JPS58140098A - ウリジン誘導体の製法およびウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ウリジン誘導体の製法および新規ウリノン誘
導体に関し、更に詳しくは、一般式：〔式中、Ｒ，は水
素またはア・／ル基を表わす。〕で示される化合物の５
位をフッ素化すると同時に６位にアンルオキ７基または
アルコキノ基を導入して一般式： ％式％ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。Ｒ２はＲ２′−またはＲ
２’Ｃｏ　−（ここで、Ｒ，ｌは脂肪族または芳香族炭
化水素基である。）を表わす。〕 で示されるウリジン誘導体を製造する方法およびウリジ
ル誘導体（１）中の新規化合物に関する。

特公昭４１−１８９４５号公報には、Ｒ，が炭素数１〜
４のアシル基およびＲ２が水素、炭素数１〜４のアルキ
ル基または炭素数２〜４のアシル基である化合物（Ｉｔ
）の製法が記載されている。この製法は５−フルオロウ
リジン誘導体を出発物質として用い、次の工程から成る
： しかし、この製法は５−フルオロウリジン誘導体が高価
である為、経済的に有利とはいえない。

本発明者らは、ウリジン誘導体（ＩＩ）の新たな製法を
開発すべく研究を重ねた結果、５−フルオロウリジン誘
導体に比べて非常に安価な化合物（１）を特定の溶媒中
で重接フッ素化すればウリジノ誘導体（Ｉ）が得られ、
しかも前記特許公告公報に記載の方法では合成が困難と
見られる新規化合物も合成しうることを見い出し本発明
を完成するに至った。

すなわち、本発明の一要旨は、化合物（１）を（１）一
般式：　Ｒ２’　Ｃ０ＯＨ 〔式中、Ｒ２／は前記と同意義。〕 で示される有機酸の存在下、元素状フッ素または一般式
：　ＲｆＯＦ 〔式中、Ｊは炭素数１または２のパーフルオロアルキル
基を表わす。〕 で示されるハイポフルオライドと反応させて５位にフッ
素および６位にアシルオキシ基を導入し、要すれば６位
のアシルオキシ基を 式：ｌ’Ｌ、’ＯＨ 〔式中、１ｌｊ２／は前記と同意義。〕で示されるアル
コールによりアルコキシ基に変換するか、 （２）水の存在下、元素状フッ素または前記ノ・イボフ
ルオライドと反応させて５位如フッ素オよび６位にヒド
ロキシ基を導入し、次いで６位のヒドロキシ基をアルキ
ル化またはアシル化するか、または （３）一般式：Ｒ，’ＯＨ 〔式中、Ｒ２′は前記と同意義。〕 で示されるアルコールの存在下、元素状フッ素または前
記−・イボフルオライドと反応させて５位にフッ素およ
び６位にアルコキシ基を導入することにエリ化合物（Ｉ
りを得ることを特徴とするウリジン誘導体の製法に存す
る。

上記式中、Ｒ１のアシル基は好ましくは炭素数２〜１０
のアシル基であり、具体例は後述する。

Ｒ２／の脂肪族炭化水素基は、好ましくは炭素数１〜２
０の飽和または不飽和アルキル基または炭素数６または
それ以下の７クロアルキル基である。

飽和アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、フ
ロビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、テシル、ドデシル、ヘキサノイル、オク
タデシルなどが挙げられ、これらは直鎖状または分枝状
であってよい。不飽和アルキル基の具体例としては、こ
れらに対応する不飽和基が挙げられる。

シクロアルキル基としては、シクロアキル、シクロペン
チル、シクロブチルなどが例示できる。

芳香族炭化水素基としては、フェニル、トリル、ナフチ
ルなどが好ましく例示でき、これらの基は、アルキル、
アルコキシなどにより置換されていてよい。

上記Ｒ２′ＣＯ−で示されるアシル基のうち、脂肪族ア
シル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペ
ンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイル、　、ラウロイル、ミリス
トイル、バルミトイル、ステアロイル、オレイルなどが
例示でき、芳香族アシ／１４．！：してはベンゾイル、
トルイルなどが例示できる。

Ｒ１のアシル基の例としては、上記のアシル基中炭素数
が２〜ｌＯのものが挙げられる□本発明方法において出
発物質として用いる化合物（１）は、既知の方法に従っ
て、ウリジンを原料として２−および３′−位の保護な
らびに５′−位のエステル化、これに続くｚ−および８
′−位の保護基の加水分解によって容易に収率よ〈製造
することができる（たとえば、ＤｏＭ、Ｂｒｏｗｎ、　
ｅｔ　ａｌ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９５６　、２８８８参照）
。

保護基を形成する試薬としては、イソプロピリデンなど
が例示でき、これら保護基が酸性条件下で容易に離脱す
る場合、保護基を有する化合物〔Ｉ〕を、加水分解する
ことなく出発物質として用いることも可能である。

上記（１）の反応は、出発物質である化合物（１”１を
溶解させるのに十分な量の有機酸の存在下、出発物質に
対して等モルまたはそれ以上の元素状フッ素またはハイ
ポフルオライドを用い、−７０〜５０Ｃの温度で行うこ
とができる。反応は比較的すみやかに進行する。　、。

（２）の反応は、反応系中に水が存在すれば選択的に起
きる。反応溶媒としては、水もしくは水と有機酸または
水とフッ化水素などの混合溶媒を用いることができる。

水中で反応を行う場合の反応温度はθ〜１００Ｃである
。他の混合溶媒の場合にはそれぞれの溶媒組成により生
成付加物の分解温度が異るのでその様な分解が生じない
温度を選択する。元素状フッ素または・・イボフルオラ
イドは出発物質１モルに対して１〜２モルの範囲で用い
る。

ヒドロキシ基のアルキル化は、塩酸、メタンスルホン酸
などの触媒の存在下、アルコールＲ２′ＯＨと反応させ
て行うことができ、アシル化は適当な酸ハロゲン化物ま
たは酸無水物のようなアシル化剤によりζ温和な条件下
で行うことができる。

（８）の反応において、元素状フッ素を用いる場合、フ
ッ化水素、トリフルオロ酢酸などとアルコールとの混合
溶媒中、−５０〜５０ｒにおいて、フッ素を等モル−２
倍モル用いて反応を行う。また、ハイポフルオライドを
用いる場合、トリクロロフルオロオ士メタンなどの溶媒
中、ＯＣ以下、好ましくは一５０Ｃ１〜−３０Ｃにおい
て、ハイポフルオライドを等モル−５倍モル用いて行う
。

この様にして製造される化合物（１）のうち、Ｒ１が前
記と同意義およびＲ２が炭素数５〜１８のアルキル基も
しくはアルケニル基、炭素数６またはそれ以下のシクロ
アルキル基、フェニル基またはナフチル基であるか、Ｒ
１は炭素数２〜４のアシル基およびＲ２が炭素数５〜１
８のアルキル基またはアルケニル基であるか、またはＲ
，が炭素数５またはそれ以上のアシル基およびＲ２はＲ
，’−もしくはＲ２’ＣＯ−である化合物は新規化合物
であり、本発明の一要旨である。これら新規化合物は、
化合物（１）の中でもとくに、５−フルオロウリジンに
比較して毒性も低く、種々の動物の腫瘍に対して顕著な
延命効果および腫瘍増殖阻止効果を有している。

次に実施例を示し本発明を具体的に説明する。

実施例１ 攪拌器、冷却器、ガス吹込口および温度計を備えた容量
２００ｍのダイフロン（商標、ダイキン工業株式会社）
樹脂製フラスコ中で５′−〇−アセチルウリジン８．Ｏ
ＩＩを氷酢酸１００ｍ／に溶解し、室温下、これにフッ
素／窒素混合ガス（フッ素２０％）を流量５０ｄ／ｍｉ
ｎ、で１時間吹き込んだ。

薄層クロマトグラフィ（シリカゲルプレート６０Ｆ　２
５４　（メルク社）５Ｘ１０副；クロロホルム：メタノ
ール＝５　：　１　）で出発物質が消費されたことを確
認し、紫外吸収の消失から５．６−飽和化合物である５
−フルオロ−６−アセトキシ−５’−０−アセチルウリ
ジンの生成を認めた。

氷酢酸溶液５０ｍ／を室温で減圧乾固して無定形の５−
フルオロ−６−アセトキシ−５’−０−７セチルウリジ
ン１．５ｆｉを得た。用−Ｎ　ＭＲ（ｄ、　−ＭｅＯＨ
；　　ＴＭ８ｉ外部標準）δ−２，１２ｐｐｍ（ＯＣＯ
ＣＨ，）。

残りの氷酢酸溶液５０ｗ１１にメタノール５０ｍ／を加
え、３日間静置した後、室温で減圧乾固して薄層クロマ
トグラフィ分析（クロロホルム：メタノール−５：ｌ）
におけるＲ、　　（プレートを展開後２００Ｃで１時間
加熱し、紫外線照射して測定）が０．５７．０．５５お
よび０．５１であ異性体を含む５′−〇−アセチルー５
−フルオロー６−メドキシー５，６−シヒドロウリジン
１．８Ｉ！を得た。

実施例２ 実施例１と同様の手順で調製した５′−〇−アセチルー
５−フルオロ−６−アセトキシ−５，６−ジヒドロウリ
ジンの氷酢酸溶液５０ＩＩＩ／にｎ〜ヘキサノール５０
ｍを加え、４０Ｃで３日間攪拌した後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製した。１
９Ｆ−ＮＭＲ分析（ｄ　、　−ＭｅＯＨ；トリフルオロ
酢酸外部標準）においてδ＝１１５．２ｐｐｍ、１２９
．１　ｐｐｍおよび１８　Ｑ、４　ｐｐｍの化学シフト
を示す８種の異性体を含む５′−〇−アセ　′チルー５
−フルオロー６−ヘキサノキ７〜５，６−シヒドロウリ
ジン１．５１を得た。

実施例３ 実施例１と同様のフラスコで５′−〇−ヘキサノイルウ
リジン８．０９を氷酢酸１００−に溶解し、室温下、こ
れにフッ素／窒素混合ガス（フッ素２０％）を流量６０
　ｍｌ　／　ｍｉ　ｎ、で１時間吹き込んだ。

実施例１と同様の手順で出発物質の消費および５゜６−
飽和化合物の生成を確認した。氷酢酸溶液５０−を室温
で減圧乾固して５′−〇−ヘキサノイルー５−フルオロ
−６−アセトキシ−５，６−シヒドロウリジン１．６１
を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＭｅＯＨ；　ＴＭＳ　ｉ
　　外部１準）δ−２，１２ｐｐｍ（ＯＣＯＣＨｓ　）
。

残りの氷酢酸５０＋ｄにｎ−ブタノール５０−を加え、
３日間攪拌し、溶媒を留去してカラムクロマトグラフィ
（シリカゲル（メルク社）７０〜２３０メツシュ；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）にオイテＲ，カ０．
７０．０．６５おｊびＱ、６２である異性体を含む５′
−〇−ヘキサノイルー５−フルオロ−６−プトキシー５
，６−シヒドロウリジン１．３ｇを得た。

特許出願人　ダイキン工業株式会社 代理　人　弁理士青　山　葆　（ほか２名）手　続　補
　正　書（自発） １、事件の表示 昭和５７年特許願第１２２０５号 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市北区梅田１丁目１２番３９号新阪急
ビル 名称　（２８５）　　ダイキン工業株式会社代表者　山
　１）　稔 ５、補正命令の日付：　（自　発） ６、補正の対象：　　　明細書の「発明の詳細な説明」
の欄７、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の横巾、次の個所を補正しま
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基を表わす。〕で示さ
   れる化合物を （１）一般式：Ｒ２′ｃＯＯＨ 〔Ｒ２′は脂肪族または芳香族炭化水素基を表わす。〕 で示される有機酸の存在下、′元素状フッ素または一般
   式：ＲｆＯＦ 〔式中、Ｊはパーフルオロアルキル す。〕 で示されるハイポフルオライドと反応させて５位にフッ
   素および６位にアシルオキシ基を導入し、要すれば６位
   のアシルオキシ基を 式：　Ｒ２’ＯＨ 〔式中、Ｒ　２／は前記と同意義。〕 で示されるアルコールに↓リアルコキシ基に変換するか
   、 （２）水の存在下、元素状フッ素または前記・・イボフ
   ルオライドと反応させて５位にフッ素および６位にヒド
   ロキシ基を導入し、次いで６位のヒドロキシ基をアルキ
   ル化またはアシル化するか、または （３）一般式：　Ｒ２’ＯＨ 〔式中：Ｒ２′は前記と同意義。〕 で示されーるアルコールの存在下、元素状フッ素または
   前記ハイポフルオライドと反応させて５位にフッ素およ
   び６位にアルコキシ基を導入することにより 一般式： ０Ｈ ＨＯＯＨ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。Ｒ２はＲ２’−またはＲ
   ，’Ｃｏ−（ここでＲ，／は前記と同意義）を表わす。 〕 で示される化合物を得ることを特徴とするウリジン誘導
   体の製法。 ２、Ｒ２の脂肪族炭化水素基が炭素数１〜２０の飽和ま
   たは不飽和アルキル基または炭素数６またはそれ以下の
   シクロアルキル基である特許請求の範囲第１項記載の製
   法。 ３、Ｒ２の芳香族炭化水素基が置換または非置換アリー
   ル基である特許請求の範囲第１項記載の製法。 ４、Ｒ８が炭素数２〜１０のアシル基である特許請求の
   範囲第１項記載の製法。 ５、Ｒ２が炭素数５〜２０のアルキル基もしくはアルケ
   ニル基、炭素数６−！たけそれ以下のシクロアルキル基
   、フェニル基またはナフチル基である特許請求の範囲第
   １項記載の製法。 ６、Ｒ３が炭素数２〜４のアシル基およびＲ２が炭素数
   ５〜１８のアルキル基またはアルケニル基である特許請
   求の範囲第１項記載の製法。 ７、Ｒ３が炭素数５〜１０のアシル基である特許請求の
   範囲第１項記載の製法。 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基およびＲ１は炭素数
   ５〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基、炭素数６
   またはそれ以下のシクロアルキル基、フェニル基または
   ナフチル基を表わすか、Ｒ８は炭素数２〜４のアシル基
   およびＲ２が炭素数５〜１８のアルキル基またはアルケ
   ニル基を表わすかまたはＲＩは炭素数５またはそれ以上
   のアシル基およびＲ２はＲ２′−またはＲ，’　Ｏ−（
   ここでＲ２′はアルキル基、アルケニル基、シクロアル
   キル基、フェニル基またはナフチル基である。）で示さ
   れる基を表わす。〕 で示されるウリジン誘導体。