JPS58159493A - 8−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 - Google Patents
8−置換ピロリチジン誘導体およびその用途Info
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- JPS58159493A JPS58159493A JP57042297A JP4229782A JPS58159493A JP S58159493 A JPS58159493 A JP S58159493A JP 57042297 A JP57042297 A JP 57042297A JP 4229782 A JP4229782 A JP 4229782A JP S58159493 A JPS58159493 A JP S58159493A
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- JP
- Japan
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- carbonylmethylpyrrolitidine
- group
- lower alkyl
- derivative
- dimethylanilino
- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な8置換ピロリチジン誘導体およびその用
途に関する。
途に関する。
C式中、Rは水素または低級アルキル基を表わし、R2
は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲンを表わし、R8は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アミノ基またはハロゲンを表わす。) で示される8置換ピロリチジン誘導体および一ヒ記誘導
体よりなる抗不整脈剤であるっ 式(I)の化合物は下記の式に示ず様Jこ、特願昭55
−61095号(特開昭56−156283月)明細書
の記載に従って8−シアノメチルピロリチジンをアルコ
リンスして得られる8−アルコキシカルボニルメチルピ
ロリチジンΦ)と相当する各種置換アニリン誘導体とか
ら次1こ示す様な方法により式中、Rはメチルまたはエ
チル基を表わし、R1、R2,およびR3は前記と同義
)方法A 式(I)の化合物は8−アルコキシカルボニルメチルピ
ロリチジン(II)をまず塩酸などの鉱酸憂こより加水
分解して遊離のカルボン酸とし、ついでこれに塩化チオ
ニルなどのハロゲン化剤を作用させて得られる酸ハロゲ
ン化物を、相当する置換アニリンと反応させることによ
って製造できる。反応は酸ハロゲン化物を溶解し、しか
も反応を阻害しない溶媒C例、クロロホルムなど)中で
進行させるのがよい。この際水酸化アルカリのような無
機塩基またはトリエチルアミン、ピリジンのようす有機
塩基を添加して反応を促進させてもよいが、塩基を用い
なくても反応は進行する。
は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲンを表わし、R8は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アミノ基またはハロゲンを表わす。) で示される8置換ピロリチジン誘導体および一ヒ記誘導
体よりなる抗不整脈剤であるっ 式(I)の化合物は下記の式に示ず様Jこ、特願昭55
−61095号(特開昭56−156283月)明細書
の記載に従って8−シアノメチルピロリチジンをアルコ
リンスして得られる8−アルコキシカルボニルメチルピ
ロリチジンΦ)と相当する各種置換アニリン誘導体とか
ら次1こ示す様な方法により式中、Rはメチルまたはエ
チル基を表わし、R1、R2,およびR3は前記と同義
)方法A 式(I)の化合物は8−アルコキシカルボニルメチルピ
ロリチジン(II)をまず塩酸などの鉱酸憂こより加水
分解して遊離のカルボン酸とし、ついでこれに塩化チオ
ニルなどのハロゲン化剤を作用させて得られる酸ハロゲ
ン化物を、相当する置換アニリンと反応させることによ
って製造できる。反応は酸ハロゲン化物を溶解し、しか
も反応を阻害しない溶媒C例、クロロホルムなど)中で
進行させるのがよい。この際水酸化アルカリのような無
機塩基またはトリエチルアミン、ピリジンのようす有機
塩基を添加して反応を促進させてもよいが、塩基を用い
なくても反応は進行する。
一万迭」一
式(I)の化合物は、8−アルコキシカルボニルメチル
ピロリチジン(II)と、相当する置換アニリンのアル
カリ金属塩とを反応させることによっても製造できる。
ピロリチジン(II)と、相当する置換アニリンのアル
カリ金属塩とを反応させることによっても製造できる。
上記のアルカリ金属塩は各種置換アニリンに無水の溶媒
、たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼンなどの中で、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ブチルリチウムなどのようなアル−カリ金属化
合物を作用させて形成させることができる。
、たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼンなどの中で、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ブチルリチウムなどのようなアル−カリ金属化
合物を作用させて形成させることができる。
上記の方法において、置換アニリンとして低級アルキル
アニリン、低級アルコキシアニリン、ノーロゲノアニリ
ン、アミノアニリンを用いればそれぞれ相当する8−(
置換アニリノ)カルボニルメチルピロリチジンを得るこ
とができる。
アニリン、低級アルコキシアニリン、ノーロゲノアニリ
ン、アミノアニリンを用いればそれぞれ相当する8−(
置換アニリノ)カルボニルメチルピロリチジンを得るこ
とができる。
かくして得られる8−(置換アニリノカルボニル)メチ
ルピロリチジン誘導体は新規化合物で、次善こ示すよう
に抗不整脈作用を有する。
ルピロリチジン誘導体は新規化合物で、次善こ示すよう
に抗不整脈作用を有する。
抗不整脈作用
J、W、’Lawson (Journal of p
harmacologyand Experiment
、al TherapeulJcs、第160巻、22
頁、1968)の記載した方法を参照して、体重16〜
802のddy雄マウマウスロロフォルムを吸入させ、
呼吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、細動
を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前もって投与し
ておくとこのような心室の異常発現が防止される。本発
明化合物を種々の用量で一群29〜40匹のマウスに皮
下注射し、30分後にクロロホルムを吸入させ、そのさ
いの心室粗動、細動の予防率を各投与量について求めた
のち、L1℃Ch−fielilおよびWilcvxo
nの方法(Journal of Pharmacol
ogy and Expe −rimental Th
erapeuiics、第96巻、99頁、1949)
により50%有効投与量(]’Dao)とその95%信
頼限界を求め第1表Eこ示した。
harmacologyand Experiment
、al TherapeulJcs、第160巻、22
頁、1968)の記載した方法を参照して、体重16〜
802のddy雄マウマウスロロフォルムを吸入させ、
呼吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、細動
を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前もって投与し
ておくとこのような心室の異常発現が防止される。本発
明化合物を種々の用量で一群29〜40匹のマウスに皮
下注射し、30分後にクロロホルムを吸入させ、そのさ
いの心室粗動、細動の予防率を各投与量について求めた
のち、L1℃Ch−fielilおよびWilcvxo
nの方法(Journal of Pharmacol
ogy and Expe −rimental Th
erapeuiics、第96巻、99頁、1949)
により50%有効投与量(]’Dao)とその95%信
頼限界を求め第1表Eこ示した。
50チ致死量(LDso)は体重18〜229(Ddd
y系雄マウスを用い、up and down法(高木
、小沢編、薬物学実験204頁、南山堂、1972)蚤
こより求め、LD5Qと1nD5Qの比を治療係数とし
て第1表に併せて示した。
y系雄マウスを用い、up and down法(高木
、小沢編、薬物学実験204頁、南山堂、1972)蚤
こより求め、LD5Qと1nD5Qの比を治療係数とし
て第1表に併せて示した。
第1表
抗不整脈作用
本発明の化合物は遊離塩基の形でまたは薬学的に許容さ
れうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整脈の治療剤とし
て用いられる。それは単独、または公知の無害な賦形剤
等とともにカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形と
して経口的または非経口的に投与することができ、これ
らの製剤はたとえば次のように調製される。原体を微粉
砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誌導体のごときものと混合してゼラチン
カプセル1こ詰めカプセル剤とする。また錠剤とするに
は上記賦形剤のほかにカルボキシメチルセルロースナト
リウム、アルギン酸、アラビアゴムのごとき結合剤と水
を加えて混練し、押出造粒機で顆粒としたのち、さらに
タルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の
圧縮打錠機または滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封
入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、および
/もしくは緩衝物質を含有させてもよい。
れうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整脈の治療剤とし
て用いられる。それは単独、または公知の無害な賦形剤
等とともにカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形と
して経口的または非経口的に投与することができ、これ
らの製剤はたとえば次のように調製される。原体を微粉
砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誌導体のごときものと混合してゼラチン
カプセル1こ詰めカプセル剤とする。また錠剤とするに
は上記賦形剤のほかにカルボキシメチルセルロースナト
リウム、アルギン酸、アラビアゴムのごとき結合剤と水
を加えて混練し、押出造粒機で顆粒としたのち、さらに
タルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の
圧縮打錠機または滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封
入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、および
/もしくは緩衝物質を含有させてもよい。
抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類および強
さ、患者側の身体的要因に依存して変化するが一般に異
常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充分な量を投与
する。本化合物については成人1人1日当り通常1回5
0〜200q、1日8〜4回経口投与され、また0、5
〜5119/KFI(体重)が点滴静注により投与され
る。
さ、患者側の身体的要因に依存して変化するが一般に異
常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充分な量を投与
する。本化合物については成人1人1日当り通常1回5
0〜200q、1日8〜4回経口投与され、また0、5
〜5119/KFI(体重)が点滴静注により投与され
る。
実施例
本例における一般的製造法
1.5〜2当量の各種置換アニリンをジオキサンに溶解
し、窒素気流下、室温で攪拌しながら1.5〜2当量の
水素化ナトリウムを加える。このものを100℃に2時
間加熱後室温にまで冷却し、1当量の8−エトキシカル
ボニルメチルピロリチジンをジオキサンに溶かした溶液
を滴下する。滴下後再び100℃に2時間加熱したのち
反応混合物を冷却し、水冷下に氷ならひにエーテルを加
える。
し、窒素気流下、室温で攪拌しながら1.5〜2当量の
水素化ナトリウムを加える。このものを100℃に2時
間加熱後室温にまで冷却し、1当量の8−エトキシカル
ボニルメチルピロリチジンをジオキサンに溶かした溶液
を滴下する。滴下後再び100℃に2時間加熱したのち
反応混合物を冷却し、水冷下に氷ならひにエーテルを加
える。
このものを5%塩酸で抽出し、得られた塩酸層を炭酸水
素ナトリウムで中和後エーテルで洗浄する。
素ナトリウムで中和後エーテルで洗浄する。
残った水層を20%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性としたのちクロロホルムで抽出する。得られたクロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物を常法に従
って塩酸塩とする。このものをエタノール−エーテルよ
り再結晶する。
性としたのちクロロホルムで抽出する。得られたクロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物を常法に従
って塩酸塩とする。このものをエタノール−エーテルよ
り再結晶する。
上記の一般的製造法に従って、置換アニリンとして、2
−メチルアニリン、4−メチルアニリン、2−クロロア
ニリン、2−ブロモアニリン、2−メトキシアニリン、
3−メトキシアニリン、4−メトキシアニリン、2−ア
ミノアニリン、2.8−ジメチルアニリン、2.4−ジ
メチルアニリン、2.5−ジメチルアニリン、2.6−
ジメチルアニリン、8.4−ジメチルアニリン、8.5
−ジメチルアニリン、2.5−ジメトキシアニリン、2
.6−ジクロロアニリン、2.6−シエチルアニリンお
よび2,4.6−)ジメチルアニリンを用い、それぞれ
対応する8 −(2’−メチルアニリノ)カルボニルメ
チルピロリチジン、8−(4’−メチルアニリノ)カル
ボニルメチルピロリチジン、8− (2’−クロルアニ
リノ)カルボニルメチルピロリチジン、8−(2’−ブ
ロモアニリノ)カルボニルメチルピロリチジン、8−(
2’−メトキシアニリノ)カルボニルメチルピロリチジ
ン、8−(8′−メトキシアニリノ〕カルボニルメチル
ピロリチジン、8−C4’−メトキシアニリノ〕カルボ
ニルメチルピロリチジン、8−(2’−アミノアニリノ
)カルボニルメチルピロリチジン、8−(2’。
−メチルアニリン、4−メチルアニリン、2−クロロア
ニリン、2−ブロモアニリン、2−メトキシアニリン、
3−メトキシアニリン、4−メトキシアニリン、2−ア
ミノアニリン、2.8−ジメチルアニリン、2.4−ジ
メチルアニリン、2.5−ジメチルアニリン、2.6−
ジメチルアニリン、8.4−ジメチルアニリン、8.5
−ジメチルアニリン、2.5−ジメトキシアニリン、2
.6−ジクロロアニリン、2.6−シエチルアニリンお
よび2,4.6−)ジメチルアニリンを用い、それぞれ
対応する8 −(2’−メチルアニリノ)カルボニルメ
チルピロリチジン、8−(4’−メチルアニリノ)カル
ボニルメチルピロリチジン、8− (2’−クロルアニ
リノ)カルボニルメチルピロリチジン、8−(2’−ブ
ロモアニリノ)カルボニルメチルピロリチジン、8−(
2’−メトキシアニリノ)カルボニルメチルピロリチジ
ン、8−(8′−メトキシアニリノ〕カルボニルメチル
ピロリチジン、8−C4’−メトキシアニリノ〕カルボ
ニルメチルピロリチジン、8−(2’−アミノアニリノ
)カルボニルメチルピロリチジン、8−(2’。
8′−ジメチルアニリノ)カルボニルメチルピロリチジ
ン、8−(2’、4’−ジメチルアニリノ)カルボニル
メチルピロリチジン、8−(2’、5’−ジメチルアニ
リノ)カルボニルメチルピロリチジン、8−C2’、6
’−ジメチルアニリノ〕カルボニルメチルピロリチジン
、8−(S’、4’−ジメチルアニリノ)カルボニルメ
チルピロリチジン、8−(8’。
ン、8−(2’、4’−ジメチルアニリノ)カルボニル
メチルピロリチジン、8−(2’、5’−ジメチルアニ
リノ)カルボニルメチルピロリチジン、8−C2’、6
’−ジメチルアニリノ〕カルボニルメチルピロリチジン
、8−(S’、4’−ジメチルアニリノ)カルボニルメ
チルピロリチジン、8−(8’。
5′−ジメチルアニリノ)カルボニルメチルピロリチジ
ン、8−(2’、5’−ジメトキシアニリノ〕カルボニ
ルメチルピロリチジン、8−C2’、6’−ジクロロア
ニリノ〕カルボニルメチルピロリチジン、8−42’、
6’−ジエチルアニリノ)カルボニルメチルピロリチジ
ンおよび8− (2’、 4’、 6’−トリメチルア
ニリノ)カルボニルメチルピロリチジンを得たつ かくして得られた8−置換ピロリチジンの物性を上記の
、頓に第2表に示す。
ン、8−(2’、5’−ジメトキシアニリノ〕カルボニ
ルメチルピロリチジン、8−C2’、6’−ジクロロア
ニリノ〕カルボニルメチルピロリチジン、8−42’、
6’−ジエチルアニリノ)カルボニルメチルピロリチジ
ンおよび8− (2’、 4’、 6’−トリメチルア
ニリノ)カルボニルメチルピロリチジンを得たつ かくして得られた8−置換ピロリチジンの物性を上記の
、頓に第2表に示す。
(自発)千υε宥11 市扛措
26
昭和57年 47’l +3[E1
2、発明の名称
8− ia )Up ヒn IJ チシンX 轡(A
J> J、 U I )用途 3、補正をする壱 事19どの関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市北区堂島浜2 J 1m 1番10
号 名称 リン1へり一株式会ネ1 代表者 (/?冶敬三 1、代理人 住所 大阪市東区北浜4の716 刀成ビル氏名 弁
理士(6249) 着肉 中(]ヅ。
J> J、 U I )用途 3、補正をする壱 事19どの関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市北区堂島浜2 J 1m 1番10
号 名称 リン1へり一株式会ネ1 代表者 (/?冶敬三 1、代理人 住所 大阪市東区北浜4の716 刀成ビル氏名 弁
理士(6249) 着肉 中(]ヅ。
電話 06−202−58.’+L〜91゛()5、
補正命令の日付 7.7市Hの内容 明細U)の17自・・・21頁の第2表を別紙の通り訂
正いたします。
補正命令の日付 7.7市Hの内容 明細U)の17自・・・21頁の第2表を別紙の通り訂
正いたします。
手続補正書
昭和57年7月2日
2、発明の名称 8−fil換ピロリチジン誘導体おに
びその用途 3、補11日をする者 事イ1どの関係 特¥[出願人 住所 大阪府大阪市北区堂島浜2丁目 1番40号 名称 サン1〜り一株式会ネ」 代表者 イに治 敬三 4、代理人 昭和57年6月11日 (発送日、昭和57年6 Jl 29日)6、補正の対
象 明細書の発明の名称の欄7、補正の内容 別紙の
通り −1− 補正の内容 明細書の発明の名称「8置換ピロリチジン誘導体および
その用途」を「8−置換ピロリチジン誘導体およびぞの
用途」と訂正します。
びその用途 3、補11日をする者 事イ1どの関係 特¥[出願人 住所 大阪府大阪市北区堂島浜2丁目 1番40号 名称 サン1〜り一株式会ネ」 代表者 イに治 敬三 4、代理人 昭和57年6月11日 (発送日、昭和57年6 Jl 29日)6、補正の対
象 明細書の発明の名称の欄7、補正の内容 別紙の
通り −1− 補正の内容 明細書の発明の名称「8置換ピロリチジン誘導体および
その用途」を「8−置換ピロリチジン誘導体およびぞの
用途」と訂正します。
以上
= 2 −
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 (式中、R1は水素または低級アルキル基を表わし、R
2は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハ
ロゲンを表わし、R3は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アミン基またはハロゲンを表わす) で示される8置換ピロリチジン誘導体 2、 R1、R2がともに水素のときR3がメチル基
、メトキシ基、アミノ基、クロルまたはブロムである特
許請求の範囲第1項記載の誘導体 a、 R1が水素のとき、R2,R3がそれぞれメチ
ル基、エチル基、メトキシ基またはクロルである特許請
求の範囲第1項記載の誘導体 4 R1、R2,、よびR8がいずれもメチル基であ
る特許請求の範囲第1項記載の誘導体 5.8−(2’−メチルアニリノ〕カルボニルメチルピ
ロリチジン、 8− (4’−メチルアニリノ)カルボニルメチルピロ
リチジン、 ′ 8− (2’−クロロアニυ))カルボニルメチルピロ
リチジン、 8−(2’−−jロモアニリノ)カルボニルメチルピロ
リチジン、 8− (2’−メトキシアニリノ)カルボニルメチルピ
ロリチジン、 8− (3’−メトキシアニリノノヵルポニルメチルピ
ロリチジン、 8− (4/−メトキシアニリノ)カルボニルメチルピ
ロリチジン、 8− (2’−アミノアニリノ〕カルボニルメチルピロ
リチジン、 8−(2’、p、’−ジメチルアニリノ〕カルボニルメ
チルピロリチジン、 8−(2’、4’−ジメチルアニリノ)カルボニルメチ
ルピロリチジン、 8−(2’、5’−ジメチルアニリノ)カルボニルメチ
ル−ピロリチジン、 )i −(2’ 、 i1’−ジメチルアニリノ)カル
ボニルメチルピロリチジン、 8− (3’ 、 4’−ジメチルアニリノ)カルボニ
ルメチルピロリチジン、 8−(3’、5’−ジメチルアニリノ)カルボニルメチ
ル−ピロリチジン、 8−(2’、5’−ジメトキシアニリノ)カルボニルメ
チルピロリチジン、 8−(2′、6”)クロロアニリノ)カルボニルメチル
ピロリチジン、 8−(2’、6’−ジエチルアニリノ)カルボニルメチ
ルピロリチジンおよび 8− (2’、 4’、 6’−トリメチルアニリノ)
カルボニルメチルピロリチジンからなる群から選ばれた
特許請求の範囲第1項記載の誘導体C式中、R1は水素
または低級アルキル基を表わし、2は水素、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを表わし、Rは
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基またはハ
ロゲンを表わす) で示される8置換ピロリチジン誘導体よりなる抗不整脈
剤
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57042297A JPS58159493A (ja) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | 8−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
AU12140/83A AU554261B2 (en) | 1982-03-16 | 1983-03-08 | 8-pyrrolizidine acetamides |
US06/473,947 US4564624A (en) | 1982-03-16 | 1983-03-10 | 8-(Substituted N-phenylcarboxamidomethyl) pyrrolizidines and use thereof as antiarrhythmics |
CA000423638A CA1210401A (en) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof |
AT83102561T ATE31414T1 (de) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | 8-substituierte pyrrolizidin-derivate und deren verwendung. |
DE8383102561T DE3374934D1 (en) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof |
EP83102561A EP0089061B1 (en) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof |
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