JPS58159493A - ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な８置換ピロリチジン誘導体およびその用
途に関する。

Ｃ式中、Ｒは水素または低級アルキル基を表わし、Ｒ２
は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲンを表わし、Ｒ８は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アミノ基またはハロゲンを表わす。） で示される８置換ピロリチジン誘導体および一ヒ記誘導
体よりなる抗不整脈剤であるっ 式（Ｉ）の化合物は下記の式に示ず様Ｊこ、特願昭５５
−６１０９５号（特開昭５６−１５６２８３月）明細書
の記載に従って８−シアノメチルピロリチジンをアルコ
リンスして得られる８−アルコキシカルボニルメチルピ
ロリチジンΦ）と相当する各種置換アニリン誘導体とか
ら次１こ示す様な方法により式中、Ｒはメチルまたはエ
チル基を表わし、Ｒ１、Ｒ２，およびＲ３は前記と同義
）方法Ａ 式（Ｉ）の化合物は８−アルコキシカルボニルメチルピ
ロリチジン（ＩＩ）をまず塩酸などの鉱酸憂こより加水
分解して遊離のカルボン酸とし、ついでこれに塩化チオ
ニルなどのハロゲン化剤を作用させて得られる酸ハロゲ
ン化物を、相当する置換アニリンと反応させることによ
って製造できる。反応は酸ハロゲン化物を溶解し、しか
も反応を阻害しない溶媒Ｃ例、クロロホルムなど）中で
進行させるのがよい。この際水酸化アルカリのような無
機塩基またはトリエチルアミン、ピリジンのようす有機
塩基を添加して反応を促進させてもよいが、塩基を用い
なくても反応は進行する。

一万迭」一 式（Ｉ）の化合物は、８−アルコキシカルボニルメチル
ピロリチジン（ＩＩ）と、相当する置換アニリンのアル
カリ金属塩とを反応させることによっても製造できる。

上記のアルカリ金属塩は各種置換アニリンに無水の溶媒
、たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼンなどの中で、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ブチルリチウムなどのようなアル−カリ金属化
合物を作用させて形成させることができる。

上記の方法において、置換アニリンとして低級アルキル
アニリン、低級アルコキシアニリン、ノーロゲノアニリ
ン、アミノアニリンを用いればそれぞれ相当する８−（
置換アニリノ）カルボニルメチルピロリチジンを得るこ
とができる。

かくして得られる８−（置換アニリノカルボニル）メチ
ルピロリチジン誘導体は新規化合物で、次善こ示すよう
に抗不整脈作用を有する。

抗不整脈作用 Ｊ、Ｗ、’Ｌａｗｓｏｎ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
、ａｌ　ＴｈｅｒａｐｅｕｌＪｃｓ、第１６０巻、２２
頁、１９６８）の記載した方法を参照して、体重１６〜
８０２のｄｄｙ雄マウマウスロロフォルムを吸入させ、
呼吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、細動
を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前もって投与し
ておくとこのような心室の異常発現が防止される。本発
明化合物を種々の用量で一群２９〜４０匹のマウスに皮
下注射し、３０分後にクロロホルムを吸入させ、そのさ
いの心室粗動、細動の予防率を各投与量について求めた
のち、Ｌ１℃Ｃｈ−ｆｉｅｌｉｌおよびＷｉｌｃｖｘｏ
ｎの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅ　−ｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｉｉｃｓ、第９６巻、９９頁、１９４９）
により５０％有効投与量（］’Ｄａｏ）とその９５％信
頼限界を求め第１表Ｅこ示した。

５０チ致死量（ＬＤｓｏ）は体重１８〜２２９（Ｄｄｄ
ｙ系雄マウスを用い、ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ法（高木
、小沢編、薬物学実験２０４頁、南山堂、１９７２）蚤
こより求め、ＬＤ５Ｑと１ｎＤ５Ｑの比を治療係数とし
て第１表に併せて示した。

第１表 抗不整脈作用 本発明の化合物は遊離塩基の形でまたは薬学的に許容さ
れうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整脈の治療剤とし
て用いられる。それは単独、または公知の無害な賦形剤
等とともにカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形と
して経口的または非経口的に投与することができ、これ
らの製剤はたとえば次のように調製される。原体を微粉
砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誌導体のごときものと混合してゼラチン
カプセル１こ詰めカプセル剤とする。また錠剤とするに
は上記賦形剤のほかにカルボキシメチルセルロースナト
リウム、アルギン酸、アラビアゴムのごとき結合剤と水
を加えて混練し、押出造粒機で顆粒としたのち、さらに
タルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の
圧縮打錠機または滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封
入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、および
／もしくは緩衝物質を含有させてもよい。

抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類および強
さ、患者側の身体的要因に依存して変化するが一般に異
常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充分な量を投与
する。本化合物については成人１人１日当り通常１回５
０〜２００ｑ、１日８〜４回経口投与され、また０、５
〜５１１９／ＫＦＩ（体重）が点滴静注により投与され
る。

実施例 本例における一般的製造法 １．５〜２当量の各種置換アニリンをジオキサンに溶解
し、窒素気流下、室温で攪拌しながら１．５〜２当量の
水素化ナトリウムを加える。このものを１００℃に２時
間加熱後室温にまで冷却し、１当量の８−エトキシカル
ボニルメチルピロリチジンをジオキサンに溶かした溶液
を滴下する。滴下後再び１００℃に２時間加熱したのち
反応混合物を冷却し、水冷下に氷ならひにエーテルを加
える。

このものを５％塩酸で抽出し、得られた塩酸層を炭酸水
素ナトリウムで中和後エーテルで洗浄する。

残った水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性としたのちクロロホルムで抽出する。得られたクロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物を常法に従
って塩酸塩とする。このものをエタノール−エーテルよ
り再結晶する。

上記の一般的製造法に従って、置換アニリンとして、２
−メチルアニリン、４−メチルアニリン、２−クロロア
ニリン、２−ブロモアニリン、２−メトキシアニリン、
３−メトキシアニリン、４−メトキシアニリン、２−ア
ミノアニリン、２．８−ジメチルアニリン、２．４−ジ
メチルアニリン、２．５−ジメチルアニリン、２．６−
ジメチルアニリン、８．４−ジメチルアニリン、８．５
−ジメチルアニリン、２．５−ジメトキシアニリン、２
．６−ジクロロアニリン、２．６−シエチルアニリンお
よび２，４．６−）ジメチルアニリンを用い、それぞれ
対応する８　−（２’−メチルアニリノ）カルボニルメ
チルピロリチジン、８−（４’−メチルアニリノ）カル
ボニルメチルピロリチジン、８−　（２’−クロルアニ
リノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−ブ
ロモアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（
２’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジ
ン、８−（８′−メトキシアニリノ〕カルボニルメチル
ピロリチジン、８−Ｃ４’−メトキシアニリノ〕カルボ
ニルメチルピロリチジン、８−（２’−アミノアニリノ
）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’。

８′−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジ
ン、８−（２’、４’−ジメチルアニリノ）カルボニル
メチルピロリチジン、８−（２’、５’−ジメチルアニ
リノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−Ｃ２’、６
’−ジメチルアニリノ〕カルボニルメチルピロリチジン
、８−（Ｓ’、４’−ジメチルアニリノ）カルボニルメ
チルピロリチジン、８−（８’。

５′−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジ
ン、８−（２’、５’−ジメトキシアニリノ〕カルボニ
ルメチルピロリチジン、８−Ｃ２’、６’−ジクロロア
ニリノ〕カルボニルメチルピロリチジン、８−４２’、
６’−ジエチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジ
ンおよび８−　（２’、　４’、　６’−トリメチルア
ニリノ）カルボニルメチルピロリチジンを得たつ かくして得られた８−置換ピロリチジンの物性を上記の
、頓に第２表に示す。

（自発）千υε宥１１　市扛措 ２６ 昭和５７年　４７’ｌ　　＋３［Ｅ１ ２、発明の名称 ８−　ｉａ　）Ｕｐ　ヒｎ　ＩＪ　チシンＸ　轡（Ａ　
Ｊ＞　Ｊ、　Ｕ　Ｉ　）用途 ３、補正をする壱 事１９どの関係　　特許出願人 住所　大阪府大阪市北区堂島浜２　Ｊ　１ｍ　１番１０
号 名称　リン１へり一株式会ネ１ 代表者　（／？冶敬三 １、代理人 住所　大阪市東区北浜４の７１６　刀成ビル氏名　　弁
理士（６２４９）　　着肉　中（］ヅ。

電話　　０６−２０２−５８．’＋Ｌ〜９１゛（）５、
補正命令の日付 ７．７市Ｈの内容 明細Ｕ）の１７自・・・２１頁の第２表を別紙の通り訂
正いたします。

手続補正書 昭和５７年７月２日 ２、発明の名称　８−ｆｉｌ換ピロリチジン誘導体おに
びその用途 ３、補１１日をする者 事イ１どの関係　特￥［出願人 住所　大阪府大阪市北区堂島浜２丁目　１番４０号 名称　サン１〜り一株式会ネ」 代表者　　　　　イに治　敬三 ４、代理人 昭和５７年６月１１日 （発送日、昭和５７年６　Ｊｌ　２９日）６、補正の対
象　明細書の発明の名称の欄７、補正の内容　　別紙の
通り −１− 補正の内容 明細書の発明の名称「８置換ピロリチジン誘導体および
その用途」を「８−置換ピロリチジン誘導体およびぞの
用途」と訂正します。

以上 ＝　　２　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を表わし、Ｒ
   ２は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハ
   ロゲンを表わし、Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、アミン基またはハロゲンを表わす） で示される８置換ピロリチジン誘導体 ２、　　Ｒ１、Ｒ２がともに水素のときＲ３がメチル基
   、メトキシ基、アミノ基、クロルまたはブロムである特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体 ａ、　　Ｒ１が水素のとき、Ｒ２，Ｒ３がそれぞれメチ
   ル基、エチル基、メトキシ基またはクロルである特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体 ４　　Ｒ１、Ｒ２，、よびＲ８がいずれもメチル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の誘導体 ５．８−（２’−メチルアニリノ〕カルボニルメチルピ
   ロリチジン、 ８−　（４’−メチルアニリノ）カルボニルメチルピロ
   リチジン、　　　′ ８−　（２’−クロロアニυ））カルボニルメチルピロ
   リチジン、 ８−（２’−−ｊロモアニリノ）カルボニルメチルピロ
   リチジン、 ８−　（２’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピ
   ロリチジン、 ８−　（３’−メトキシアニリノノヵルポニルメチルピ
   ロリチジン、 ８−　（４／−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピ
   ロリチジン、 ８−　（２’−アミノアニリノ〕カルボニルメチルピロ
   リチジン、 ８−（２’、ｐ、’−ジメチルアニリノ〕カルボニルメ
   チルピロリチジン、 ８−（２’、４’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチ
   ルピロリチジン、 ８−（２’、５’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチ
   ル−ピロリチジン、 ）ｉ　−（２’　、　ｉ１’−ジメチルアニリノ）カル
   ボニルメチルピロリチジン、 ８−　（３’　、　４’−ジメチルアニリノ）カルボニ
   ルメチルピロリチジン、 ８−（３’、５’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチ
   ル−ピロリチジン、 ８−（２’、５’−ジメトキシアニリノ）カルボニルメ
   チルピロリチジン、 ８−（２′、６”）クロロアニリノ）カルボニルメチル
   ピロリチジン、 ８−（２’、６’−ジエチルアニリノ）カルボニルメチ
   ルピロリチジンおよび ８−　（２’、　４’、　６’−トリメチルアニリノ）
   カルボニルメチルピロリチジンからなる群から選ばれた
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体Ｃ式中、Ｒ１は水素
   または低級アルキル基を表わし、２は水素、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを表わし、Ｒは
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基またはハ
   ロゲンを表わす） で示される８置換ピロリチジン誘導体よりなる抗不整脈
   剤