JPS58159472A - Novel 3-substituted indazole derivative having substituent group on benzen ring and its preparation - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The 3-aminoindazole derivative of formulaI(Y is methylene chain; R1 and R2 are H, alkyl or together form a heterocyclic group with adjacent N atom or N and O atoms; R is Cl, Br, F, amino, methoxy or alkyl) and its physiologically permissible acid addition salt. EXAMPLE:3-(3-Diethylaminopropylamino)-4-chloroindazole. USE:Antiphlogistic agent. It has antiphlogistic activity and suppresses the side effect to cause ulcer in the digestive organs of an acidic non-steroidal antiphlogistic agent. PROCESS:The compound of formulaIcan be prepared by reacting 3-aminoindazole with the compound of formula II (X is Cl, Br or I).

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療掌上新規かつ有用なベンゼン項置換基を
有する３位置換インダゾール誘導体およびその製造用中
間体ならびにその製造法に関するものであり、さらに詳
細には、炎症状態を軽減し、酸性非ステロイド性抗炎症
薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制する能力を有す
る点で特に価値のある一連の新規なベンゼン項置換基を
有する３位置換インダゾール誘導体およびその製造用中
間体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to 3-substituted indazole derivatives having a benzene substituent which are novel and useful in therapeutic applications, intermediates for their production, and methods for their production, and more particularly, A series of novel benzene term substituent-bearing 3-substituted indazole derivatives and their preparation which are particularly valuable in their ability to reduce gastrointestinal ulcerogenic side effects of acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs. related to intermediates for use.

従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るために、有機
合成化学の分野で種々の試みが多くの研究者によってな
されてきた。これらの試みのほとんどは、コルチコステ
ロイド類のような種々のステロイドホルモン化合物、あ
るいはフェニルブタシン、インドメタシフ等のような酸
性の非ステロイド性物質の合成ならびに試験である。し
かし、さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎
症剤の開発において、塩基性剤効果についてはあまり知
られていない。ところが、塩基性非ステロイド剤は、酸
性非ステロイド化合物が通常廟する有用な点に加えて、
酸性非ステロイド化合物の欠点である消化管障害副作用
をほとんど有しないという点で魅力的でおる。Conventionally, many researchers have made various attempts in the field of organic synthetic chemistry to obtain new and useful anti-inflammatory agents. Most of these efforts are the synthesis and testing of various steroid hormone compounds such as corticosteroids, or acidic non-steroidal substances such as phenylbutacin, indomethacif, etc. However, less is known about basic agent effects in the development of newer, better, and improved anti-inflammatory agents. However, basic nonsteroidal drugs have the same usefulness that acidic nonsteroidal compounds usually have;
It is attractive in that it has almost no gastrointestinal disorder side effects, which are the disadvantages of acidic non-steroidal compounds.

本発明者らは、特定の新規ベンゼン環置換基を有する３
位置換インダゾール誘導体が、炎症状態を軽減させ、さ
らに酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性
の副作用を抑制するための非ステロイド治療剤として非
常に有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。The inventors have discovered that 3 with certain novel benzene ring substituents
It has been discovered that position-substituted indazole derivatives are very useful as nonsteroidal therapeutic agents for alleviating inflammatory conditions and further suppressing the ulcerogenic side effects of acidic nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the gastrointestinal tract, and the present invention I was able to complete it.

すなわち、本発明の新規化合物は、一般式（１）〔式中
、Ｙけ直鎖部分の炭素数が６までのメチレン連鎖であり
、そしてその連鎖部分の炭素原子に結合している水素原
子はきらに低級アルキル基で置換されていてもよく、ａ
、および／または勅は水素原子もしくは１〜６個の炭素
数を有する低級アルキル基であるか、隣接する窒素原子
と共に６個までの複素環または窒素原子および酸素原子
とともに４個の炭素原子を有する複素環を形成し、そ１
３− してその複素環の１個以上の炭素原子又は窒素原子に結
合している水素原子はさらに低級アルキル基、ヒドロキ
シ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ１
は塩素原子、臭素原子ならびにフッ素原子、アミン基、
メトキシ基および低級アルキル基（メチル基、エチル基
、プロピル基ならびにインブチル基）よりなる群から選
ばれた１つである〕で示されるべ／ゼン環置換基を有す
る３位置換インダゾール誘導体及びその生理学的に許容
しうる酸付加塩である。That is, the novel compound of the present invention has the general formula (1) [wherein Y is a methylene chain having up to 6 carbon atoms in the straight chain part, and the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms in the chain part are It may be substituted with a lower alkyl group, and a
, and/or is a hydrogen atom or a lower alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or has up to 6 heterocycles with adjacent nitrogen atoms or 4 carbon atoms with nitrogen and oxygen atoms Forms a heterocycle, part 1
3-, and the hydrogen atom bonded to one or more carbon atoms or nitrogen atoms of the heterocycle may be further substituted with a lower alkyl group, hydroxy group or halogen atom, and R1
is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an amine group,
A 3-substituted indazole derivative having a be/zene ring substituent represented by one selected from the group consisting of a methoxy group and a lower alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, and inbutyl group) and its physiology It is a legally acceptable acid addition salt.

本発明のベンゼン壌置換基を有する新規な３位置換イン
ダゾール誘導体としては、例えば次のものを挙げること
ができる。Examples of the novel 3-substituted indazole derivatives having a benzene substituent of the present invention include the following.

（１）３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４
−クロロインダゾール（２）３−（３−ジエチルアミノ
プロピルアミノ）−５−クロロインダゾール（３）３−
（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−６−クロロイ
ンダゾール（４）３（３−ジエチルアミノプロピルアミ
ノ）−７−クロロインダゾール（５）３−（３−ジエチ
ルアミノプロピルアミノ）−５−アミノインダゾール（
６）３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−
メトキシイノタブール（７）３−（３−ジエチルアミノ
プロピルアミノ）−５−メチルインダゾール１４− （８）３−（３−ジブチルアミノプロビルアミノ）−５
−クロロインタブール（９）３−（３−ジメチルアミン
ブチルアミノ）−５−クロロインダゾール（１０）３−
（３−ジエチルアミノ−５−メチルへキシルアミノ）−
５−クロロインダゾール（１１）３−（３−ピペリジノ
プロピルアミノ）−５−クロロインタブール（１２）３
−（６−ピペリジノへキシルアミノ）−５−クロロイン
ダゾール（１３）３−（３−ピペリシップチルアミノ）
−５−クロロインダゾール（１４）３−（３−ピペリジ
ノ−５−メチルへキシルアミノ）−５−クロロインタブ
ール（ｌｓ）３（３−（２−メチルピペリジノ）プロピ
ルアミンツー５−クロロインタプール（１６）３−（３
−（２，６−シンチルピベリジノ）フ゛ロピルアミノ〕
−５−クロロインダン―ル（１７）３（３−（４−ヒド
ロキシピペリジノ）プロピルアミノクー５−クロロイン
ダゾール（１８）　３　（３−（４−フロロピペリジノ
）プロピルアミン〕−５−クロロインダゾール（１９）
３−（３−ホモピペリジノプロピルアミノ）−５−クロ
ロインダゾール（２０）３−（３−モルホリノプロピル
アミン）−５−クロロインダゾール（２＋）３（３−（
４−メチルピペラジノ）プロピルアミン〕−５−クロロ
インダソ―ル（２２）３−（３−ピロリジノプロビルア
ミノ）−５−クロロインダゾールならびにこれらの臭化
水素酸および塩酸付加塩のような生理学的に許容し得る
酸付加塩である。(1) 3-(3-diethylaminopropylamino)-4
-chloroindazole (2) 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-chloroindazole (3) 3-
(3-diethylaminopropylamino)-6-chloroindazole (4) 3(3-diethylaminopropylamino)-7-chloroindazole (5) 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-aminoindazole (
6) 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-
Methoxyinotabul (7) 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-methylindazole 14- (8) 3-(3-dibutylaminopropylamino)-5
-Chlorointabul (9) 3-(3-dimethylaminebutylamino)-5-chloroindazole (10) 3-
(3-diethylamino-5-methylhexylamino)-
5-chloroindazole (11) 3-(3-piperidinopropylamino)-5-chlorointabul (12) 3
-(6-piperidinohexylamino)-5-chloroindazole (13) 3-(3-piperisiptylamino)
-5-chloroindazole (14) 3-(3-piperidino-5-methylhexylamino)-5-chlorointabul (ls) 3(3-(2-methylpiperidino)propylamine to 5-chlorointabul (16) 3-(3
-(2,6-scintylphiveridino)propylamino
-5-chloroindan-(17) 3(3-(4-hydroxypiperidino)propylaminocou-5-chloroindazole(18) 3(3-(4-fluoropiperidino)propylamine)-5-chloroindazole( 19)
3-(3-Homopiperidinopropylamino)-5-chloroindazole (20) 3-(3-morpholinopropylamine)-5-chloroindazole (2+) 3(3-(
4-Methylpiperazino)propylamine]-5-chloroindazole (22) Physiologically acceptable compounds such as 3-(3-pyrrolidinoprobylamino)-5-chloroindazole and their hydrobromic acid and hydrochloric acid addition salts It is a possible acid addition salt.

これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高く、酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を
抑制する。All of these specific compounds have high anti-inflammatory activity and suppress the gastrointestinal ulcerogenic side effects of acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs.

３−アミノイノダゾールはＢａｍｂｅｒｇｅｒ、　Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、。3-Aminoinodazole was prepared by Bamberger, Li
ebigs Ann,.

３０５、３３９（１８９９）に最初に報告された。305, 339 (1899).

米国特許第３，１３３，０８１には、フェニル環がハロ
ゲ／またはトリフルオロメチル基で置換され、かつ３位
がアミン基かまたはアミノ基の水素が低級アルキル基で
置換された３−アミノインダゾール誘導体が記載されて
おり、中枢神経系活性および筋弛緩剤、鎮痛薬、解熱剤
、トランキライザーとしての用途を開示している。しか
し、薬理データーは開示されていない。しかもこれは未
だ実用医薬にはなっていない。U.S. Pat. No. 3,133,081 discloses a 3-aminoindazole derivative in which the phenyl ring is substituted with a halogen/or trifluoromethyl group, and the 3-position is an amine group, or the hydrogen of the amino group is substituted with a lower alkyl group. have been described, disclosing its use as a central nervous system active and muscle relaxant, analgesic, antipyretic, and tranquilizer. However, pharmacological data have not been disclosed. Moreover, it has not yet become a practical medicine.

５ｉｌｖｅｓｌｒｉｎｉ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ａｒｘｎ
ｅｉｍ　−Ｆｏｒｓｃｌ＋、　！６．５９　（１９６６
）には、１−ベノジル−５−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）インダゾールの塩酸塩が初期炎症に有効である
との報告がある。そして、これは塩酸ベンジダミンとし
て実用医薬になっている。5ilveslrini et, al,, Arxn
eim-Forscl+, ! 6.59 (1966
) has reported that 1-benozyl-5-(3-dimethylaminopropoxy)indazole hydrochloride is effective against early inflammation. This has become a practical medicine as benzydamine hydrochloride.

米国特許第３，６８１，３８２には、１位の窒素原子上
の水素がアリール基で置換され、かつ３位が置換された
ω−アミノアルキル基（またはその窒素原子とともに５
個１での炭素原子を有するω−複複素子アミノアルキル
基であるか、あるいは３位が置換されたω−アミノアル
キルアミド基（またはその窒素原子とともに５個までの
炭素原子を有するω−複複素子アミノアルキルアミド基
でおる３−アミノインダゾール誘導体が記載されており
、抗抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示している
。しかし、薬理データーは開示されていない。U.S. Pat. No. 3,681,382 discloses that the hydrogen on the nitrogen atom at the 1st position is substituted with an aryl group, and the 3rd position is substituted with an ω-aminoalkyl group (or 5 with the nitrogen atom).
an ω-heteromeric aminoalkyl group having up to 1 carbon atoms, or an ω-aminoalkylamide group substituted in the 3-position (or an ω-heteromeric aminoalkyl group having up to 5 carbon atoms with its nitrogen atom); 3-Aminoindazole derivatives with a heteroaminoalkylamide group have been described and their use as anti-depressants and anti-inflammatory agents has been disclosed. However, no pharmacological data have been disclosed.

しかも、これは未だ実用医薬にはなっていない。Moreover, it has not yet become a practical medicine.

以上のように化学文献にはいくつかの３位置換インダゾ
ール誘導体が記載されている。しかし、本発明に開示す
るように１位の窒素原子に結合しているのが水素原子で
、かつ３位が置換されたω−アミノアルキル基または６
個までの炭素原子を有するω−複複素アミノアルキル基
である一般式（＋）で示されるベンゼン環置換基を有す
る３位置換インダゾール誘導体は、先行技術によって本
発明以前に企図されたことけない。As mentioned above, several 3-substituted indazole derivatives have been described in the chemical literature. However, as disclosed in the present invention, the hydrogen atom is bonded to the nitrogen atom at the 1st position, and the ω-aminoalkyl group or the 6-aminoalkyl group is substituted at the 3rd position.
3-substituted indazole derivatives having a benzene ring substituent of the general formula (+) which is an ω-heteroaminoalkyl group having up to .

本発明の一般式（１）で示される化合物は、例えば、１
７− の意味を表わし、Ｘ　Ｉｄ　Ｃ１、Ｒｒ及び■より選ば
れた１つであるハロゲン原子を表わす。）で示されるω
−ハロゲノアルキルアミンとを反応させるととにより得
ることができた。The compound represented by the general formula (1) of the present invention is, for example, 1
7-, and X Id represents a halogen atom selected from C1, Rr and ■. ) denoted by ω
- It could be obtained by reacting with halogenoalkylamine.

反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、ジメチルポルムアミドのような非プロト
ン性極性溶媒又はメタノール、エタノール、プロパノー
ル、インプロパノール、ｎ−プタノールのよりなアルカ
ノール類が用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受容
体と（７ては、たとえば、トリエチルアミンなどの三級
アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが用いられ、
反応温度は室温から２００℃、特に８０〜１２０℃が好
せしい。As the reaction solvent, for example, aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, and dimethylpolamide, or alkanols such as methanol, ethanol, propanol, impropanol, and n-butanol are used, and the generated hydrogen halide is acid acceptors (for example, tertiary amines such as triethylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, etc.) is used,
The reaction temperature is preferably room temperature to 200°C, particularly 80 to 120°C.

本発明のベンゼン環置換基を有する３位置換インダゾー
ル誘導体を製造するのに要する出発化合物は、はとんど
公知化合物であって、市販の化学試薬を出発化合物とし
て有機合成化学の常法で当１８−一 業者が容易に合成できるものである。たとえば、べ／ゼ
ノ環置換基を有する３−アミノインダゾールＦｉ、Ｃ，
Ｅ、　Ｋ−ｗａｒ目ａｒ　ｐ＋　、　ａｌ　、、　Ｊ　
、　Ａｍｅｒ、　Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、、す５，１８０４
（１９４３）に記載されている方法にしたがい、以前に
検討されている一般的合成法によって容易に製造される
。一方、ω−ハロゲノアルキルアミンは、相当するジハ
ロゲン化アルキル化合物から、Ｈ，Ｃ。The starting compounds required for producing the 3-substituted indazole derivative having a benzene ring substituent according to the present invention are generally known compounds, and can be prepared using conventional methods of synthetic organic chemistry using commercially available chemical reagents as starting compounds. 18-It can be easily synthesized by one skilled in the art. For example, 3-aminoindazole Fi with be/zeno ring substituents, C,
E, K-war ar p+, al,, J
, Amer, Ohem, Soc, 5, 1804
(1943) and is easily prepared by general synthetic methods previously discussed. On the other hand, ω-halogenoalkylamine is obtained from the corresponding dihalogenated alkyl compound by H,C.

１３ｒｉｌｌ、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
　４７．　］　ｌ１３４（１９２５）とＣ５Ｓ、Ｍａｒ
ｖｅｌｅｊ、ａｌ、、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、　４９．２２９９　（１９２７）に記載されている
一般的合成法によって合成できる。13rill, J., Amer, Ohem, Soc.
47. ] l134 (1925) and C5S, Mar
velej,al,, J,Amer,Chem,So
c, 49.2299 (1927).

前記と同様な方法により、ベンゼン項置換基を有しない
３−（アミノアルキルアミノ）インダゾールと硝酸、硫
酸の反応により、３−（アミノアルキルアミノ）−５−
ニトロインダゾールヲ得、これを鉄、塩酸で還元するこ
とにより、３−（アミノアルキルアミノ）−５−アミノ
インダゾールを得ることができる。By the same method as above, 3-(aminoalkylamino)-5-
By obtaining nitroindazole and reducing it with iron and hydrochloric acid, 3-(aminoalkylamino)-5-aminoindazole can be obtained.

最初の３−（アミノアルキルアミノ）インダゾールと硝
酸、硫酸との反応溶媒は無溶媒であり、反応温度は一２
０℃から２０℃、望ましくは０３〜１０℃である。The solvent for the initial reaction of 3-(aminoalkylamino)indazole with nitric acid and sulfuric acid is solvent-free, and the reaction temperature is -
The temperature is from 0°C to 20°C, preferably from 03°C to 10°C.

次に３−（アミノアルキルアミノ）−５−ニトロインダ
ゾールの還元の反応溶媒としては、たとｔＵ水又はメタ
ノール、エタノール、プロパツール、インプロパツール
、ｎ−ブタノールのよりなアルカノール類が用いられ、
反応温度はＯ″Ｃから２００℃望壕しくけ０℃〜８０°
Ｃ″′ｃある。Next, as a reaction solvent for the reduction of 3-(aminoalkylamino)-5-nitroindazole, water or alkanols such as methanol, ethanol, propatool, impropatol, and n-butanol are used;
Reaction temperature ranges from 0°C to 200°C and 0°C to 80°C.
There is C″′c.

また本発明の一般式（夏）で示される化合物は、別の方
法である反応式（１）により製造される。すなわち３−
ハロゲノインダゾールｍとアミノアルキルアミン化合物
（ＩＶ）とを、発生するハロゲン化水素の酸受容体の存
在下に反応させる事により得ることができた。Further, the compound represented by the general formula (Natsu) of the present invention is produced by another method, Reaction Formula (1). That is, 3-
It could be obtained by reacting halogenoindazole m and aminoalkylamine compound (IV) in the presence of an acid acceptor for the generated hydrogen halide.

（式中のＹ　＋　Ｒ１＋几、け前述と同様の意味を表わ
し、Ｘけ０１．Ｂｒ、及び■より選ばれた１つであるハ
ロゲン原子を表わす。） 反応溶媒としては、たとえばアセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミドのような非プロト
ン性極性溶媒及びクロロホルム、メチレンクロリド、四
塩化炭素、■、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素溶媒が用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受
容体としては、たとえばピリジン、トリエチルアミンな
どの三級アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが用
いられ、反応温度は０℃から２００℃の範囲で行なわれ
、特に３５℃〜１２０℃が好ましい。(Y + R1 + 几 in the formula has the same meaning as above, and represents a halogen atom selected from , aprotic polar solvents such as dimethylformamide, and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, and 2-dichloroethane, and as acid acceptors for the generated hydrogen halide, for example, Tertiary amines such as pyridine and triethylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate,
Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide are used, and the reaction temperature is in the range of 0°C to 200°C, particularly preferably 35°C to 120°C.

本発明の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する
のに要する出発化合物である３−ハロゲノインダゾール
は、Ｏｒｇ、５ｙｎＬｈｅｓｅｓ、０ｏ１１．Ｖｏｌ、
ＩＩＩ　４７５　（１９５５）に従い合成された。もう
一方の原料化合物であるアミノアルキルアミン化合物（
■）は、相当するハロゲノアルキルアミン化合物からＯ
ｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、　０ｏ１１．Ｖｏｌ、ｌ
１８３　（１９４３）に記載されている一般的合成法を
応用し、製造できた。3-halogenoindazole, which is a starting compound required for producing the compound represented by the general formula (III) of the present invention, is available from Org, 5ynLheses, 0o11. Vol.
III 475 (1955). The other raw material compound, an aminoalkylamine compound (
■) is O from the corresponding halogenoalkylamine compound.
rg, 5yntheses, 0o11. Vol,l
It could be produced by applying the general synthesis method described in 183 (1943).

２１− また本発明の一般式（夏）で示される化合物は、他の方
法である反応式（２）により合成できる。21- Furthermore, the compound represented by the general formula (Natsu) of the present invention can be synthesized by another method, Reaction Formula (2).

２−アミノ−１−（アミノアルキル）ベンズアミ　ド（
Ｖ）から、Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、　０ｏ１１
．ｖｏｌ、［ｌｌ　４７５　（１９５５）に記載されて
いる方法を応用し合成できる。2-amino-1-(aminoalkyl)benzamide (
V), Org, 5yntheses, 0o11
．． It can be synthesized by applying the method described in vol. [ll 475 (1955).

この方法は化合物（Ｖ）を水溶媒中で亜硝酸す）　ＩＪ
ウム及び塩酸で処理し、二酸化イオウで還元し、塩酸処
理後、生成物が得られる。使用される温度範囲は一２０
℃〜２０℃で特に０℃〜１０℃が好捷しい。This method involves converting compound (V) into nitrous acid in an aqueous solvent) IJ
After treatment with sulfur dioxide and hydrochloric acid, the product is obtained. The temperature range used is -20
C. to 20.degree. C., particularly preferably 0.degree. C. to 10.degree.

本発明のベンゼン項置換基を有する３位置換インダゾー
ル誘導体の生理学的に許容しうる酸付加＝２２− 塩は、−）−記有機塩基を薬理学上適当なアニオンを有
する無毒性酸付加塩を形成する種々の鉱酸および有機酸
で処理することにより製造される。たとえば次の酸塩、
すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、硝酸塩、
蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩
、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、
くえん酸塩オたは酸性くえん酸塩、酒石酸塩捷たは重酒
石酸塩、すＸ７ご酸塩、粘液酸塩、グルコン酸塩、安息
香酸塩、サリチル酸塩、ナフタレノー１，５−ジスルホ
／酸塩、アスコルビン酸塩、フェニル酢酸塩、ｐ−アミ
ンサリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタノスルホン
酸塩、ヒドロキシェタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンス
ルホン酸塩およびサッカラード等を形成する酸で処理す
るだけで製造される。The physiologically acceptable acid addition =22- salt of the 3-substituted indazole derivative having a benzene substituent of the present invention is a non-toxic acid addition salt of the -)- organic base with a pharmacologically suitable anion. It is produced by treatment with various mineral and organic acids that form. For example, the following acid salt,
i.e. hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates or bisulfates, phosphates or acid phosphates, nitrates,
formate, acetate, propionate, succinate, lactate, maleate, fumarate, malonate, oxalate,
Citrate or acidic citrate, tartrate or bitartrate, sthx7 salt, mucinate, gluconate, benzoate, salicylate, naphthalenol 1,5-disulfo/acid , ascorbate, phenylacetate, p-amine salicylate, methanesulfonate, ethanosulfonate, hydroxyethanesulfonate, p-)luenesulfonate and saccharide, etc. Manufactured in

上記処理は、たとえば塩形成段階において、実質的に等
モル量の適当な酸を、水性溶媒せたはメタノールもしく
はエタノールのような適当な有機溶媒中で作用させるこ
とにより行うことができる。The above treatment can be carried out, for example, by acting in the salt formation step with substantially equimolar amounts of the appropriate acid in an aqueous or suitable organic solvent such as methanol or ethanol.

−ト記溶媒を注意深く蒸発きせると、［古１体の塩生成
物が容易に得らｉ＋７）。- Careful evaporation of the solvent easily yields the salt product (i+7).

不発明の一般式（１）で示されるベンゼン項置換基を有
する：３３位置換インダゾール誘導は、すべて特異的な
抗炎症剤および鎮痛剤としての治療用途に使用できる。All indazole derivatives substituted at the 33-position having a benzene term substituent of general formula (1) can be used for therapeutic applications as specific anti-inflammatory agents and analgesics.

特に既知の３−アミノイノダゾール誘導体類に比べ、炎
症によって生起せられた浮腫をひかせ、酸性非ステロイ
ド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制する
という特異的な効力がある点で、本発明化合物ｄ明らか
な違いを示す。多くの場合、本発明による新規化合物は
既知のコウーアミノイノダゾール誘導体類よりも相当優
れており、したがって、これらはある釉の炎症の抑制上
決定的な治療−１ｍの利点を有している。Particularly compared to known 3-aminoinodazole derivatives, it has specific efficacy in reducing edema caused by inflammation and inhibiting the ulcerogenic side effects of acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs in the gastrointestinal tract. In this point, the compound d of the present invention shows a clear difference. In many cases, the novel compounds according to the invention are considerably superior to the known kouaminoinodazole derivatives, and therefore they have a decisive therapeutic advantage in the inhibition of certain inflammatory diseases. .

以下、各種の試験結果に基ついて、本発明化合物の作用
効果について説明する。The effects of the compounds of the present invention will be explained below based on various test results.

抗炎症活性は、標準的なカラケ二ノ誘導うット肢浮腫試
験ＣＣ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ、ａｌ＋、　Ｐｒｏｃ
、８ｏｃ、Ｅｘｐ、Ｈｉｏｌ、Ｍｅｄ、。Anti-inflammatory activity was determined using the standard Karakenino-induced cat limb edema test CC, A, Winter et al+, Proc.
, 8oc, Exp, Hiol, Med.

■旦、　５４４　（１９６２）］の方法を使用して、１
　ｋｇの動物体重当り本発明の化合物を５０〜１００■
の投与量で経口投与し２、有意（たとえば３０係）の浮
腫阻止効果がラットにおいて現われるが否かによって測
定した。テスト結果を表１に示す。■Dan, 544 (1962)] using the method of 1
50 to 100 μg of the compound of the invention per kg of animal body weight
The drug was orally administered at a dose of 2, and it was determined whether or not a significant (for example, 30%) edema-inhibiting effect appeared in rats. The test results are shown in Table 1.

表　　１ ベンゼン項置換基を有する３位置換インダゾール誘導体
（１ｏｏ　ｍｇ７Ｋｙ軽ロ投与）のカラゲニン誘導浮腫
阻止（％） ２５− 表　１（続き） 表１において、比較例１は米国特許第３，１３３，０８
１に開示された化合物のフェニル環がハロゲンまた２６
− はトリフルオロメチル基で置換されていない化合物であ
るが、本発明に提示する前記（１）から（２２）の化合
物との比較で明らかなように、本発明の化合物のω位の
置換されたアミン基は絶対に必要であることを本発明者
らは見出した。Table 1 Inhibition (%) of carrageenan-induced edema of 3-substituted indazole derivatives having benzene substituents (100 mg 7Ky) 08
The phenyl ring of the compound disclosed in 1 is halogen or 26
- is a compound that is not substituted with a trifluoromethyl group, but as is clear from the comparison with the compounds (1) to (22) presented in the present invention, the compound of the present invention is substituted at the ω position. The inventors have found that the amine group is absolutely necessary.

潰瘍形成性は、次の方法により、動物体重１　ｋｆ肖り
本発明の化合物を１００■の投与量で経口投与して、胃
潰瘍の発生頻度および強度を調べたが、胃潰瘍は発生し
なかった。Ulcerogenicity was determined by the following method, in which the compound of the present invention was orally administered at a dose of 100 μm to an animal weighing 1 kf, and the frequency and intensity of gastric ulcers were examined, but no gastric ulcers occurred.

すなわち、雄性のドノリュウ系ラットで体重１５０〜１
６０ｇ−のものを実験に供した。被験薬はすべて１％ｌ
−１００−６０に懸濁し、ラット体重１００　ｇ−あた
り１　ｍｌの投与量になるように濃度調整して経口投与
を行なった。被験薬投与の２４時間後に、ラットの胃潰
瘍の発生の有無および程度を調べた。That is, a male Donoryu rat weighs 150 to 1
A 60 g sample was used for the experiment. All test drugs were 1%l.
-100-60 and the concentration was adjusted so that the dose was 1 ml per 100 g of rat body weight, and oral administration was performed. 24 hours after administration of the test drug, the occurrence and severity of gastric ulcers in the rats were examined.

その結果、３−（３−ジエチルアミノプロピルつ′ミノ
）−５−クロロインダゾールすなわち、本発明の典型的
かつ好適な化合物は、１００　ｍｇ／ｋｇの投与量レベ
ルで単独１回投与した場合に、胃潰瘍の発生けなかった
。As a result, 3-(3-diethylaminopropyl tsumino)-5-chloroindazole, a typical and preferred compound of the invention, was found to cause gastric ulcers when administered alone at a dosage level of 100 mg/kg. could not occur.

一方、非ステロイド性酸性抗炎症薬け、よく知られてい
るように、単独投与で胃潰瘍等の消化管性副作用をひき
おこす。On the other hand, as is well known, non-steroidal acidic anti-inflammatory drugs cause gastrointestinal side effects such as gastric ulcers when administered alone.

しかし、本発明者らは、一般式（１）で示されるベンゼ
ン環置換基を有する３位置換インダゾール誘導体あるい
はその塩と、上記非ステロイド性酸性抗炎症薬とを併用
することについて研究した結果、本発明の化合物は、非
ステロイド性酸性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作
用の発生を抑制することが分かった。However, as a result of research into the combined use of the 3-substituted indazole derivative or its salt having a benzene ring substituent represented by general formula (1) and the above-mentioned non-steroidal acidic anti-inflammatory drug, the present inventors found that The compounds of the present invention have been found to suppress the occurrence of gastrointestinal ulcerogenic side effects of non-steroidal acidic anti-inflammatory drugs.

すなわち、たとえばインドメタシ／は単独投与時２０■
／ｋｇの投与量レベルで、強度（潰瘍指数３４．３ｍ）
の胃潰瘍を発生頻度／６（発生例／全動物数）で誘発す
るが、たとえば３−（３−ジエチルアミノプロピルアミ
ノ）−５−クロロインタゾールすなわち、本発明の典型
的かつ好適な化合物を、インドメタシン２０ｒｒｕ；）
７ｋｇの投与量に対して１００〜／ｋＩの投与レベルで
併用すると、胃潰瘍の発生頻度は変わらないが、強度が
潰瘍指数８．０簡と抑制された。In other words, for example, when administered alone, Indometaci/
/kg dosage level, intensity (ulcer index 34.3m)
For example, 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-chlorointazole, a typical and preferred compound of the invention, can be used with indomethacin 20rru;)
When used in combination at a dose level of 100~/kI for a dose of 7 kg, the frequency of gastric ulcers did not change, but the severity was suppressed to an ulcer index of 8.0.

さらに、本発明の新規ベンゼン環置換基を有する３位置
換インダゾール誘導体は、毒性が非常に低い。マウスに
おけるそれらの急性毒性は、腹腔内注射された動物体重
１　ｋｇ当り５０ダないし７００ｍノの間である。Furthermore, the 3-position substituted indazole derivative having the novel benzene ring substituent of the present invention has very low toxicity. Their acute toxicity in mice is between 50 and 700 m/kg of animal body weight when injected intraperitoneally.

又、本発明の化合物のラットにおける行動観察を行なっ
た。ラット体重１　ｋｇ当り本発明の化合物を１００ｍ
Ｉ／の投与レベルで経口投与した場合、動物に自発運動
の抑制、正向反射の消失等行動上特異的な副作用Ｕ認め
られなかった。In addition, the behavior of the compound of the present invention in rats was observed. 100 m of the compound of the present invention per 1 kg of rat body weight
When administered orally at the dosage level of I/, no behaviorally specific side effects such as suppression of locomotor activity and loss of righting reflex were observed in animals.

すなわち、たとえば３−（３−ジエチルアミノプロピル
アミノ）−５−クロロインダゾール、すなわち本発明の
典型的かつ好適な化合物（２）は、ラットに１００　ｙ
ｎｇ７’ｋｙの投与量レベルで経口投与した場合、動物
に自発運動の抑制、正向反射の消失等行動上特異的な副
作用は認められなかった。Thus, for example, 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-chloroindazole, a typical and preferred compound (2) of the present invention, is administered to rats at 100 y.
When administered orally at the dose level of ng7'ky, no behaviorally specific side effects such as suppression of locomotor activity or loss of righting reflex were observed in animals.

ところが、たとえば３−アミノ−５−クロロインダゾー
ル、すなわち上記本発明の典型的かつ好適な化合物（２
）に対し３位のω−アミノアルキル基（本例では、３−
ジエチルアミノプロビル基）カ２９− 置換し７ていない化合物であるが、この化合物をラット
に１００■／ｋｙの投与量レベルで経口投与した場合、
動物に自発運動の抑制、正向反射の消失等行動上特異的
な副作用が認められた。However, for example, 3-amino-5-chloroindazole, that is, the typical and preferred compound of the present invention (2
) to the 3-position ω-aminoalkyl group (in this example, 3-
When this compound is orally administered to rats at a dose level of 100 μ/ky,
Specific behavioral side effects were observed in animals, such as suppression of locomotor activity and loss of righting reflex.

これらの比較で明らかなように、本発明の化合物の３位
のω−アミノアルキル置換基は絶対に必要であることを
本発明者らは見出した。As is clear from these comparisons, we have found that the ω-aminoalkyl substituent at position 3 of the compounds of the invention is absolutely necessary.

以下、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。The present invention will be described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

実施例１ ３−　（：（−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４−
クロロインダゾールは３−アミノ−４−クロロインダゾ
ールと３−ブロモプロピルジエチルアミン臭化水素酸塩
とを炭酸カリウム存在下、非プロトン性溶媒せたはアル
カノール類中で反応させることにより得ることができた
。Example 1 3-(:(-diethylaminopropylamino)-4-
Chloroindazole could be obtained by reacting 3-amino-4-chloroindazole and 3-bromopropyldiethylamine hydrobromide in the presence of potassium carbonate in an aprotic solvent or alkanol.

３−アミノ−４−クロロインダゾールはｌ’１ｅｃｋ。3-amino-4-chloroindazole is l'1eck.

Ｇｕｎｋ＋ｈｅｒ、ｃｌ　　ａｌ、、ＪｕｓＬｕｓ　　
Ｌｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎ、Ｏｈｅｍ、、　　７１６　
　４７（１９６８）に記載されている方法に従い合成し
た。Gunk + her, cl al,, JusLus
Liebigs Ann, Ohem, 716
47 (1968).

３−ブロモプロピルジエチルアミン臭化水素酸＝３０− 塩に代表されるハロゲノアルキルアミン塩は相当するフ
ェノキシアルキルアルデヒド化合物又はフェノキシアル
キルケトアルキルハライド化合物からＭａｒｖｅｌ　ｅ
ｌ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、　６３１８
９４　（１９４１）　。A halogenoalkylamine salt represented by 3-bromopropyldiethylamine hydrobromide 30-salt can be prepared from the corresponding phenoxyalkyl aldehyde compound or phenoxyalkylketoalkyl halide compound by Marvel e.
l al,, J, Am, Ohem, Soc, 6318
94 (1941).

Ｎｏｒｒｉｓ、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　３８６４２　（１９０７）　、Ｈ，Ｆｒａｎｋｅ　
ａｎｄ几、　Ｐａ１ｌｃｈ、Ｊ　、Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ
、　９６４３　（１９６６）及びＯ，Ｓ、Ｍａｒｖｅｌ
　ｅｔａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　ｊ９
２２９９　（１９２７）に記載されている一般的合成法
又は相当するジハロゲン化アルキル化合物からＨ，Ｏ，
Ｂｒ１ｌｌ、Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、８ｏｃ、、　４７１
１３４（１９２５）と０．８．Ｍａｒｖｅｌ　ｅｔ　ａ
ｌ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　４９２２９９
　（１９２７）に記載さｔｌている一般的合成法に従い
合成した。Norris, J. Am. Ohem, Soc.
, 38642 (1907), H, Franke
and 几, Pa1lch, J., Med, Ohem
, 9643 (1966) and O.S., Marvel
etal,, J, Am, Ohem, Soc,, j9
2299 (1927) or from the corresponding dihalogenated alkyl compound.
Br1ll, J, Am, Ohem, 8oc,, 471
134 (1925) and 0.8. Marvel et a
l, J, Am, Chem, Soc,, 492299
(1927).

３−アミノ−４−クロロインダゾール５．０４９〜．３
−ブロモプロピルジエチルアミン臭化水素酸塩８．３０
ｇ−１無水炭酸カリウム８．３％、乾燥ジメチルホルム
アミド８０ｍ１を混合し、８０℃にて２４時間攪拌した
。減圧濃縮後、残渣にクロロホルム１００１ｎ１１水５
ｏｍｌを加え、分液した、クロロホルム層は芒硝で乾燥
し、減圧苗圧した。残渣をアルミナ（２００ｆｔ　）に
よってクロマトグラフィーを行い（展開溶媒、クロロホ
ルム）３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−４
−クロロインダゾール５．１６　ｐを得た。3-amino-4-chloroindazole 5.049~. 3
-Bromopropyldiethylamine hydrobromide 8.30
g-1 8.3% of anhydrous potassium carbonate and 80 ml of dry dimethylformamide were mixed and stirred at 80°C for 24 hours. After concentration under reduced pressure, 1001n of chloroform, 115% of water was added to the residue.
The chloroform layer was dried with Glauber's salt and subjected to reduced pressure. The residue was chromatographed on alumina (200 ft) (developing solvent: chloroform) with 3-(3-diethylaminopropylamino)-4
- 5.16 p of chloroindazole were obtained.

（収率６１％） ＩＦＬ（Ｃｍ−’）　３３００．３２４０．２９４０．
２８５０，１６１０．１５９ＯＮＭＲ（ζ、Ｃｎｃ／、
３）　（１，９６（＋　、６Ｈ）、２．３５　（ｍ、４
Ｈ）、２．４９（ｑ、４＋−ｒ）、４．２１　（ｔ、２
Ｈ）、７．２８　（８、２Ｈ）、７．６８　（８，ＩＨ
）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ、）　２８１　（Ｍ”）、２８３
　（Ｍ＋２）、２５２　（Ｍ　−２９）、２２３　（Ｍ
　−５８）、２０９　（Ｍ　−７２）、１９５（Ｍ−８
６）３−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−４−クロ
ロイ／ダゾール４．ＯＬ！−を無水エタノール５゜ｄに
溶解し、これに乾燥塩化水素ガスを水冷にて吹き込んだ
。さらに無水エーテルを加え、析出する結晶を１取し、
乾燥して３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−
４−クロロインダゾール塩酸塩を得た。(Yield 61%) IFL (Cm-') 3300.3240.2940.
2850, 1610.159ONMR(ζ, Cnc/,
3) (1,96(+, 6H), 2.35 (m, 4
H), 2.49 (q, 4+-r), 4.21 (t, 2
H), 7.28 (8, 2H), 7.68 (8, IH
)Mass (m/e,) 281 (M”), 283
(M+2), 252 (M -29), 223 (M
-58), 209 (M-72), 195 (M-8
6) 3-(diethylaminopropylamino)-4-chloroy/dazole4. OL! - was dissolved in 5°d of anhydrous ethanol, and dry hydrogen chloride gas was blown into the solution while cooling with water. Furthermore, add anhydrous ether and take one portion of the precipitated crystals.
Dry to give 3-(3-diethylaminopropylamino)-
4-chloroindazole hydrochloride was obtained.

元素分析値　Ｃｌ４Ｈ２２Ｎ４０ｔ２ 計算値　０５３．００　　Ｈ６，９９Ｎ　１７．６６　
　Ｃ１，２２，３５実測値　Ｏｓ２．９１　　Ｈ７，Ｏ
ｓ　　Ｎ　１７．５７　　ａｔ　２２．４７実施例２〜
４ 実施例１と同様な方法により、３−アミノ−４−クロロ
インダゾール５．０４７の代わりにベンゼン環の５．６
．７位にクロル原子が置換した３−アミノインダゾール
を用いる以外は、３−（３−ジエチルアミノプロピルア
ミノ）−４−クロロインダゾールと全く同様にして、対
応するベンゼン環の５゜６．７位にクロル原子が置換し
た３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−クロロ
インダゾールを得た。Elemental analysis value Cl4H22N40t2 Calculated value 053.00 H6,99N 17.66
C1, 22, 35 actual measurement value Os2.91 H7, O
s N 17.57 at 22.47 Example 2~
4 By the same method as in Example 1, 5.6 of the benzene ring was substituted for 5.047 of 3-amino-4-chloroindazole.
．． Except for using 3-aminoindazole substituted with a chlorine atom at the 7th position, the same procedure as for 3-(3-diethylaminopropylamino)-4-chloroindazole was used, except that chloride was substituted at the 5° and 6.7th positions of the corresponding benzene ring. Atom-substituted 3-(3-diethylaminopropylamino)-chloroindazole was obtained.

なおベンゼン環の５．６．７位にクロル原子が置換した
３−アミノークロロイノダゾールハ、市販の５−クロロ
アントラニドニル、４−１’ロロアントラニトリル、３
−クロロアントラニドニルを原料にして、Ｏ，Ｅ、Ｋｗ
ａｒｔｌｅｒ　ｅｌ　ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、　６５１８０４（１９４３）に記載されてい
る方法に従い合成した。In addition, 3-aminochloroinodazole substituted with a chloro atom at the 5,6,7-position of the benzene ring, commercially available 5-chloroanthranidonyl, 4-1'loroanthranitrile, 3
- Using chloroanthranidonyl as raw material, O, E, Kw
artler el al,, J, Am, Ohem,
It was synthesized according to the method described in J. Soc., 651804 (1943).

結果を表２、分析結果を表３に示した。The results are shown in Table 2, and the analysis results are shown in Table 3.

０久下余白 一５３＝ ３４− 実施例５ ３−　（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−ア
ミノインダゾールｄ３−アミノインダゾールと：３−ブ
ロモプロピルジエチルアミン臭化水素酸塩とを炭酸カリ
ウムの存在下、非プロトン性溶媒またはアルカノール炉
中で反応させて、３−（３−ジエチルアミノプロピルア
ミノ）インダゾールを得た。次に砧酸、硫酸でニトロ化
し、鉄、塩酸で還元することにより得ることができた。0 K lower margin 53 = 34- Example 5 3-(3-Diethylaminopropylamino)-5-aminoindazole d3-Aminoindazole and: 3-bromopropyldiethylamine hydrobromide in the presence of potassium carbonate, Reaction in an aprotic solvent or alkanol oven yielded 3-(3-diethylaminopropylamino)indazole. Next, it could be obtained by nitrating it with sulfuric acid and sulfuric acid, and reducing it with iron and hydrochloric acid.

３−アミノインダゾールは０．１２．Ｋｗａｒｌｌｅｒ
　ｅｌ　ａｌ、。3-aminoindazole is 0.12. Kwarler
el al,.

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、、　６−５．１８０４（
１９４３）に記載されている方法に従い合成した。３−
ブロモプロピルジエチルアミン臭化水素酸塩ｈ　Ｉｌ、
０．Ｂｒ１ｌ、Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓａｃ、、　４７
゜１１３４　（１９２５）と０．８．Ｍａｒｖｅｌ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　４９　
。J, Am, Chem, 8oc,, 6-5.1804 (
It was synthesized according to the method described in (1943). 3-
Bromopropyl diethylamine hydrobromide h Il,
0. Br1l, J, Am, Ohem, Sac,, 47
゜1134 (1925) and 0.8. Marvel
tal, J. Am, Ohem, Soc., 49
.

２２９９　（１９２７）に記載されている方法に従い合
成した。2299 (1927).

３−アミノインダゾール４ｚ１３−ブロモプロピルジエ
チルアミン臭化水素酸塩８．３ｆｉ’、無水炭酸カリウ
ム８．３ｉ、乾燥ジメチルホルムアミド８０ｍ１を混合
し、８０℃にて２４時間攪拌した。8.3 fi' of 3-aminoindazole 4z13-bromopropyldiethylamine hydrobromide, 8.3 i of anhydrous potassium carbonate, and 80 ml of dry dimethylformamide were mixed and stirred at 80° C. for 24 hours.

減圧汲縮後、残渣にクロロホルム１００ｍＪ水５０ゴを
加え、分液した。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧
粕圧した。残渣をアルミナ（２００？　）によってクロ
マトグラフィーを行い（展開溶媒、クロロホルム）３−
（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）インダゾール３
．８５　ｐを得た。（収率５２チ） ＩＲ（ｃｒｎ−’）　３３１０．３１６０．２９７５．
１６２０．１５５ＯＮＭＲ（ζ、ＣＤ０ｔ３）　０．９
９　（ｔ、６Ｈ）　２．３４　（ｍ、４Ｈ）　２．４７
（ｑ、４Ｈ）　４．２７（ｔ、２Ｈ）　５．０６（ｂ８
．ＩＨ）　７．１０（ｍ、４Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍｌｅ）’
　２４６（Ｍ＋）、１７４．１４６．１３２．１１２３
−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−アミノ
インダゾールの合成けＲ，Ａｄａｍ　ｅｔ　ａｌ”　Ｌ
ａｂｏｒ３ｔｏｒｙ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｙ″４ｔｈ　ｅｄ、。After condensation under reduced pressure, 100 mJ of chloroform and 50 g of water were added to the residue to separate the layers. The chloroform layer was dried with Glauber's salt and subjected to vacuum lees pressure. The residue was chromatographed using alumina (200?) (developing solvent: chloroform).
(3-diethylaminopropylamino)indazole 3
．． Got 85p. (Yield: 52 cm) IR (crn-') 3310.3160.2975.
1620.155ONMR (ζ, CD0t3) 0.9
9 (t, 6H) 2.34 (m, 4H) 2.47
(q, 4H) 4.27 (t, 2H) 5.06 (b8
．． IH) 7.10 (m, 4H) Mass (mle)'
246 (M+), 174.146.132.1123
Synthesis of -(3-diethylaminopropylamino)-5-aminoindazole R, Adam et al.
abor3tory Experiments in
Organic Chemistry''4th ed.

ｐｐ、　２９９　、３０１　ａｎｄ　３０３．　Ｍａｃ
ｍｉｌｌａｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９４９　とＳ
、Ｅ、［（ａｚｌｅｔ　ａｎｄ　Ｃ，Ａ、Ｄｏｒｎｆｅ
ｌｄ、　Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、８ｏｃ、　７５４３３４
（１９３５）に記載されている方法に従い合成した。pp, 299, 301 and 303. Mac
millan, New York, 1949 and S.
,E,[(azlet and C,A,Dornfe
ld, J, Am, Ohem, 8oc, 754334
(1935).

３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）インダゾー
ル１．５？と硫酸２．５８ｍＪの溶液に水冷下硝酸（ｄ
＝　１．４２　）　０．４１　ｍｌ　、硫酸（ｓｐ、ｇ
ｒ、　１．８４）　０．４１ｍ１を滴下し、５〜１０℃
に保ちながら２時間攪拌３７− した。溶液を氷水１２．１ｍｌに注入し、アンモニア水
でｐＨ１４とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層は芒硝で乾燥し、クロロホルムを減圧留去し、乾燥
ベンゼン５０ｍ１を加える。溶液に鉄１０１、塩酸２　
ｍｌを加え８０℃にて３０分間攪拌した。さらに水ｏ、
５ｍｚ’ｌ加え、８０℃にて１０時間攪拌した。冷却後
ろ過し、ろ液のベンゼン層よりＩＮ塩酸水２０＋ｎＡ！
で３回抽出し、塩酸層は炭酸カリウムでｐＨ１４として
クロロホルムで抽出した。3-(3-diethylaminopropylamino)indazole 1.5? Add nitric acid (d) to a solution of 2.58 mJ of sulfuric acid and
= 1.42) 0.41 ml, sulfuric acid (sp, g
r, 1.84) Drop 0.41ml and heat at 5-10℃
The mixture was stirred for 2 hours while maintaining the temperature. The solution was poured into 12.1 ml of ice water, adjusted to pH 14 with aqueous ammonia, and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried with Glauber's salt, the chloroform was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of dry benzene was added. 101 iron and 2 hydrochloric acid in solution
ml was added and stirred at 80°C for 30 minutes. Furthermore, water o,
5 mz'l was added and stirred at 80°C for 10 hours. After cooling and filtering, IN hydrochloric acid water 20+nA was added from the benzene layer of the filtrate!
The hydrochloric acid layer was adjusted to pH 14 with potassium carbonate and extracted with chloroform.

クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去した。The chloroform layer was dried with Glauber's salt and evaporated under reduced pressure.

残渣をアルミナ（１００７）によってクロマトグラフィ
ーを行い（展開溶媒、クロロホルム）３−（３−ジエチ
ルアミノプロピルアミノ）−５−アミノインダゾール０
．６９５’を得た。（収率４４％）■几（ｃｍ−’）３
３４０，３２１０，２９４０，２８７０，１６］５，１
５８５ＮＭＢ　（ζ、ＣＤ３０Ｄ）　　０．９７　　（
ｔ、６Ｈ）、　　　２．３３　　（ｍ、４Ｈ）、　　２
．４７（ｑ、４）？）、　４．２３（ｊ、２Ｈ）、　７
．２７（ｍ、３Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍｌｅ）　２６１　（Ｍ
＋）、　２３２（Ｍ−２９）、　２０３（Ｍ　　５８）
。The residue was chromatographed using alumina (1007) (developing solvent: chloroform) and 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-aminoindazole 0
．． 695' was obtained. (Yield 44%)■几(cm-')3
340, 3210, 2940, 2870, 16] 5, 1
585NMB (ζ, CD30D) 0.97 (
t, 6H), 2.33 (m, 4H), 2
．． 47 (q, 4)? ), 4.23(j, 2H), 7
．． 27 (m, 3H) Mass (mle) 261 (M
+), 232 (M-29), 203 (M 58)
.

１８９　（Ｍ−７２）、　１７５　（Ｍ−８６）３−（
３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−３８− ５−アミノインダゾール０．６１を無水エタノール１５
ｄに溶解し、乾燥した塩化水素ガスを水冷下吹き込んだ
。無水エーテルを加え、析出する結晶を１取し、乾燥し
て３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−ア
ミノインダゾール２塩酸塩を得た。189 (M-72), 175 (M-86)3-(
3-diethylaminopropylamino)-38-5-aminoindazole 0.61 to absolute ethanol 15
Dry hydrogen chloride gas dissolved in d was blown into the solution under water cooling. Anhydrous ether was added, and one portion of the precipitated crystals was taken and dried to obtain 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-aminoindazole dihydrochloride.

元素分析値０１４Ｈ２６Ｎ５Ｃ１２ 計算値　０５０．３０　　Ｈ７，５４Ｎ　２０．９５　
０ｔ　２１．２１実測値　０５０．４１　　Ｈ７，４８
Ｎ　２０．８９　０ｔ　２１．２２実施例６ ３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−５−メト
キシインダゾール及び３−（３−ジエチルアミノプロピ
ルアミノ）−５−メチルインダゾールは、実施例１の３
−アミノ−４−クロロインダゾール５．６６１の代わり
に３−アミノ−５−メトキシインダゾール、３−アミノ
−５−メチルインダゾールを用いる以外は、３−（３−
ジエチルアミノプロピルアミノ）−４−クロロインダゾ
ールと全く同様にして得た。Elemental analysis value 014H26N5C12 Calculated value 050.30 H7,54N 20.95
0t 21.21 Actual value 050.41 H7,48
N 20.89 0t 21.22 Example 6 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-methoxyindazole and 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-methylindazole are 3-(3-diethylaminopropylamino)-5-methylindazole of Example 1.
3-(3-
It was obtained in exactly the same manner as diethylaminopropylamino)-4-chloroindazole.

３−アミノ−５−メトキシインダゾールはＧｅｔ。3-Amino-5-methoxyindazole is Get.

０ｆｆｅｎ、　２５２７２８８　（Ｃ４，００９Ｂ）に
記載されている方法、３−アミノ−５−メチルインダゾ
ールは市販の５−メチルア／ｌ・ラニトニルを原料にし
て、０．Ｅ。0ffen, 2527288 (C4,009B), 3-amino-5-methylindazole is prepared using commercially available 5-methyla/l.lanitonil as a raw material. E.

ＫｗａｒＬｌｅｒ　ｅ＋　ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅ
ｍ、８ｏｃ、、　６５１８０４　（１９４３）に記載さ
れている方法に従い合成した。KwarLler e+ al,, J, Am, Ohe
It was synthesized according to the method described in J. M., 8oc., 651804 (1943).

結果を表４、分析結果を表５に示した。The results are shown in Table 4, and the analysis results are shown in Table 5.

（〜ＩＸ、’−＜、２＼とν） 実施例８〜２１ ３−（アミノアルキルアミノ）−５−クロロインダゾー
ルは３−アミノ−５−クロロインダゾールとハロゲノア
ルキルアミン塩とを炭酸カリウムの存在下、非プロトン
性極性溶媒又はアルカノール炉中で反応させることによ
って得ることができた。(~IX, '-<, 2\ and ν) Examples 8 to 21 3-(aminoalkylamino)-5-chloroindazole was prepared by combining 3-amino-5-chloroindazole and a halogenoalkylamine salt in the presence of potassium carbonate. It could be obtained by reacting in an aprotic polar solvent or an alkanol furnace.

３−アミノ−５−クロロインダゾール５．６６７を用い
、実施例１で用いた３−ブロモプロピルジエチルアミン
臭化水素酸塩８．３０ｆ！−の代わりに、実施例１で用
いたハロゲノアルキルアミ／臭化水素酸塩を用いる以外
は、３−（３−ジエチルアミノプロビルアミノ）−４−
クロロインダゾールと全く同様にして対応する３−（ア
ミノアルキルアミノ）−５−クロロインダゾールを得た
。3-bromopropyldiethylamine hydrobromide used in Example 1 using 5.667 f of 3-amino-5-chloroindazole! 3-(3-diethylaminoprobylamino)-4-, except that the halogenoalkylamide/hydrobromide used in Example 1 is used instead of -.
The corresponding 3-(aminoalkylamino)-5-chloroindazole was obtained in exactly the same manner as the chloroindazole.

結果を表６、分析結果を表７に示した。The results are shown in Table 6, and the analysis results are shown in Table 7.

（）ｉ　１イｔニー　Ｅｌ　ｊ −５１− 第１頁の続き ０発　明　者　杉原太助 延岡市旭町６丁目４１００番地旭化 成工業株式会社内 ０発　明　者　用久保弘 延岡市旭町６丁目４１００番地旭化 成工業株式会社内 ［相］発　明　者　曾根孝範 延岡市旭町６丁目４１００番地旭化 成工業株式会社内()i　i　itney　El　j -51- Continuation of page 1 0 shots Akira Sugihara Tasuke Asahika, 6-4100 Asahicho, Nobeoka City Inside Seikogyo Co., Ltd. 0 shots by Hiroshi Yokubo Asahika, 6-4100 Asahicho, Nobeoka City Inside Seikogyo Co., Ltd. [Phase] Founder: Takanori Sone Asahika, 6-4100 Asahicho, Nobeoka City Inside Seikogyo Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 〔式中、Ｙは直鎖部分の炭素数が６までのメチレン連鎖
であゆ、そしてその連鎖部分の炭素原子に結合している
水素原子はさらに低級アルキル基で置換されていてもよ
く、几ｌおよび／またはＦＬ２は水素原子もしくは１〜
６個の炭素数を有する低級アルキル基であるか、隣接す
る窒素原子と共に６個までの複素環または窒素原子およ
び酸素原子とともに４個の炭素原子を有する複素環を形
成し、そしてその複素環の１個以上の炭素原子又は窒素
原子に結合している水素原子はさらに低級アルキル基、
ヒドロキシ基または）・ロゲン原子で置換されていても
よく、几は塩素原子、臭素原子ならびにフッ素原子、ア
ミン基、メトキシ基および低級アルキル基（メチル基、
エチル基、プロピル基ならびにイソブチル基）よりなる
群から選ばれた１つである〕で示される３−アミノイノ
ダゾール誘導体およびその生理学的に許容しうる酸付加
塩（２）　　−Ｙ−が−（ＣＩ２）ｚ　　＋　　（ＯＨ
２）３＋　　（ＣＩ’２）６＋群から選ばれた１つであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３）　　Ｒ，、およびＲ２が１〜６個の炭素数を有す
る低級アルキル基である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の化合物 （４）低級アルキル基がエチル基で、−Ｙ−が１つであ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物（５）低級アルキ
ル基がブチル基で、−Ｙ−が（ＣＨ２）３−である特許
請求の範囲第３項記載の化合物 （６）低級アルキル基がメチル基で、−Ｙ−が基は低級
アルキル基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子である）
ピロリジノ、置換ピロリジノ、ホモピペリジノ、置換ホ
モピペリジノ、モルホリノ、置換モルホリノ、ピペラジ
ノ、置換ピペラジノからなる群から選ばれた１つである
特許請求の範囲から選ばれた１つである特許請求の範囲
第７項記載の化合物 （９）　　！換ピペリジノがメチルピペリジノである特
許請求の範囲第７項記載の化合物 （１０）メチルピペリジノが２−メチルピペリジノで、
−Ｙ−が−（ＣＨ２）３−である特許請求の範囲第９項
記載の化合物 （１１）置換ピペリジノがジメチルピペリジノである特
許請求の範囲第７項記載の化合物 （１２）ジメチルピペリジノが２．６−ジメチルピペリ
ジノで、−Ｙ−が−（ＯＨ２）３−である特許請求の範
囲第１１項記載の化合物 （１３）　　置換ピペリジノがヒドロキシピペリジノで
ある特許請求の範囲第１２項記載の化合物（１４）　　
ヒドロキシピペリジノが４−ヒドロキンピペリジノで、
−Ｙ−が−（ＯＨ２）３−である特許請求の範囲第１３
項記載の化合物 （１５）置換ピペリジノがクロロピペリジノテあル特許
請求の範囲第７項記載の化合物 （１６）クロロピペリジノが４−クロロピペリジノで、
−Ｙ−が−（０Ｈ２）３−である特許請求の範囲第１５
項記載の化合物 る特許請求の範囲第７項記載の化合物 ある特許請求の範囲第７項記載の化合物る特許請求の範
囲第７項記載の化合物 （２１））　ｆｔ置換ピペラジノメチルピペラジノであ
る特許請求の範囲第７項記載の化合物 （２１）　　メチルピペラジノが４−メチルピペラジノ
で、−Ｙ−が−（Ｃ！Ｈ２）３−である特許請求の範囲
第２０項記載の化合物 （２２）塩素原子が４位の水素原子と置換している（４
−クロル）特許請求の範囲第１項記載の化合物 （２３）　ｍ素原子が５位の水素原子と置換している（
５−クロル）特許請求の範囲第１項記載の化合物 （２４）塩素原子が６位の水素原子と置換している（６
−クロル）特許請求の範囲第１項記載の化合物 （２５）塩素原子が７位の水素原子と置換している（７
−クロル）％許請求の範囲第１項記載の化合物 　５− （２６）アミン基が５位の水素原子と置換している（５
−アミン）特許請求の範囲第１項記載の化合物 （２７）　メトキシ基が５位の水素原子と置換している
（５−メトキシ）特許請求の範囲第１項記載の化合物 （２８）低級アルキル基がメチル基で、このメチル基が
５位の水素原子と置換している（５−メチル）特許請求
の範囲第１項記載の化合物 （２９）　　Ｒ１及びＩＬ２がエチル基であり、−Ｙ−
が−（０Ｈ２）３−であり、かつＲが４−クロルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３０）　　Ｉ’Ｌ＋及びＲ２がエチル基であり、−Ｙ
−が−（ｃｎ２）、−であり、かつ比が５−クロルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３１）　　Ｒ＋及びＦＬ２がエチル基であり、−Ｙ−
が−（ＯＨ２）３−であり、かっＲが６−クロルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３２）　　Ｒ＋及びＲ２がエチル基であり、−Ｙ−か
−（０Ｈ２）３−であり、かつ几が７−クロルである特
許請求の範　６− 囲第１項記載の化合物 （３３）　　Ｒ＋及びＩ（，２がエチル基であり、−Ｙ
−が−（ＣＨ２）３−であり、かつＲが５−アミンであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３４）　　Ｒ＋及びＲ２がエチル基であり、−Ｙ−が
−（ＯＨ２）３−であり、かつＲが５−メトキシである
特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３５）　　Ｒ，、及びＲ２がエチル基であり、−Ｙ−
か−（０Ｈ２）３−であり、かつ几が５−メチルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３６）　　Ｒ，及びＲ２がブチル基であり、−Ｙ−が
−（ＯＨ２）３−であり、かつＲが５−クロルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物 であり、かつ几が５−クロルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物 （３８）　　）Ｌ＋及びＲ２がエチル基であり、−Ｙ−
がＯＨ３０ＨＯＨ３ 特許請求の範囲第１項記載の化合物 であり、かつ−Ｙ−が−（ＣＨ２）３　　、−（ＯＨ２
）６　　。 さＨ Ｈ３０Ｈ３ ばれた１つである特許請求の範囲第１項記載の化合物 が−（ＯＨｚ）３−であり、かつＲが５−クロルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物 −Ｙ−が−（ＣＩ−■２）３−であね、かつＲが５−ク
ロルである特許請求の範囲第１項記載の化合物−Ｙ−が
−（０Ｈ２）３−であり、かつＲが５−クロルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物（０Ｈ２）３−であり
、かつｌが５−クロルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物 であり、かつＲが５−クロルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物 であり、かつ几が５−クロルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物 が−（ＯＨ２）３−であり、かつＲが５−クロルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物 であり、かつ几が５−クロルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物 （式中、Ｙは直鎖部分の炭素数が６までのメチレン連鎖
であり、そしてその連鎖部分の炭素原子に結合している
水素原子はさらに低級アルキル基で置換されていてもよ
く、Ｉ′Ｌｌおよび／またはＲ２は水素原子もしくは１
〜６個の炭素数を有する低級アルキル基であるか、隣接
する窒素原子と共に６個までの複素環または窒素原子お
よび酸素原子とと　９− もに４個の炭素原子を有する複素環を形成１ツ、そ［７
てその複素環の１個以上の炭素原子又は窒素原子に結合
している水素原子はさらに低級アルキル基、ヒドロキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、ＸはＯ
Ｌ、Ｂｒ及びＩより選ばれた１つであるハロゲン原子を
表わす。）とを反応させることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の一般式（１）で表わされる化合物の製
造法（４９）反応溶媒としてジメチルホルムアミドのよ
うな非プロトン性極性溶媒又はエタノールのよりなアル
カノール類を、酸受容体として、トリエチルアミンのよ
うな三級アミン又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩又は炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩を、反応温度として０℃から２００℃を用いる特
許請求の範囲第４８項記載の製造法 １０− （式中、Ｙは直鎖部分の炭素数が６までのメチレン連鎖
であり、そしてその連鎖部分の炭素原子に結合している
水素原子はさらに低級アルキル基で置換されていてもよ
く、ＦＬ、および／または謁は水素原子もしくは１〜６
個の炭素数を有する低級アルキル基であるか、隣接する
窒素原子と共に６個までの複素環捷たは窒素原子および
酸素原子とともに４個の炭素原子を有する複素環を形成
し、そしてその複素環の１個以上の炭素原子又は窒素原
子に結合している水素原子はさらに低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい
）を硝酸、硫酸でニトロ化し、次に還元することを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の一般式（＋）の中で
凡−ＮＨ２であり、ＮＨ２が５位の水素原子と置換して
いる化合物の製造法（５１）反応溶媒として水、アルカ
ノール類を、反応温度として０℃から２００°Ｃを用い
る特許請求の範囲第５０項記載の製造法[Claims] [In the formula, Y is a methylene chain having up to 6 carbon atoms in the straight chain part, and the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms in the chain part are further substituted with a lower alkyl group.几I and/or FL2 may be a hydrogen atom or 1 to
is a lower alkyl group having 6 carbon atoms, or together with the adjacent nitrogen atom forms a heterocycle of up to 6 carbon atoms or together with a nitrogen atom and an oxygen atom a heterocycle having 4 carbon atoms; A hydrogen atom bonded to one or more carbon atoms or nitrogen atoms further represents a lower alkyl group,
It may be substituted with a hydroxy group or ) or rogene atom, and phosphorus may be substituted with a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an amine group, a methoxy group, and a lower alkyl group (methyl group,
3-aminoinodazole derivatives and physiologically acceptable acid addition salts thereof (2) -Y- is -( CI2)z + (OH
2) The compound (3) according to claim 1, which is one selected from the group 3+ (CI'2)6+, wherein R, and R2 are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms; A compound according to claim 1 or 2 (4) a compound according to claim 3 in which the lower alkyl group is an ethyl group and one -Y- (5) a lower alkyl group Compound (6) according to claim 3, wherein is a butyl group and -Y- is (CH2)3-, the lower alkyl group is a methyl group, and -Y- is a lower alkyl group, a hydroxy group, or (halogen atom)
Claim 7 which is one selected from the group consisting of pyrrolidino, substituted pyrrolidino, homopiperidino, substituted homopiperidino, morpholino, substituted morpholino, piperazino, and substituted piperazino Compound (9)! Compound (10) according to claim 7, wherein the converted piperidino is methylpiperidino, and the methylpiperidino is 2-methylpiperidino,
Compound (11) according to Claim 9, wherein -Y- is -(CH2)3- Compound (12) Dimethylpiperidino according to Claim 7, wherein the substituted piperidino is dimethylpiperidino Compound (13) according to claim 11, wherein is 2,6-dimethylpiperidino and -Y- is -(OH2)3-.Claim wherein the substituted piperidino is hydroxypiperidino Compound (14) described in item 12
Hydroxypiperidino is 4-hydroquinpiperidino,
Claim 13 in which -Y- is -(OH2)3-
Compound (15) substituted piperidino according to Claim 7 is chloropiperidino; Compound (16) chloropiperidino according to Claim 7 is 4-chloropiperidino;
Claim 15 in which -Y- is -(0H2)3-
(21) ft-substituted piperazinomethyl piperazino Compound (21) according to Claim 7, wherein methylpiperazino is 4-methylpiperazino, and -Y- is -(C!H2)3- Compound (22) Chlorine The atom replaces the hydrogen atom in the 4th position (4
-chlor) Compound (23) according to claim 1, in which m elementary atom is substituted with the hydrogen atom at the 5th position (
5-chlor) Compound (24) according to claim 1, in which the chlorine atom is substituted with the hydrogen atom at the 6-position (6-chloro)
-chlor) Compound (25) according to claim 1, in which the chlorine atom is substituted with the hydrogen atom at the 7-position (7
-chloro)% Compound according to claim 1 5- (26) The amine group is substituted with the hydrogen atom at the 5-position (5
-amine) Compound according to Claim 1 (27) A methoxy group substituted with the hydrogen atom at the 5-position (5-methoxy) Compound according to Claim 1 (28) Lower alkyl group is a methyl group, and this methyl group is substituted with the hydrogen atom at the 5-position (5-methyl) Compound (29) according to claim 1 R1 and IL2 are ethyl groups, -Y-
is -(0H2)3-, and R is 4-chloro, the compound (30) according to claim 1, wherein I'L+ and R2 are ethyl groups, and -Y
- is -(cn2), - and the ratio is 5-chloro, the compound (31) according to claim 1, where R+ and FL2 are ethyl groups, -Y-
is -(OH2)3-, and R is 6-chloro. Compound (32) according to claim 1, wherein R+ and R2 are ethyl groups, and -Y- or -(0H2)3- Claim 6- Compound (33) R+ and I (, 2 is an ethyl group, -Y
Compound (34) according to claim 1, wherein - is -(CH2)3- and R is 5-amine, R+ and R2 are ethyl groups, and -Y- is -(OH2)3 - and R is 5-methoxy, the compound (35) according to claim 1, wherein R, and R2 are ethyl groups, and -Y-
The compound (36) according to claim 1, wherein R and R2 are butyl groups, and -(0H2)3-, and -(OH2)3 - and R is 5-chlor, and claim 1 is a compound according to claim 1, wherein R is 5-chlor.
Compound (38)) L+ and R2 are ethyl groups, -Y-
is OH30HOH3, and -Y- is -(CH2)3, -(OH2
)6. The compound according to claim 1, in which the compound according to claim 1 is -(OHz)3-, and R is 5-chloro, -Y- is -(CI-■2)3-, and R is 5-chloro.The compound -Y- is -(0H2)3- and R is 5-chloro. The compound (0H2) according to claim 1, which is chloro, and the compound according to claim 1, where l is 5-chloro, and R is 5-chloro. Claim 1
Claim 1 is a compound according to claim 1, and the chloride is 5-chlor.
The compound described in claim 1 is -(OH2)3-, and R is 5-chloro.Claim 1 is the compound described in claim 1, and R is 5-chlor.
Compounds described in Section (wherein Y is a methylene chain with a straight chain moiety having up to 6 carbon atoms, and the hydrogen atom bonded to the carbon atom of the chain moiety is further substituted with a lower alkyl group) Often I'Ll and/or R2 are hydrogen atoms or 1
~ is a lower alkyl group having 6 carbon atoms, or together with the adjacent nitrogen atom forms up to 6 heterocycles or together with nitrogen atoms and oxygen atoms 9- forms a heterocycle with 4 carbon atoms 1 Tsu, so [7
The hydrogen atom bonded to one or more carbon atoms or nitrogen atoms of the heterocycle may be further substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group or a halogen atom, and X is O
Represents a halogen atom selected from L, Br and I. ) (49) A method for producing a compound represented by the general formula (1) according to claim 1, characterized in that the reaction solvent is an aprotic polar solvent such as dimethylformamide or ethanol. alkanols as acid acceptors, tertiary amines such as triethylamine or alkali metal carbonates such as potassium carbonate or alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, and reaction temperatures ranging from 0°C to 200°C. Manufacturing method 10 according to claim 48 using may be further substituted with a lower alkyl group, and FL and/or atom may be a hydrogen atom or 1 to 6
is a lower alkyl group having up to 6 carbon atoms, or together with adjacent nitrogen atoms forms a heterocycle of up to 6 carbon atoms or together with nitrogen and oxygen atoms forms a heterocycle with 4 carbon atoms, and the heterocycle (the hydrogen atoms bonded to one or more carbon atoms or nitrogen atoms may be further substituted with lower alkyl groups, hydroxy groups or halogen atoms) are nitrated with nitric acid or sulfuric acid, and then reduced. Process for producing a compound (51) in which the general formula (+) is -NH2 and NH2 is substituted with the hydrogen atom at the 5th position as described in claim 1 (51); water as the reaction solvent; The manufacturing method according to claim 50, in which the alkanol is used at a reaction temperature of 0°C to 200°C.