JPS58138458A - Preparation of capsul dissolved in intestine - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腸溶性基剤特にはヒドロキレプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネートの水溶液から腸溶性カ
プセルを製造する方法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a process for preparing enteric capsules from an aqueous solution of an enteric base, particularly hydroxylepropyl methyl cellulose acetate succinate.

腸溶性カプセルは医薬品を封入し服用されるが、従来、
このようなカプセルの製造方法としてはゼラチン製のカ
プセルを腸溶性高分子物質で被覆する方法、腸溶性高分
子物質の有機溶媒溶液に成型ビンを浸漬し成形する方法
、およびゼラチンとセルロースアセテートフタレートあ
るいはヒドロキレプロピルメチルセルロースフタレート
のアルカリ金属塩の水溶液に成型ビンを浸漬し成形する
方法等が知られている。Enteric-coated capsules are used to enclose pharmaceutical products, but traditionally,
Methods for manufacturing such capsules include coating capsules made of gelatin with an enteric polymeric substance, immersing a molded bottle in an organic solvent solution of an enteric polymeric substance and molding the capsule, and coating gelatin with cellulose acetate phthalate or gelatin. A method is known in which a molding bottle is immersed in an aqueous solution of an alkali metal salt of hydroxypropyl methylcellulose phthalate.

しかしながら、ゼラチン製のカプセルを腸溶性高分子物
質で被覆する方法には、ゼラチンの表面と被覆膜との接
着不良が生じ易く、有機溶媒溶液を使用する方法では溶
媒の回収工程、作業環境汚染、火災燦発対策が必要で、
しかも成品への溶媒ノ残留が懸念される。また前記ゼラ
チンとセルロースアセテートフタレートあるいはヒドロ
キシプロピルメチル々ルロースフタレートのアルカリ金
属塩の水溶液を使用する場合には加水分解を起こしたり
、カプセルがもろい勢の間聰点がある。However, the method of coating gelatin capsules with an enteric polymer substance tends to cause poor adhesion between the surface of the gelatin and the coating film, and the method of using an organic solvent solution does not contaminate the work environment during the solvent recovery process. , fire prevention measures are required.
Furthermore, there is a concern that solvent may remain in the product. Furthermore, when an aqueous solution of gelatin and an alkali metal salt of cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methyl tululose phthalate is used, hydrolysis may occur or the capsule may become brittle.

本発明者らは前記欠点を解消し、化学的に安定で耐衛曝
性にすぐれたカプセルな製造する方法を種々検討した結
果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネートのアルカリ金属塩とゼラチンを含む水溶液に
成型ビンを浸漬し成型した後、酸水溶液に浸漬処理する
ことにより、きわめてすぐれた腸溶性カプセルを得るこ
とができることを見出し、本発明を完成した。The present inventors investigated various methods of manufacturing capsules that are chemically stable and have excellent exposure resistance by eliminating the above-mentioned drawbacks, and as a result, they developed an aqueous solution containing an alkali metal salt of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate and gelatin. The present invention was completed based on the discovery that extremely excellent enteric-coated capsules can be obtained by immersing a molded bottle, molding it, and then immersing it in an acid aqueous solution.

以下本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.

本発明に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート（）（ＰＭＣ−Ａ８）は、他
の腸溶性基剤とは興なってそれ自体カ非常に柔軟性に富
んだ基剤であるため、ゼラチンと併用する場合に、腸溶
性基剤に対するゼラチンの添加の割合を下げてももろく
ならず、強度のすぐれたカプセルを製造することができ
、またゼラチンの添加の割合が下がることにより、胃液
および水に対する安定性が向上するため腸に到達するま
でに破壊される懸念がなく、すぐれた腸溶性の機能を発
揮することができる。また、他の基剤では柔軟性を付与
するためには多量の可塑剤の添加を必要とするが１本発
明の方法では可塑剤の添加は全く必要としないかないし
は少量の添加でよいため、゛可塑剤かにじみ出す等の障
害を起こすことがない。Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (PMC-A8) used in the present invention is a very flexible base in itself, unlike other enteric coated bases, so it can be used in combination with gelatin. When the ratio of gelatin added to the enteric base is lowered, it is possible to produce capsules that do not become brittle and have excellent strength, and by lowering the ratio of gelatin added, they are stable against gastric juices and water. Because of its improved properties, there is no fear that it will be destroyed before it reaches the intestines, and it can exhibit excellent enteric-coated functions. In addition, while other bases require the addition of a large amount of plasticizer to impart flexibility, the method of the present invention does not require the addition of plasticizer at all or only requires the addition of a small amount. , ``There is no problem such as plasticizer oozing out.

本発明の方法に使用されるｌ（ＰＭＯ−Ａ８はすでに知
られたものであり、例えば酢酸またはプロピオ′ンー等
のカルボン酸を反応媒体として使用し、酢酸ナトリウム
、酢酸カリウム等のカルボン酸のアルカリ金属塩触媒の
存在下に、ヒドロキシプ、ロピルメチルセルロースと無
水酢酸および無水コへり酸とをエステル化反応させる方
法、ある゛いはこのエステル化反応をア七トン等の適当
な溶媒中でピリジン等の塩基性融媒の存在下で行わせる
方法等により製造することができる。本発明の目的にお
いてはこのＨＰＭＣ−Ａｓとしてグルコース単位１個あ
たりの置換基の平均置換数がヒドロキシプロポキシル基
０，１〜０．８　Ｊメトキシル基１．４〜ｌ、９、アセ
チル基０．２〜０．８、酸性サクシノイル基０．１〜０
，７であるものが好適とされる。The l(PMO-A8) used in the process of the present invention is already known, for example by using a carboxylic acid such as acetic acid or propionate as the reaction medium, and by using an alkali of the carboxylic acid such as sodium acetate or potassium acetate. A method of esterifying hydroxypropyl methyl cellulose with acetic anhydride and chelic anhydride in the presence of a metal salt catalyst, or carrying out this esterification reaction in a suitable solvent such as acetate with pyridine. For the purpose of the present invention, HPMC-As has an average number of substituents per glucose unit of 0 hydroxypropoxyl groups. ,1-0.8 J methoxyl group 1.4-l, 9, acetyl group 0.2-0.8, acidic succinoyl group 0.1-0
, 7 is preferred.

ゼラチンはその水溶液（浸漬液）に成型ビンを浸漬し引
上げたときに、浸漬液が流れてカプセルの肉厚が不均一
なものとなるのな防止するためのものであり、その効果
を発揮させるためには浸漬液から成型ビンを引上げた後
速かに２０℃以下に冷却することが望ましく、またゼラ
チンの添加量は、もし少なすぎるとその効果がなく、ま
た多すぎると腸溶性の機能が阻害されるほか乾燥後カプ
セルがもろくなるので、ＨＰＭＣ−Ａｓの１重量部に対
して０，０５〜０．５１量部の範囲とすることが望まし
い。Gelatin is used to prevent the capsule from becoming uneven in thickness due to the dipping liquid flowing when a molded bottle is immersed in the aqueous solution (immersion liquid) and pulled out. In order to achieve this, it is desirable to quickly cool the molded bottle to below 20°C after pulling it out of the immersion liquid. Also, if the amount of gelatin added is too small, it will not be effective, and if it is too large, the enteric function will be impaired. In addition to being inhibited, the capsule becomes brittle after drying, so it is desirable that the amount ranges from 0.05 to 0.51 parts by weight per 1 part by weight of HPMC-As.

水溶液（浸漬液）を調製する方法は特に規制されるもの
で呟ないが、）（ＰＭＯ−人８の溶解を速やかに行うた
めには、まずＩ（ＰＭＯ−Ａ８を水に分散゛したのちか
くはんしながら塩基の水溶液を添加するとよい。この目
的に用いられる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが例示される。これら
塩基の使がこの６０％よりも少ないと）（ＰＭＣ−Ａｓ
の水への溶解が十分に行われないおそれが生じ、カプセ
ルの表面があれることが懸念される。また溶解をより速
やかに行う目的で該当量で１００％を越える←番→過剰
を用いてもさしつかえないが、この場合Ｃ二はＨＰＭＣ
−Ａｓ中のエステル結合が加水分解されるのを防ぐため
に、これを酸で中和することにより過剰のアルカリによ
る弊害をなくすゼラチンの溶解は、上記のＨＰＭＣ−Ａ
８の溶液にゼラチンを加えてかくはんしながら加熱溶解
する、あるいはＨＰＭＣ−Ａ８の溶液に別に溶解したゼ
ラチン水溶液を加熱かくはんしながら混合すればよく、
これによりビン成型用浸漬液としてのＨＰＭＣ−人８と
ゼラ′チンを主体とする水溶液が得られる。The method of preparing an aqueous solution (immersion solution) is not particularly regulated, but in order to quickly dissolve PMO-A8, first disperse PMO-A8 in water and then stir. It is recommended to add an aqueous solution of a base while adding the base. Examples of bases used for this purpose include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate. If it is less than 60%) (PMC-As
There is a possibility that the dissolution in water may not be sufficient, and there is a concern that the surface of the capsule may become rough. In addition, for the purpose of dissolving more quickly, it is possible to use an excess amount exceeding 100%, but in this case, C2 is HPMC.
- In order to prevent the ester bonds in As from being hydrolyzed, gelatin is dissolved by neutralizing them with acid to eliminate the harmful effects of excess alkali.
Add gelatin to the solution in step 8 and heat and dissolve while stirring, or mix gelatin aqueous solution separately dissolved in HPMC-A8 solution while heating and stirring.
As a result, an aqueous solution containing HPMC-8 and gelatin as a dipping liquid for bottle molding is obtained.

カプセルの成型は、流動パラフィン、カルナウバワック
スなどの離型剤を塗布した成型ビンを上記のようにして
作った浸漬液に浸漬し、引上げ、冷却したのちあるいは
さらに予備乾燥したのち、これを酸水溶液中に浸漬して
酸処理を施こし、ついで乾燥したのちビンから成型体を
はずし切断等の必要な後工程を施こすことにより行われ
る。To mold capsules, a molding bottle coated with a mold release agent such as liquid paraffin or carnauba wax is immersed in the immersion liquid made as described above, pulled up, cooled, or pre-dried, and then soaked in acid. This is done by immersing the molded body in an aqueous solution, subjecting it to acid treatment, then drying it, removing the molded body from the bottle, and performing necessary post-processes such as cutting.

なお、浸漬後の冷却温度は浸漬液が流れてカプセルの肉
厚が不均一となるのを防止するために２０℃以下望まし
くは１８℃以下とすることが望ましい。また上記酸処理
は必須の工程であってこの処理を施こさないと−ＨＰＭ
Ｃ−Ａｓのアルカリ金属塩は水溶性であるため、服用し
てから胃に到達するまでにカプセルが破壊され、腸溶性
の機能が失われる懸念があるが、酸処理を施こすことに
よりＨＰＭＣｊ−Ａ８のアルカリ金属塩が水（：不溶の
遊離の状態にもどるために、耐水性が得られ、十分にそ
の機能を発揮することができる。この目的のために使用
される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などのモ
ノカルボン酸類、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジ
ピン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸など
の多価カルボン酸が例示される。Note that the cooling temperature after immersion is desirably 20° C. or lower, preferably 18° C. or lower in order to prevent the immersion liquid from flowing and making the wall thickness of the capsule uneven. In addition, the above acid treatment is an essential step, and if it is not performed -HPM
Since the alkali metal salt of C-As is water-soluble, there is a concern that the capsule will be destroyed and the enteric function will be lost between the time it is taken and the time it reaches the stomach, but by acid treatment, HPMCj- Since the alkali metal salt of A8 returns to a water-insoluble free state, water resistance can be obtained and its function can be fully exerted.As acids used for this purpose, hydrochloric acid, Examples include monocarboxylic acids such as sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and polyhydric carboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, and tartaric acid.

上記酸は水溶液として用いられ、その濃度は酸の種類に
よって異なるが通常３〜３０％〕範囲カ用い範囲カケな
お、鉱酸類を用いた場合には処通条件によってはカプセ
ルに鉱酸類が残存し、ＨＰＭｅ−人Ｓの分解・変質を起
こすことがあるので、このような場合には酸処理の後で
洗浄することが望ましい。The above acid is used as an aqueous solution, and its concentration varies depending on the type of acid, but is usually 3 to 30%] Note that when mineral acids are used, mineral acids may remain in the capsule depending on the processing conditions. , HPMe-S may decompose or change in quality, so in such cases it is desirable to wash after acid treatment.

カプセルの肉厚は浸漬液中におけるＨＰＭＯ−Ａ８およ
びゼラチンの濃度、および温度によって決定されるが、
一般には濃度１５〜４０１量％、浸漬温度２５〜４０℃
とすることが望ましい。肉薄のカプセルを得ることが目
的の場合には低濃度の浸漬液を、また肉厚のカプセルを
得ることが目的の場合には高濃度の浸漬液をそれぞれ使
用することが望ましい。The wall thickness of the capsule is determined by the concentration of HPMO-A8 and gelatin in the immersion liquid, and the temperature.
Generally, the concentration is 15-401% by weight, and the soaking temperature is 25-40℃.
It is desirable to do so. When the purpose is to obtain thin-walled capsules, it is desirable to use a low-concentration immersion liquid, and when the purpose is to obtain thick-walled capsules, it is desirable to use a high-concentration immersion liquid.

なお、浸漬液には必要に応じて着色剤、きよう味剤、可
塑剤、充てん剤などの各種添加剤を配合することはさし
つかえない。Note that various additives such as colorants, flavoring agents, plasticizers, and fillers may be added to the immersion liquid as necessary.

つぎに具体的実施例をあげる。Next, a specific example will be given.

実施例　１ グルコース単位１個あたりの平均置換数が、ヒドロキシ
プロポキシル基０．２４、メトキシル基ｌ、８７、アセ
チル基０．４４、サクシノイル基０．２４であるＨＰＭ
Ｃ−Ａｓの２０（ｌを氷９２０１Ｐにかくはんしながら
加え、よく分散させてから、１０％水酸化ナトリウム水
溶液７８１Ｐ１徐々に添加してＨＰＭＯ−八Ｓの水溶液
を得た。これにゼラチン２５ノを添加した後５０℃に昇
温し、３時間かくはんして浸漬液を調整した。この浸漬
液を３０℃に保ち、離型剤としてカルナウバワックスを
塗布したステンレス製成型ビンを浸漬して引きあげ乾燥
した後、ビンから成型体をはずし、必要な後工程を施こ
しカプセルを得た。Example 1 HPM in which the average number of substitutions per glucose unit is 0.24 hydroxypropoxyl groups, 87 methoxyl groups, 0.44 acetyl groups, and 0.24 succinoyl groups
Add 20 liters of C-As to ice 9201P while stirring, disperse well, and then gradually add 10% sodium hydroxide aqueous solution 781P to obtain an aqueous solution of HPMO-8S. To this, add 25 liters of gelatin. After the addition, the temperature was raised to 50°C and stirred for 3 hours to prepare an immersion liquid.The immersion liquid was kept at 30°C, and a stainless steel molding bottle coated with carnauba wax as a mold release agent was immersed and pulled out. After drying, the molded body was removed from the bottle and subjected to necessary post-processing to obtain capsules.

また別途、成型ビンを浸漬引きあげ、室温で約１時間風
乾した後１５℃の１０％塩酸水溶液に５分間浸漬した後
、２０秒間水に浸漬し水洗したものおよび１０％クエン
酸水溶液に５分間浸漬したものを乾燥し上記と同様の操
作によりカプセルを得た。Separately, molded bottles were immersed, pulled out, air-dried for about 1 hour at room temperature, immersed in 10% hydrochloric acid aqueous solution at 15°C for 5 minutes, immersed in water for 20 seconds, rinsed with water, and immersed in 10% citric acid aqueous solution for 5 minutes. The dried product was dried and capsules were obtained in the same manner as above.

こうして得たカプセルに乳糖粉末を充てんし、ボディと
キャップのかん合部を上記ＨＰＭＣ−Ａ８の２０％アセ
トン溶液でシールしたものについて、日本薬局方＠ｌＯ
改正に基づ＜Ｉｌｌ液（Ｔ）Ｈｌ、２）、第２液（ｐＨ
６，８）および水道水中での変化の様子を観察したとこ
ろ、次の表に示すとおりの結果が得られた。The capsules thus obtained were filled with lactose powder, and the joint between the body and the cap was sealed with a 20% acetone solution of HPMC-A8.
Based on the amendment < Ill liquid (T) Hl, 2), 2nd liquid (pH
6, 8) and their changes in tap water, the results shown in the following table were obtained.

この２００？を水８４０？にかくはんしながら加え、よ
く分散させてから１０％水酸化カリウム７７ノを徐々に
加えてＨＰＭ（３−Ａ８の水溶液な得た。This 200? Water 840? The mixture was added to the mixture while stirring, and after being well dispersed, 77 g of 10% potassium hydroxide was gradually added to obtain an aqueous solution of HPM (3-A8).

この液を４０℃に保ち、これに別途調整した４０℃の３
０％ゼラチン水溶液１００？な添加し、３時間かくはん
を続は浸漬液とした。この浸漬液を４０℃のまま保ち、
離型剤として流動パラフィンを塗布したステンレス製成
型ビンを浸漬し、実施例１と同様にカプセルな得た。This solution was kept at 40°C, and a separately adjusted 3°C temperature
0% gelatin aqueous solution 100? The mixture was then stirred for 3 hours to prepare the immersion liquid. Keep this immersion liquid at 40℃,
A stainless steel molding bottle coated with liquid paraffin as a mold release agent was immersed to obtain capsules in the same manner as in Example 1.

また別途、実施例１と同様に塩酸処理したカプセルおよ
びｌＯ％マレイン鹸水溶液で３分間処理したカプセルを
得、実施例１の方法にしたがいカプセルの試験を行った
ところ、次の表に示すとおりの結果が得られた。Separately, capsules treated with hydrochloric acid and capsules treated with 10% maleic soap aqueous solution for 3 minutes in the same manner as in Example 1 were obtained, and the capsules were tested according to the method of Example 1. The results were obtained.

□■ 手続補正書 昭和ｓ７弓■　３月　２３１１ １．１１訂庁長官　島田妻構　　殿 １．１Ｇ件の表小 昭和ｓ１年持重顧第２Ｇ！６ＩＩ号 ２、発明の名称 腸溶性カプセルの製造方法 ３、？山王をする名″ ・１９件との関係特許出願人 名称　（１１０１１）信越化学工業株式会社４、代　理
　人 住　所　〒１０３東京都中央区日本橋本町４丁目９番地
永ガビル〔％：話東京（２７Ｇ）　０８５８．０８５　
Ｇ）６、補正の月象 明細書 （補正事項） 明細書第９ページ６行の［りん酸などのモノカルボン＃
＊、Ｊを 「りん酸などの無機酸類、酢酸、プロピオン酸、安息香
酸などのモノカルボンｉ［１ｌｌｌ、　Ｊと補正する。□■ Procedural amendment document Showa s7 bow ■ March 2311 1.11 Correction Agency Director Shimada Tsuma-Ko 1.1 G table Small Showa s1 year maintenance review 2nd G! 6II No. 2, Name of the invention Method for manufacturing enteric-coated capsules 3, ? Name of Sanno ・Name of patent applicant related to 19 cases (11011) Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 4, Agent Address 4-9 Nihonbashi Honmachi, Chuo-ku, Tokyo 103 Naga Gabil [%: Story Tokyo ( 27G) 0858.085
G) 6. Amended lunar specification (amendment matters) [Monocarboxylic acid such as phosphoric acid #] on page 9, line 6 of the specification
*, J is corrected as ``Inorganic acids such as phosphoric acid, monocarboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, benzoic acid, etc.

以上that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、　ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチ−ト
チクシネートのアルカリ金属塩とゼラチンを含む水溶液
に成型ビンを浸漬し成型した後。 酸水溶液に浸漬処理することを特徴とする腸溶性カプセ
ルの製造方法 ２、　ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネートを水に分散させ、かくはん下に塩基および
ゼラチンを加え溶解させて得た水溶液を用いる特許請求
の範囲第１項記載の腸溶性カプセルの製造方法 ３、　ヒドロキレプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネートのアルカリ金属塩１重量部に対するゼラチ
ンの割合が０．０５〜０．５重量部であることを特徴と
する特許請求の範囲１８１項記載の腸溶性カプセルの製
造方法 ４、　　前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
チ−トチクシネートのアルカリ金属塩において、アルカ
リ金属がヒドロキレプロピルメチルセルロースアセチ−
トナクシネートの酸性サクシノイル基に対して６０％以
上の当量であることを特徴とする特許請求の範囲ｌｌ！
１項記載の腸溶性カプセルの製造方法[Claims] 1. After immersing a molding bottle in an aqueous solution containing gelatin and an alkali metal salt of hydroxypropyl methyl cellulose acetate thixinate and molding. Method 2 for producing enteric-coated capsules, characterized by immersion treatment in an acid aqueous solution, which uses an aqueous solution obtained by dispersing hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate in water, adding and dissolving a base and gelatin while stirring. Method 3 for producing enteric-coated capsules according to scope 1, a patent characterized in that the ratio of gelatin to 1 part by weight of the alkali metal salt of hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate is 0.05 to 0.5 part by weight. 4. A method for producing enteric-coated capsules according to claim 181, wherein in the alkali metal salt of hydroxypropylmethylcellulose acetate, the alkali metal is hydroxypropylmethylcellulose acetate.
Claim 11, characterized in that the equivalent is 60% or more with respect to the acidic succinoyl group of tonaccinate!
Method for producing enteric-coated capsules according to item 1