アンモニウムとして存在せしめ
る)触媒はパラジウム−炭素金柑いる。パラジウムは一
般に、炭素担体中10%重量を含有せしめる。触媒量は
ペプチド重量の5〜100%を用いる。他の水素発生化
合物として、■、4−シクロへキサジエン、シクロヘキ
サンを用いる事が出来るがキ酸が良好である。反応はメ
タノール、エタノールの如き、アルコール溶媒中、0〜
50 ’(3で行なうが、室温が良好である。反応は3
0分〜24時間で完了する。生成物を単離し、この分野
で精通する者にとってよく知られた方法で精製する。
般にはキ酸溶媒又はキ酸アンモニウムとして存在せしめ
る)触媒はパラジウム−炭素金柑いる。パラジウムは一
般に、炭素担体中10%重量を含有せしめる。触媒量は
ペプチド重量の5〜100%を用いる。他の水素発生化
合物として、■、4−シクロへキサジエン、シクロヘキ
サンを用いる事が出来るがキ酸が良好である。反応はメ
タノール、エタノールの如き、アルコール溶媒中、0〜
50 ’(3で行なうが、室温が良好である。反応は3
0分〜24時間で完了する。生成物を単離し、この分野
で精通する者にとってよく知られた方法で精製する。
ジペプチド■を製する他の方法を次に概略する。
Cbz Cbz
VI XI保護化
リジン(XI)をメタノール中、三フッ化ホウ素エーテ
ル溶液と、30〜65°cで10〜40時間加熱せしめ
てメチルエステル塩酸塩(Xll)に変換する。次に化
合物知を上述の如き混合無水物法を用いてBOC保護T
rpと反応せしめて縮合する。メチルエステルは、上述
の■→■の方法と同じくケン化する。
VI XI保護化
リジン(XI)をメタノール中、三フッ化ホウ素エーテ
ル溶液と、30〜65°cで10〜40時間加熱せしめ
てメチルエステル塩酸塩(Xll)に変換する。次に化
合物知を上述の如き混合無水物法を用いてBOC保護T
rpと反応せしめて縮合する。メチルエステルは、上述
の■→■の方法と同じくケン化する。
次の実施例は本発明をよく理解されるために示したもの
であり、本発明を限定するためのものではない。
であり、本発明を限定するためのものではない。
実施例1
BOC−N−Me−Al a−Ty r−OMe1リッ
トルの酢酸エチルを室床カス下−5〜O’Oに冷却する
。イソブチルクロロホルメート(376tn11290
ミリモル)を加え、N−メチルモルホリン(31,9m
1..290ミリモル)を加える。粘性のある固形物が
出来る。10分後、BOC−N−メチルアラニン(58
9グラム、290ミリモル)を加えると、顆粒状の固形
部が出来る。20分後、チロシンメチルエステル塩酸塩
(57,93グラム、250ミリモル)を加える。さら
にN−メチルモルホリン(27,9ml、 250ミリ
モル)を加えてpH8にする。25時間混合物を攪拌し
、500m7の1N炭酸水素ナトリウムで3回洗浄し、
500−の0.5モルクエン酸溶液で3回洗浄する。こ
れを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮すると結晶性
の次に示す生成物を得る。
トルの酢酸エチルを室床カス下−5〜O’Oに冷却する
。イソブチルクロロホルメート(376tn11290
ミリモル)を加え、N−メチルモルホリン(31,9m
1..290ミリモル)を加える。粘性のある固形物が
出来る。10分後、BOC−N−メチルアラニン(58
9グラム、290ミリモル)を加えると、顆粒状の固形
部が出来る。20分後、チロシンメチルエステル塩酸塩
(57,93グラム、250ミリモル)を加える。さら
にN−メチルモルホリン(27,9ml、 250ミリ
モル)を加えてpH8にする。25時間混合物を攪拌し
、500m7の1N炭酸水素ナトリウムで3回洗浄し、
500−の0.5モルクエン酸溶液で3回洗浄する。こ
れを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮すると結晶性
の次に示す生成物を得る。
収穫A 34.63グラム融点 124−125″0
収穫B 31.56グラム融点 116−123°C
収穫C16,22グラム 融点 1.22−123.5
°C実施例2 82.24グラム(216ミリモル)のBOC−N−M
e −A 1 a−Ty r−OMe及び500m1!
の酢酸エチルを混合し、窒素ガス下−10°Cに冷却す
る。塩化水素カスを混合物中に導入し、5分後に飽和溶
液が出来る。温度を9°Cに上げると固形物が混合物中
から分離し始める。塩化水素カスを、さらに10分導入
する。温度を一7°Cにし窒素ガスを25分間混合液中
に導入する。冷却浴を除去し、エーテル(300−)を
加えた後、混合物を濾過する。これを、エーテル−ヘキ
サン1:1混合液(200ml)で洗浄し、次にヘキサ
ン200 ml!で洗浄する。
収穫B 31.56グラム融点 116−123°C
収穫C16,22グラム 融点 1.22−123.5
°C実施例2 82.24グラム(216ミリモル)のBOC−N−M
e −A 1 a−Ty r−OMe及び500m1!
の酢酸エチルを混合し、窒素ガス下−10°Cに冷却す
る。塩化水素カスを混合物中に導入し、5分後に飽和溶
液が出来る。温度を9°Cに上げると固形物が混合物中
から分離し始める。塩化水素カスを、さらに10分導入
する。温度を一7°Cにし窒素ガスを25分間混合液中
に導入する。冷却浴を除去し、エーテル(300−)を
加えた後、混合物を濾過する。これを、エーテル−ヘキ
サン1:1混合液(200ml)で洗浄し、次にヘキサ
ン200 ml!で洗浄する。
固形物を真空下五酸化リンの存在下で室温にて乾燥する
。乾燥生成物は68.3グラム収量融点140−142
°C0 実施例3 実施例1の方法に従い、1リツトルの酢酸エチル、30
68艷のイソブチルクロロホルメート、26.0Otn
lのN−メチルモルホリン、62.72グラムのB O
C−フェニルアラニン、68グラムのN−Me−Ala
−Tyr−OMe f用いて反応せしめ次の如く3種の
収穫を得る。
。乾燥生成物は68.3グラム収量融点140−142
°C0 実施例3 実施例1の方法に従い、1リツトルの酢酸エチル、30
68艷のイソブチルクロロホルメート、26.0Otn
lのN−メチルモルホリン、62.72グラムのB O
C−フェニルアラニン、68グラムのN−Me−Ala
−Tyr−OMe f用いて反応せしめ次の如く3種の
収穫を得る。
収穫A、55.78グラム、 融点、1.4.5−14
6.5°C収穫B、 5.92グラム、 融点、1
45−14.6°C収穫C,12,17グラム、 融点
、]−45−14,6°C実施例4 基除去 実施例2の方法に従い、500all!の酢酸エチル中
73.37グラムのBOC−Phe −N−Me −A
la−Tyr−OMeを用い、塩化水素ガスを導入して
、次の如< ” Phe −N−Me=Ala−Tyr
−OMe″′の3種の収穫を得る。
6.5°C収穫B、 5.92グラム、 融点、1
45−14.6°C収穫C,12,17グラム、 融点
、]−45−14,6°C実施例4 基除去 実施例2の方法に従い、500all!の酢酸エチル中
73.37グラムのBOC−Phe −N−Me −A
la−Tyr−OMeを用い、塩化水素ガスを導入して
、次の如< ” Phe −N−Me=Ala−Tyr
−OMe″′の3種の収穫を得る。
収穫A58.21グラム、
収穫B 6.05グラム
収穫C2,47グラム。
実施例5
実施例1の方法に従い、480−の酢酸エチル、19.
84−のイソブチルクロロホルメート、16.81.m
eのN−メチルモルホリン、3321グラムのBOC−
Val 、実施例4の生成物を用い、さらに107のN
−メチルモルホリンを用いて反応せしめ66.66グラ
ムの” Va l−Phe−N−Me−Al a−Ty
r−OMe ”を得る。
84−のイソブチルクロロホルメート、16.81.m
eのN−メチルモルホリン、3321グラムのBOC−
Val 、実施例4の生成物を用い、さらに107のN
−メチルモルホリンを用いて反応せしめ66.66グラ
ムの” Va l−Phe−N−Me−Al a−Ty
r−OMe ”を得る。
実施例6
BOC−Va 1−Ph e −N−Me−A l a
−Ty r−OMeの保護基除去 19.0rnlのメチレンクロライド中4.1.6 g
(664ミリモル)のBOC−Val−Phe −N−
Me−Ala−Tyr−OMeの懸濁液を窒素ガス下(
ゆっくり流す)10分間攪拌し、5〜10°Cに冷却す
る。反応混合物を1901nlの100係TFAと反応
せしめる。この場合1分以内に溶解する。混合物を5′
O(氷)で35分間攪拌する。溶液を1500−のあら
かじめ−20°Cに冷却して攪拌したエーテル中にすば
やく注ぎ入れると、すぐい沈澱が出来る。5〇−のメチ
レンクロライドを用いて侵出する。
−Ty r−OMeの保護基除去 19.0rnlのメチレンクロライド中4.1.6 g
(664ミリモル)のBOC−Val−Phe −N−
Me−Ala−Tyr−OMeの懸濁液を窒素ガス下(
ゆっくり流す)10分間攪拌し、5〜10°Cに冷却す
る。反応混合物を1901nlの100係TFAと反応
せしめる。この場合1分以内に溶解する。混合物を5′
O(氷)で35分間攪拌する。溶液を1500−のあら
かじめ−20°Cに冷却して攪拌したエーテル中にすば
やく注ぎ入れると、すぐい沈澱が出来る。5〇−のメチ
レンクロライドを用いて侵出する。
5分径1600−の30〜60°石油エーテルを加え、
さらに5分間攪拌する。混合物を0°0で30分間放置
し、沈澱を完了させる。
さらに5分間攪拌する。混合物を0°0で30分間放置
し、沈澱を完了させる。
濾過して生成物を単離し、600−ずつ3回50%エー
テル/石油エーテルで洗浄し、真空下乾燥し、403g
のVal−Phe −N−Me −Ala−Tyr−O
Meを得る。これは元素分析、ペプチド分析HPLC分
析により確認。
テル/石油エーテルで洗浄し、真空下乾燥し、403g
のVal−Phe −N−Me −Ala−Tyr−O
Meを得る。これは元素分析、ペプチド分析HPLC分
析により確認。
実施例7
20−のテトラヒドロフラン中に152グラムのBOC
−D−Trpを溶かし一5°Cに冷却し0、7 mlの
TFiAを加える。次に0.6’ 5 meのイソブチ
ルクロロホルメート、1.40グラムのCbz−Lys
を加える。Cbz−Lysは、あらかL)a6]OmJ
(7)0.5N水酸化ナトリウムにあらかじめ溶かして
おく。滴加後すぐに沈澱゛が出来る。反応混合物に、更
に27ゴのテトラヒドロフランと5 ntの水を加える
。史にTEAを加えてpH7,6〜7.8に保ろ。反応
混合物を5°Cで1晩放置する。100−の水を加え、
10〜15%の塩酸を加えてpHを27にする。
−D−Trpを溶かし一5°Cに冷却し0、7 mlの
TFiAを加える。次に0.6’ 5 meのイソブチ
ルクロロホルメート、1.40グラムのCbz−Lys
を加える。Cbz−Lysは、あらかL)a6]OmJ
(7)0.5N水酸化ナトリウムにあらかじめ溶かして
おく。滴加後すぐに沈澱゛が出来る。反応混合物に、更
に27ゴのテトラヒドロフランと5 ntの水を加える
。史にTEAを加えてpH7,6〜7.8に保ろ。反応
混合物を5°Cで1晩放置する。100−の水を加え、
10〜15%の塩酸を加えてpHを27にする。
30m1の酢酸エチルで3回抽出する。酢酸エチルを硫
酸ナトリウムで乾燥し真空上留去し約3gの物質を得る
。これを500m’のシリカゲルカラムに乗せ、クロロ
ホルム:メタノール:濃アンモニア85:15:1.5
の溶媒系で溶出させる。257!ずつ分画を取り、64
〜105分画を合併し、その前後の42〜63.106
〜114分画も取る。溶媒を除去し、中心分画(c’e
ntercut ) (64〜105)から0821グ
ラム、側分画 (5idecuts) (4’ 2〜63.106〜1
14)から1.2574グラムを得る。中心分画から得
たものを四塩化炭素に溶かし、四塩化炭素を留去してメ
チレンクロライド/エーテルヲ加え結晶化する。側分画
から得た物も同様の操作を行い0.51’llグラム及
び0.6666グラムの” BOC−D−Trp−Cb
z−Lys ”をそれぞれ得る。
酸ナトリウムで乾燥し真空上留去し約3gの物質を得る
。これを500m’のシリカゲルカラムに乗せ、クロロ
ホルム:メタノール:濃アンモニア85:15:1.5
の溶媒系で溶出させる。257!ずつ分画を取り、64
〜105分画を合併し、その前後の42〜63.106
〜114分画も取る。溶媒を除去し、中心分画(c’e
ntercut ) (64〜105)から0821グ
ラム、側分画 (5idecuts) (4’ 2〜63.106〜1
14)から1.2574グラムを得る。中心分画から得
たものを四塩化炭素に溶かし、四塩化炭素を留去してメ
チレンクロライド/エーテルヲ加え結晶化する。側分画
から得た物も同様の操作を行い0.51’llグラム及
び0.6666グラムの” BOC−D−Trp−Cb
z−Lys ”をそれぞれ得る。
実施例8
Cbz
■
BOC−D−Trp−Lys”o)(ジペプチドとVa
l−P h e −N−Me−Ala−Ty’r−OM
eテトラペプチドの縮合 750m7!の酢酸エチルに4.3.3 myのBOC
−D−Trp−(Cbz)−Lys −ORを溶かす。
l−P h e −N−Me−Ala−Ty’r−OM
eテトラペプチドの縮合 750m7!の酢酸エチルに4.3.3 myのBOC
−D−Trp−(Cbz)−Lys −ORを溶かす。
8.2 mlのN−メチルモルホリンを加え、−5℃に
冷却する。9,7−のイソブチルクロロホルメートを加
え12分間攪拌する。4.5.9のVal−Phe −
N−Me−At a−Tyr−OMeのトリフルオロ酢
酸を、DMF (150mg)中に溶かしたN−メチル
モルホリン溶液6,5−と共に加える。
冷却する。9,7−のイソブチルクロロホルメートを加
え12分間攪拌する。4.5.9のVal−Phe −
N−Me−At a−Tyr−OMeのトリフルオロ酢
酸を、DMF (150mg)中に溶かしたN−メチル
モルホリン溶液6,5−と共に加える。
さらにN−メチルモルホリン(4,27)を加えてpn
を約7.5に保つ。混合物を2時間−5℃にて攪拌し、
120m7!の水を加える。1晩放置後酢酸エチル溶液
を水500mg、0.5Mクエン酸溶液500−1水5
00−10.5M炭酸水素ナトリウム水500rn1.
、水50〇−(2回)、飽和食塩水500ゴでそれぞれ
洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し真空上留去して78.1グラムのBOC−D−Tr
p−(Cb z )−Lys −Va 1−Phe −
N−Me−Al a−Tyr −OMe を得る。
を約7.5に保つ。混合物を2時間−5℃にて攪拌し、
120m7!の水を加える。1晩放置後酢酸エチル溶液
を水500mg、0.5Mクエン酸溶液500−1水5
00−10.5M炭酸水素ナトリウム水500rn1.
、水50〇−(2回)、飽和食塩水500ゴでそれぞれ
洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し真空上留去して78.1グラムのBOC−D−Tr
p−(Cb z )−Lys −Va 1−Phe −
N−Me−Al a−Tyr −OMe を得る。
実施例9
BOC−D−Tr p−Cb z−Ly a−Va l
−Ph e−N−Me −6,3,、!i+ (5,
86ミリモル)の粗BOC−D−Tr p−(Cbz
) Lys−Va l−Phe−N−Me−Al a−
Tyr −OMeを60rn1.の過酸化物の無いTH
Fに溶かし、30m1の水を攪拌下加える。次に2.5
N水酸化ナトリウム水を加え(pH10,OO標準液−
THFI:2で較正した電極によるpHメーターを用い
)pH10,75にし、172 時間pH10,5−1
1,0に保つ。pHが少しずつ下がり1時間後に11.
3となる。さらに21時間pifを110〜11.5に
保ち、3時間12.0に保つ。2.5 N Hαを用い
てpi(6,5にし、1晩放置する。
−Ph e−N−Me −6,3,、!i+ (5,
86ミリモル)の粗BOC−D−Tr p−(Cbz
) Lys−Va l−Phe−N−Me−Al a−
Tyr −OMeを60rn1.の過酸化物の無いTH
Fに溶かし、30m1の水を攪拌下加える。次に2.5
N水酸化ナトリウム水を加え(pH10,OO標準液−
THFI:2で較正した電極によるpHメーターを用い
)pH10,75にし、172 時間pH10,5−1
1,0に保つ。pHが少しずつ下がり1時間後に11.
3となる。さらに21時間pifを110〜11.5に
保ち、3時間12.0に保つ。2.5 N Hαを用い
てpi(6,5にし、1晩放置する。
pHを3以下に調節し、35−40℃で留去してゴム状
ペーストを得る。これに200−の酢酸エチルと801
nI!の水を加える。層を分離し、水層を1 me以下
の2.5 N Hl!でp113にする。酢酸エチルを
加えて層を分離する。有機層を80meの水、80顎の
50%食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
れを沖過し、留去して油状物を得る。15m1のメチレ
ンクロライド、30−の酢酸エチルで処理し、糊状固形
物を得る。次に2ornlの酢酸エチル、35rnlの
メチレンクロライドを加え、20°Cで2時間、0°C
で1時間放置する。
ペーストを得る。これに200−の酢酸エチルと801
nI!の水を加える。層を分離し、水層を1 me以下
の2.5 N Hl!でp113にする。酢酸エチルを
加えて層を分離する。有機層を80meの水、80顎の
50%食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
れを沖過し、留去して油状物を得る。15m1のメチレ
ンクロライド、30−の酢酸エチルで処理し、糊状固形
物を得る。次に2ornlの酢酸エチル、35rnlの
メチレンクロライドを加え、20°Cで2時間、0°C
で1時間放置する。
40ydの冷却した50チ酢酸エチル−メチレンクロラ
イドを加え混合物を粉砕する。冷却下瀘過しE逸物を4
0艷の冷却した酢酸エチル−メチレンクロライド−メチ
レンクロライドで洗浄する。真空下乾燥し、4.07,
9のBOC−D−Trp−(Cbz)−Lys−Va
1−Phe −N −Me−Ala−Tyr−OHを得
る。m、 p、 115−135°C(分解)、第二収
穫0.81g。
イドを加え混合物を粉砕する。冷却下瀘過しE逸物を4
0艷の冷却した酢酸エチル−メチレンクロライド−メチ
レンクロライドで洗浄する。真空下乾燥し、4.07,
9のBOC−D−Trp−(Cbz)−Lys−Va
1−Phe −N −Me−Ala−Tyr−OHを得
る。m、 p、 115−135°C(分解)、第二収
穫0.81g。
実施例10
(27)
−Tyr−OH
実施例9の生成物、4.81.!7(4,53ミリモル
)を100艷の酢酸エチルに溶かし、窒素ガス下(ゆっ
くり流す)−50″Cに冷却する。HCI!ガスを、す
ぐに暖かくなるような速度で導入し、8〜10分で飽和
になる(温度−15℃)。−100/−15”0で15
分間飽和状態を保持し、30分間窒素ガスを導入してH
Clカスを追放する(温度は5分間−4゜°Cに下げ、
ゆっくり−20°CK加温)、100m1のエーテルを
35分後に加え、5分後に、粉砕して沈澱物を得る。こ
れを濾過し、固形物を3回、50m1のエーテルで洗浄
する。固形物を真空乾燥し、3.60.9のH−D−T
rp−Cbz−Lys−Val−Phe−N−Me−A
l a−Tyr−OHを得る。
)を100艷の酢酸エチルに溶かし、窒素ガス下(ゆっ
くり流す)−50″Cに冷却する。HCI!ガスを、す
ぐに暖かくなるような速度で導入し、8〜10分で飽和
になる(温度−15℃)。−100/−15”0で15
分間飽和状態を保持し、30分間窒素ガスを導入してH
Clカスを追放する(温度は5分間−4゜°Cに下げ、
ゆっくり−20°CK加温)、100m1のエーテルを
35分後に加え、5分後に、粉砕して沈澱物を得る。こ
れを濾過し、固形物を3回、50m1のエーテルで洗浄
する。固形物を真空乾燥し、3.60.9のH−D−T
rp−Cbz−Lys−Val−Phe−N−Me−A
l a−Tyr−OHを得る。
上述炉液に50艷のエーテルを加えて、更に固形沈澱物
全得、15分間放置し濾過して上述の如く洗浄し、0.
539を得る。これは薄層クロマトグラフィー及びHP
LC分析で確(28) 認する。
全得、15分間放置し濾過して上述の如く洗浄し、0.
539を得る。これは薄層クロマトグラフィー及びHP
LC分析で確(28) 認する。
実施例11
シクロ−(D−Trp−Cbz =Lys −Va ]
−Phe −N実施例11の、保護した鎖状ヘキサペプ
チF43Tngを6ml!の脱気したジメチルホルムア
ミドに溶かす。−20°Cに冷却し、i:+、oo76
−のDIPEAを加え、次に0.0095m1のDPP
Aを加えてpJlを7.4にする。反応混合物を1晩こ
の温度に保ち、さらに、0.0095−のDPPAを加
える。DIPEAでpJl 7.6にする。混合物を2
口径0 ’Qに加温し、この温度で41日間保持する。
−Phe −N実施例11の、保護した鎖状ヘキサペプ
チF43Tngを6ml!の脱気したジメチルホルムア
ミドに溶かす。−20°Cに冷却し、i:+、oo76
−のDIPEAを加え、次に0.0095m1のDPP
Aを加えてpJlを7.4にする。反応混合物を1晩こ
の温度に保ち、さらに、0.0095−のDPPAを加
える。DIPEAでpJl 7.6にする。混合物を2
口径0 ’Qに加温し、この温度で41日間保持する。
溶媒を真空下留去し、残渣に水を加える。沈澱を遠心分
離し、水をデカントして除く。固形物を真空乾燥し 0.0376グラムのシクロ(D−Trp−Cbz −
Lys−■al−Phe −N−Me−Ala−Tyr
)を得る。
離し、水をデカントして除く。固形物を真空乾燥し 0.0376グラムのシクロ(D−Trp−Cbz −
Lys−■al−Phe −N−Me−Ala−Tyr
)を得る。
実施例12
シクロ(D −Trp−Cbz−Lys−Val−Ph
e −N−実施例12の方法に従い、こ\で用いたDP
P、Aの代りに5DPPを用いて反応せしめ0.036
グラムのシクロ(D−Trp−Cbz −Lys −V
a 1−Phe −N−Me−Al a−Tyr)を得
る。
e −N−実施例12の方法に従い、こ\で用いたDP
P、Aの代りに5DPPを用いて反応せしめ0.036
グラムのシクロ(D−Trp−Cbz −Lys −V
a 1−Phe −N−Me−Al a−Tyr)を得
る。
実施例13
シクロ(D −Trp−Cbz−Lys−Val−Ph
e −N−Me−Ala−Tyr) H−D −Tr p−Cb z−Ly a−Va 1−
Phe −N=Me −Al a−Tyr−OHの塩酸
塩3.5.9 (,3,5085ミリモル)を437;
5 tnlの脱気したジメチルホルムアミドに溶かす
。この溶液はpH5である。混合物を水浴中で冷却し窒
素カスを流す。
e −N−Me−Ala−Tyr) H−D −Tr p−Cb z−Ly a−Va 1−
Phe −N=Me −Al a−Tyr−OHの塩酸
塩3.5.9 (,3,5085ミリモル)を437;
5 tnlの脱気したジメチルホルムアミドに溶かす
。この溶液はpH5である。混合物を水浴中で冷却し窒
素カスを流す。
0.832−のDPPAを加え次に1.6735gの炭
酸水素ナトリウムを一度に加える。温度の変化は無く、
反応を0°Cで67時間攪拌下続ける。115−の混合
した樹脂を加え、5時間攪拌する。濾過し固形物を洗浄
し、40−の80%DMFで3回スラリーにする。P液
と洗浄液を合併し40°Cで真空下留去する。
酸水素ナトリウムを一度に加える。温度の変化は無く、
反応を0°Cで67時間攪拌下続ける。115−の混合
した樹脂を加え、5時間攪拌する。濾過し固形物を洗浄
し、40−の80%DMFで3回スラリーにする。P液
と洗浄液を合併し40°Cで真空下留去する。
100m1の水を加え1晩0°Cで放置し、濾過して、
25+++Jの水で3回スラリーにする。固形物を乾燥
し315gのシクロ(D−Trp−Cbz−Lys−V
al−Phe −N−Me−Ala−Tyr)を得る。
25+++Jの水で3回スラリーにする。固形物を乾燥
し315gのシクロ(D−Trp−Cbz−Lys−V
al−Phe −N−Me−Ala−Tyr)を得る。
実施例14
シクロ(D−Trp−Lys −Va 1−Phe −
N−Me −Ala−Tyr) 実施例11.12.13の生成物20.3 my、4.
4■の10係パラジウム−炭素の混合物を1.5−の8
8チギ酸:メタノール、5:95、混合物と合併する。
N−Me −Ala−Tyr) 実施例11.12.13の生成物20.3 my、4.
4■の10係パラジウム−炭素の混合物を1.5−の8
8チギ酸:メタノール、5:95、混合物と合併する。
混合物を2時間攪拌し、あらかじめ5チギ酸−メタノー
ルで洗浄したセライトで濾過する。次に1艷のメタノー
ルで2回洗浄する。P液を凍結乾燥し、17■のシクロ
(D”Trp−Lys−Val−Phe−N−Me −
Ala−Tyr )を得る。
ルで洗浄したセライトで濾過する。次に1艷のメタノー
ルで2回洗浄する。P液を凍結乾燥し、17■のシクロ
(D”Trp−Lys−Val−Phe−N−Me −
Ala−Tyr )を得る。
上述の反応を、10.8■及び20.9 myの触媒を
用いてくり返し、はマ同量の生成物を得る。
用いてくり返し、はマ同量の生成物を得る。
(31)
355−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド又は、その混合物による溶媒室中、所望により1
つ以上の保護基を付けることのできる以下に示す鎖状ペ
プチド;H−D−Trp−Lys−Val−’Phe
−N−Me−Ala−Tyr −0B H−Tyr−D−Trp−L’ys−Val−Phe
−N−Me−Ala −0H H−Phe −N−Me−Al a−Tyr −D−T
rp−Lys−Va l −0H H−Val−Phe−”N−Me−Al a−Tyr
−D−Trp−Lys −0H H−Ly a−Va l−Phe−N−Me−Al a
−Tyr−D−Trp=OH のうちの一つを0.5〜0.001モル濃度用い、塩基
及び環化剤の存在下反応せしめて環化する事を特徴とす
るシクロ−(D−Trp−Lys−Val−Phe−N
−Me−Ala−Tyr)の製法。 2、 H−D−Trp−Lys−Val’−Phe
−N−Me”Ala−Tyr−OH又はその保護誘導体
を出発物負として用い反応を行う特許請求の範囲第1項
の方法。 3 反応を約0.008′−Eニル濃度で行う特許請求
の範囲第2項の方法。 4、塩基が三級アミンである特許請求の範囲第3項の方
法 5、 三級アミンがトリエチルアミンである特許請求の
範囲第4項の方法。 6、塩基が無機塩基である特許請求の範囲第3項の方法
。 7、 無機塩基が炭酸水素ナトリウムである特許請求の
範囲第6項の方法。 8、環化剤が、 ジフェニルホスホリルアジド、゛ N−スクシンイ“ミジルジフエニ”ルホスフエート ジフェニルホスホリルシアニデート 1−ヒドロキシベンツトリアソール及びN−ヒドロキシ
スクシンイミドよシ選んだ添加物を含んでいてもよいジ
シクロヘキシルカルボジイミド、 アルキルクロロホルメート、 エトキシアセチレン N−エチル−5−フェニルイソオキサソ、リウムー3′
−スルホネート、 1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン、 ジアルキルジスルフィドを併うトリフェニルホスフィン より選んだものである特許請求の範囲第3項の方法。 9、環化剤がジフェニルホスホリルアジド又はN−スク
シンイミジルジフェニルホスフェートである特許請求の
範囲第8項の方法。 10、反応を一30〜+5°Cで1〜50時間行(3) う特許請求の範囲第3項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/283,404 US4374060A (en) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
US283404 | 1988-12-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5818345A true JPS5818345A (ja) | 1983-02-02 |
Family
ID=23085903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57122252A Pending JPS5818345A (ja) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | 環状ヘキサペプチドの製法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4374060A (ja) |
EP (1) | EP0070021B1 (ja) |
JP (1) | JPS5818345A (ja) |
AT (1) | ATE17359T1 (ja) |
CA (1) | CA1216845A (ja) |
DK (1) | DK316382A (ja) |
ES (1) | ES8305702A1 (ja) |
GR (1) | GR76860B (ja) |
PT (1) | PT75192B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59148124A (ja) * | 1983-02-15 | 1984-08-24 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 磁気記録媒体の製造方法 |
JPH0748272A (ja) * | 1987-07-10 | 1995-02-21 | Sandoz Ag | ソマトスタチン類に関する改良 |
WO2020262590A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | 味の素株式会社 | 環状ペプチドの製造方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4584172A (en) * | 1982-09-27 | 1986-04-22 | Aluminum Company Of America | Method of making composition suitable for use as inert electrode having good electrical conductivity and mechanical properties |
US4508711A (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-02 | American Cyanamid Company | Cyclic pentapeptide displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith |
FR2645870B1 (fr) * | 1989-04-12 | 1993-01-22 | Bioetica Sa | Procede de reticulation du collagene par le diphenylphosphorylazide, collagene reticule ainsi obtenu et biomateriaux a base de collagene ainsi reticules |
AU7698998A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Neurex Corporation | Substituted peptidylamine calcium channel blockers |
CN116621942B (zh) * | 2022-05-19 | 2024-06-18 | 浙江湃肽生物股份有限公司 | 一种抗皮肤衰老环六肽类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4102877A (en) * | 1976-07-28 | 1978-07-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclization of peptides |
CA1101843A (en) * | 1976-08-02 | 1981-05-26 | Daniel F. Veber | Cyclic hexapeptides useful for increasing feed efficiency |
SU1219587A1 (ru) * | 1978-09-29 | 1986-03-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью |
NZ195303A (en) * | 1979-10-31 | 1984-10-19 | Merck & Co Inc | Cyclic hexapeptide somatostatin analogues,and pharmaceutical compositions |
US4310518A (en) * | 1979-10-31 | 1982-01-12 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
US4235886A (en) * | 1979-10-31 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
-
1981
- 1981-07-15 US US06/283,404 patent/US4374060A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-06 PT PT75192A patent/PT75192B/pt unknown
- 1982-07-10 EP EP82106205A patent/EP0070021B1/en not_active Expired
- 1982-07-10 AT AT82106205T patent/ATE17359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 GR GR68720A patent/GR76860B/el unknown
- 1982-07-13 ES ES513937A patent/ES8305702A1/es not_active Expired
- 1982-07-13 CA CA000407186A patent/CA1216845A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK316382A patent/DK316382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-15 JP JP57122252A patent/JPS5818345A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59148124A (ja) * | 1983-02-15 | 1984-08-24 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 磁気記録媒体の製造方法 |
JPH0315244B2 (ja) * | 1983-02-15 | 1991-02-28 | Konishiroku Photo Ind | |
JPH0748272A (ja) * | 1987-07-10 | 1995-02-21 | Sandoz Ag | ソマトスタチン類に関する改良 |
WO2020262590A1 (ja) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | 味の素株式会社 | 環状ペプチドの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT75192A (en) | 1982-08-01 |
PT75192B (en) | 1985-10-04 |
EP0070021B1 (en) | 1986-01-08 |
DK316382A (da) | 1983-01-16 |
ES513937A0 (es) | 1983-04-16 |
US4374060A (en) | 1983-02-15 |
ATE17359T1 (de) | 1986-01-15 |
GR76860B (ja) | 1984-09-04 |
EP0070021A1 (en) | 1983-01-19 |
ES8305702A1 (es) | 1983-04-16 |
CA1216845A (en) | 1987-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Brady et al. | Large-scale synthesis of a cyclic hexapeptide analog of somatostatin | |
EP2873677B1 (en) | Method of producing self-assembling peptide derivative | |
CA3017926C (en) | Methods for synthesizing .alpha.4.beta.7 peptide antagonists | |
TWI515201B (zh) | 用於製造地蓋瑞利(degarelix)及其中間產物的方法(二) | |
TW202043260A (zh) | 製備gip/glp1雙重促效劑之方法 | |
CN101918428B (zh) | 用于制造全硅烷化肽的方法 | |
EP1735345B1 (en) | Processes for preparing eptifibatide and pertinent intermediate compounds | |
JPH0161120B2 (ja) | ||
NL8005121A (nl) | Biologisch actieve peptiden. | |
EP2632934A1 (en) | Process for the manufacture of degarelix and its intermediates | |
US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
WO1999026964A1 (en) | LIQUID PHASE PROCESS FOR THE PREPARATION OF GnRH PEPTIDES | |
JPH0377178B2 (ja) | ||
JPS5818345A (ja) | 環状ヘキサペプチドの製法 | |
EP0171315B1 (fr) | Procédé de synthèse du hGRF (Somatocrinine) en phase liquide et peptides intermédiaires | |
WO2020208650A1 (en) | A process for preparing abaloparatide | |
WO2023196765A1 (en) | Process for preparing a glp-1/glucagon dual agonist | |
LU85710A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine et procede pour leur preparation | |
JP7362148B2 (ja) | Wntヘキサペプチドの逐次液相経路 | |
EP3233899B1 (en) | A process for the preparation of pasireotide | |
JP4031994B2 (ja) | 環状ペンタペプチド類及びそれらの調製法 | |
JPS59219259A (ja) | ゴナドリベリン誘導体 | |
昧人 | SeeeSS SS | |
WO2013132505A1 (en) | Improved process for preparation of octreotide by solution phase peptide synthesis | |
US20060160989A1 (en) | Polypeptide useful as antiallergic/antiasthmatic activity, methods for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing such polypeptide and use thereof |