JPS5813588A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

誘発ＷＩｓは一般式ｍ ｃ式中、Ｒ１およびＲ１は水素原子、アルフキシ：′： カルボニル基、へロゲノアルクキシカルポ；・）。 ル基、アラル申ルオキシカルポエル基ｔたはトｕ１ル◆
ルシＵル基を示し、Ｉｍは水素原子、アルキル基、へロ
ゲノアル中ル基、アルコキシメｐｈ基、アシルｔ◆ジメ
チル基、ｌ−フルコ亭ジカルボニルを亭ジエチル基、７
ラル◆ル基、ベンズヒドリル基壇たはフタリジル基を示
す、〕 で鼻わさ・れ為新規ｅ／−ラクダふ化合物およびその偶
途方法に関する４０″ｅある。 前記一般式［１１中％　、Ｒ１４は好運Ｋａ水素原子、
例えｌｄ　ｔ＠ｒｔ−プチルオキシカルポニｈＯような
ｍａｙルー亭ジカルボニル基、例えばλ−■り化エチ＃
すキシカルボニル、コ、コ、コーー曽り＆ｉ＆Ｉ工Ｐｈ
ｅキシカルボニル０よ５なハロゲノ７６３中シカルボ二
り基、例えにべシジルオ牛９カルボニル、デーメト串シ
ベシジルオ串シ自ルポエル％　Ｏ−＝　）ロベシジルｔ
キシカルボ嘉ル、Ｐ−：）ロベンジルオキシカルポエｈ
ｅような１ラルキ、−すキシカルボａｈａｓ例うはｔ・
ｉ−ブチルジメチルシリルＯようなトｕｙｈ亭ルシリル
基で塾）％−は好適には水嵩原子。 ：・１゜ 例え社メチル、エチル、イソプロピル、一式一プチルＯ
ような直鎖状、若しくは分枝鎖状０低級フル◆ル基、例
えばト１つ化エチル、ａ＃ノ Ｊ、Ｊ−ト曽クロロエチルＯようなへロゲ菅低級フルキ
に！！、例えばメトキシメチル、メトキシメチル、イソ
ブトキシメチルＯような低級アル−キレメチル基、例え
ば、１セト◆ジメチル、ブービオｚ　ｈ　ｆ◆ジメチル
、ブチＶルオ◆シメｖｈビパロイルオ◆ジメチルのよう
な低級脂肪族アシｈオ中ジメチル基、例えば、ｌ−メト
キシ１ａｈポエルオ串シエチ＃％／−エトキシカルボ１
ルオ中ジエチルのようなｌ−低級１＃ツキシカルポ尊ル
オ◆ジエチル基、例えばベンジル、デーメトキシベンジ
ル、０−ニトロベンジル、？−ニドーベンジルＯような
アラルキル農、ベンズ１１ル１＆、壜たはフタリジル基
であみ。 前記一般式（１：ＩＫか−て−が水嵩原子であ為カルボ
ン酸化合物は必ＷＫ応じて薬運学上、許容１れｈ塩０Ｉ
ｌｌにす為ことがで自る。そのような塩としてはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム′、カルシウム、マグネシウ
ムＯような無機金属の塩魯為ｖｈ鉱りン畳ニウム、シフ
回へキシｈ１ν嘩ＪＩＦやム、ジイソプロピルモノ畳為
つ＾１．トリエチルアン畳エウ＾Ｏよう１７ン畳ニウム
塩蒙を魯げることがで龜るが好適Ｋａナト替つ＾塩シよ
びカシつ＾塩″ｅｓＩる。 本発明〇−一般［１１で表わされ為！−ラククム化金物
紘ぺ率ム誘導体に属しその１位に番種Ｎ−置換ビベリジ
ニルチｔｓを有し％４位に４）種〇−置換−−−七ＦＯ
＊ジエチル基を有す為新風な化合物で！ｈ〕、これらの
化合物は強力な抗菌ｉｉ＊を有し＊＊として有用な化合
物で番為。 ′＊九、抗菌活性を表わす化合物Ｏ重要中間体で魯為こ
とを見出し本発明を奪威しえ。 以下本発明化合物ＯＩＩ造方法について詳Ｓに遮ぺゐ。 前記一般式（１〕で表わ１れふ化合物中、一般式ｃｘ−
ａ〕 Ｃ素中１１４シよび−はフルコキシカルポ凰＃基。 へ興ゲノアｈ：Ｉキシカルボニル基、アラル串ルす◆シ
カルポール基％またはトリ１ルキルシ曽ル基を示し−は
１ル◆ル基、ハロゲノフル◆に基、７に：１キシメチル
基、１シルオ◆シ゛メチル基、ｌ−１ルク◆ジ力ルボニ
ルｔ◆シエ＊ｈ１Ｍｓアラル◆ル基、ベンズ把ζＶ易！
％鷹九紘フタリジルａｔ示す、ゴ で表わ畜れ為化合物は、一般式〔！〕 ＆によｊＩＩ造すゐことがで１する。不活性溶媒として
はべν１ν、トルエン、キシレン等の芳書族炭化水嵩類
が好適であるが、ジす串！ン、テ）９ｋｌｌ１ｇｌフ！
シ等Ｏエーテｈ　Ｉｓ　ｓシクロへ◆！ν、りＱロ本ル
ム豐の各種ＯＩＩ畠を用いることも可能で番る０反応源
度表：しては適宜冷却型え社加熱することにより、反応
を抑制を九は促進す為こと参可観であり、好適反応電層
としてＦｉ１００〜〃θ°Ｃで、あるということができ
る。 一般式〔■〕で表わされる他の化合物、即ち翼１゜Ｒ，
Ｒ１が水素原子であゐ化合物紘、上記一般式（１−ａ）
で表わされる化合物の一＠　Ｒ１＊又は凰４で表わされ
九基の除去処理を行なうことによ・ｐ製造することがで
きる０これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処理す
るｊそれ自体全知の方法で行なうことができる。 酸としては好適に祉トリフロロ酢酸、ギ酸、三７ツ化硼
素、塩化アルミニウム等漬た轄そ０搗会しえものをあけ
ることができる〇 塩基としては好適に鉱炭酸ナトＵウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるい紘硫化力
Ｕウム勢のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムをあげるヒとがで遣ゐ◎ Ｉｎｋ！る方法と、、県？ａ、好壕しくａＮＴｏｓＰよ
び酢酸、水素かよｉパラジウム−炭素ある−は白金尋に
よる接触還元等があげられる＠使用される溶媒として杜
、本反応に関与しな−ものであれば善に限定はないが、
好適にはメタノール、エタノール勢のフルクール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸勢
Ｏ脂肪酸およびこれらと水の混合溶媒をＪＩＩＩ／％る
ことができる・ 反応温度として社適宜冷却壕九紘加熱することによシ反
応を抑制を九は促進することが可能であに、好適温度と
して紘θＯ〜麿温であるということができる。 １にお、各々反応終了後は通常の有機化学的手織によシ
威験体をと〉出す仁とができる＠前記一般式（１）で表
わされる原料化金物は例

〔式中、−は前述と同じ意味を有し、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子を示す０〕

で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩と不
活性溶媒中で反応させる仁とによって製造することがで
きる◇本反応に用いる不活性溶媒としては、各種溶媒を
用いることが可能であるが、好適ＫＫＵ、水、メタ／、
　−ル、エタノール、ｎ−プロパツール等のアル；−ル
類、ジオキサン、テトラへイＩ＃ロフラン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル等鋼あるい社それもの混合溶媒をあ
けることができ為・原料として用いられる前記一般式〔
■〕で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塙
は電機Ｋｌｉい、一般式〔１〕 Ｈｓｏ、　　　（■〕 〔式中％Ｒｓ蝶前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るメルカプタン化合物、二硫化炭！Ｉｌおよび水駿化す
）（Ｊラム、水醗化カリウ＾等の金欄水酸化＊４Ｌ＜け
ナトリウムメーキシド、？トＵウムエトキシＮ、カリウ
ムエトキシＦ郷のアルカリ金属アルコキシｒを用いて製
造すゐことがで會る。 なか、Ｎ料メルカプタン誘導体〔■〕は、たとえば、王
妃ルートで容易に製造することができる。 Ｎａ囲　０゜ｏｏｍ −一→油 〔式中、　ＰＮＢはｐ−ニトロベンジル基を示す、〕 （１）　　化合物ＣＭ）の製造方法 上配化合物（Ｖｌ）は、一般式ｍで表わされ為化合物、
と一般式（ＩＸ） ｏＨｅ−ｏｏｏ攻６　　　　（Ｋ） 〔式中、五−は前述と同じ意味を有する。〕す為ことＫ
よ抄製造することがで自る。鵞★化合物〔■〕と化合物
（ＩＫ）を無水条件下、不活性−嘴中、加熱すゐことに
ようても目的舎達す纂ことが可能である。 酸としてＦ！咎種の醗を用−ることがで會ゐが、好適に
け三フッ化硼素、塩化アル鳳二つム等がちけら糺る。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、シ
イ・ツブ日ビルヱチルア鳳ν、ビリジν、／、！−リア
！ビシクロ（ｊ９４１・θ）ウンデシー！−エン（ＤＢ
υ）郷の有機繍基をあけることができる。 不活性溶媒としてけ好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン郷のエーテル−、ベンゼン、トルエン婢の芳香族
炭化水素−があけられる。 Ｉｃ）　　一般式（１）の製造方法 一般式（Ｍ）で表わされふ化合物の水酸基を八−ケン化
銅とその嘴！あるいＦ１廖基の存在下反応させ、パライ
ＦＫＩＩ導後、トリフ諷ニル＊スフィンと塩基で処理す
ることにより一般式〔璽〕で表わされる化合物を得るこ
とができる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化Ｐ呼ニル婢の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化曽ン尋のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン婢のハロゲン化ｕ７ｔた。はオキ
ＶリルタロＩＪＦ＃０オキ望リル・・うｔドが好適であ
る。 管た塩基としては好適には、トリエチルア鳳ン、ジイソ
プロピルア鳳ン、ピリジン、ルチジン梼の有Ｉｌ塩基を
あげることができ為。 また、使用されゐ不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のＸ−チル類があげられる。 ′＆お、前述の原料アゼチジノン誘導体［Ｆ／］は＠Ｈ
ｙｓｊｓ−／ｓｎｔりに記載の方法に準じて脅威すると
ともできるが、下記一連の新規誘導体を終る全＜ｒｒ規
ｆｋ＃造方法によりて容易に製造することができる。 備〕 〔式中、Ｒ′１は低級アルキル基、アリール低級アル申
ル基を、４はモノアリールメチルあるいはりアリールメ
チル基を示し、Ｒ４は前述と同じ意味を有する。〕 ０　工　　Ｉｍ＝ グリオキシル酸のエステル誘導体と一級ア鳳シ誘導体か
ら全知の方法によ抄導びいたシップ塩基−）を塩化クロ
トノイルで不活性溶媒中、塩基の存在下処理することに
よりて、β−ラクタム化合物（＠）を製造することかで
龜る６不活性＊Ｓとして社各種の溶媒を用いることが可
能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
調ゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラ八イドロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその搗合
漕謀をあげることができる０塩基として社、好適には、
トリエチ本ア電ン、ピリジン、ルチジン、／、ｊ−ジア
ザビシクロ（ｊ、４ｔ。 θ〕ラウンセンー３　（ＤＢＵ）等有機塩基をあげるこ
とかで龜る。好適な反応１１１度とじては、０４７００
℃であるということができるＯＱ　工　　１！ｉ： ！−ラクタム化合物（＠）のエステル基をＩＩ＆あるい
はアルカリで加水分解するととＫよってカルボン酸誘導
体（ｄ）に導くことができる。エステル基のカルボン酸
へのその他公知方法として各種の態様が知られているが
、もちろんそれらの方法によっても本反応を達成すると
とは可能である。 （ロ）　工　　程、： カルボン酸誘導体（４）を不活性溶媒中、四節酸鉛で処
理することＫよりアセテート誘導体（・）Ｋ導びくこと
ができる。酸化剤の量としては、反応が十分連立するだ
けＯ量が必要であゐが、通常は７〜９倍モル用いゐこと
によ〉達成することができる。反応温度としては、適宜
冷却また性加：Ｉ亨ることによ〉、反応を抑制型たは促
進する２とが可能であるが、好適には、０〜７００℃で
あるという仁とができゐ・不活性溶媒としては、６種溶
媒を用いることが可能であるが、好適にはベンゼン、ト
ルエン勢芳香族責化水素、酢酸、ジメチルホルムアＩＮ
Ｆ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル醇エーテル４１１ｍ、へ◆！メチル本ス車リすクトリ
フ電ドあるいはその混合溶媒をあけることができる。ま
え、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応補
助剤を必要に応じ加えることもできる。 （ロ）工　　１ｍ＝ アセテート誘導体（・）を不活性椿媒酢酸第二京銀つい
で、水素化ホウ素ナトリウムでＩＩ＆理することによっ
て、七ドロキシエチル誘導体（ｆ）に導くことができる
。不活性溶媒としては各種溶媒を用いることができるが
、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、アセトニトリル、水、あるいはそＯａ舎溶媒
をあげることができる。酢酸第二水銀４６１１において
は、酸化剤の好適量としては、ｌ−２倍モルであシ、そ
の好適温度としては０〜１００℃ということができる。 次に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトＵウムを
水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加
えることにより達成する仁とができる。 還元剤の好適量としては４〜５倍モルということができ
、好適温度祉−／θ℃〜４Ｉθ°Ｃということができる
０またアルカリ添加杜アルカリ水溶液として、あるいは
粉末状にで加えることができ、好適添加量は７４〜５倍
モルといえる〇 に）工　　ｌ！： 水酸基を有する誘導体（ｆ）を九とえば、シーニトロベ
ンジルクロロホーメート等のアシル化剤等で水酸基を保
験し、亀それをＤＭＦ、７セト□ニド九ル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エタノール、水あるい社それら
の拠金溶媒といり九不活性溶媒中θ〜６θ°Ｃで一一ダ
倍モル？セリツク・アンモニウムナイトレイト（ｍａｒ
ｉ６ｓｎｍｏｎｌｕｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ　）で処理する
ことによって、化合物［１１］に導びくことかで會るＯ 誘発−Ｏ前記一般式〔夏〕で表わされる新規壜β−ラク
タム化合物はダラム陽性菌、グラム−性菌および緑膿菌
に対し、極めてすぐれた抗ｌ活性を有し抗菌剤として有
用な化薔物である。 ｔえ、抗菌活性を示す他の化合物Ｏ重要脅威呼量体であ
る０本発明化金物な細筒感染症を治―爾等による経口投
与′ｈ、ｉＩい紘静脈内注射、筋内内注射、直腸投与な
どＫよｐ非経口投与があけられる◎投与量は症状、年令
、体重、投与形層投与回数＊によって異衾るが、通常は
成人に対し／日釣〃θ〜３θθθ雫を７回ま九は数回に
分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増１するこ
とができる＠ 次Ｋｌｌ施例、参考例を４けて本発明なさら帆＾体的に
説明するｍ一本発明はもちろんこれらＫよりて何ら限定
されるものではない０爽施例１ Ｊ−（／−Ｐ−エトロベシジルオ亭シ島ルポ夢ルオ◆ジ
エチル）−ダー（ダー（／−ｔ−エトロベνジル才キシ
カルポエルビペリジエル）−チｔ）−チｔカルポニルチ
ｆ−／−（／−シー二トロベシジルｔキ＆ｍＴｈボｘ島
シリフ轟＝ルホスホラ鳳讐ヂシメチルーーー７ゼチジノ
ン１．７！ｔｆを乾燥Ｏ−キシレジＪ？１１１１１にｍ
Ｓ畜せこれに触媒量〇へイｒロ串）νを加え窒素気流下
を時間１１１１１１溶媒Ｗ＊＊筆をシ替カゲル＊−マド
精製しコー（参−（／−ｐ−エトロベシジルオキシカル
ボニルビベ％＃ジェル）−、：、、５−才）−４−（／
−デー血トーベシジルオ亭ジカルボニルオキ？エチル）
ベネム−Ｊ−カルボンＩＩＰ−ニトロベンジルエステ７
１１０）ランス異性体及びシス＾性体會得た。 トランス異性体 ／３４Ｉ０．　／１０１ Ｍｋｍδ（ｃｒｅａｍ、）　：　／　ＪＯ（７１１劃＠
　；Ｔ”ぶ、ｊ−）！、デ／　（／３１　、　ａｉ　、
　Ｊ■７　ＪａｎａＪｌｌ　）Ｊ、Ｊ／ｉ２１．ＩＩ） ｊ、λダ（Ｊ、ｓ） Ｊ、ＪＯ（Ｊｌｌ、砲Ｏ中心、Ｊ■／４１１１露）ｊ、
４Ｊ（／Ｈ，ｔｌ、Ｉ詭１８） シス異性体 ＸＲ：ｊ：’：”　（ａｌｌ−１）　：　／７１１　＠
　／７００　＊　／７＜２！７　ｅ　／４０３　ｍ／ｊ
Ｊ１９　＋Ｒ罎、　／１０３ ）１１ａ１４（ＯＤＯＩＢ）富／　−４０（７１ｅ　ａ
　ｅ　Ｊ−４−ｊＨ＠　）４１１、　／Ｊ　（／Ｉｆ　
＊　１１１１　ｅ　Ｗ−ｍ１０　ｊａｎａ４＠ｊ　）ｊ
　、Ｊ／　（Ｊ［＠　ｌ　） ｊ、コ４（（３，ａｉ） ！、コ４　（Ｊ［、ａｌｌ　Ｏ中心、Ｊ■ｌダＪＩ［、
］ｊ　、７７　（／Ｉ　、　＆　＊　１−−４ＩＨ露）
輿施例１ １−（ダー（ｌ−シーニトロベンジにオキレカルポエル
ビペリジエル）−チオ）−４−（／−Ｐ−二トロベンジ
にす◆ジカルボニルオキシエチル）ベネ＾−Ｊ−カルポ
ジＩＩＰ−鳳トロベンジルエステルのトランス異性−雫
をテトラヒＰロフランデーにとかし、畜らにエタノール
／ｄ％０Ａ「麺−Ｖν朦緩債筐（νＴ１４．１）１０ｄ
を加え、ｊ慢パラジウム−真素ｔｏｏｗｇを用いて常圧
水素下１時間攪拌した０反応終了後触媒を１去し、触媒
を水洗後、Ｆｗｌ、洗液を合わ破、ｊ−１０−壜で威圧
下濃細し、ＭＯＸ　−Ｇ＆習−一〇Ｐｊｄを用いるカラ
ムり謁マドグラフ（−に対し、１０−メタノール−水で
Ｓ出するフックシ１ンを集め、凍結乾燥を行い一色粉末
の１−（ダービベリジエｈＰす）−４−（／−ヒＰ−◆
ジエチル）ぺ本＾−Ｊ−カルボン験のトランス異性体（
ＪＪｑ）を得た。 ＸＩ　、（ｍ−’　）　！　ｊＧｍ□ｒ）　＃ρ社、／
４２１／匈。 ／ＩＯ０んｐ ｔｒｙユ、冨２ｊに、Ｊコ０ 鴫ａ（Ｄ烏Ｏ）！へＪｔＵｘ、ａ、：ｒ冒４Ｒ８）＠　
、０４　（／　ＩＩ　、　ａａ　、　Ｊ−１１／、ｊ　
線１ＭＢ）！、７ＫＣｉ＊、ｉ、ｙ冒八ｊｌｉ） ＩＩ麹例Ｊ へ−（４’−（／−１＞−二）Ｑベンジルオキシ１ａｈ
ボニルピペリジニル）Ｐｔ）−４−（／−ｐ−二トロベ
ンジル町：！ジカルボニルｔキシエチル）ペネム−Ｊ−
カルボン酸ｐ−二トロベシジルエステルＯシス１４４＆
体ｔｊｔ）ｑをテトラ１１フラン９ｄＫとかしさらに工
１０１ｄを加え、ｊ−パラジウム−炭素＊ｉｏ雫をＭｖ
％、以下トランス異性体と同様ｏＩＩ＆ｎによ〕、無色
粉末の１−（４Ｉ−ピペリジニルチオ）　−４−（／−
１：Ｉリキシエチル）ペネム−３−カルボンｌｌＯシス
異性体（３０キ）を得た。 ＩＲｇａｚ　（ｅＩｒ”　）　：　ｊＩＩｏｏ（ｂｒ）
　、　／７７６　、　／ぶ／６　、　／１７０　。 ｉｎｓ　、　ｉｚ。 １０ 石−１；λｓｓ、ｓｉｔｒ ＭＭＲａ（ＤＢＯ）　：　／　、ＪＪ　（７１１、ａ　
、　！−ｍ７ＭＢ　）！、９／Ｃ／Ｈ，ａＡ、１−ダ、
ｊａｎ＆１０Ｎ＠　）ｊ、７１／Ｉ［、ａｅＪ−ダ、ｊ
−） 実施例コおよびＪで得られた化合物Ｏ抗菌纏性を寒天平
板希釈法によってｗＩ室したＩＩＩＩＪＩを次ｌ″′”
°、、５．．１、 参考例１ ピペリドンｒ畳ノへイドレート１１イＶロクａｔｔ枦Ａ
、／＃ｔ％曹０Ｍ−ジメチルア胤ノビリシシｌσ、フｆ
をテトラヒＷＩａフラジ／２０１１１．水／１）ｄ（）
混合溶液Ｋｍ解させ、これに氷点下のｔトラ七ＦＱフラ
ンＪＳ−嬉箪を滴下し、その資１７ρ分、さらに室温で
１時間攪拌した０反応液を酢酸エチルで希釈し、ｘＭ−
塩酸水で頴次洗浄し、芒硝乾燥　Ｓ媒璽去し。 残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合溶媒から
再結晶して／−（ｐ−ニトロベンリルオキシカルボニル
）−ダーピペｌ　Ｆａｔ得た。 ぺ巴”　（Ｆｌｌ　：　／？／ｊ−／４？０ｅ／ｊ／Ｊ
／榔Ｊ、／Ｊ１１７．／ＪＪコ。 ／／工 １１１ｍａ　（ＯＤＯ１３）　：　Ｊ、４ｎ（４Ｑ！山
Ｊ−Ｔｉ窩）　、　Ｊｊｊ（４ｆｆｉｅ　ｔ、Ｊ−１１
）ａｅＪ７（ＪＬｉ）ｓフ、ｊ５（ＪＨ，ｓｌ、Ｊｄｌ
ｇ）１、／フ（ＪＨａ４ｅ””ｓ’ 前例コ ／−（ｐ−エトロベンジルオ串ジカルボニル）−ダービ
ペリドン７．４４　Ｆを、メタノールｊ４Ｉ−とテトＩ
３ヒ評ロフランコフーの混合躊ム３７３ｑを加え、θ℃
で／ρ分間攪拌し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽出
、水洗、ポウ硝乾燥廖媒留去し、／−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−ゲーヒドロキシビベリジンを
得九。 ｍ：：：”　（１ｊｍｌ−１１：　３４１ＸＩ、／４７
θ、／ｊ１０．／ｍ、／ＥＪ、／ＢＤ。 ／（ｎ７ 参考例Ｊ ／−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル１−ｅ−ヒ
Ｖロ◆シピベリジン／ρＪ４ｔｆヲ乾燥ピリジン／ρｊ
ｓ＃Ｋｊ１１ｍさせ、？：、の溶液にｐ−トルエンスル
帛二ルク０ライド／＃Ｊ！ｆ　ｔ’θ℃で加え、１５℃
で１３時間攪拌し％反応液に水を加え、エーチ・ルー塩
化メチレン（ｔ：／）の溶媒で抽出、抽出液を飽和食塩
水。 １Ｍ−塩酸水、飽和食塩水、亀和重１水の原に洗浄し、
ボウ硝乾燥、溶媒留去し／−（ｐ−二トロベンジルす亭
ジカルボニル）−４−（Ｐ−トルエンスル本ニルオキシ
１ピベＵジνを得た。 ＩＲ”：ｉｏｚ’　（ａｓ　　’）：　　／ｌｏａ、／
ｓｔａ、ｌｙ＜ｍ、１ａｘｓ、／ｎｓＮＭＲＪ（ＯＤＯ
Ｊ３）：　　／、７ｔ（ＩＨ，Ｑ＋７”４Ｈ２）、Ｊ、
４’？（７１１１゜１）、、？、／Ｊ−４１，（Ｘ）（
４１Ｈ，ｍ）　、　４１．７ｊ（／ＩＩ。 ｑｕｉｎｔ＠ｔ）、ｊ、ＪＪ（ＪＨ，ｓ）、７．Ｊ７（
Ｊｌｊａ、ｙｍｔＨｆｆｉ）、ｔ、ｚＯ（コＨ，（１，
Ｊ−デＨ雪）。 ７．１コ（コＨ，ｄ、ン”ｚＬ＃、ＪＪ（コピ１改。 Ｊ冒ヂＨ２） 参考例亭 ／−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ダー（
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピペリジンｔｕ、ｔ１
ｇ　ｋアセトンＪＪ−一に溶解さ“　せこの溶液に薔つ
化ナトリウム／Ｊ、り／ｉｆ加えＪＪ時時間−し、反応
液を一過、Ｐｉｔｌを溶媒留去し、残−に酢酸エチルを
加え１０懺亜硫酸ナトリウー永溶液、飽和食塩水のｌ［
Ｋ洗浄、ポウ硝乾燥」溶媒留去し、ｔ　ｌ　（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４１−！ｌ−トビベリ
ジンを得た。 工ＲＭｕｊｏｌ　（ｍｓ　　　　）：　　／４１！、／
！／コ、／Ｊａｒ、／Ｊｕ、／ココ３謹亀Ｘ ＮＭＲ＃（ＯＤＯＪＩ）　　　：　　コ、Ｏコ（４’Ｈ
＋Ｑ、Ｊ”４％）＋’−３４（’ＦＨ＋′　　　　　　
　　　ｑ、Ｊ＝＝ｊＨ３）、ｊ、ココ（コＨ，ｓ）、？
ＪＯ（−Ｈ，ｄ、Ｊ＝四ｇ）７−／ｚ（Ｊａ、ｄ。 Ｊ＝９Ｈ２） 参考例よ ｊＯ−水素化ナトリウムへＪ／ｇの乾燥ジメチルホルム
アＩＬｙコ３ＪｓＪのけんだく箪に、音素気流下、ｉｏ
Ｃでチオ酢酸コ、Ｊ７ｇの乾燥ジメチル＊ルムアＩＦＪ
％？、ｊｄの溶液を加え、室温でＪＯ分間攪拌し、この
溶液に／−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
ター■−トビベリジンｔ、Ｊダｇの乾燥りメチルホルム
ア胤ＶＩがクーの溶液を加え室温でＪ□時間攪拌し、反
応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出液管１０−亜硫酸
水溶箪洗、水洗、ポウ硝乾燥、ｓｍ留去、残渣ｔエーテ
ルより結晶化４＜ニー（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−ダーチオアセトキシービペリジン管得た。 ＩＲＡ：讐（ａｍ　　”）：　　ｔｔｌｏ、ｔぶデ！、
／Ｊコ０．／、７亭Ｊ、／コｉｏ。 ／／／Ｊ ＭＭＲＪ　（ＯＤＯＪ、）　：　／、／７−Ｊ、コｏ　
（４１Ｈ−）　ｅコ、３Ｇ（Ｊｉ！、ｓ）。 コ、９０−亭、お（ｊＨ−）　＠ｊｍコベＪ１１．＃）
。 ７．４＜り（コ１！１’！＠Ｊ冨！Ｈ雪Ｌｚ、／７（ｘ
。 ｄ、Ｊ割１！） 参考例１ ／−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−亭一チ
オアセトキシビベＵジンＪ、＃ｇ管メタノール／Ｊぶｄ
Ｋ溶解させ、アルゴン気流下、ＩＮ−水酸化ナトリウム
水溶＠　ｚ、ｔ　ｗｔを室温で加え、同温度で１０分間
攪拌し、夏□応・箪に塩化メチレンを加え塩化メチレン
層を水洗、ポウ硝乾燥後、溶媒留去し、ｌ’　（ｐ−□
ニトロベンジルオキシカルボニル）　−ｅ　−メルカプ
トピペリジンを得た。 Ｉ　Ｒｔ、コ９（ａｍ”）　　：　　／Ａｔ！、／ＪＪ
Ｏ，／４４３３．／Ｊ４１Ｊ、／コ７コ。 ／Ｊ１０ ＩＭＲＪ（ＯＤＱＪ３）　：　Ｊ、４／−ｊ、ＪＪ（４
ＩＨ，ｍ）、Ｊ、７＃　−ダ、、Ｘ）（ＪＨ，ｍ）　、
　ｊ、ＪＪ（頷−）。 ７、ダｚ（ＪＨ，ａ、、ｙ羽ＩＪＨ２）　、１．／７（
コＨ，ｄ、Ｊ＝＃、ｊｌ１１） 参考１１？ Ｊ−（ｌ−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−ダーアセトキシーコー１ゼチジノンへｊｊｇ
をジオキ！ン／、ｔｄに溶解させ、これにアルゴン気流
下＊　−（／　−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ビペ・− ：Ｌシルトリチｔカーボネートカリウム塩八へ０息のジ
１＊１ン／Ｓ−とＨ２０／ｊ−の溶＊１室亀で加え、同
温度で１時間攪拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水
洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマ
ト精製しＪ−（／−Ｉｌｌ−ニトロベンジルオキレ力ル
ポニルオキレエチル）−ダー〔ダー（／−１１−二トロ
ベンジルオキシビベＵジニル）−チオ〕−チオカルボニ
ルチオーコーアゼチジノンを得た。 ＩＲ’ｇ：：　　（ａｍ　”）　　　：　ｔｎａ、ｔｕ
ｓ、１ｒｌｓ、ｔａｍ、７ｍ。 ＮＭＲδ（ＯＤＯ）３）　　：　八４Ｉｊ（３Ｈ，ａ、
ｚｗｔＨ鵞）、Ｊ、亭Ｊ（／Ｈ。 ａａ、　ｙ＝Ｊ、ｓｍｔＨ＊）ｍｊ、コ３（頷−）。 、ｔ、ｔＪ（７ｍ、ａＪ冨コ、ｊｌｌり、　７ＪＯ（Ｊ
ｍ、ａ、、ｙ叫ｑ）、ｚ、１７（ＪＨ，ａ。 ｙｗｒｔｙａｌ） なお、原料トリチ門カーボネートカリウム塩は以下の方
法で得元。 、−（、−ニド。哀、ジルオキシカ、ポ。 ル）−亭一メル力プト鹸ベリジンへｊダ１を乾燥エタノ
ールＪｊ−に溶解させ、これにアルゴン気流下、水酸化
カリウム−１岬の乾燥エタノールＪ−の溶液ｆＯｃで加
え、同温度で２０分間攪拌し、二硫化炭素り月ｓｐｔ加
え、室温で１時間攪拌し、析出し九結晶を一取稜エタノ
ール洗滌、乾燥により４ｔ−（／−ｐ−二トロベンジル
オキシカルボニル）ピベＵジェルトリチオカーボネート
カリウム塩を得た。 ＃前例１ ｐ−ニトロベンジルグリｔキサレートＩｌν−ニトロペ
ンジルオ牛シカルボニルオ◆ジエチル−参−〔参−（／
−ｐ−ニトロベンジルす牛シビベＵνニル）−チオ〕−
チオヵルボニルチを一コーアゼチジノンＪ、ＪＩ　ＩＩ
のＩＩｔ線ベンゼンＳＯ−の溶液を加え、一時間還＠Ｌ
。 滴媒留去、残渣に乾燥テトラヒドロフラン４Ｊ−、コ、
４−ルチジン八／ｊ　ｇ　を加え、これに窒素気流下塩
化チオニルへｊｊｇ會−／ｊＣで加え同温度で３０分間
攪拌し、反応液に塩化メチレンを加ｊｌＮ−塩酸水洗、
水洗ボウ硝乾燥し、室温で溶媒留出し残渣に乾燥テトラ
ヒト日フランへ、を−を加え、さらＫ）ｕフェニル本ス
フィンへｔｔ　ｇＹｔ加え溶解させ、アルゴン封入下−
夜放置後、反応液に塩化メチレンを加え飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液流、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留出し残渣
をシリカゲルクロマト精製し、Ｊ−（／−ｐ−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニルオキレエチル参−（４１Ｌ−（
ｔ−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルビベリジニル
）−チオ〕−チオカルポニルチす−／−（ｔ−ｐ−二ト
ロベンジル、オキシカルボニル）トリフェニルホスホラ
ニリデンメチルーコーアゼチジノン會得た。 ＯＨＯノｓ　　−１。 工Ｒ、、＜ａｍ）　ｅ　／７ｊ□、／４デ０．　／６０
３．　／３澱、／ｍ。 ／３４１Ｊ、／コｓｏ、１ｔｏｓ、１ｏｔｏ、ｔｏｏｔ
参考例？ “− ジ−ｐ−アユシルメチルアミン“（／θＦ）、と菖−ブ
チルグリオキシレー）（７，ＪＰ）からトルエン共沸脱
水によりシラＪ塩基を作動そのトルエン＄１１１　（約
６θθｓｌ）　Ｋ％　　）リエチ６７３１ン（４，２ｊ
ｌ）を加え、塩化クロトノイル＜１．／ｆ）をトルエン
（？　Ｊ　ｅｄ）に溶解し丸液を７ｇ℃で約７時間かけ
て―下し、七の１１２時間攪拌しえ。冷却後、水洗、−
Ｎ−塩酸洗い、゛重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、濃縮
後、シリカゲルクロマトによ）／−（ジ−ｐ−７ニシル
メチル）−３−エチニル−ｑ−゛１−プチルカルポヰシ
ルーコ−７ゼチジノンを得た０ １ＢＣＭＪｉＢ　（、、−リ：／７ｊざ、　／４／！；
、／８２．　／／）θ、／θ３θ。 ａＸ ？３θ０ｇ、２ｊ ＮＭＲＪ（■（Ｊ３）　　：　０．ｔ７（ＪＨ，ｂｒ、
ｔ、　Ｊ４）。 ／、　０＝／、　７　（４’Ｈ，ｍ　）、Ｊ　７ｇ（Ａ
Ｈ，ｓ）、ｊ、／〜ふｌ（、泪１ｍ＼ｊ、η（／Ｈ，ｓ
）参考例／θ ｎ−ブチルエステル誘導体（θ、ｊｐ＞をＩＮ　−）Ｊ
ａ０１１水溶１１１（／、、２ｓｆ）−テドラヒＮＯ７
ラン（／ｊｓＺ）−メタノール（／！ｄ＞　Ｋ１１かし
、２時間室温で攪拌した０コＮ−塩酸（０，７−）を加
え、約／／ＩＩ　ｆｇ−縮後水を加えエーテル抽出し、
アルカリ水で再抽出後、水層を再抽出した。水層な塩酸
酸性にもどじ、エーテル抽出、水洗、芒硝１１Ｌ燥、溶
謀留５＆によＪ）／−（ジ−ｐ−７ニシルメチル）−“
３−．１・１ エテエルーダ―カルポキレルーコーアゼチνノンを得九
〇 ｉｉｏり、ｉｏａり′、　　ｌ−２１２３（）３ｍ　　
ａ（ｃＤＣａ、）：　　ａｔθ（６１（、ｓ）、ｊ、　
／−ｊ、　９　（ＪＨ，ｍ　入ふ＃Ｊ（／Ｈ，ｓ）、ざ
、＃（／Ｈ，ｓ）カルボン酸誘導体＜１．３ｙ）をジメ
チルホｈｈｙｘ　Ｆ　（７，ｊｓｆ）　Ｋｆｌｊｆｌｌ
後、酢酸カリ（ρ、ｌ〜を加え、室温攪拌下、四酢酸鉛
（ユρｆ）をＩｋ回に分けて加え、１時間室温で攪拌し
九〇水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥−溶媒
留去、シリカゲルクロマトにより、／−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−３−エチニル−４Ｉ−７セト牛シーコ−
７ゼチジノνを得九。 Ｉ凰ＣＫＪｓ　−１「１）　　：　　／７４０．／１，
０１．／２りｔ、ｉシ！４４２．／／７ダ。 ｘ ｌθ、２４ｔ、　　デフ４１．９２３ ＮＭＲＪ（Ｇ）Ｃ６Ｂ）　　：　　／−９０（ＪＨ，株
！７り（４Ｈ，ｓ）、ｊ、′ＮＩ（／Ｈ，ｂｙ、　ｓ入
ｊ、　？／　（７Ｈ，ｓ）参考例／２ エチニル誘導体＜３．ＩｔＯｐ＞をテトラヒＦＯフラン
（／θ−）Ｋ溶解し、水（ター）と酢ｌｌ第二水銀（３
，λｆ）を加え、室温で７時間攪拌後、／　Ｎ　−Ｎａ
ＯＨ水（？―）を０℃で加え水素化ホウ素ナトリウム（
０，！ｐ）をＩＮ−ＮａＯＨ水（−一）ｋ溶解し九箪を
滴下し、同温度で３−４分間攪拌後、希塩酸で中和し、
エーテルｔｍえ、セライトＦ遇した。エーテル抽出、重
ソウ水洗い、水洗ρ硝乾燥、ｌ１ＩＩＩＩ＆會去、シリ
カゲルクロマトにより、ｉ−＜ジ−ｐ−アユシルメチル
）−Ｊ−（／−ヒｒｊ１◆ジエチル）−ダーアセトキシ
ーーー７曾チジノンを得良。 ｘＲＯ，Ｈ，Ｏ，ｊｌｌ　（、、−１）　　：　　／７
３コ、／４０１．／３Ｊフ、／ＪＯコ、ｌコダ１゜／／
７ダ、１０ＪＩ　ｅりｊ３ 夏ＭＩ　　Ｊ（ＯＤＯｊｌ）　　　：　　／、Ｊｊ（、
？ＴＩ、１．Ｊ＝７）、／、デｏ（ａＨ。 ｍ）、ｊ、ｏｔ（ｔｗ、ｂｙ、ａ、ｙｙｔ、ｊ）＋Ｊ、
？＃（ＪＲ，＠ＬｊｊＪ（ｊＨ−）　。 ｊ、＃（／ＩＩ、ｂｒ、ａ） とｒロキシエチル霞導体（ｔ、３ｇ＞！ジクロロメタン
（／１１１１）に溶解し、ダージメチルア電ノビリジン
（ｔ、ｖｚｇ）を加え、ｐ−二ト關ベンジルクロロ車−
メート（ｓ、ｓＪｇ）をジクロロメタン（ｆｄ）Ｋｉ１
解した液を滴下後、室温で一晩攪拌し友。水洗、希塩酸
洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シＵ力、ゲルクロ７
トによ参、ｌ−（ジーｐ−アモ１．←、）、ルメチル）
−ｓ−（／−ｐ−ニトロベンジルオ亭シカルポ＝ルオ中
ジエチル）−ダーアセトキシーＪ　−７ゼチジノシを得
九〇 ＩＲｔａ＠ｚ　（”　　）　ｅ　／７？（）（ｓｈｏｕ
ｌｄｅｒ）、／７４ｃＯ，／４１０゜。　１ｊｔ３．ｔ
ｏに、ｔｓｏ、ｚｔｒ、ｔａｓＭ　Ｍ　Ｒａ　（Ｇ］）
ＣＬＪｓ　）　ａ　／　−ＩＪ　（ＪＨ＃　ｄ　＊　Ｉ
諺４　）　ｅ　／　、１１（３１ａ　ｓ　）　＊Ｊ、Ｊ
＃（ｊＨ，ｂｒ　、ｄ、ＩｍＡ　）　＋ｊｅＪＪ（Ｊｉ
ｌ。 ａ　）、Ｊｊ７（／！、ａｔ）、４６／／（／ＩＩ、ｂ
ｒ−）夏−（ジ−ｐ−アユシルメチル）誘導体（ａ、Ｏ
ａｇ）　＠　ｔ　ｏ−１１＊Ｏ−アセト＝ｈｕル（ｔ。 −）に溶解し、セリツク・アンモニウム　ｔイトレイト
（ｏ＠ｒｔｏ　Ｉｏｎｉｕｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ　、　ｔ
コ、ｚｇ）會室温で１時間をかけて数回に分けて加え、
更にＳＯ分間攪拌した６水を加え酢酸エチル抽出、水洗
、芒硝乾燥、“溶媒留去、シリカゲルクロマトによりａ
−（／−ｐ−ニドｐぺシジルオ牛シカルポニルオキレエ
チル）−ダー７＊：トヰν一一−７ゼチジノνｔｌＩた
。 ｘＲ＠＠ｚ　（”　　）　：　／７７４ＩＪ７＠ｊｅ／
４０Ｊａ／−ｔ／Ｊｅ／Ｊｅ４１ｅ／ＪＪＩ、１０Ｊデ
、１４ＩＪ ）ＩＭＲ＃（ＯＤＱＪＩ）：　　ｚ、ａｊ（、ｙａ、ａ
、ｙｍａ）、　　Ｊ、□ｆ（ｊＨ，ｓ、）。 Ｊ＠７７（ｊＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊａ＋ｊ、　ｂ）　ｍｊ
＠ｌ’１（ｊＨ，ｂｙ、ｍ）、ｔ、ｆｔ（ｊＨ，ｂｒ、
ｍ）手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５６年　特許願第ｔｔｔｔｏａ　　号１発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物稜びその製造法８、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５１１地名称　（２
０９）住友化学工業株式会社代表者　　　　土　方　　
　　武 ４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１番地住友化学工業株
式会社内 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 ！）　明細書第２４頁、Ｆがら第８行目と第４行目の闇
電ζ以Ｆの内容を追加する。 「実施例４ （８８，４Ｒ）−８−（（Ｒ）−１−Ｐノｌしすキシｔ
カヤボニルオキ シ）−４−（４−（ｔ−ｐ−ニトロベンジルすキレ力や
ポニセピペリジニル）−チオーチｔカルボニルチｔ−１
−（１−ｐ−二トロベンジルすキシヵルボニルトリフェ
ニ少ホスホラニリデンメチｔし）−２−アピチジノンを
実施例１と同様に処理することによって、（６Ｒ，６８
）−２−（４−（１−ｐ−ニトロペンジルオキシヵルボ
ニルビペリジ“ル）−チオフニ６−（（Ｒ）−１−ｐ−
ニトロベンジ、ル１ｔキシカルボニルオキシエチル）ペ
ネム−８−カルホン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル ０ （比旋光度〔α〕Ｄ＋８０Ｂ０１Ｃ−Ｑ１２４．ａ（ｃ
ｅ、）ＩＲ，協叡　はｌ！ｔｌ建のトランス体と一致）
と（５Ｓ、６Ｓ）−２−（４−（１−Ｉ）−ニトロベン
ジーレオキシカルボニルビペリジ二〜）−チｔ）−６−
（（Ｒ）−１−Ｅ）−二トロベンジｌｔ／ｌキシカーレ
ボニルオキシエチル〕ペネム−８−カルボン酸 ｐ−ニトロベンＩ）＋レエステ〜 ０ （比旋光度（ａ）　Ｄ−７１９°ＣＣ＝Ｏｆ）９５　Ｃ
ＨＣｅｓ　）ＩＲ，Ｎ’Ｊ　は前述のシス体のそれと一
致）を得た。 実施例６ （６Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（１−１）−二トロベンジ
ルオキシカルボニルビペリジニーレ）−チす）−６−（
（ｆＩＩＲ）−ｔ−ｐトニトロベンジ？シオキシカルボ
ニｒレオキシエチル〕ヘネムニ８−カルボン酸ｐ−ニド
ａ１１： ベンジルニスアルから、実施例２と同様の処理によって
（ＳＲ，６８）−２−（４−ピペリジニルチオ）−６−
（（Ｒ）−１−ヒトミキレエチル】ペネム−８−カルボ
ン酸を得た。 ０ （比旋光度（１）Ｄ＋１６０ｆｌ°（Ｃ−０，０７、Ｈ
＊　０　）ＩＲ，！’ｄ誂■は上述の５．６−）ランス
体と一致）」 ２）　同１１８４、第６行目と第７行目の間に以Ｆの内
容を追加する。 「同様にして、（ＢＳ、４Ｒ）−８−（■−１−１−二
トロペンジルｔキシカルボニルすキシエチルツー４−ア
セトキシ−２−アビチジノンから、（ＢＳ、４Ｒ）−８
−（（Ｒ）−１−１−二トロペンジーレすキシカルボニ
１ｉｆｔキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−二トロベ
ンレルｌキシピペ９レニｐν）−チす〕−チオカＱボニ
ルテｔ−２−アぜチジノンを得た。 比旋光Ｆｆ　（ａ）　”　＋　１１１１５　’　（Ｃａ
２．７５．ＯｉＣ＃ｓ　）（Ｉｋ、陽叡は上述の化合物
のそれと一致）」８）同１１！８４頁最Ｆ行の後に以Ｆ
の内容を追加する。 ４− ［同様口こして、ｌ　８８．４Ｒ）−８−（■−１−ｐ
−ニトロベンジルｔキシカーレボニルオキシエチ司−４
−（４−（１−ｐ−ニトロペンジルオキシピペリジニー
レ）−チｔ）−チオカセボニＩレチｔ−２−アビチジノ
ンから（ＢＳ、４Ｒ）−８−Ｃ（Ｒ）−１−ｐ−二トロ
ペンジーレオキシカルボニ＋１キシエチル）−４−（４
−（ｔ−ｐ−ニトロベンジＩしすキシカルポニルビペリ
ジニや）−チす〕−チオカルボニーレチｔ−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリフェニルホ
スホラニリデンメチ〜−２−アビチジノンを得た。 １１１　光［（ＩＩＤ０＋　７０４　’　（Ｃ−０Ｊ　
２−　ｃＨＣｌｌ　＊　）（ＩＲは上述の化合物のそれ
と一致）」４）同第４１頁最Ｆ行の後にｄＦの内容を追
加する。 ［（参考例１５） カルボン酸誘導体（ｄｅ体　）　（１０，２４ｙ＞の塩
化メチレン４４６ｍ１）Ｉ＠欣・こ、ジメチルホルムア
ミド（１７ｇｍ）、オキザリルクロリド＋４．２５ｆ）
の塩化メチレン（５厘ｌ）溶液を室温で２０分間滴Ｆし
た。同温度でり、Ｓ時間攪拌後、溶媒留去した。残渣を
塩化１　ｆ　レン（８０ｍｌ　）　＋を溶解り、、’＃
−（→−メントール（４，５９ｆ）、４−！５メチＩレ
ア乏ノビリジン（８，６８Ｆ）の塩化メチレン（８０ｇ
）溶液に、氷冷Ｆ？＃ドし、２時間攪拌した。反応液を
２Ｎ−塩酸、劇和重合水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶
媒留去した。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱
溶解後、冷却することにより、力Ｉレボン酸誘導体（ｄ
ｇ体）の４−（→−メントールエステーレ体（２つの異
性体比的ｌ：１）の結晶（ｍ、１）、９６〜９′７℃）
を得た。 Ｌ述の結晶をメタノ−１ｔｚ”　（４００ｄ　）　＋ζ
加熱溶解し、〜−６℃・こ冷却後、析出結晶Ｉｔｐ取す
ることｅこより、（ＢＳ、４Ｒ）−１−（ジーｐ−アニ
シｆレメチル）−８−エテニＩレー４−　ｅ−（→−メ
ンチルカルボキシｔレー２−アビチジノンが得られた。 メタノールで再結晶すること−こより純品（ｍｐ。 （Ｃ＝　０．２６　、　ＣＨＣ１１９）　）を得た。 また１建の２つの異性体比が約１：１ ｅ−（→−メントールエステ１し体は、高速液体’）ａ
　ｑトゲラフイー（カラム：　（ＨｅｈｒｏｓｏｒｂＳ
Ｉ−８０、４媒１，６％イソブａパノーＡ／−ｎ−ヘキ
サン）によっても分離可能であった。 （８Ｓ、４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アニリルメチル）−８
−エテニセー４−メンチ少カルボキシ？レー２−１ビチ
ジノンを〔参考例１０）で建べた６法と同様会こして、
エステセ基を加水分解し、（８８，４Ｒ）−１−（ジー
ｐ−アニシ、ｊレメチーし）−８−エテｂ□′、。 二？レー４−力Ｉレボキ多、、ルー２−アビチジノＣＨ
Ｃ（Ｉｓ　））を得た。 （−４例１６） エチニャ誘導体所（１，Ｏｆ）をテトラヒドロフラン（
８，８ｇｔ）に帛解し、水ｔ２．〇−）と、針＃１第二
水ｄｉ（０，９ｆ）を加え、８時間加熱還流した＊　ｔ
Ｎ−ＮａＯＨ’水（７，２ｄ）を０℃で加え、水累化ホ
ク累ｆト９つｋ（０，１ｆ）をｌＮ−ＮａＯＨ水（Ｉｇ
／）＋ζ溶解した液を滴ドし、同温度で６〜６分閣攪拌
後、８Ｎ−ＨＣ＆で中和し、ニーチャを加えてセライト
濾過した。エーテル抽出、劇和食屯水洗浄、芒硝乾ｍ溶
謀留去、レリカデルクロント１ｃより＆−（ジーｐ−ア
ニシーレメチＩｓ／）８−１１−ヒトＣキシエチル）−
４−力Ｉレボキシタレ−２−１ビチジノン、（０，８５
ｆ）を得た。 ＩＲ以讐ム”（ｍ−１）：８２６０．１７５０．１７２
Ｂ、　１５１５゜１８０５．１２５０．１１７７．１０
８０゜８６ 藺δ口Ｄｕｓ　）　　：　１．２２（８Ｈ，ｄＪ−６Ｈ
２）、８．１８Ｌｌ）１．ｍ）、８．２ｆ（６Ｉ（、Ｓ
）。 ４．１０（ｌＨ，ｄＪ−２Ｈ２）、６．７６（ＩＨ，Ｓ
） また光学活性なｔ８ｓ、４Ｒ）−１−Ｃジーｐ−アニシ
ルメチーレ）−８−エチニル−４−カルホキシーレ−２
−アビチジノンを用いること優こより同様・こして、（
８Ｓ、４Ｒ）−１−（ジーｐ−アニシｆレメチーレ）−
１−ＣｔＲ）−１−ヒトＣキシエチ１し】−４−灯？レ
ボキシル−２−アビチジノン（比旋光１ｔ（１）２２″
Ｃ＋２２．０（Ｃ＝０．１４　　ＣＨＣ＃ｓ　））＆　
得り た。 〔参考例１７〕 カセホン酸罷導体（４，Ｏｆ）をジメチｔし轡ルムアミ
ド１ζ溶解し、酢酸カリ（１，Ｏｆ）を加え、４０℃に
加温攪拌ド、四節酸鉛（５，８Ｆ）を数回・ξ分けＣ加
えた。１時間攪拌後、エチレングリコールを加え°Ｃ反
応’ｔカデルクロント會こより、１−（ジーｐ−アニシ
ーレメチル）−８−（１−とドロキシエチル）−４−ア
セトキシ−２−アビチジノン（８，０８ｆ）を得た。、
、。 ＩＲｇ’ｌ：￥”　（ｃｍ−’）：１７５２．１８６７
．１８０２゜１２４２．１１７４．１’、ｆｆ２８，９
５８１．９０（８Ｈ，Ｓ）　　８．０７（ＩＨ。 ｂｒｏａ（ｌ　　ｄ　　Ｊ＝ｓ、５Ｈｓ）＊８．７８（
６Ｈ，Ｓ）　　４．０７（ＩＨ，ａＮ６．８Ｂ（ＩＨ，
ｂｒｏａｄＳ）。 ５．８８（ＩＨ，ｂｒｏａｄＳ） また、光学活性な（ＢＳ、４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−８−ｔｔＲ）−１−ヒドロキシエチＩし
）−４−カーレボキシル−２−アビチジノンを用いるこ
とにより、同様會こして、（８Ｓ、４Ｒ）−１−（ジー
ｐ−ｙニシルメチル）−８−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチや）−４−アセトキ２２℃ シー２−アビチジノン（比旋光度〔α〕Ｄ＋　２６１）
　’　（ｃ、ＫＯ，０４、ＣＨＣ＃ｓ　）　）を得た。 さら暑ζ、上６の光学活性アセトキシ誘導体を用いて〔
参考例１Ｂ）、〔参考例１４）の反応を順次行らことに
より、（８８，４Ｒ）−１−（ジーｐ−アニシＩレメチ
Ｉし）−８−（（Ｒ＞、−１−ｐ−ニトロベンジル電キ
シカルボニーしｔキシエチル）−４−アセトキ２２℃ シー２−アビチジノン（比旋光度〔α〕Ｄ＋　　４０．
６　ｍ　（Ｃ＝０．８８　　ＣＨＣ＃ｓ　））を経（、
（８８゜４Ｒ）−８−（（Ｒ）−１−ニトロベンジＩレ
オキシカルボニやオキシエラ＋３−＋−１セトキシー２
−アビチジノン（比旋光度２２℃ （α）　　　　＋８６．６°（Ｃ＝０．０９．Ｃｌ１Ｃ
ム））を得り た。」 以上 手続補正書く自発） 昭和６７年　７月　２日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和６６年特許１＄１１１１０８号 ２、発明の名称 □新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法３、補正を
する者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区北浜５丁目１６番地 （２０９）　　住友化学工業株式会社 代表者　　　上方　　武 ４、代理人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 ６、補正の内容 （１）明細書第２３頁第７行目にｒｌ、３９Ｊとあるの
をｒｌ、２５Ｊと訂正する。 （２）同書同頁第８行目にｒ４．０６Ｊとあるのをｒ３
．８９Ｊと訂正する。 （３）同書同頁第９行目に「δ、７８」とあるのをｒ５
．６３Ｊと訂正する。 以上 発 手続補正書（１無） 昭和５７年ｑ月２ｇ日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １、事件の表示 昭和５６年　特許随筆　／／ｌ／θＳ　号２、発明の名
称 新規々β−ラクタム化合物及びその製造法８、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　大赦市東区北浜５丁目■番地ｊ、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）８８和Ｓ６年ｌコ月ｌ１日提出の手続補正書（自
発）において「補正の内容」の−め下１の箇所を王妃の
とおり訂正する０ ｗＡ％　　と

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ・／）一般式〔！〕 ｃ式中、Ｒ１およびＲ，ｔ！水素原子、アルコキシカル
   ボニル基、ハロゲノ１ルコキシカルポニル基、７ラル◆
   ルオキシ力ルポニル基またはトリアルキルシリル基を示
   し、Ｒは水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル・基
   、アルコキージメチル基、アシルオキシメチル基、ｌ−
   フルクキジカルボニルオキシエチル基、アラルキル基、
   ベンズヒドリル基オたはフタリジル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬履学上許
   容畜れる塩 コ）一般式〔璽〕 ｃ式中、Ｒ４およびＲ５はアルコキシカルボニル基、ハ
   ロゲノアルクキシカルボニル基、アラルキルオキジカル
   ボニル基またはトリアルキルシリル基を示し、Ｒ，はア
   ルキル基、へロゲノアル中ル基、アル−キシメチル基、
   アシル槍キシメチル基、／−フルクキジカルボニルオキ
   シエチル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基またはフ
   タリジル基を示す・〕 で真わされる化合物を加熱して一般式〔璽〕〔式中、Ｒ
   ４ａＲＢｅＮｇは前述と同じ意味を有する・〕。 で表わされるβ−ラクタム化合物ｔＩＩ造し、次いで必
   要に応じて得られた化合物ｔカルポ◆シル基の保−基−
   の除去反応並びＫＨ２およびＲｓのそれぞれに対応する
   保嫂基を除去して水酸基、７尾ノ基を復元する反応を適
   宜組合せて付することを特徴とする一般＜（１）〔式中
   、λｔ＊”ｔ＊Ｒｓは前述と同じ意味を有す為・〕 で表わされる！−ラクタム化合物およびその薬層参上許
   容される塩の製造方法