JPS58159467A - Novel 3-substituted indazole derivative and its preparation - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formulaI(n is integer of 1-6; the group of formula II is 5-6C heterocyclic group containing N or 4C heterocyclic group containing N and O; W and Y are lower alkyl, OH, halogen or H) and its physiologically permissible acid addition salt. EXAMPLE:3-(2-Homopiperidinoethylamino)indazole. USE:Antiphologistic agent and an agent for suppressing the side effect to cause ulcer in the digestive organs of an acidic non-steroidal antiphlogistic agent. PROCESS:The compound of formulaIcan be prepared by reacting 3-amino-indazole with the compound of formula III (X is Cl, Br or I) in a solvent such as DMF, alkanol, etc., in the presence of a tertiary amine or an alkali metal (bi)carbonate as an acid acceptor at 0-200 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、治療掌上新規かつ有用な３位置換インダゾー
ル誘導体およびそσ〕製造用中間体ならびにその製造法
ｆ関するもσ〕であり、さらに詳細には、炎症状態を軽
減し、酸性非ステロイド准抗炎症薬１７Ｊ消化管の潰扇
形成註の副作用を抑制する能力を有する点で％に価値の
ある一連Ｏｒ新規な３位置換インダゾール誘導体および
そＱ）製造用中間体に関す５り、 従来より、新規かつ有用な抗炎症剤ン得るために、有機
合成化学の外野で種々の試みが多くの研究者によってな
されてきた。これらの試みσノはとんどは、コルチコス
テロイド類α】ような種々のステロイドホルモン化合物
、あるいはフェニルブタシン、インドメタシン等のよ５
な酸訃σ〕非ステロイド注物質σノ合成ならびに試験で
ある、しかし、さらに新規な、より優れた、より改善さ
れた抗炎症剤０）開発において、塩基吐剤効果について
はあまり知られていない。ところが、塩基叶非ステロイ
ド剤は、酸性非ステロイド化合物が通常有する有用な点
に加えて、散イ非ステロイド化合物の欠点である消化管
障害副作用をほとんど有しないという点で魅力的である
。 本発明者らは、特定の新規３位電換インダゾール誘導体
が、炎症状態を軽減させ、さらに酸性非ステロイド曲抗
炎症薬の消化管の潰瘍形成１’ｌＥσノ副作用乞抑制す
るため向弁ステロイド治療剤として非富に有用であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明σ〕新規化合物は、一般式（Ｉ）する
瞑索壌、または窒素原子および酸素原子とともに４個σ
】炭素原子を有する複素環な表わす、、Ｗおよび／また
はＹは低級アルキル基、ヒドロキ／み、もう一方σ）Ｙ
ま１こはＷはヒドロキシ基、ノ１０ゲン原子を表わすｔ
、）で示される３位置換インダゾール誘導体およびその
生理学的に許容しうる酸付加塩である、 本発明の新規３位置換インダゾール誘導体としては１例
えば、次のもグ〕を挙げることかできる。 ＋１＋　３−　（２−ホモピペリジノエチルアミノ）イ
ンダゾール ＋２１　ａ　−（３−ホモピペリシラプルピルアミノ）
インダゾール （３）　３−（２−モルホリノエチルアミノ）インダゾ
ール ＋４１３−　（３−モルホリノプロピルアミノ）インダ
ゾール ＋５１３−　（２−（ａ−ヒドロキシピペリジノ）エチ
ル了ミノ〕インダゾール ［６）　３−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピルアミン〕インダゾール ［７１ａ　−（２−（ａ−ヒドロキシピペリジノ）エチ
ルアミノコインダゾール ｉ８）　ａ　−（３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プ
ロピルアミン〕インダゾール ＋Ｑ１３−（ｚ−（２，ｓ−ジメチルピペリジノ）エチ
ルアミン〕インダゾール ０Ｑ３−（３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プロピ
ルアミン〕イ／ダゾール α１１３−（２−（４−クロロピペリジノ）エチルアミ
ノコインダゾール （Ｌ５３−　（３−（４−クロロピペリジノ）プロピル
アミノコインダゾール ならびにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩のような
生理学的に許容し得る酸付加塩である。 これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高く、酸性非
スデロイド性抗炎症薬（／Ｊ消化管の潰瘍形成性σ〕副
作用を抑制する。 ３−アミノインダゾールはＢａｍｂｅｒｇｅｒ、Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、。 ３０５．３３９（ｌＢｔｉ９）　［最初［報告された。 米国特許第３，１３３，０８１号には、フェニル環がハ
ロゲンまたはトリフルオロメチル基で置換され、かつ３
位がアミン基かまたはアミノ基σ〕水素が低級アルキル
基で置換された３−アミノインダゾール誘導体が記載さ
れており、中枢神経系活性および筋弛緩剤、鎮痛薬、解
熱剤、トランキライザーとしてσ】用途を開示している
、しかし、薬理データーは開示され℃いない。しかもこ
れは未だ実用医薬にはなっていない、 ５Ｉｔｖｅａｔｒｌｎｉ　ａｔ、　ａｔ、、Ａｒｚｎｅ
ｉｍ　−Ｆｏｒａｃｈ、旦、５９（１９６６）　Ｋは、
１−ベンジル−５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
インダゾールσ】塩酸塩が初期炎症に有効であるとの報
告がある、そして、これは塩酸ベンジダミンとして実用
医薬になっている。 米国特許第３，６８１．３８２　ｖｃは、１位の窒素原
子上σノ水素が了り−ル基で置換され、かつ３位が置換
されたω−アミノアルキル基（またはそσ〕窒素原子と
ともπ５個までの炭素原子ケ有するω−腹素環アミノア
ルキル基）であるか、あるいは３位が置換されたω−ア
ミノアルキルアミド基（またはその窒素原子とともに５
個までグ〕炭素原子を有するω−ｖ！Ｌ素環アミノアル
キルアミド基）である３−アミノインダゾール誘導体が
記載されており、抗抑制剤および抗炎症剤としてσ〕用
途を開示している。しかし、梁埋データーは開示されて
いない。 しかも、これは未だ実用医薬にはなっていない。 以上のように化学文献にはいくつかの３位置換インダゾ
ール誘導体が記載されていル、シかし、本発明に開示す
るよ５ＩＣ１位の窒素原子に結合しているのが水素原子
で、かつ３位が置換された６個までの炭素原子を有する
ω−腹素項アミノアルキル基である一般式（■ｌで示さ
れろ３位置換インダゾール誘導体は、先行技術によって
本発明以前ｒ企図さ牙またことはない、 Ｂｒ　　およびＩより選ば」またーっでありハロゲン原
子を表わす。）で示されるω−ハロゲノアルギルアミン
とを反応させることにより得心ことかできた、 反応温媒としては、セ］１えば、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのよウナ非フ
ロトノ性極１生浴媒、またはメタノール、エタノール、
グロパノール、イングロパノール、ｎ−ブタノールのよ
りなアルカノール類が用いら第１５、発生するハロゲン
化水素の酸受容体としては、たとえば、トリエチルアミ
ンなどの三級アミン、炭酸カリウムなとり〕アルカリ金
属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムなとり〕アルカリ金ｋＪ
４２Ｍ炭（４ｚ＋益、水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物などが月］いられ、反応温度は室温から２
００”Ｃ５！＋！ｆ［８０〜１２０℃ｌ）−ダイましい
。 本発明り〕３位宥換インダゾール肪・、４体？製造すり
Ｏｒ（ｇ要す４）出発化合物は、はとんど公知化合物で
あって、市１ｉｊｒ、θノ化学試薬令・出発化合物どし
て有機合成化学のｊｔ法で当）ｙ者が容易に合成できる
もσｊであり。たとえば、３−アミノインダゾールはＣ
，Ｅ、ＫｗａｒｔｌＡｒ　ｅｔ、　８ｔ、Ｊ、　Ａ＋ｎ
ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　６５　、１８０４
　（＋９４３）Ｋ記載されている方法にしたがい、以前
π検討されでいる一般的合成法ｆよって容易π製造され
る。 一方、ω−ハロゲノアルギルアミンは、相当するジハロ
ゲン化アルギル化合物から、Ｈ，Ｃ，Ｂｒ１ｔｔ、　Ｊ
。 Ａｍｅ　ｒ、　Ｃｈａｍ、　Ｓａｃ、　、旦、１１３４
（１９２５）と、Ｃ，Ｓ、　Ｍａｒｖｅ７　ｅｔａｌ、
。 Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｃ、、　４９．２
２９９（＋９２７’）　Ｋ記載されている一般的合成法
ｆよって合成できめ。 また、本発明グツ一般式（１）で示される化合物は、別
の方法であΦ反応式（Ｉｌｌ／ｒ、Ｊ：り製造される。 すなわち、３−ハロゲノインダゾール（ｎ）と、アミノ
アルキルアミン化合物（１１とを発生するハロゲン化水
素（／Ｊ酸受容体θ〕存在下に反応させることＩ／ｆｉ
、Ｊ：り得ることができた。 （式中θＪ　Ｙ、　Ｚ、　Ｗは、前述と同様の意味を表
わし、ＸはＣ１，Ｂｒ及び■より選ばれた１つであるハ
ロゲン原子を表わす、） （１） 反応温媒としては、１ことえば、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン囲極注溶媒、およびクロロホルム、メチレンクロ
リド、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素溶媒が用いられ、発生するハロゲン化水
素の酸受容体としては、たとえばピリジン、トリエチル
アミンなどの三級アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属重
炭酸塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
などが用いられ、反応温度は０℃から２００℃の範囲で
行なわれ、％Ｋ　３５〜１２０℃が好ましい。 本発明の一般式（＋［）で示される化合物を製造するの
ＶＣ要する出発化合物である３−ハロゲノインダゾール
は、Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅａｓａ＋（：ｏＬＶｏＬＩ
、４７５（１ｇ５ｓ）　ｉｆ　したかい合成された。も
う一方の原料化合物であるアミノアルキルアミン化合物
（１１は、相当するハロゲノアルキルアミン化合物から
Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅａｅａ　、Ｃｏ１１゜Ｖｏｌ、
　ＩＩ、８３（１９４３）Ｆ記載されている一般的合成
法を応用し、製造できた。 また、本発明の一般式（■）で示される化合物は、他Ｑ
〕方法である反応式（２）Ｋより合成でき小、２−アミ
ノ−１−（アミノアルキル）ペンズアミド（■）から、
Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　、　Ｃｏ１ｔ、　Ｖａ
ｔ、■、４７５（１９５５）Ｋ記載されている方法ン応
用し合成できろ。 こ０】方法は、化合物（ＩＹ）を水浴媒中で亜硝酸ナト
リウムおよび塩酸で処理し、二酸化イオウで嚇元し、塩
酸処叩陵、生成物が得られゐ、使用される温度範囲は、
−２０〜２０℃で特π０〜１０℃ｈ″−好ましい。 本発明σノ３位置換インダゾール誘導体の生理学的に許
容しうり酸付加塩は、上記有機塩基を薬理学上適当なア
ニオ７？有する無勘匪酸付加塩を形成ｆる種々の鉱酸お
よび有機酸で処理すりこと匠より製造されΦｅ１ことえ
ば次の酸塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩またはＭｉ硫峻鳴、燐酸１温または酸性
燐酸塩、硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、ブThe present invention relates to novel and useful therapeutically useful 3-substituted indazole derivatives, intermediates for their production, and methods for their production, and more particularly, the present invention relates to novel and useful 3-substituted indazole derivatives, intermediates for their production, and methods for their production; Anti-inflammatory drugs 17J A series of novel 3-substituted indazole derivatives and intermediates for their production which are valuable in their ability to suppress the side effects of ulcer formation in the gastrointestinal tract. Many researchers have made various attempts in the field of organic synthetic chemistry to obtain new and useful anti-inflammatory agents. These attempts have mostly involved various steroid hormone compounds, such as corticosteroids, or phenylbutacin, indomethacin, etc.
However, in the development of newer, better, and improved anti-inflammatory agents, not much is known about the emetic effect of the base. However, basic nonsteroidal drugs are attractive in that, in addition to the usual usefulness of acidic nonsteroidal compounds, they have almost no gastrointestinal disorder side effects, which are the disadvantages of solid nonsteroidal compounds. The present inventors have demonstrated that certain novel 3-electroducted indazole derivatives can reduce inflammatory conditions and further suppress the side effects of gastrointestinal ulceration 1'lEσ of acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs. The present inventors have discovered that the compound is extremely useful as a drug, and have completed the present invention. That is, the novel compound of the present invention [σ] has a meditation compound represented by the general formula (I), or a compound having 4 σ atoms together with nitrogen atoms and oxygen atoms.
] Representing a heterocycle having a carbon atom, W and/or Y are lower alkyl groups, hydroxy, the other σ) Y
In this case, W represents a hydroxyl group and a gen atom.
Examples of the novel 3-substituted indazole derivatives of the present invention, which are the 3-substituted indazole derivatives represented by , ) and their physiologically acceptable acid addition salts, include the following. +1+ 3- (2-homopiperidinoethylamino)indazole +21 a-(3-homopiperisilapurpylamino)
Indazole (3) 3-(2-morpholinoethylamino)indazole+413- (3-morpholinopropylamino)indazole+513- (2-(a-hydroxypiperidino)ethylrimino)indazole [6) 3-(3- (4-hydroxypiperidino)propylamine]indazole [71a -(2-(a-hydroxypiperidino)ethylaminocoindazole i8) a -(3-(3-hydroxypiperidino)propylamine]indazole + Q13 -(z-(2,s-dimethylpiperidino)ethylamine]indazole0Q3-(3-(2,6-dimethylpiperidino)propylamine)i/dazole α113-(2-(4-chloropiperidino)ethylamino Coindazole (L53-(3-(4-chloropiperidino)propylaminocoindazole) and its physiologically acceptable acid addition salts such as hydrobromic acid and hydrochloric acid addition salts. All of these specific compounds have anti-inflammatory properties. It has high inflammatory activity and suppresses the side effects of acidic non-sderoidal anti-inflammatory drugs (/J gastrointestinal ulcerogenic σ). 3-Aminoindazole is described by Bamberger, Lie
bigs Ann,. 305.339 (lBti9) [Initially reported. U.S. Pat. No. 3,133,081 discloses that the phenyl ring is substituted with a halogen or trifluoromethyl group and
A 3-aminoindazole derivative in which the hydrogen is substituted with an amine group or an amino group σ] with a lower alkyl group has been described, and is used as a central nervous system active and muscle relaxant, analgesic, antipyretic, and tranquilizer. However, pharmacological data are not disclosed. Moreover, it has not yet become a practical medicine.
im -Forach, Dan, 59 (1966) K is
1-Benzyl-5-(3-dimethylaminopropoxy)
It has been reported that [Indazole σ] hydrochloride is effective against early inflammation, and it has become a practical medicine as benzydamine hydrochloride. U.S. Patent No. 3,681.382 vc discloses that the σ hydrogen on the nitrogen atom at the 1st position is substituted with a terro-ru group, and the 3rd position is substituted with an ω-aminoalkyl group (or its σ) nitrogen atom. ω-abdomycyclic aminoalkyl group having up to π5 carbon atoms) or ω-aminoalkylamide group substituted at the 3-position (or with its nitrogen atom
ω−v! with carbon atoms! 3-aminoindazole derivatives having a L ring aminoalkylamide group) are described, and their uses as anti-depressants and anti-inflammatory agents are disclosed. However, the beam data has not been disclosed. Moreover, it has not yet become a practical medicine. As mentioned above, several 3-substituted indazole derivatives have been described in the chemical literature, but as disclosed in the present invention, a hydrogen atom is bonded to the nitrogen atom at the 5IC1 position, and 3 The 3-substituted indazole derivatives of the general formula (1), which are ω-aminoalkyl radicals having up to 6 carbon atoms substituted in the 3-position, have been contemplated by the prior art prior to the present invention. As the reaction heating medium, it was possible to achieve this result by reacting with ω-halogenoargylamine selected from Br and I. 1. Non-flotonogenic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, or methanol, ethanol,
Alkanols such as gropanol, ingropanol, and n-butanol are used. As acid acceptors for the generated hydrogen halide, for example, tertiary amines such as triethylamine, potassium carbonate, alkali metal carbonates, Sodium hydrogen carbonate Natori Alkali gold kJ
42M charcoal (4z + carbon, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, etc.) is used, and the reaction temperature is between room temperature and 2.
00"C5!+!f[80-120℃l) - very desirable. The present invention] 3-position-substituted indazole fatty acid, 4 bodies? Production or (g required 4) The starting compound is Haton Any known compound that can be easily synthesized by a person using the chemical reagent method/starting compound of organic synthesis chemistry is σj.For example, 3-aminoindazole is C
, E, KwartlAr et, 8t, J, A+n
er, Chem, Sac, , 65, 1804
(+943)K Following the method described, π is easily prepared by a general synthetic method f that has been previously discussed. On the other hand, ω-halogenoargylamine can be obtained from the corresponding dihalogenated argyl compound by H, C, Br1tt, J
. Amer, Cham, Sac, , Dan, 1134
(1925) and C,S, Marvel7 etal,
. J, Amer, Cham, Soc, 49.2
299 (+927') K can be synthesized by the general synthesis method f described. In addition, the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by another method according to the Φ reaction formula (Ill/r, J:). Reacting with compound (11) in the presence of hydrogen halide (/J acid acceptor θ) to generate I/fi
, J: I was able to get it. (In the formula, θJ Y, Z, and W represent the same meanings as above, and X represents a halogen atom selected from C1, Br, and ■.) (1) As the reaction heating medium, 1 For example, aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylsulfoxide, and dimethylformamide, and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane are used to reduce the halogenation that occurs. Examples of acid acceptors for hydrogen include tertiary amines such as pyridine and triethylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide. The reaction temperature is in the range of 0°C to 200°C, with %K of 35 to 120°C being preferred. 3-halogenoindazole, which is a starting compound required by VC for producing the compound represented by the general formula (+[) of the present invention, is derived from Org, 5yntheasa+(:oLVoLI
, 475 (1g5s) if heavily synthesized. The other raw material compound, an aminoalkylamine compound (11, is selected from the corresponding halogenoalkylamine compound, Org, 5yntheaea, Co11°Vol,
II, 83 (1943) F. In addition, the compound represented by the general formula (■) of the present invention may be
] method, reaction formula (2) K can be synthesized from a small 2-amino-1-(aminoalkyl)penzamide (■),
Org, 5yntheses, Colt, Va
t, ■, 475 (1955) K. It can be synthesized by applying the method described in K. This method involves treating compound (IY) with sodium nitrite and hydrochloric acid in a water bath medium, quenching with sulfur dioxide, and beating with hydrochloric acid to obtain the product; the temperature range used is as follows:
−20 to 20° C., particularly π0 to 10° C. h″-preferable. The physiologically acceptable uric acid addition salt of the indazole derivative substituted at the 3-position of the σ of the present invention has the above-mentioned organic base in a pharmacologically suitable anion 7? Processed with various mineral and organic acids to form non-sulfuric acid addition salts prepared by Surikoto Takumi, such as the following acid salts, namely, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Sulfate or Mi sulfur, phosphoric acid 1-temperature or acid phosphate, nitrate, formate, acetate, but

【コピオン酸塩、
こはく酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マ
ロン酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩ま１こは酸四く妙ん酸塩
、酒石酸塩または一屯酒石酸塩、りんご酸塩、粘液酸塩
、グルコン酸塩、安息香酸塩、す１１チル鍍塩、ナフタ
レン−１，５−ジスルホノ酸塩、アスコルビン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、Ｐ−アミノサリチル酸塩、メタンスルホ
ン酸唱、エタノスルホン酸塩、ヒドロキシエタノスルホ
ン酸ｈＭ、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびサッカラー
ド等を形成す＾酸で処理すΦだけで製造さ′に１．ｂｔ
、上記処理は、１ことえば塩形成段階においで、実質的
に勢モル量θノ適当な酸を、水１生浴媒またはメタノー
ルもしくはエタノールα〕ような適当な有機溶媒中で作
用させろことにより行うことができる、上記温媒を注意
深く蒸発させると、固体αノ塩生成物が芥易Ｖ（得られ
ろ。 本発明Ｃ））一般式ｔＩ）で示される３位散換インダゾ
ール誘導体は、すべで特異的な抗炎もＬ剤および鎮痛剤
としてσ〕治療用途に使用できり、特に既知の３−アミ
ノインダゾール訪蔓体類π比べ、炎Ｊ１’ｌユπよって
生起せられた浮ｉ１＋Ｉ！　？ひかせ、酸訃非ステロイ
ドは抗炎症薬の消化管の潰ｊ易形成性の副作用を抑制す
るという酌異的な効力があめ点で、本発明化合物は明ら
かな違いを示す、多（０１楊合、本発明に、！：る新規
化合物は既知の３−アミノインダゾール誘尋体類よりも
相当優れており、した７）−って、これらはある陣の炎
症１／Ｊ抑制上決定的な治療上の利点を有している。 以下、６撞Ｑ】試験結果に基づいて、本発明化合物の作
用効果について説明する、 抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘専ラット肢浮腫試
験しＣ，Ａ、　Ｗｉｎｔｅｒ　ａｔ、　ａｔ、　、　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　ＢＩｏ４Ｍｅｄ、、−
リ１．，５４４（１９６２））　ｏノ方法を使用しで、
１ｋｌｌの動物体重当り本発明の化合物を５０〜Ｚｏｏ
ダσ〕投与量で経口投与し、イ」−意（ｆことえば３０
％）の＃　、ｌｉｉ！阻止効果がラットπおいて現われ
るか否かπよって測定した。テスト結果を表ＩＫ示す、 表　　１ ３位置換インダゾール誘導体（１ｏ　ｏｍｏ、Ａｓｚ　
＠口投与）σ）カラゲニン＠導ｆＩ−腫阻ｊトチ表１に
おいて、比較例１は米国特許第＆１３＆０８１に開示さ
れた化合物シ〕フェニル環がハロゲンまたはトリフルオ
ロメチル基で置換されていない化合物であめが、本発明
に提示する前記［２１、＋４＋　、＋６１　、　＋８］
、叫、ｄＺ　σ〕化合物との比較で明らかなようｆ、本
発明σノ化合物のω位の置換されたアミン基（・１絶対
に必要であることを本発明者らは見出した、潰瘍形成性
は、次の方法により、動物体Ｎｌ　ｋｇ当り本発明σ〕
化合物を１（１）９σノ投与量で経口投与して、胃潰瘍
Ｑ】発生頻度および強度を調べたが、胃潰瘍は発生しな
かった、 すなわち、雄１ｆ４（ｈドンリュウ系ラットで体ｍ１５
０〜１６０ｆ＆＋ものを実験に供した。被験薬はすべて
Ｉ％ＨＣＯ−６０Ｋ懸濁し、ラット体重＋００９あたり
１ｍｌの投与量になるように濃度調整して経口投与を行
なった、被険薬投与σ〕２４時間（＋Ｋ、う、トの胃潰
瘍Ｑ〕発生の有無および程度音調べた。 その結果、ａ−（ａ−（ａ−ヒドロキシピペリジノ）プ
ロピルアミン〕イ／ダゾールすなわち、本発明の典型的
かつ好適な化合物は、＋［１］　ｒｙ、Ａｙの投与量レ
ベルで単独１回投与しγこ場合π、胃潰瘍＆Ｊ発生はな
かった、 一方、非ステロイド注酸１生抗炎症薬は、よく知られ℃
いるように、単独投与で胃潰瘍等σ」消化管性副作用Ｚ
ひぎおこす。 しかし、本発明者らは、一般式（１）で示される３位置
換インダゾール誘導体あるいはその埴と、上記非ステロ
イド註酸註抗炎症薬とを併用することについて研究し１
こ結果、本発明の化合物は、非ステロイド注酸訃抗炎症
薬の哨化管力潰瘍形成翻σ〕副作用の発生を抑制すりこ
とが分かった。 すなわち、たとえばインドメタシンは単独投与時２０η
ｈσ〕投与量レベルで、強度（Ｉｊ！を瘍指ｆｉ゛３４
３朋）の胃潰瘍を発生頻度６／６（発生例／宕動物数）
で銹発するが、たとえばａ−［：３−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）プロピルアミン〕インダゾール、すなわち
、本発明αノ典型的かつ好適な化合物を、インドメタシ
ン２０ｎカ勺の投与量に苅し１（イ）ｍｙ７ｋｙの投与
レベルで併用すると、胃潰瘍の発生頻度は変わらないが
、強度が潰瘍指数７．８罪と抑制された、さらに、本発
明σノ新規３位置換インダゾール誘導体は、毒性が非常
ｆ低い、マウスにおけるそれらの急１牛毒性は、腹腔内
注射された動物体重１ゆ当り５０ダないし７００ダσ〕
間である、以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は
これらの実施例に限定されるもσノではない。 実施例１ ３−（アミノアルキル了ミノ）インダゾールは、３−ア
ミノインダゾールとノ・ロゲノアルキルアミン塩とを炭
酸カリウム存在下、非ゾロトンキ極囲温媒またはアルカ
ノール類中で反応させることによって得ることかできた
、 ３−アミノインダゾールは、Ｃ，Ｅ、　Ｋｗａｒｔムｒ
　ｅｔ、ａｔ、。 Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　６５．１８０
４（１９４３）　Ｋ記載されている方法にしたがい合成
した。 ハＱゲノアルキルアミン塩は、Ｈ，Ｃ，Ｂｒ１ｕ、　Ｊ
、　Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、、　４７．１１３４（１９２５）
、；　Ｃ，Ｓ、　Ｍａｒｖｅｔａｔ、　ａｔ、、　Ｊ、
　Ａｍ。 Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏｃ、、　４９，２２９９（１９２７
）Ｋ記載されている方法にしたｈ−い合成した。 ３−アミノインダゾール４．Ｏｆ、　　１−　（２−ブ
ロモエチル）ホモピペリジン臭化水素酸塩８６ｆ、無水
炭酸カリウム＆３？、乾燥ジメチルホルムアミド８０ｄ
を混合し、８０℃πで２４時間攪拌した。減圧濃縮後、
残渣にクロロホルム１００　ｌｌ１ｔ　１水５０−を加
え、分液した、クロロホルム層は、芒硝で乾燥し、減圧
留去した、残渣をアルミナ（ｚｏｏ＆）［、Ｊ：ってク
ロマトグラフィを行い（展開溶媒、クロロホルム）、３
−（２−ホモピペリジノエチルアミン）インダゾール４
．５８　？　（収率５９条）を得１こ、ＩＲ（＋／ｍａ
ｘ、Ｃｍ　’　）　３３２０．３１７０．３０８０．２
９５０．２８７ＯＮＭＲ（δ＋　ＣＤＣＺ３　）　１．
５２　（ｂ　＠＋　８　Ｈ）、２１３（ｂｓ、４Ｈ）、
ｚ７ｓ（ｔ。 ２Ｈ）、４．３３（ｔ　、　２Ｈ）、ｓ、２ｔ（ｂｓ、
ｘｕ）、？、ｏ９（ｍ、４Ｉ（）Ｍａ　ｓ　ａ　（ｍ／
ｅ　、　ｖｅ）　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　　）２５８（Ｍ
、ＩＩＩＩＩ）、２５９（Ｍ＋１．３１）、１３２（Ｍ
−１２６，２１０）、１１６（Ｍ−１４２，２９０）、
１ｏ４（、Ｍ−ｔｓ４．ａ５ｚ）ａ−（２−ホモピペリ
ジノエチルアミノ）インダゾール４．Ｏｆを無水エタノ
ールｓｏ　ｙ　Ｋ溶解し、これπ乾燥塩化水素ガスを氷
冷にて吹き込んだ。さらに無水エーテルを加え、析出す
る結晶ｙｒＰ取し、乾燥して３−（２−ホモピペリジノ
エチルアミノ）インダゾール塩酸塩を得た。 元素分析値　Ｃ１，Ｈ２３Ｎ４Ｃ１ 計　鋺−イ１白　　Ｃ：６１．１１　　　　Ｈニア、８
６　　　　Ｎ：１９．００　　　　Ｃ１：ＩＬＯ３実測
値　Ｃ：６０．８８　　Ｈニア、７９　　Ｎ：Ｉ９．２
１　　ｃｚ：ｔｚｔ２実施例２〜１２ 実施例１と同様な方法により、■−（２−ブロモエチル
）ホモピペリジン臭化水素塩＆６ｙｔｙ〕代わｎ［対応
するω−ハロゲノアルキルアミン塩ン用いる以外は、ａ
−（２−ホモピペリジノエチルアミノ）インダゾールと
全く同様πしで、おσ〕おのの３−（アミノアルキルア
ミノ）インダゾールを得た、結果を表２、分析結果な表
３に示した、表　　２ 表　２（続き） 第１頁の続き （塑発　明　者　用久保弘 延岡市旭町６丁目４１００番地旭化 成工業株式会社内 ■発　明　者　曽根孝範 延岡市旭町６丁目４１００番地旭化 成工業株式会社内[Copionate,
Succinate, lactate, maleate, fumarate, malonate, oxalate, citrate, tetrachloride, tartrate or tartrate, malate, mucilage Acid salt, gluconate, benzoate, 11-tyl salt, naphthalene-1,5-disulfonate, ascorbate, phenylacetate, P-aminosalicylate, methanesulfonic acid salt, ethanosulfonate In 1. bt
, the above treatment is carried out by, for example, in the salt formation step, acting with a suitable acid in a substantially molar amount θ in a suitable organic solvent such as water or methanol or ethanol α]. Careful evaporation of the heating medium, which can be carried out, yields a solid α-salt product. It can also be used for therapeutic purposes as a L agent and analgesic, especially in comparison with the known 3-aminoindazole-related compounds, the inflammation caused by the inflammation i1+I! ? In fact, acidic non-steroids have an extenuating effect on suppressing the gastrointestinal ulcer-forming side effect of anti-inflammatory drugs, and the compound of the present invention shows a clear difference. In this case, the novel compounds of the present invention are considerably superior to known 3-aminoindazole derivatives, and are therefore decisive in suppressing certain types of inflammation 1/J. Has therapeutic benefits. Below, the effects and effects of the compounds of the present invention will be explained based on the test results.
roc, Soc, Exp, BIo4Med, -
Li1. , 544 (1962)) using the o method,
50-Zoo of the compound of the invention per 1 kll of animal body weight
Administer orally at a dosage of 30
%) #,lii! Whether the inhibitory effect appeared in rats π was determined by π. The test results are shown in Table IK, Table 1 3-substituted indazole derivatives (1o omo, Asz
In Table 1, Comparative Example 1 is a compound disclosed in U.S. Pat. The candy is presented in the present invention [21, +4+ , +61, +8]
, exclamation, dZ σ] As is clear from the comparison with the σ compound of the present invention, the substituted amine group (・1) at the ω position of the σ compound of the present invention is absolutely necessary, and the present inventors have found that the ulcer formation The sex of the present invention σ per Nl kg of animal body is determined by the following method.
The compound was orally administered at a dose of 1 (1) 9σ to examine the frequency and intensity of gastric ulcers, but no gastric ulcers occurred.
0 to 160f&+ were used in the experiment. All test drugs were suspended in I% HCO-60K and administered orally with the concentration adjusted to 1 ml per rat body weight +009. Q] The presence or absence of occurrence and the degree of occurrence were investigated. As a result, a-(a-(a-hydroxypiperidino)propylamine)/dazole, that is, a typical and preferred compound of the present invention, was found to have +[1] When administered once alone at the dosage level of RY, Ay, γ, π, gastric ulcer & J did not occur; on the other hand, non-steroidal injection 1 bioanti-inflammatory drug is a well-known anti-inflammatory drug.
Gastrointestinal side effects such as gastric ulcers may occur when administered alone.
I raise the fire. However, the present inventors conducted research on the combined use of the 3-substituted indazole derivative represented by general formula (1) or its derivative and the above-mentioned non-steroidal formic acid anti-inflammatory drug.
As a result, it was found that the compound of the present invention suppresses the occurrence of the side effects of non-steroidal injected anti-inflammatory drugs, such as ulcer formation. That is, for example, indomethacin has a concentration of 20η when administered alone.
hσ] At the dose level, the intensity (Ij!
3) Gastric ulcers occur at a frequency of 6/6 (cases/number of rodents)
For example, a-[:3-(4-hydroxypiperidino)propylamine]indazole, a typical and preferred compound of the present invention, is added to a dosage of 20 mg of indomethacin. (b) When used in combination at the dosage level of my7ky, the incidence of gastric ulcers did not change, but the severity was suppressed to an ulcer index of 7.8.Furthermore, the novel 3-substituted indazole derivative of σ of the present invention has extremely high toxicity. f low, their acute toxicity in mice is 50 to 700 Da per animal body weight injected intraperitoneally]
The present invention will be described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 3-(Aminoalkylamino)indazole can be obtained by reacting 3-aminoindazole and a logenoalkylamine salt in a non-zolotonic ambient temperature medium or alkanols in the presence of potassium carbonate. The resulting 3-aminoindazole is C, E, Kwart's
et, at,. J, Am, Chem, Soc,, 65.180
4 (1943) K. HaQ genoalkylamine salt is H, C, Br1u, J
, Am. Chem, Soe, 47.1134 (1925)
,;C,S,Marvetat,at,,J,
Am. Chern, Soc, 49, 2299 (1927
) K was synthesized according to the method described. 3-aminoindazole4. Of, 1-(2-bromoethyl)homopiperidine hydrobromide 86f, anhydrous potassium carbonate &3? , dry dimethylformamide 80d
were mixed and stirred at 80°C for 24 hours. After vacuum concentration,
To the residue was added 100 liters of chloroform, 1 liter of water, and 50 mm of water, and the layers were separated. The chloroform layer was dried with Glauber's salt and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on alumina (zoo&) [, J: ), 3
-(2-homopiperidinoethylamine)indazole 4
．． 58? (yield: 59 articles) was obtained, IR (+/ma
x, Cm') 3320.3170.3080.2
950.287ONMR (δ+ CDCZ3) 1.
52 (b @+ 8 H), 213 (bs, 4H),
z7s (t. 2H), 4.33 (t, 2H), s, 2t (bs,
xu),? , o9(m, 4I()Ma s a (m/
e, ve) Intensity) 258 (M
, III), 259 (M+1.31), 132 (M
-126,210), 116(M-142,290),
1o4(,M-ts4.a5z)a-(2-homopiperidinoethylamino)indazole4. Of was dissolved in anhydrous ethanol soy K, and π-dry hydrogen chloride gas was blown into the solution under ice cooling. Furthermore, anhydrous ether was added, and the precipitated crystal yrP was collected and dried to obtain 3-(2-homopiperidinoethylamino)indazole hydrochloride. Elemental analysis value C1, H23N4C1 Total 1 white C: 61.11 H near, 8
6 N: 19.00 C1: ILO3 actual value C: 60.88 H near, 79 N: I9.2
1 cz:tzt2 Examples 2 to 12 By the same method as in Example 1, ■-(2-bromoethyl)homopiperidine hydrobromide &6yty] was replaced by
-(2-Homopiperidinoethylamino)indazole was prepared in exactly the same way as π and σ] 3-(aminoalkylamino)indazole was obtained. The results are shown in Table 2 and the analytical results are shown in Table 3. , Table 2 Table 2 (Continued) Continuation of page 1 (Inventor: Hirokubo Yokubo, Asahi Kasei Corporation, 6-4100 Asahicho, Nobeoka City Inventor: Takanori Sone Asahi Kasei, 6-4100 Asahicho, Nobeoka City) Inside Kogyo Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 する複素環、ま１ｍは屋素原子および酸素原子とともに
４個の炭素原子を有する複素環を表わす、Ｗおよび／ま
たはＹは低級アルキル基、ヒドロキシみ、もう一方のＹ
またはＷはヒドロキシ基、ハロゲン原子を表わす、、）
で示される３位散換インダゾール誘導体およびそＱ〕生
理学的に許容しうろ酸付加塩。 （２）ｎが２または３である特許請求の範囲第１頂ホ１
１ノからなる群から選ばれた一つである特許請（８）置
換ピペリジノσ〕Ｗおよび／ま１こはＹが低級アルキル
基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子または水素原子であり
、ＷまたはＹが水素原子０３時に瓜もう一方のＹまたは
Ｗはヒドロキシ基、ハロゲン原子である特許請求の範囲
第３項記載重化合物、（９）置換ピペリジノがヒドロキ
シピペリジノであろ特許請求の範囲第３項記載σノ化合
物、ｌＩ■ヒドロキシピペリジノが４−ヒドロキシピペ
リジノで、ｎが２で、もめ特許請求の範囲第９項記載σ
ノ化合物、 （１１）ヒドロキシピペリジノが４−ヒドロキシピペリ
ジノで、ｎが３である特許請求のボ旧用第９項記載の化
合物。 ｄ２ヒドロキシピペリジノが３−ヒドロキシピペリジノ
で、ｎが２である特許請求の範囲第９項記載σノ化合物
。 ［１３ｉヒドロキシピペリジノが３−ヒドロキシピペリ
ジノで、ｎが３である特許請求の範囲第９項記載σ〕化
合物、 圓置換ピペリジノがジメチルピペリジノである特許請求
の範囲第３項記載σ〕化合物。 ［＋５１ジメチルピペリジノが２，６−ジメチルピペリ
ジノで、ｎが２である特許請求の範囲第１４項記載の化
合物。 １１６ｉジメチルピペリジノが２，６−ジメチルピペリ
ジノで、ｎが３である特許請求の範囲第１４項記載の化
合物。 Ｃ！７１　Ｂ　換ピペリジノがクロロピペリジノである
特許請求の範囲第３項記載の化合物、 止りＯＯピペリジノが４−クロロピペリジノで、ｎが２
である特許請求の範囲第１７項記載の化合物、０’Ｄク
ロロピペリジノが４−クロロピペリジノテ、有する炭素
原または窒素原子および酸素原子とともに４個の炭素原
子を有する腹素壊ン表わす、Ｗおよび／ま１こはＹは低
級アルキル基、ヒドロキシみ、もう一方のＹまたはＷは
ヒドロキシ基、ハロゲン原子であり、ＸはＣ１，Ｂｒお
よび■より選ばれた一つであるハロゲン原子を表わす、
、）とを反応させることを特徴とする特許請求θｊ範囲
第１項記載σ」一般式（Ｉｌで示される化合物σ〕製造
法、２１）反応溶媒としてジメチルホルムアミドのよう
！、（非）ｏ　ｌ−ンｔｌ　Ｑｍ　ｔ’＋、　ｒｄ　媒
、またはエタノールのよ’）　す７　ルカ／−ル類を、
酸受容体としてトリエチルアミンＶ〕よ５な三級アミン
、または炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ま
たは炭酸水素す）　ＩＪウムのようなアルカリ金属重炭
酸塩を、反応温度として０℃から２００’Ｃ’ｒ用いる
特許請求の範囲第２０項記載αノ製造法、[Scope of Claims] 1m represents a heterocycle having 4 carbon atoms together with a nitrogen atom and an oxygen atom, W and/or Y are a lower alkyl group, a hydroxyl group, and the other Y
or W represents a hydroxy group or a halogen atom, etc.)
A 3-position-substituted indazole derivative represented by the following formula and its Q] physiologically acceptable uronate addition salt. (2) Claim 1 where n is 2 or 3
(8) Substituted piperidino σ which is one selected from the group consisting of The polymer compound according to claim 3, wherein one hydrogen atom and the other Y or W is a hydroxy group or a halogen atom, and the substituted piperidino (9) is hydroxypiperidino, according to claim 3. σ compound, lI■ hydroxypiperidino is 4-hydroxypiperidino, n is 2, and σ described in claim 9
(11) The compound according to claim 9, wherein hydroxypiperidino is 4-hydroxypiperidino and n is 3. 9. The σ compound according to claim 9, wherein d2hydroxypiperidino is 3-hydroxypiperidino and n is 2. [σ] Compound described in claim 9, wherein 13i hydroxypiperidino is 3-hydroxypiperidino and n is 3; Claim 3, wherein the di-substituted piperidino is dimethylpiperidino σ] Compound. 15. The compound according to claim 14, wherein [+51 dimethylpiperidino is 2,6-dimethylpiperidino and n is 2. 15. The compound according to claim 14, wherein 116i dimethylpiperidino is 2,6-dimethylpiperidino and n is 3. C! 71 B The compound according to claim 3, wherein the substituted piperidino is chloropiperidino, where the OO piperidino is 4-chloropiperidino, and n is 2
The compound according to claim 17, wherein 0'D chloropiperidino represents 4-chloropiperidino, a carbon atom having 4 carbon atoms together with a nitrogen atom and an oxygen atom, W and /M1 represents Y is a lower alkyl group, hydroxyl, the other Y or W is a hydroxyl group, a halogen atom, and X represents a halogen atom selected from C1, Br and ■.
, ) in the patent claim θj range described in item 1 σ” Process for producing a compound σ represented by the general formula (Il), 21) Dimethylformamide as a reaction solvent! , (non-) o l-n tl Qm t'+, rd medium, or ethanol) 7.
As an acid acceptor, a tertiary amine such as triethylamine V] or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an alkali metal bicarbonate such as IJium is used at a reaction temperature of 0°C to 200°C. The method for producing α according to claim 20 using C'r,