JPS58135881A - Substituted benzimidazoles, manufacture and use and medicine - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 発明Ｏ分野 本発明は置換され喪ペンズイ電ダゾール類、これらｏｎ
造方法、　　　　　　　　、及びこれらを含有する医薬
品に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to substituted pendazoles, these on
The present invention relates to manufacturing methods, and pharmaceuticals containing these.

本発明に従う化合物は薬学工業において種々の中間生成
物として、ま九種々Ｏ医薬品を擬造する丸めに用いられ
る。The compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry as various intermediates and for the production of various medicinal products.

ドイツ特許公開全報謝ｚ８ｏ４４５０号（これは英国特
許第１，２３４０５１１号に骸轟し、こＯもＯ＼英１１
１によるいくつかのＩ￥１許がＩｎｐａｄｏａより刊行
されている＝ｐａｔ＠ｎｔ−シａｍｉｌｙ　ＸｘｄＬ＠
ｘ”によって探し出された）はいくつかのペンゾール誘
導体を記載しているが、これらは結核菌静止性（ｔｕｂ
＠ｒａｕｌｏｓｔａｔｉａ　）、殺虫活性、殺菌性、梳
ビールス活性、−良性及び抗炎症性を有すると太われて
いる。ドイツ特許公開公報第２．５０４ｚｓｚ（米１１
４１１ＮＩＩＥｔｏ　４５．５４４１ｔＫＩｌ轟する）
は２−ベンズイミダゾリル−２−ピリジルナルファイド
類を特許請求しておシ、これらＯ中Ｏいくつかのも〇Ｆ
ｉ胃内の塩酸分泌に対して抑制作用を有し、そしてそれ
らＯ内の別のあるもＯＦｉ胃内の塩酸の分泌に対して刺
激効果を有すると貴われている。ドイツ特許公開公報第
２．５４へ３４０号（米国特許第４０４翫５６５号に鋏
幽する）は２−ペンズイｉダゾリルー２−ピリジルスル
ホキシド類を記載してお）、これらは角内ｏ＊＊ｏｇ因
的又は内因的に刺歇場れ九分泌を抑制すると云われてい
る。習−ロツバ特許明細書ＩＰ−Ｂｌ　　へ００４１２
９号（米国特許第４！５翫４５１号及び１ｊｉ１．Ｌ３
　ｓλ２５７号に＃轟する）も同様に２−ベンズイミダ
ゾシル−２−ピリジルスル水中、クド類を記述してお）
、これらは胃内Ｏ胃酸分泌を抑制するためＯ医薬製剤中
に用いられると鴛われている。上述し友種々Ｏスルホキ
シド類Ｏ製造に用いることのできる対応的な置換サルフ
ァイド類がドイツ特許公ＩＩＩ第２．５４ａ３４０号及
びＩＰ−１１第ＱＯ口翫１２！号に薬学的活性について
何尋示唆することなく専ら中間生成物として記述されて
いる。曹−ロツバ特許出願ＩＦ−ム１第［１０４翫２０
０号は置換されえへテロ７クリルアルキルスルフイニル
ベンズイミダゾール類を記述しているが、これらＦｉ特
殊な胃腸の炎症を防止し、又は処置する丸めに用いられ
るとされている。German Patent Publication Complete Report No. z8o4450 (This is similar to British Patent No. 1,2340511, and this is also O\English 11
Some I\1 licenses by 1 have been published by Inpadoa = pat@nt-samily XxdL@
(located by
@raulostatia), is said to have insecticidal, bactericidal, virulence, benign and anti-inflammatory properties. German Patent Publication No. 2.504zsz (US 11
411NIIEto 45.5441tKIl roar)
claims 2-benzimidazolyl-2-pyridyl nalphides, and some of these O's are also 〇F.
It is said that OFi has an inhibitory effect on the secretion of hydrochloric acid in the stomach, and some of them have a stimulatory effect on the secretion of hydrochloric acid in the stomach. German Patent Publication No. 2.54 to 340 (referenced to U.S. Pat. No. 404-565) describes 2-penzi-dazolyl-2-pyridyl sulfoxides), which are It is said to suppress stinging site secretion either causally or endogenously. Xi-Rotsuba Patent Specification IP-Bl 00412
No. 9 (U.S. Pat. No. 4!5-451 and 1ji1.L3
sλ257) also describes 2-benzimidazosyl-2-pyridylsulfate in water)
, these are proposed to be used in O pharmaceutical preparations to suppress intragastric O gastric acid secretion. Corresponding substituted sulfides which can be used in the production of the various O sulfoxides mentioned above are disclosed in German Patent Publication III No. 2.54a340 and IP-11 No. QO 12! In the issue, it is described exclusively as an intermediate product without any suggestion of pharmaceutical activity. Cao-Rotsuba Patent Application IF-Mu 1 [104 翫20
No. 0 describes substituted hetero7crylalkylsulfinylbenzimidazoles, which are said to be used in the prevention or treatment of specific gastrointestinal irritations.

本発明者らは驚くべきことに、以下に更に詳細に記述す
るところの本発明に従う２−ベンズイミダゾリル２−ピ
リジルメチル−ナルファイド類及び同一スルネキシド類
が従来全知の化合物と較べて明らかに優れた予期されな
かつえ興味ある種々の性質を有することを見出しえ。The inventors have surprisingly found that the 2-benzimidazolyl 2-pyridylmethyl-nalphides and the same sulnexides according to the invention, which are described in more detail below, have clearly superior predictions compared to the previously known compounds. Find out that it has various properties that are of interest to you.

発明０１！約 本発ｌ１ｊＩＦｉ下記一般式（１）、即ち（但し上式に
おいて １１　　は水素又はメチル基を表わし、１１　　は水素
又はメチル基を表わし、そしてｍ１ｊｏ又は１０数を表
わす） ０１規な置換ベンズイミダゾシル類及びこれらの化金物
０１１４０塩類に＠する。Invention 01! About the present invention l1jIFi The following general formula (1), i.e. (in the above formula, 11 represents hydrogen or a methyl group, 11 represents hydrogen or a methyl group, and m1jo or the number 10) 01-substituted benzimidazosyl and their metal oxides 01140 Salts.

上記一般式（１１においてｎが０である化合物（ナルフ
ァイド類）の塩類としてはすべての酸付加塩があげられ
る。通常、生薬的Ｋ　（ｇｌｌ・ｎ１ｃ）用いられる無
機酸及び有機酸の薬学的に受容性０ある塩類を特にあげ
る仁とができる。例えば本発明に従う化合物を工業的規
模で製造する−に最初にそのプロセス生成物として得ら
れるであろう薬学的に受容性ｏｎい塩類扛轟該技＃に１
熟しえ考に知られている種々の方法によって薬学的に受
容性のある塩類に変光られる。薬学的に受容性のあるこ
のよう表適当な塩類の例としては例えば塩酸塩、臭素酸
塩、沃素酸塩、−酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイペンゼート（
即チ２−　（４−ヒドロキシベンゾイル）−ベンゾエー
ト〕、フェンシソニー）（即ち０−（（２’−ｋドロキ
シ−４−ビフェニリル）カルＩニル〕−ベンゾエート）
、ブチレート、スルホナリチレート、マレエート、ラウ
レート、マレート、フマレート、ナタシネート、オキザ
レート、タルタレート、ア五ノネート（即ち４４′−シ
アイノスチルベン−２，２＃−ジスルホネート）、エン
＆＄−）［ＪＲ１４４’−メチレン−ビス−（Ｓ−ヒド
ロキシ−２−す７トエート）］、ステアレージ、トシレ
ート（即ちｐ−）ルエンスルホネート）、Ｚ−Ｗドロキ
シ−３−ナフトネート、５−ヒトＩ３今シー２−ナフト
ネート及びムシレ−）（即ちメタンスルホネート）のよ
うな水溶性及び非水溶性の酸付加塩である。Salts of the compounds (nalphides) in which n is 0 in the above general formula (11) include all acid addition salts.Usually, herbal K (gll/n1c) is used for pharmaceutical preparations of inorganic acids and organic acids. For example, when producing the compounds according to the invention on an industrial scale, the pharmaceutically acceptable salts which would initially be obtained as process products may be used. Technique #1
It can be converted into pharmaceutically acceptable salts by various methods well known to those skilled in the art. Examples of such pharmaceutically acceptable salts include, for example, hydrochlorides, bromates, iodates, acid salts, nitrates, sulfates, acetates, citrates, gluconates, and benzoates. acid salt, hyperpenzate (
(i.e., 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoate], phencysony) (i.e., 0-((2'-k-droxy-4-biphenylyl)carinyl)-benzoate)
, butyrate, sulfonaritylate, maleate, laurate, malate, fumarate, natasinate, oxalate, tartrate, apennonate (i.e. 44'-cyanostilbene-2,2#-disulfonate), en&$-) [JR144' -methylene-bis-(S-hydroxy-2-su7toate)], stearage, tosylate (i.e. -) (i.e. methanesulfonate) and water-insoluble acid addition salts.

前記一般式＜１）においてｎか１を表わす化合物（スル
本命シト１ｉｔ）も上述のような酸付加塩に変えること
ができる。しかしながらこれらの塩類は水湊濠において
ずルファイド＠１０塩類と同じ安定性は有しない。他方
においてスルホキシド類は適当な脱プロトン剤、例えば
無機並びに有機Ｏ塩基類とＯ反応によって塩基性塩に変
えることができる。これらの塩基性塩も本発明Ｏ対象を
なす。In the general formula <1), the compound representing n or 1 (sul-honme-sito-1it) can also be converted into an acid addition salt as described above. However, these salts do not have the same stability in water holes as Zurphide@10 salts. On the other hand, sulfoxides can be converted into basic salts by O-reaction with suitable deprotonators, such as inorganic as well as organic O-bases. These basic salts are also covered by the present invention.

下記一般式（ｌ″） ０１ｓ （Ｈ！＠　　　Ｉ （良だし上式において Ｒ１″はＲ１と同じ意味を有し、 Ｒ１はＲａ　　と同じ意味を有し、そしてｎｌはＯＩＤ
数を表わす） の置換され九ベンズイミダゾール類及びこれらの化合物
の塩類はまた本発ＷＪ４の具体例を構成する。The following general formula (l'') 01s (H!@I (In the above formula, R1'' has the same meaning as R1, R1 has the same meaning as Ra, and nl is OID
Substituted nine-benzimidazoles (representing the number) and salts of these compounds also constitute specific examples of the present invention WJ4.

下記一般式（１ゝ） ０Ｈｓ （えだし上式において 鳳凰１はＲム　と同じ意味を有し、 Ｒ３ゝはＲａ　　と同じ意味を有し、モしてｎｌ　は１
を表わす） ０置換されえベンズイミダゾール類及びこれらの化合物
の塩類は更に本発明のもうひとつの具体例をなす。The following general formula (1ゝ) 0Hs (In the above formula, phoenix 1 has the same meaning as Rmu, R3ゝ has the same meaning as Ra, and nl has the same meaning as 1.
0-substituted benzimidazoles and salts of these compounds further constitute another embodiment of the invention.

本発明に従う化合物として挙げられるものは、４−トリ
フルオロメチル−２〔（４−メトキシ−２−ピリジルメ
チル）チオ］−（１Ｂ）−ベンズイミダゾール、４−ト
リフルオロメチル−宜−〔（４−メトキシ−５−メチル
−２−ピリジルメチル）チオ）−（１１）−ベンズイミ
ダゾール、４−トリフルオロメチル−２−［（４−メト
キシ−５−メチル−２−ピリジルメチル）チオ］−（１
ｍ）−ベンズイミダゾール、４−トリフルオロメチル−
２−［（４−メトキシ−入Ｓ−ジメチルー！−ピリジル
メチル）チオ〕−（ｔｕ）−ベンズイミダゾール、５−
トリフルオロメチル−２−（（４−メトキシ−２−ピリ
ジルメチル）チオ］−（ＩＩＩ）−ベンズイミダゾール
、５−トリフルオロメチル−２−（（４−メ）今シー３
−メチルー２−ピリジルメチル）チオ）−（１１１）−
ベンズイミダゾール、５−トリフルオロメチル−２−（
（４−メト中シーＳ−メチルー２−ピリジルメチル）チ
オ〕−（１ｍ）−ベンズイミダゾール、及び５−トリフ
ルオロメチル−２−（（４−メトキシ−４５−ジメチル
−２−ピリジルメチル）チオ）−（１１１）−ベンズイ
ミダゾール、４−トリフルオロメチル−２−（（４−メ
ト中シー２−ピリジルメチル）スルフィニル）−（１ｍ
）−ベンズイミダゾール、４−トリフルオロメチル−２
−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジルメチル
）スルフィニル）−（１１）−ベンズイ２　（ソール、
４−トリフルオロメチル−２−（（４−］）］フシ−５
−メチルー２−ピリジルメチルスルフィニル］−（１１
１）−ベンズイミダゾール、４−トリフルオロメチル−
２−（（４−メト命シー４５−ジメチルー２−ピリジル
メチル）スルフィニル］−（１１１）−ベンズイミダゾ
ール、５−トリフルオロメチル−２−（（４−メト中シ
ー２−ピリジルメチル）スルフィニル）−（１ｍ）−ベ
ンズイミダゾール、５−トリフルオロメチル−２−［（
４−メト中シーＳ−メチルー２−ピリジルメチル）スル
フィニル］−（１１１）−ベンズイミダゾール、５−ト
リフルオｐメテルー２−（（４−メトキシ−５−メチル
−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−（ＩＨ）−ベ
ンズイミダゾール、及び５−トリフルオーメチル−宜−
〔（４−メトキシ−４５−ジメチル−２−に’９ジルメ
チル）スルフィニル］−（ＩＮ）−ベンズイミダゾール
、及びそれらの塩類である。Compounds according to the invention which may be mentioned are 4-trifluoromethyl-2[(4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-(1B)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-[(4- Methoxy-5-methyl-2-pyridylmethyl)thio)-(11)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-2-[(4-methoxy-5-methyl-2-pyridylmethyl)thio]-(1
m)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-
2-[(4-Methoxy-containing S-dimethyl-!-pyridylmethyl)thio]-(tu)-benzimidazole, 5-
Trifluoromethyl-2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-(III)-benzimidazole, 5-trifluoromethyl-2-((4-methoxy)imacy3
-Methyl-2-pyridylmethyl)thio)-(111)-
Benzimidazole, 5-trifluoromethyl-2-(
(4-methoxyS-methyl-2-pyridylmethyl)thio]-(1m)-benzimidazole, and 5-trifluoromethyl-2-((4-methoxy-45-dimethyl-2-pyridylmethyl)thio) -(111)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-2-((4-meth-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-(1 m
)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-2
-((4-methoxy-3-methyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-(11)-benzi2 (sol,
4-trifluoromethyl-2-((4-])]fucy-5
-methyl-2-pyridylmethylsulfinyl]-(11
1)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-
2-((4-Metho-45-dimethyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-(111)-benzimidazole, 5-trifluoromethyl-2-((4-Metho-45-dimethyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl)- (1m)-benzimidazole, 5-trifluoromethyl-2-[(
4-methoxyS-methyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl]-(111)-benzimidazole, 5-trifluoro pmeth-2-((4-methoxy-5-methyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl]-(IH )-benzimidazole, and 5-trifluoromethyl-
[(4-methoxy-45-dimethyl-2-ni'9dylmethyl)sulfinyl]-(IN)-benzimidazole and salts thereof.

４１ＫＨましい化合物Ｆｉｓ−トリフルオロメチル−２
−（（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリジルメチル
）チオ］−（ＩＨ）−ベンズイミダゾール及び５−トリ
フルオロメチル−２−〔（４−メトキシ−２−ピリジル
メチル）スルフィニル］−（１１［）−ベンズインダゾ
ール、及びそれらＯ薬学的に受容性のある塩類である。41KH preferred compound Fis-trifluoromethyl-2
-((4-methoxy-5-methyl-2-pyridylmethyl)thio]-(IH)-benzimidazole and 5-trifluoromethyl-2-[(4-methoxy-2-pyridylmethyl)sulfinyl]-(11 [)-benzindazole, and their pharmaceutically acceptable salts.

そのイミダゾール置中の互変異性のために、そのベンズ
イミダゾールにおける４−及び５−置換物はそれぞれ７
−置換物及び６−置換物と１ 同一である。Due to the tautomerism in the imidazole position, the 4- and 5-substitutions in the benzimidazole are each 7
-Substituted product and 6-substituted product are the same as 1.

又本発明は更に前記式（１）においてＲ１、Ｂｍ及びｎ
か前述Ｏ意味を有する置換ベンズイミダゾール類及びそ
れらの塩類を製造する方法にも関する。Further, the present invention further provides R1, Bm and n in the above formula (1).
The present invention also relates to methods for producing substituted benzimidazoles having the above O meaning and salts thereof.

この方法社 １）下記式（ＩＩ）　１２）メルカプトベンズインダゾ
ール又紘そ０塩を下記式（璽）Ｏピコリン鱒導体又はそ
の塩と反応させるか、 又轄 ｂ）下記式＜ｐｔ＞　ｏベンズイミダゾールを下記式（
Ｖ）　Ｏメルカプトピコリンと反応させるか、或は、 ｃ）　　下１１ｅ式（に）の０−フェニレンジアミンを
下記式（■）０１に’鐵−導体と反応させ、そして着し
適当であれば上記ａ）、ｂ）又ｔｉｅ）により得られ良
下記式（４）　の２−ベンズインダゾール−２−ピリジ
ルサルファイド を次いて酸化し及び／又はその得られ九遊離塩基を次い
で塩Ｋｍえる仁と、又は ｄ）下記式ＫＯベンズイミダゾールを下記式Ｘのピリジ
ン誘導体と反応させること、 或は ・）下記式ＸＩ　　のスルフィニル化合物を下記式ｘｉ
ｃ＋ｚ−ピコリン誘導体と反応させ、そして若し適当で
あればその生成物を塩に変えること（但し前出の各式に
おいてＹ１工、２′および２′は適当な離脱基であり、
Ｍ　ｉｉ　Ｘ＋１．１１ａ　又ＦｉＫＴＤアルカリ金属
を表わし、そしてＭ′は金属原子Ｏ等価物を表わす） を特徴とするものである。This method 1) React the following formula (II) 12) React the mercaptobenzindazole or the salt with the following formula (Pt) O picoline trout conductor or its salt, or b) The following formula <pt> o Benzimidazole The following formula (
V) React with O-mercaptopicoline, or c) React O-phenylenediamine of formula 11e below with an iron-conductor of formula (■) 01 below, and attach, if appropriate, the above. 2-benzindazole-2-pyridyl sulfide of the following formula (4) obtained by a), b) or tie) is then oxidized and/or the resulting free base is then salted, or d) reacting a KO benzimidazole of the formula below with a pyridine derivative of the formula X; or.) a sulfinyl compound of the formula
c+z-picoline derivative and, if appropriate, converting the product into a salt, provided that in each of the above formulas Y1, 2' and 2' are suitable leaving groups;
M ii

上記ａＬｔ’Ｌ及びＣ）の方法は本発明に従うサルファ
イド類を４ｈ良らし、また一般式（■）の化合物の酸化
及び上記ｄ）並びに・）の方法れ本発明に従うスルホキ
、シト化合物をもたらす。The above methods aLt'L and C) improve the sulfides according to the present invention for 4 hours, and the oxidation of the compound of general formula (■) and the above methods d) and .) yield sulfoxycyto compounds according to the present invention.

蟲該技術に熟練し良もＯはその専門的知識に基いて上記
４２）１１々Ｏ式における離脱基（１＠ＩＬマｉｎｇｇ
ｒｏｕｐ　）　！、！％！’、及びＳ′としてどＯよう
な４０が適当であるかについて、よく知っているもので
ある。例えば離脱基Ｙの適当なものとしては、それが結
合しているスルフィニル基と一緒に反応性スルフィン酸
誘導体を形成するような基か挙けられる。また適歯な離
脱基！とじては、例えば、アルコキク基、ジアルキルア
ミノ基、又はアルキルメルカプＦ基が挙げられる。Yoshimo O, who is skilled in this technology, uses his specialized knowledge to create the leaving group (1@IL mining) in the above 42) 11 O formula.
roup)! ,! %! ', and what kind of 40 is appropriate for S'. For example, suitable leaving groups Y include those which together with the sulfinyl group to which it is attached form a reactive sulfinic acid derivative. Another suitable leaving group! Examples of the binding group include an alkoxy group, a dialkylamino group, and an alkylmercap F group.

適当な離脱基！、！’、及び２′として挙げちれるもＯ
−例としては、ハロゲン原子、中でも塩素息子、又はエ
ステル化によって活性化されたヒト−キシル基（Ｎｔｔ
ｆｐ−）ルエンスルホン酸によってエステル化されえも
の）等である。金属原子の等漬物Ｍ′はアルカリ金属原
子（Ｌｉ、１１、又はり、又扛ハロゲン原子（１ｒ１　
グ９ｘ−ヤル試１１）Ｋよって置換されているアルカリ
土類金属原子（例えばＭｇ　）、あるいはそＯ他の上述
し友金属原子と・同じ態様で有機金属化合物Ｏ置換反応
において反這することが知られている＠０すべての任意
に置換されている金属原子である。A suitable leaving group! ,! ', and 2' can also be mentioned as O
- Examples include halogen atoms, especially chlorine atoms, or human-xyl groups activated by esterification (Ntt
fp-) which can be esterified with luenesulfonic acid). The equipickles M' of metal atoms are alkali metal atoms (Li, 11, or halogen atoms (1r1),
9x-Yal test 11) Alkaline earth metal atoms (e.g. Mg) substituted by K, or other above-mentioned friendly metal atoms, can be substituted in organometallic compounds in O substitution reactions in the same manner. All known @0 optionally substituted metal atoms.

（１）　０化合物と（＆ｌ）の化合物との反応は適当な
、好ましくは極性法＃＆（例えばメタノール、ジメチル
スルホキシド、ア竜トン、ジメチルホルムアミド、又は
ア竜トニトリル＄）０中で公知の紬〈に水を添加しｔ良
は水を除いて行われる。これは例えばプロトンアクセプ
タの存在のもとに行われる。適当なプロトンアクセプタ
０例＃′ｉ例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金
属水酸化物、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩、例えばピリジン、トリエチルア建ン、又はエチ
ルジイングロビルア２″１０ような第５級アミン等であ
る。これと異ってこの反応はプロトンアクセプタを用い
ることなく行い、それによって（最初の出発化合物に依
存して）その酸付加塩が最初に随意に得られるようにす
ることもてきる。この反応温度１１ｏ℃と１５０℃との
間であることがてきるけれども、５０℃と１００℃との
間の温度、中でもその用いた溶剤の沸点の温度か好まし
い。(1) The reaction between the compound 0 and the compound (&l) can be carried out using a suitable, preferably polar method (e.g. methanol, dimethyl sulfoxide, aryutonitrile, dimethylformamide, or aryutonitrile $) known in the art. Water is added to the mixture and the water is removed. This takes place, for example, in the presence of a proton acceptor. Suitable proton acceptors such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, such as pyridine, triethyladenone, or ethyldiingrovir 2''10. In contrast, this reaction is carried out without a proton acceptor, so that (depending on the initial starting compound) the acid addition salt is initially optionally obtained. The reaction temperature can be between 11° C. and 150° C., but preferably a temperature between 50° C. and 100° C., especially at the boiling point of the solvent used.

この（鼠）と（ＩＩＩ）との化合物Ｏ反応Ｋｊ？けると
＠４１１０反応条件が（Ｍ）と（■）との化合物の反応
においても用いられ、これも公知の方法で行われる。Compound O reaction Kj between this (mouse) and (III)? The @4110 reaction conditions are also used in the reaction of compounds (M) and (■), which is also carried out by known methods.

一般式（Ｍ）の化合物と一般式（■）の化合物との反応
は好ましくは極性の、場合によっては水を含む溶媒Ｏ中
で強酸、例えば塩ＩＩＯ存在のも七で４１１にその用−
良溶剤Ｏ沸点において行われる。The reaction of a compound of general formula (M) with a compound of general formula (■) is preferably carried out in a polar, optionally water-containing solvent O in the presence of a strong acid, such as a salt IIO.
It is carried out at the boiling point of a good solvent.

一般式（ｍ）　０サルフアイドの酸化は全知の如くに行
われ、そしてサルファイド類をスルホキシド類に酸化す
るのに専問家によく知られ九条件のもとで行われる［　
Ｊ、　Ｄｒａｂｏｗｉａｍ及びＭ。General formula (m) 0 The oxidation of sulfides is carried out in a known manner and is carried out under nine conditions well known to the expert for the oxidation of sulfides to sulfoxides [
J., Drabowiam and M.

Ｍｉｋｏｌａｊｏｍｙｋ、　　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｌ　Ｐｒｏ−０・ａｕｒ・−
工鱈、、　　１４　　（１−２）、　　４５−８９　（
１９８２）参照〕。可能な酸化剤はサルファイド類を酸
化するＯＫ通通常−られるすべての試薬であり、中ても
例えばベルオ中シ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、
入５−ジニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイ
ンＷＯＯようなヘルオｄＰＶ酸、あるいは好ましくはｍ
−クロロペルオキシ安息香酸である。この反応は好都合
には不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、メチレン
クロライド又はクロロホルムＯような芳香族又は塩素化
炭化水素類の中で行われる。反応温度Ｆｉ−７０℃とそ
の用い良溶剤Ｏ沸点との間であるが、但し好ましくｄ−
５ｏ℃と＋２０℃との間である（その＃他剤Ｏ反応性と
稀釈度とに依存する）。好ましくＦｉｏでと５０℃との
間の温度で行われるハロゲン類又はハイポハロゲナイト
（例えば次亜塩素酸ナトリウムの水＃ｉｌ）による酸化
か非常に有利であることが示されている。Mikolajomyk, Organic Pre
parations anl Pro-0・aur・-
Kotama, 14 (1-2), 45-89 (
(1982)]. Possible oxidizing agents are all the reagents which are commonly used to oxidize sulfides, among others e.g.
5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic WOO, or preferably m
-chloroperoxybenzoic acid. The reaction is conveniently carried out in an inert solvent, for example aromatic or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, methylene chloride or chloroform O. The reaction temperature Fi is between -70°C and the boiling point of the good solvent used, but preferably d-
between 5° C. and +20° C. (depending on other agents O reactivity and degree of dilution). Oxidation with halogens or hypohalogenites (eg sodium hypochlorite in water), preferably carried out at temperatures between Fio and 50° C., has proven to be very advantageous.

一般式（Ｋ）の１ヒ金物と一般式（Ｘ）　０化合物との
反応は好ましくは例えば通常エル−シイオンとアルキル
化剤との反応に対して用いられるような不活性溶剤中で
行われる。それら０例としては例えばベンゼン又はトル
エン０ような芳香族溶剤が挙プられる。七〇反応温度は
一般に０℃と１２０℃との間であｐ（そのアルカリ金属
原子層の性質と離脱１エに依存する）、好普しくはそＯ
溶剤Ｏ沸点である。例えばもし輩がリブラムを表わし、
セして２が塩素である場合にそＯ反応をベン（ン中で行
わせる時はこのペン（ンＯ沸点ａｏ℃が好ましい。The reaction of the monovalent metal compound of general formula (K) with the compound of general formula (X) 0 is preferably carried out in an inert solvent, such as those commonly used for the reaction of EL ions and alkylating agents. Examples include aromatic solvents such as benzene or toluene. 70 The reaction temperature is generally between 0°C and 120°C (depending on the nature of the alkali metal atomic layer and the separation process), preferably between 0°C and 120°C.
Solvent O boiling point. For example, Moshi represents Libram,
When 2 is chlorine, the boiling point of the chlorine is preferably aoC when the reaction is carried out in a chlorine.

一般式（ＸＩ）　　０化合物は一般式（ＸＩ）　　０化
合物と有機金属化合物の反応に対してよく知られている
ような条件のもとて公知０方法で反応さぜる。The compound of general formula (XI) 0 is reacted in a known manner under conditions well known for the reaction of compounds of general formula (XI) 0 with organometallic compounds.

本発ｌ１ｊＩＫ従う化合物は出発化合物の性質及びその
反応条件に依存してはじめからそのま＼の形で得られる
か又はそれらの塩類として得られる。Depending on the nature of the starting compounds and the reaction conditions, the compounds according to the invention may be obtained initially in neat form or as their salts.

ＩＫまた、所望の駿あるいは塩基を含有していゐか、又
はあとで必１０場合正確に計算し友化学量論的量で所望
１０＠又は塩基が加えられる逼癲な＃ｌｌｌ１ｌｌＩ１
例えばメチレンクロライド又はクロロホルムのような塩
素化炭化水嵩あるいはエタノール中インプロパツールの
ような１分子量脂肪族アルコールＯ中に遊離の化合物を
濤解さ破ることによって塩Ｉ１１の生成物を得ることが
できる。IK also contains the desired amount or base, or if it is later necessary to calculate accurately and add the desired amount or base in the stoichiometric amount, #lll1llI1
For example, the product of salt I11 can be obtained by dissolving the free compound in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or in a monomolecular weight aliphatic alcohol, such as Impropatol, in ethanol.

これらの塩類は濾過、再沈澱又は沈澱、又は溶剤ｏＢ発
によって分離される。These salts are separated by filtration, reprecipitation or precipitation, or by solvent oB removal.

得られえ塩類は塩基類あるいは酸類て、例えば重炭酸ナ
トリウム０水溶液を用い、あるいは稀塩酸を用いて処理
することにより遊１１１１０化合物に変えることができ
、そしてこれらの化合物はｉ九遂にそＯ塩類に変えるこ
とも可能である。The resulting salts can be converted to the free compounds by treatment with bases or acids, for example with an aqueous solution of sodium bicarbonate, or with dilute hydrochloric acid, and these compounds can then be converted into salts. It is also possible to change to

この千ＲＫよってこの化合物は精製され、又は薬学的に
非受容性の塩類を薬学的に受容性の塩類に変えることが
できる。This 1,000 RK allows the compound to be purified or to convert pharmaceutically non-acceptable salts to pharmaceutically acceptable salts.

本発明に従うスルホキシドは光学活性の化合物である。Sulfoxides according to the invention are optically active compounds.

即ち本発＃４祉光学的対掌体とそれらＯ混合物及びラセ
ミ化合物を包含する。光学的対掌体は専間家に知られ友
方法で、例えば対応するジアステレオ異性体Ｏ形成と分
離とによって分離することができる。光学的対掌体はま
え例えば純粋の光学活性の、又はジアステレオ異性体的
に純粋な一般式（ＸＩ）　　０化合物と一般式（Ｘｉｌ
）　　の化合物とを反応させることによって非対称約合
ｊｉｌｌ！によ如製造することもできる（Ｋ、Ｉ。That is, it includes the #4 thioptic antipode of the present invention, O mixtures thereof, and racemic compounds. The optical antipodes can be separated by methods known to those skilled in the art, for example by formation and separation of the corresponding diastereoisomers O. Optical enantiomers can be used, for example, in pure optically active or diastereomerically pure compounds of the general formula (XI) 0 and in compounds of the general formula (XI)
) by reacting with the compound jill! It can also be produced as follows (K, I.

ム＋ａｌ＠ｒｇｓｎ　、　　〒５ｔｒａｈ＊ｄ＊ｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、、　　９３　（１９４２）参照〕。M+al@rgsn, 〒5trah*d*ron
Lett, 93 (1942)].

本発明Ｋｉｔう化合物は好ましく社一般式（璽）Ｏ化合
物を一般式（厘）の化合物と反応させ、そして場合によ
ＪＩ＋の得られ良一般式（■）Ｏｆシルファイド類引続
いて酸化することによって合成される。The compounds of the present invention are preferably obtained by reacting a compound of the general formula (X) with a compound of the general formula (厘), and optionally subsequently oxidizing the sulfides of the general formula (■) to obtain JI+. is synthesized by

一般式（１２次いしく■）ｊ＆びにＣＤ［）ないしくＸ
Ｉ）Ｏ化合物は公知であるか、又はそれらは公知の知識
と類似の方法によって製造することができる。即ち例え
ば一般式（１）の化合物は一般式ＣＭ）　０化合物〔罵
、　ＰＯｕｔ＠ｒｍｌＬＩｌ及びム、　Ｇｉｒａｒｌ＠
ｔ。General formula (12th order ■) j & CD[) or X
I)O compounds are known or they can be prepared by methods analogous to known knowledge. That is, for example, the compound of the general formula (1) is a compound of the general formula CM)
t.

１１ｅｌｖｓｔ、　Ｏｋｉｍ、ムｅｔａ　旦、　　１０
７　（ｆ？４７）参照〕を！硫化炭素と反応、させるこ
とによって得られる。11elvst, Okim, Muta Dan, 10
7 (f?47)]! Obtained by reacting with carbon sulfide.

式（■）Ｏ化合物はＯ−ｍ、ｌａｈｕｌｍ及び８．νａ
ｄｄａｒｓ　。The O compound of formula (■) is O-m, lahulm and 8. νa
ddars.

ムｒａｈ、Ｐｈａｒｍ、　　（Ｗ＊ｉｎｈ＊ｉｍ　　）
３１０　、　１２４１　−　１！１６（１？７７）　　
に従って勇造することができる。Murah, Pharm, (W*inh*im)
310, 1241 - 1!16 (1?77)
Yuzo can be created according to the following.

式（飄）Ｏ化合物株例えば式（１）の化合物からメチル
化、酸化、及び引続〈アルｉＩ９金属アルキレート又は
アルカル−トを用いて脱プロジン化する仁とによって製
造することができる。Compounds of formula (飄)O can be prepared, for example, from compounds of formula (1) by methylation, oxidation, and subsequent deprodination using an AlI9 metal alkylate or alkalate.

式（Ｘ）　０化合物はＺ、　Ｔａ１ｉｋ　、　！ｔｏａ
ｇｎｉｋｉ　Ｏｈ＊ｍ。The compound of formula (X) 0 is Z, Ta1ik, ! toa
gniki Oh*m.

旦、　　４７ｍ　（１？４１）に従って作られる。47m (1?41).

発明の実施例 以下に挙げる諸爽施例は本発明を細限することなく詳細
Ｋｌ！明する４のである。これら０例において−ｐ−Ｆ
ｉ融点、ｂ、Ｐは沸点を表わし、単にエーテルと記載に
ある％Ｏはジエチルエーテルを意味する。EXAMPLES OF THE INVENTION The following examples describe the invention in detail without limiting it. This is the 4th thing I will explain. In these 0 cases -p-F
i Melting point, b, P represent boiling point, and %O simply written as ether means diethyl ether.

３０−Ｏメチレンクロライド中に溶解した２、ｓｔＯ″
ｆ６販で得られる一一りロロベルオｄＦＶ安息香酸を、
５０ｍ０メテレンクｇ２イド中に五ＱｆＣＡＤＯ８８％
ｋ）０４−トリフルオロメチル−２−（（４−メトキシ
−２−ピリジルメチル）チオ］−（１１１）−ベンズイ
ミダゾールを溶解して一３０℃に冷却し九涛液に４５分
閣Ｏ間に滴加する。次にこの混合物を更に６０分間攪拌
して温度を次に０℃にまで上昇させる。2,stO″ dissolved in 30-O methylene chloride
Ichiichirorobelo dFV benzoic acid obtained from f6 sales,
5 Qf CADO 88% in 50 m0 metelenk g2 id
k) Dissolve 04-trifluoromethyl-2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-(111)-benzimidazole, cool to -30°C, and add to the solution for 45 minutes. The mixture is then stirred for a further 60 minutes and the temperature is then increased to 0°C.

こＯ混合物を炭酸す）　９ウムの飽和水溶液（３０−）
て洗滌しえ後にこれを硫酸ナトリウムの上てＮ燥し、セ
して濤剤を真空中で蒸発除去する。Carbonate the mixture) 9 um saturated aqueous solution (30-)
After washing with water, it is dried over sodium sulfate, and the detergent is removed by evaporation in vacuo.

一体Ｏ残置をイソプロパツール及びアセトニトリルから
順次に再結晶する。収率：ｔ４Ｆ。The residual O is sequentially recrystallized from isopropanol and acetonitrile. Yield: t4F.

＆Ｐ、−１５０−１５１℃。&P, -150-151°C.

ｍｓ点ｔｉｉ℃（分解、イソプロパツールから２度再結
晶）の上記Ｏ化合物α１ｆが上記例１０それと類似の方
法で得られ、その際αＳｔ（＠９２ｗｍモル）Ｏ５−）
リフルオロメチル−２−（（４−メトキシ−２−ピリジ
ルメチル）チオ”１−（１１１）−ベンズイミダシール
ドα３１０龜Ｓ慢純度Ｏ鵬−クロロペルオキシ安息香酸
とから出発する。The above O compound α1f at ms point tii°C (decomposed, recrystallized twice from isopropanol) was obtained in a similar manner to that of Example 10 above, in which αSt (@92 wm mol) O5-)
Starting from refluoromethyl-2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio"1-(111)-benzimidase shield α310S pure purity O-chloroperoxybenzoic acid.

五　５−トリフルオロメチル−２−（（４−メトキシ−
５−メチル−２−ピリジルメチル）ゾール １７Ｆ（（ＬＤ１モル）の５−トリフルオロメチル−２
−（（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジルメチル
）チオ］−（１１）−ベンズイミダゾールと、及び五３
ｆの８５−Ｍ度Ｏ鳳−クロロペルオキシ安息香酸とから
前記例１と同様な方法によって融点２２５−２２７℃（
分解、トルエン／エーテルより再結晶）Ｏ主ｍｌＯ化合
物ｉｆＦが得られる。5 5-trifluoromethyl-2-((4-methoxy-
5-Trifluoromethyl-2 of 5-methyl-2-pyridylmethyl)sol 17F ((LD1 mol)
-((4-methoxy-3-methyl-2-pyridylmethyl)thio]-(11)-benzimidazole, and
From 85-M O-chloroperoxybenzoic acid of f, melting point 225-227°C (
Decomposition and recrystallization from toluene/ether) O-mainly mlO compound ifF is obtained.

イミダゾール 五ａｔ（１００１モル）Ｏ５−）リフルオロメチル−２
−（（４−メト中シー４５−ジメチルー２−ピリジルメ
チル）チオ）−（ＩＨ）−ベンズイミダゾールと、及び
五５ｆ０８５ＬＩＩ純度の鳳−ハｌペルオキシ安息香鐵
とから出発して前記例１と類似Ｏ方法によって融点１４
３℃（アセトニトリルから再結晶）Ｏ主題の化合物１１
ｔ″ＩＩＡ得られる。imidazole5at(1001mol)O5-)lifluoromethyl-2
Similar to Example 1 above, starting from -((4-methoxy45-dimethyl-2-pyridylmethyl)thio)-(IH)-benzimidazole and O-hal peroxybenzoate of 55f085LII purity. Melting point 14 by method
3°C (recrystallized from acetonitrile) O Subject Compound 11
t″IIA is obtained.

１０ローのエタノールと２３−の２１１水酸化ナトダウ
ム濤濠Ｏ中に翫ａｔ（α０２３モル）の４−トリフルオ
ロメチル−２−メルカプトーペンズイ々ダゾールを溶解
した溶液に４．５ｆ（（ＬＯ２ｓモル）０２−クロロメ
チル−４−メトキシピリジン塩酸塩を加え、そしてこの
混合物を電電において６時間攪拌する。溶媒の大部分７
ｂＬｌｌ尭してしまつえ後で残漬をエチルア七チー）０
４５Ｇ−を用いてｓ目抽出し、その抽出液を、ｉｂｍ水
て洗滌し、そして硫酸ナトリウム０上′ｔ″乾燥し、次
い’Ｔ：ｌｌｌ剤を真空中で蒸発除去する。ｍ体Ｏ残ａ
ｔアセトニトリルから再結晶する。収量：＆？ｆ（７４
１）鵬、ｐ、−１４４℃。To a solution of 4-trifluoromethyl-2-mercaptopenzidazole (α023 mol) dissolved in 10 ethanol and 23-211 sodium hydroxide, 4.5 f ((LO2 s mol) was added. ) 02-Chloromethyl-4-methoxypyridine hydrochloride is added and the mixture is stirred for 6 hours in a vacuum.Most of the solvent 7
BLLL I'm going to eat the leftovers afterwards) 0
The extract was washed with IBM water and dried over sodium sulfate, then the agent was evaporated off in vacuo. Remainder a
Recrystallize from acetonitrile. yield:&? f(74
1) Peng, p, -144°C.

Ｆキシ−２−ピリジルメチル）チオ〕−１０ｆ　（ａｏ
　１４−Ｔ−＃）０５−　）９７　ｋ　オ０メチルー２
−メルカプトベンズイ建ダゾールと、及び１７ｆ０２−
クロロメチル−４−メトキシピリジン塩酸塩とから上記
例５と同様な方法によって還流Ｏもとに５時間沸騰させ
九後ＩＬｌｋ１５１Ｇ−１５１２℃の主ＩＩＯ化合物（
アセトニトリルよ）再結晶）の１７ｆ（５９１ｇ）が得
られる。Fx-2-pyridylmethyl)thio]-10f (ao
14-T-#)05-)97 k O0 Methyl-2
-Mercaptobenzoic dazole and 17f02-
Chloromethyl-4-methoxypyridine hydrochloride was boiled under refluxing O for 5 hours in the same manner as in Example 5 above to obtain the main IIO compound (ILlk151G-1512°C).
Recrystallization (from acetonitrile) gives 17f (591 g).

１２Ｆ（１０１モ＃）ｌｉりＳ−トリフ　ｋ　ｋ　ｕ　
／チルー２−メルカットペンズイミダゾールと、及び２
．１ｆＣ）２−クロロノチク−４−メト中クー５−メチ
ルビリジン塩酸塩とから前記例５と同様な方法によって
ｍ、）、１４・ＣＣＳ主ＩＩＯ化合物（アセトニトリル
よシ再結晶）２．９Ｆが祷られる。12F (101 model) liri S-Triff k k u
/chiru 2-mercatpenzimidazole, and 2
．． m,), 14.CCS main IIO compound (recrystallized from acetonitrile) 2.9F is obtained from 5-methylpyridine hydrochloride in 1fC) 2-chloronotic-4-meth by the same method as in Example 5 above. .

１５−トリフルオロメチル−２−（（４−パノール ２．２　ｆｔ）Ｓ　−）リフルオロメチル−２−メルカ
プトベンズイミダゾールと、及び２．２　ｔ０２−タｗ
−メチル−４−メトキシ−４５−ジメチルピリジン塩酸
塩とから前記例５と同様な方法によってｍａ、ｐ、１４
３℃の主動の化合物（ア七トーエトリルより）＆５Ｆが
得られる。15-trifluoromethyl-2-((4-panol2.2 ft)S-)lifluoromethyl-2-mercaptobenzimidazole, and 2.2 t02-taw
-Methyl-4-methoxy-45-dimethylpyridine hydrochloride and ma, p, 14 by the same method as in Example 5 above.
The active compound (from a7toethryl) &5F at 3°C is obtained.

１ｆｔ（α０１毫ル）０４−トリフルオロメチル−２−
メルカプトベンズイミダゾールと、Ｌｉｆｔ）２−タロ
ロメテル〜４−メトキシー５−メチルビリジン塩酸塩と
から前記Ｈｓと同様１ な方法によってｍ、ｐ、１７５℃の主＠ｔＶ化合物（イ
ンブーパノール／エーテルから）五１ｔが祷られる。1ft(α01㎫l)04-trifluoromethyl-2-
From mercaptobenzimidazole and Lift) 2-talolomethel to 4-methoxy-5-methylbilidine hydrochloride, 51t of the main @tV compound (from imbupanol/ether) with m, p, and 175°C was obtained by the same method as Hs described above. It is prayed for.

１α　４−トリフルオロメチル−２−メルカプト１００
ｓｄＯエタノール中に１１　Ｏｆ　（ｃＬ０４２モル）
４０３−）ＩＪフルオロメチル−〇−７エ二レンジアミ
ンを溶解しｌＩＩ［Ｋ、　　１４ｍ０水に溶解してｔａ
ｒの固体水酸化カリウム及び４ｔ（１０８モル）０２硫
化巌素を願に加える。この混合物を還流のもとに攪拌し
ながら４時間加熱する（浴温度６０℃）。この混合物を
１０Ｃに冷却した彼七〇析出し良沈澱を機側Ｖ過分離し
、そしてインプロパツールから再結晶する。1α 4-trifluoromethyl-2-mercapto 100
11 Of (cL042 mol) in sdO ethanol
403-) Dissolve IJ fluoromethyl-〇-7 ethylenediamine and dissolve it in lII[K, 14 m0 water and ta
Add r of solid potassium hydroxide and 4t (108 moles) of sulfuric acid to the solution. The mixture is heated under reflux with stirring for 4 hours (bath temperature 60° C.). The mixture was cooled to 10C, and a good precipitate was separated by V-filtration and recrystallized from an inproper tool.

鵬、ｐ、５ＩＳ−５２０℃Ｏ主題Ｏ化合物１五ａｔ（９
４１Ｇ）が得られる。Peng, p, 5IS-520℃O subject O compound 15at(9
41G) is obtained.

５−トリフルオロメチル−２−メルカプトベンズイミダ
ゾールは４−トリフルオロメチル−〇−フェニレンシア
インと２硫化巌嵩とから同様な方法で得られる（ｍ、ｐ
、３０１１−３１０℃）。5-Trifluoromethyl-2-mercaptobenzimidazole can be obtained in a similar manner from 4-trifluoromethyl-〇-phenylenecyane and Iwakashi disulfide (m, p
, 3011-310°C).

１１．２−クロロメチル−４−メトキシピリジン塩酸塩 を燥りｏｏホルＡ　Ｓ　Ｏ−中に１Ｏｆ（（ＬＯ７２モ
ル）０２−ヒトＩ２中７メチルー４−メＦキシビシジン
Ｖｒ＃ｌ解して一１０℃に冷却して溶液に１５分分間間
に１５−Ｏチオニルクロライドを制御する。この溶液を
室温にし、そして更にｔｌｌ攪拌する。その溶媒及び過
１１１１１Ｏチオニルタロライドを蒸発除去した彼で、
無色の結晶が得られ、これはインブーパノールから再結
晶される〔収量１１１１ｆ（８７％　）　ｍ、ｐ、−１
４０−１４１℃、分解〕。11. 2-Chloromethyl-4-methoxypyridine hydrochloride was dissolved in dry oophor A SO- to give 7 methyl-4-methoxybicidine Vr#l in 1Of((LO72 mol)02-human I2). Control the 15-O thionyl chloride into the solution for 15 min by cooling to °C. The solution is brought to room temperature and stirred for an additional tll. The solvent and the 11111 O thionyl chloride are removed by evaporation.
Colorless crystals are obtained, which are recrystallized from imbupanol [yield 1111f (87%) m, p, -1
40-141°C, decomposition].

！−！ａ■メゾルー４−メトキシー５−メチルピリジン
塩駿塩（融点１５１−１５ＡＣ、インブーパノール／エ
ーテルより再結晶）及び２−タＵロメチル−４−メトキ
シ−４５−ジメチルピリジン塩酸塩（臘、ｐ、１２ａ℃
、インプロパツール／エーテルよ）再結晶）Ｆｉ同１１
Ｋｔ、てそれぞれ２−ヒドロキクメチル−４−メＦキシ
ー１−メチルビリジン又は２−ヒドロキシメチル−４−
メトキシ−４５−ジメチルピリジンをチオニルタルライ
ドと反応させることによって得られる。! -! a■Mesol-4-methoxy-5-methylpyridine salt (melting point 151-15AC, recrystallized from imbupanol/ether) and 2-taUromethyl-4-methoxy-45-dimethylpyridine hydrochloride (臘, p, 12a℃)
, Improper Tools/Ether) Recrystallization) Fi 11
Kt, respectively, 2-hydroxymethyl-4-methoxy1-methylpyridine or 2-hydroxymethyl-4-
Obtained by reacting methoxy-45-dimethylpyridine with thionyl tallide.

２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン及び２−
ヒドロキシメチル−４−メトキシ−墨−メチルピリジン
の各化合物は０．Ｌ８・ｈｕｌｍ及び８．ＩＰ＠ｄｌｅ
ｒｓ　、　　ムｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、（Ｗｓｉｎｈａｉ
ｍ）５１０゜１２８（１９７７）　　に従って製造され
る。そＯ出発化合物２．５−ジメチル−４−ニトロピリ
ジン−菖−オキサイドはＨ，Ｏ，Ｂｒｏｗｎ、　８．Ｊ
ｏｈｎａｏｎ及びＨｌＰｏａａｌｌ　　、　　　Ｊ、ム
鵬、Ｏｈ＠ｍ、８ｏｅ、　　７６　　、　　５５５４　
　（１９５４）Ｋ従って製造される。2-hydroxymethyl-4-methoxypyridine and 2-
Each compound of hydroxymethyl-4-methoxy-ink-methylpyridine is 0. L8・Hulm and 8. IP@dle
rs, Mrch, Pharm, (Wsinhai
m) 510°128 (1977). The starting compound 2.5-dimethyl-4-nitropyridine-iris-oxide is H,O,Brown, 8. J
ohnaon and HlPoaall, J., Mu Peng, Oh@m, 8oe, 76, 5554
(1954) K thus produced.

ａａｗｖ氷酢酸中で２．４５−）ジメチルピリジン　〔
ν、Ｂｏｈ１ｍａｎｎ　、　　ム、罵ｎｇｌｉｓａｈ　
、　　Ｊ、ｐｏｘｔｔｔ　。aawv 2.45-)dimethylpyridine in glacial acetic acid [
ν、Boh1mann、mu、expletivelisah
, J. poxttt.

Ｈ，ｇａｎｌ＠ｒ及びＷ、　Ｗ＊ｉ＊ｅ　、　Ｏｍ＠ｎ
、　Ｉｌ＠ｒ、　８８　、１１５！Ｉｔ（１？５５）　
　参ｊｌｌ　ｏ　１ａ　を及ヒｓ　ｏ　＊＊度Ｏ過酸化
水素の１７−を１００℃において１５時間加熱する。こ
Ｏ時間Ｏ後てｉｎ−濃度ＯＡ酸化水素１０−を追加し、
そしてそＯ混合物を１００ｃ６ｃｓ時間保つ。次にζＯ
混合物を真空中で約半分の体積までｍ縮する。もしこの
［１液中に通酸化物かなければ残りの制剤を真空中で蒸
発除去する。ａｍを高真空のもとで蒸溜する。ｂ、　ｐ
。H, ganl@r and W, W*i*e, Om@n
, Il@r, 88 , 115! It(1?55)
Heat 17 degrees of hydrogen peroxide at 100° C. for 15 hours. After a period of time, add 10 in-concentration of OA hydrogen oxide,
The O mixture is then maintained for 100c6cs. Then ζO
The mixture is reduced to about half the volume in vacuo. If there is no peroxide in this solution, the remaining agent is removed by evaporation in vacuo. am is distilled under high vacuum. b, p
.

９５−！・ｃ（ｔｉアａ）０２．ミ５−）リメチルビリ
ジンー罵−オキナイド１１２Ｆ（９５１１ｉ）が得られ
る。95-!・c(tiaa)02. 5-) Limethylpyridine-oxinide 112F (9511i) is obtained.

ζＯ化合物ａｔｏｔを室温において７ｓ＋ｇＯ発ａｍ酸
及び７ｓｄＯ濃硫鹸中に＃解する。この混合物を４０Ｃ
において１８時間加熱し、次ｉで氷水Ｏ上に注ぎ出す。The ζO compound atot is dissolved in 7s+gO amic acid and 7sdO concentrated sulfuric acid at room temperature. This mixture was heated at 40C.
Heat for 18 hours at i and then pour out onto ice water O.

これを冷却しながら濃い弯性ンーダ濤箪Ｏ添加によって
アルカリ性にする。While cooling it, it is made alkaline by adding a strong curvature of O.

こＯ混合物をエチルアセテートで抽出し、そしてそＯ有
機相を真空中て濃縮する。得られ九ＩＬ製ｏｔｔｓ−ト
リメチル−４−ニド關ピリジンー扁−オ中ナイドをそれ
以上精製することなく２ａ−のｔ燥メタノール中に溶解
する。！ｌ。The O2 mixture is extracted with ethyl acetate and the O2 organic phase is concentrated in vacuo. The resulting nine IL otts-trimethyl-4-nide-pyridine-benzene is dissolved in the dry methanol of 2a- without further purification. ! l.

ｒ＋ａ度Ｏナトリウムメトキ、ｔイドの＠ｉ［４Ｌ７ｍ
を加え、そしてその混合物を５０℃において１２時間加
熱する。次にその＃Ｉ媒を除去する。r + a degree O sodium methoxy, tid @i[4L7m
is added and the mixture is heated at 50° C. for 12 hours. Next, remove the #I medium.

！１１漁を水Ｋｆｌｋ解してエチルアセテートで抽出す
る。そＯ有機相を濃縮して得られた油状物（粗製の４−
メトキシ−２，＆５−）リメチルビリジンー肩−オキサ
イド）を熱い無水酢酸（１００Ｃ）０２０ｍ［Ｄ中に流
し込む。こＯ混合物を１時間この温度に維持する。次に
これを真空中で濃縮し、そしてそれ以上精製することな
（１０−濃度Ｏ＃ｉ酸水溶液２０−中に溶解される。こ
０＠濠を５０℃においてＬ５時間攪拌し、セして次に真
空中で半分の体積まで濃縮する。！ｌり０＠濠を巌酸カ
リウムでアル★り性にし、そしてエチルアセテートで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、そして
真空中で鎖線する。油状Ｏ残渣をＳＯｓｇｏメチルエチ
ルケトン中Ｋｍ解する。塩化水素Ｏエーテル溶液を加え
て主題Ｏ化合物を定量的に沈澱させる。沈澱をジオキサ
ン／イソプロパツールから再結晶すｂ０融点１２４、Ｃ
Ｏ主−〇化合物＆１ｆが得られる。! No. 11 was dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The oil obtained by concentrating the organic phase (crude 4-
Methoxy-2,&5-)limethylpyridine-oxide) is poured into hot acetic anhydride (100C) at 020m[D]. The mixture is maintained at this temperature for 1 hour. This is then concentrated in vacuo and without further purification (dissolved in a 10-concentration aqueous O #i acid solution. The moat is stirred at 50° C. for L5 hours and set aside. Then concentrate to half the volume in vacuo. The solution is alkalized with potassium sulfate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and in vacuo. The oily O residue is dissolved in SOsgo methyl ethyl ketone. The subject O compound is quantitatively precipitated by addition of an ethereal solution of hydrogen chloride O. The precipitate is recrystallized from dioxane/isopropanol, melting point 124, C.
O-main compound &1f is obtained.

Ｈ）−ベンズイミダゾール １！−〇インプロパノール中に２２５ｔ（１１１１きリ
モル）、Ｃ）５−）リアルオーメチル−２−メルカプト
ベンズイミダゾールを嬉解し九ｓａＫ、２０暴ｇｏイン
グロパノール中６ｃｚｏｉｆ（１ａ４（す＋ｘ）Ｏｚ−
タｏｎメチルー４−メト命ジピリジン塩鹸塩を溶解しえ
熱い溶液を加え、そしてζＯｓ合物を１００１１：にお
いて４時間かくはんする。水浴中で冷却しえ優ｍ、　ｐ
。H)-benzimidazole 1! -〇 225 t (1111 lmol) in inpropanol, C) 5-) real-omethyl-2-mercaptobenzimidazole, 9 saK, 20 to 6 czoif (1a4 (su+x) oz-) in inpropanol.
Dissolve the methyl-4-methodipyridine saline and add the hot solution, and stir the ζOs compound at 100:1 for 4 hours. Cool in a water bath.
.

１９５−１９７℃（分解）の５−トリフルオロ／？＃−
２−（（４−メトキシ−２−ピリジルメチル）チオ］−
（ＩＨ）−ベンズイミダゾールニ塩酸塩４２１ｆ（９９
１りが得られる。5-trifluoro/? at 195-197°C (decomposition) #-
2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-
(IH)-benzimidazole dihydrochloride 421f (99
1 is obtained.

１暴−〇＊Ｏ中に表４４ｔ（ＩＬ３ｔリモル）Ｏ上記二
塩酸塩を溶解し大溶液を活性炭で精製する。２ＭＯ３巌
酸カリウムａＳ液１７−をゆつ〈）と加えることによっ
て遊離の塩基五７ｆＣ９４５ｋ）が析出し、これは僅か
のイソプＲＡノールを含有している。融点１８２〜１１
１４℃。The above dihydrochloride salt of Table 44t (IL3t remole) O is dissolved in 10-0*O and the large solution is purified with activated carbon. By slowly adding the 2MO3 potassium sulfate aS solution 17-), the free base 57fC945k) precipitates out, which contains a small amount of isoprA-Nol. Melting point 182-11
14℃.

１４．５−）リフルオロメチル−２−（（４−メトダシ
−２−ピリジルメチル）スルフイ二９４０−のエチルア
セテート中に１瓜２ｆ（ＮＯ４８モル）の５−）リフル
オロメチルー２−（（４−メトキシ−２−ピリジルメチ
ル）チオ］−（ＩＨ）−ベンズイミダゾールを＃Ｉｍし
−ｋｌｌＩｌ液に、強くかくはんしながら１０℃におｉ
てｔＳ−濃度の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６０ローを
Ｓ分間以内に加える。次にζ０１１合物を更に２分間か
くはんする。その有機相を分離して１００＋＋ｇ（１１
に１１水で洗滌する。その水性相を氷酢酸の添加によっ
てｐＨ７〜８に調節しそして次にエチルアセテートを用
いて３回抽出する。その抽出液を水で洗滌し、そして合
一し友有機相を次に１０１０Ｏｓ容積まで濃縮し、そし
て水浴やで冷却する。析出し九沈殿を吸引ろ過して冷え
いエテルアセテートで洗滌する。収量＝１五２ｆ％ｍ、
９．１４４Ｃ（分解）。14.5-)lifluoromethyl-2-((4-methodacy-2-pyridylmethyl)sulfinyl-2-940- in ethyl acetate of 1 melon 2f (NO48 mol) of 5-)lifluoromethyl-2-(( 4-Methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-(IH)-benzimidazole was added to the #Im-kllI solution at 10° C. with vigorous stirring.
and add 60 rows of aqueous sodium hypochlorite solution of tS- concentration within S minutes. The ζ011 compound is then stirred for an additional 2 minutes. The organic phase was separated and 100++ g (11
11 Wash with water. The aqueous phase is adjusted to pH 7-8 by addition of glacial acetic acid and then extracted three times with ethyl acetate. The extracts are washed with water and the combined organic phases are then concentrated to a volume of 1010 Os and cooled in a water bath. The nine precipitates are filtered with suction and washed with cold ether acetate. Yield = 152f%m,
9.144C (decomposition).

ル］−（１！り一ベンズイｉダゾール ２００−ｔ）エタノール中に２α０ｆ（００９２モル）
ｆ）Ｓ　−）リフルオロメチル−２−メルカブトペンズ
イミタゾールと、及び１五１ｆ（ａｏ　９２モｈ）０曹
０化Ｊｆｋｆ：ｆｌｉｆｍさせえ＠ｆ８箇をＳ時間加熱
沸とうさせる。＃４謙を真空中で１発除去し、そして残
渣をアセトニトリルから鼻結晶する。ｍ、ｐ、１４５〜
１４６℃の５−トリフルオロメチル−２−メチルチオー
ベンズイミｆゾール１ｚｓｙ（ｓ２％）が得られる。]-(1! Ri-benzii dazole 200-t) 2α0f (0092 mol) in ethanol
f) S-)lifluoromethyl-2-mercabutopenzimitazole and 151f (ao 92 moh) 0 carbonated Jfkf:flifm @f8 parts are heated to boiling for S hours. #4 Remove one shot in vacuum and the residue is crystallized from acetonitrile. m, p, 145~
5-trifluoromethyl-2-methylthiobenzimizole 1zsy (s2%) at 146°C is obtained.

Ｓ１１＋ｇｏメチレンタロライド中に五ａｔ（１０１３
モル）の５−）リフルオロメチル−２−メチルチオ−ベ
ンズイミダゾールを懸濁させてマイナス２０℃に冷却し
九履淘液に、市販で入手てきる８５＄ｊｌｌ［Ｏｍ−ク
ロロペルオキシ安息査鍛ＯＬ！　ｆ　（ａｏ　１５％ｋ
）ｔ−５０分１４０＠に―加する。次にζＯ・搗合物を
更に４０分ＩＭＩかくねんし、次ｉで炭鍍カリウム水′
＃Ｉ液２０−を４＃１用いて２Ｉ！ｉ抽出する。溶剤ｔ
Ｘ空中′″ｃＩＩ＆尭瞼★し、セシて残音する固体Ｏ残
渣をアセトニトリルから再結晶する。ｍ、ｐ、１３５℃
ＯＳ　−）　９フルオロメチル−２−メチルスルフィニ
ル−ベンズイミダゾールｏｔａｔが得られる。この化合
物Ｏｎ−ブチルリチウムによる脱プロＦン反応及び乾燥
ベンゼン、中での２−クーロ−４−メトキシピリジンと
の反応によってｍ−Ｐ、１４４℃（分解）の主題の化合
物が得られる。S11+go methylenetalolide contains five at(1013
mol) of 5-)lifluoromethyl-2-methylthio-benzimidazole was suspended, cooled to minus 20°C, and added to a commercially available 85$jll [Om-chloroperoxybenzai OL]. ! f (ao 15%k
) Add to t-50 minutes 140@. Next, stir the ζO/mixture for another 40 minutes at IMI, and then add carbonated potassium water'
2I using 4#1 of #I liquid 20-! i Extract. solvent t
The solid O residue that lingers in the air is recrystallized from acetonitrile. m, p, 135°C
OS-) 9fluoromethyl-2-methylsulfinyl-benzimidazole otat is obtained. Deprofluorination of this compound with on-butyllithium and reaction with 2-curo-4-methoxypyridine in dry benzene gives the subject compound of m-P, 144 DEG C. (decomposition).

一ル ２０−の４Ｍｊｇ酸の中で２．２７　ｆ０２−　［宜−
（４−メトキシ−４５−ジメチル−２−ピリジルメチル
）チオ〕蟻酸と、及びｔ７！ｆの５−トリフルオＥｌ、
１１チルーｏ−フェニレンシア建ンとを２時間にわ良シ
ｌ１ａＯ％とに加熱する。2.27 f02- [y-
(4-methoxy-45-dimethyl-2-pyridylmethyl)thio]formic acid, and t7! 5-trifluoroEl of f,
11-o-phenylene chloride was heated to 11aO% for 2 hours.

この混合物を冷却してアンモニア＊＊で中和する。この
中性＊＊ｔ−次にエチルアセテートで抽出する。溶剤を
真空中で蒸発除去し、そして残雪する固体Ｏ残渣をアセ
トニトリルから再結晶する。鵬、ｐ、ｔｉｉｃ。The mixture is cooled and neutralized with ammonia**. This neutral **t- is then extracted with ethyl acetate. The solvent is evaporated off in vacuo and the remaining solid O residue is recrystallized from acetonitrile. Peng, p., tiic.

２１（１−のインプロパツール中で２１１ｆ（ａ１毫ル
）Ｄ５−）リフルオロメチル−２−クローベンズイイダ
ゾール及び１！１７Ｆ（α１１毫ル）ｔ）４−メトキシ
−２−チオメチルビリジンを遺＊０４とに１０時間加熱
する。溶剤を真空中で蒸発除去し、そしてその残渣に１
００４の氷水を加える。主ｍｌＯ化合物な吸引−過して
アセトニトリルから再結晶する。ｍ−ｐ、１８０〜１−
２℃。211(a1)D5-)lifluoromethyl-2-clobenziidazole and 1!17F(α11)t)4-methoxy-2-thiomethylpyridine in inpropertool of 21(1-). *04 Heat for 10 hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is
Add 004 ice water. The main mlO compound is filtered with suction and recrystallized from acetonitrile. m-p, 180-1-
2℃.

シウム塩 ２（ＪｄＯ＠燥ジオキジオキチンＬｌｌＦの５−）リフ
ルオロメチル−２−［（４−メトキシ−２−ピリジルメ
チル）スルフィニル］　−（１ｍり一ペンズイミダゾー
ルを溶解し九溶液に不活性ガス雰囲気のもとで８〇−純
度の水素化ナトリウム（パラフィン中）Ｏａｏ？ｆ（α
００３毫ル）を加える。〃ス発生がおさまった後、溶剤
を真空中で蒸発除去する。残渣の５−トリフルオロメチ
ル−２−［（４−メトキシ−２−ピリジルメチル）スル
フィニル）−（ＩＨ）−ベンズイミダゾールのナトリウ
ム塩を僅かな水に溶解し、セして１−濃度の塩化カルシ
ウム水Ｓ濠を加える。析出する沈殿を吸引ろ過し、そし
て高真空中で数時間乾燥する。ｍ、ｐ、１７４℃（分解
）。Si salt 2 (JdO@5-) of dry dioxidiochitin LllF Under 80-purity sodium hydride (in paraffin) Oao?f(α
003). After the gas generation has subsided, the solvent is removed by evaporation in a vacuum. The residual sodium salt of 5-trifluoromethyl-2-[(4-methoxy-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-(IH)-benzimidazole was dissolved in a little water and then added to a 1-concentration of calcium chloride. Add water S moat. The precipitate that separates out is filtered off with suction and dried in a high vacuum for several hours. m, p, 174°C (decomposition).

市場における有用性 −ｌｊ式（１）　０置換ベンズイミダゾール類及びそれ
らの薬学的に受容性ＯＴｏる塩ｓＦｉ有用な薬学的諸性
質を有してお９、これが市場における有用性を４ｈたら
す。４１にそれら社胃酸Ｏ分泌を強く抑制する。加えて
これらは温血動−の胃腸に対する優れえ保−作用によっ
て特徴づけられる、この保験作用は胃酸分泌を抑制する
に必要な投薬量よ）も低い投薬量においてすら皺州する
ことかできる。本発明に従うこれらの化合物Ｏもうひと
つの利点はこれらの示す比較的大きな化学的安定性であ
る。Market Utility - Formula (1) O-substituted benzimidazoles and their pharmaceutically acceptable salts sFi possess useful pharmaceutical properties9, which give them 4 hours of market utility. 41, they strongly suppress gastric acid O secretion. In addition, they are characterized by an excellent protective effect on the gastrointestinal tract of warm-blooded blood circulation, which can be suppressed even at low doses (as required to suppress gastric acid secretion). . Another advantage of these compounds O according to the invention is the relatively great chemical stability they exhibit.

これらＯ置換ベンズイミダゾール類及びその薬学的に受
容性のある塩類の優れ九活性、それらＶ＠ＶＳ毒性、及
び重畳な副作用がないということによってこれらＯ化合
物は人の胃薬及び獣Ｉｆｌｌにおいてｔえ中でも胃腸の
疾病中胃酸過多にもとづく病気の処置並びに予防Ｋｌ！
用することも可能にする。例えば急性の及び慢性の冑か
いよう、ｍ：ｍｉｌ＆かいよう、胃炎、胃酸過多症、及
び他０９ｋＯ例えば医薬によ）ひきおこされる胃炎など
をこれらの化合物又はこれらの化合物を富有する医薬調
剤によって人及び動物において処置する仁とがてきる。The superior activity of these O-substituted benzimidazoles and their pharmaceutically acceptable salts, their V@VS toxicity, and the absence of overlapping side effects make these O compounds among the best in human gastric medicine and veterinary medicine. Treatment and prevention of gastrointestinal diseases caused by hyperacidity!
It also makes it possible to use These compounds or pharmaceutical preparations rich in these compounds can be used to treat humans and animals, such as acute and chronic cold sores, gastritis, hyperacidity, and other gastritis (e.g., caused by pharmaceuticals). The person who will be treated will come.

、、・パ こＯように本発明はま九上述し友病気のいずれかにかか
つていゐ哺乳動物を処置する方法にも関する。こＯ方法
扛上述の置換ベンズイミダゾール類の一種類又社それ以
上を治療的に有効な且つ薬学的に受容性のある量でその
罹病している哺乳動物に投与することを特徴とする％０
である。The present invention also relates to a method of treating a mammal suffering from any of the above-mentioned diseases. This method comprises administering to the affected mammal one or more of the substituted benzimidazoles described above in a therapeutically effective and pharmaceutically acceptable amount.
It is.

ζ０発明社更に仁のような方法に使用する丸めの化合物
にも関する。ｔえこＯ発明は上述Ｏ疾病Ｏ治療に用いう
る医薬ＯＩＩ造にこＯような化合物を使用することにも
関する。ζ0 Invention Company also relates to rounding compounds for use in such methods. The invention also relates to the use of such compounds in the preparation of medicaments OII which can be used to treat the diseases mentioned above.

更Ｋまえ本発明＃ｉ前記一般式（１）の置換ベンズイミ
ダゾール及び／又はその薬学的に受容性のある塩類の１
つ又はそれ以上を含有する薬剤に４１１する。Further, the present invention #i 1 of the substituted benzimidazole of the general formula (1) and/or its pharmaceutically acceptable salts
411 for drugs containing one or more.

これらＯ薬剤は漁業の専門家にあ夛ふれ−に全知Ｏ方法
で製造される。薬剤としては本発明に従う薬学的に活性
ある化金物（有効成分）がそ０ま＼、又は好ましくは適
轟魔助剤と組合わせて錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、
乳剤、懸濁液、又は溶′＃ＩＯ形で用いられる。These O agents are produced by the omniscient O method, which is widely used by fisheries experts. As a drug, the pharmaceutically active metal compound (active ingredient) according to the present invention may be used in combination with a pharmaceutically active compound (active ingredient), or preferably in combination with a suitable stimulant, such as tablets, sugar-coated tablets, capsules, suppositories, etc.
It is used in emulsion, suspension, or dissolved form.

当業者にはその専門的知識に基づいて、１ｉＩｔしいこ
Ｏような―剤に適し友助剤はよく知られている。ＩＩ剤
、ゼリー化剤、座薬基剤、打錠用１ＩＩＩ削そＯ他Ｏ有
効威分用佐薬に加えて、例えげ酸化防止剤、分散剤、乳
化剤、消泡剤、香気矯正剤、防腐剤、町湊化剤、および
着色剤を使用することができる。Those skilled in the art are well aware, on the basis of their specialized knowledge, of suitable additives for such agents. In addition to agent II, jelly agent, suppository base, tableting 1III shavings O and other effective additives, antioxidants, dispersants, emulsifiers, antifoaming agents, aroma correctors, and preservatives. Agents, grading agents, and coloring agents can be used.

効果剤は経口的に、または腸管外的に施薬で自為が経口
投与及び静脈注射が好ましい。The effective agent can be administered orally or parenterally, preferably by oral administration or intravenous injection.

一般に人Ｊ４！０医薬としては経口投与Ｏ場合、適宜に
１日数−１好ましくは１ないし４回に分けて施薬するＩ
ＩＫＵ体重ＩＫ４４夛０日量として約ａ０１啼から約５
０岬、特にα１ないし７噌／−を横与すゐＯか、望まし
い結果を得るのに有利であることか実証されている。腸
管外投与Ｏ場合は一様な投薬量、或は（４１Ｋ（″Ｏ効
果剤の静脈からの投与でａ）一般により低い投薬量を用
いることかできる。個々Ｏ場合に要求されｈζＯ効釆剤
の最適投薬量およびその投薬の方法社専門ｗＬＫよって
その専門的知１１１！に基づき容易に決定できる。In general, when administering orally as a human J4!
IKU weight IK44 0 daily dose from about a01 to about 5
It has been demonstrated that the application of 0 cape, especially α1 to 7 g/-, is advantageous in obtaining the desired results. A uniform dosage may be used for parenteral administration, or generally lower dosages may be used (41K (in intravenous administration of O effect agents). The optimal dosage and method of dosing can be easily determined by WLK, based on its expert knowledge.

もし本発明に従う化合物及び／又はそＯ塩を前述し九諸
疾病の治療Ｋｌ！用すべきときは、そ０医薬調剤は例え
ば水酸化アルミニウムヤアル建ン酸マダネシクムのよう
な制酸剤、例えばジアゼパム（ａｉａｇ＠ｐａ鳳）Ｏよ
うなベンゾシアぞビン＄０）シンキライザ、例えばビエ
タミベリンヤカ文ロフィンＯような鎮痙剤、例えばオキ
シフエンシタリミンヤフエンカルバマイドＯよう１に技
プリン作動性剤、例えばテトラカインやプロカインのよ
うな局部麻酔剤、及び虞場合にはまえ酵素剤、ビメミン
或はアミノ酸等Ｏ弛Ｏ医薬群Ｏ薬学的活性剤０１種以上
を含むことができる。If the compounds and/or salts thereof according to the present invention are used in the treatment of nine diseases! When it should be used, pharmaceutical preparations include antacids, such as aluminum hydroxide, madanesicum phosphate, benzocyazobins, such as diazepam, and cinquilizers, such as Vietamine. Antispasmodics, such as oxyfuencitalimine, oxyfuencarbamide O, and purinergic agents, such as local anesthetics, such as tetracaine and procaine, and in some cases enzymes, vimemin, etc. Alternatively, it may contain one or more kinds of pharmaceutically active agents such as amino acids and the like.

この効果剛線例えば次のように調剤する仁とができる： ヒ）作用化合物４１）ｍｌを含む錠剤 ２０Ｋｔ０４−）リフルオーメチル−２−（（４−メト
キシ−２−ピリジルメチル）チオ〕−（１Ｈ）−ベンズ
イミダゾール、４０に４のラクトーズ、２６に４のとう
もろζしＩＩＩ！看、および３−のポリビニルピロリド
ンを約２・ＬＯ＊によ）加瀬し、そしてこの混合物をＬ
２５ｍＯ網目幅ＯＩｍを通して粒状化する。この顆粒を
流動床職燥機中で相対温度１ｏ−ｔｏ−までに乾燥し、
次いで−に４のナトリウムカルホキツメチルセル−−ズ
、２−０タルク、および１−のステアリン酸マダネシウ
ムを加える。得られた伽粒を打錠して直径・１０錠剤に
する。This effect can be obtained by preparing, for example, tablets containing 41) ml of the active compound as follows: 1 H)-benzimidazole, 40 to 40 parts of lactose, 26 to 4 parts of corn ζ and 3 to about 2.LO* of polyvinylpyrrolidone, and the mixture was added to L
Granulate through a 25 mO mesh width OIm. The granules are dried in a fluidized bed dryer to a relative temperature of 1o-to-,
Then add 4 parts of sodium carboxymethylcellulose, 2 parts of talc, and 1 part of madanesium stearate. The obtained grains are compressed into 10 tablets in diameter.

一作用化合物Ｓ＠Ｑを含むカプセル　５３０ＯｆＯ５−
）９フルオロメチル−２−〔（４−メト今シー５−メチ
ルー２−ピリジルメチル）チオ）−（ＩＩＩ）−ベンズ
イ建ダゾール、４９ＳｔＯ黴結晶セルローズ、および５
ｆＯＩＩＡ定形シツカを微細に粉末化してよく混合し、
そしてこの混合物をサイズ４０硬質ゼラチンカプセル中
に充填する。Capsules containing monoactive compound S@Q 530OfO5-
) 9 fluoromethyl-2-[(4-methoxy5-methyl-2-pyridylmethyl)thio)-(III)-benziedazole, 49StO mold crystal cellulose, and 5
Finely powder the fOIIA fixed form and mix well.
This mixture is then filled into size 40 hard gelatin capsules.

６ｆ１作用化舎物５・噌を富むカプセルｓ　ｏ　ｏ　ｇ
ｏｓ−トリフルオロメチル−２−ピリジルメチル）スル
フィニル］−（１１１）−ベンズイイダゾール、４？Ｓ
ｆの微結晶セルローズ、お−よびａｔｅ無定形シリカを
黴ｍＫ１１末化してよく混合・し、そしてζＯｓ合物を
サイズ４の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。6f1 action effect 5・Capsule rich in soy sauce so o g
os-trifluoromethyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl]-(111)-benziidazole, 4? S
Microcrystalline cellulose (f) and amorphous ate silica are powdered into mold mK11, mixed well, and the ζOs compound is filled into a size 4 hard gelatin capsule.

医薬作用 本発明Ｋｉｔう置換ベンズイミダゾールによる胃酸分泌
抑制作用及び胃Ｏ保−作用Ｏ優秀性七ｓｍａｙ　　ラッ
トモデルを用いるテスＦによ）しらべる。本発明に従う
化合物が胃酸分泌抑制作用と胃ｏｈｍ作用とを有し、こ
れが従来技ＩＩＯ％のに比して明らかに優れていること
を実証している。Pharmaceutical effects The superiority of the gastric acid secretion suppressing effect and gastric oxygen preservation effect of the substituted benzimidazole of the present invention was investigated by Tess F using a rat model. It has been demonstrated that the compound according to the present invention has a gastric acid secretion suppressing effect and a gastric ohm effect, which are clearly superior to that of the conventional technique IIO%.

テストに用い九一連Ｏ化合物に番号を付して下表にあけ
る。The nine series O compounds used in the test are numbered and shown in the table below.

テスト−化合御名 りオメプラゾール虐５−メＦキシ−２−（（４−メト中
シー人５−ジメチルー２−ピリジルメチル）スルフィニ
ル〕−ｃｔａ）−ペン、（１ダゾール 本発明に従う化合物Ｏ幽門結紮（４時間、いわ−為ｓｗ
ａｙ　ラット）と、および１００岬／−〇７セテルすリ
テル酸Ｏ！１０投与とによって！１龜おこ１れる胃かい
ようの形成に対する効果、並びにラットにおける４時間
についての胃酸分泌抑制作用を下表に示す。Test - Compound name Omeprazole 5-MeFx-2-((4-Metho5-dimethyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-cta)-pen, (1dazole compound according to the invention O pyloric ligation ( 4 hours, Iwa-tame sw
ay rat) and, and 100 capes/-〇7ceterus literate O! By 10 doses! The table below shows the effect on the formation of gastric ulcers caused by one dose and the suppressive effect on gastric acid secretion in rats for 4 hours.

杭かいよう原性効果をいわゆるＩｉｍａｙ　　ラットを
使用する方法に従ってテストした。２４時間食餌を与え
なかつ九ラット（雌、１８０−２０Ｏｆ、高調床Ｏかと
！り４匹）を幽門結集（エチルエーテル麻酔Ｏもとで）
およびアセチルすりチル酸０１００ｑ／１０ｓｄ／Ｉｆ
Ｏ経口投与によ）かｉようを起させえ。供試化合物は幽
門結集０１時ｍ５ｅｃ＠ｏ投与（１ａ　ｗｔ／　ｂ　）
　ｔ　ｈｅ　１１０は（シェル鉤によ）閉じる。４時間
後Ｋｌ！験動物をエーテル麻酔ＯもとＫｉｌ椎ディスロ
ヶーシ冒ンによ〉殺して胃袋を取シ出す。こ０ＩＩＩ袋
を胃液４Ｉｆｓ量〔容積および塩酸含有量（苛性ソー／
ＩＩ諌で滴定）］０１１１ｊｉ！０後にその畏手方肉に
切）−ｉてコルタ板Ｏ上Ｋｉｊｌ定し、存在するかいよ
うＯＩｋと大Ｉさく直径）とを１０倍倍率ａｔ体顕微鐘
で一定する。下記のスケールに従うかいよう強度とかい
ようの数との積を夫々のかいよう指数とする。The pile osteogenic effect was tested according to the method using the so-called Iimay rats. Nine rats (female, 180-20OF, 4 rats) were deprived of food for 24 hours and were subjected to pylorus ligation (under anesthesia with ethyl ether).
and acetylsuricylic acid 0100q/10sd/If
(by oral administration) cause fever. The test compound was administered m5ec@o at 1 hour of pylorus consolidation (1a wt/b)
The 110 is closed (by shell hook). 4 hours later Kl! The test animal was killed by vertebral dislodgement under ether anesthesia and the stomach pouch was removed. The volume and hydrochloric acid content (caustic acid/
Titrated with II)]0111ji! After 10 minutes, cut the tissue into its opposite sides and measure the diameter of the plate of Corta, and measure the existing thickness and diameter of the plate with a 10x magnification microscope. The product of the crack strength and the number of cracks according to the following scale is used as each crack index.

強度スケール　　　かいよう直径（−）０ １　　　　　　　　　　　　　　ａｌ−ｔ４２　　　　
　　　　　　　　　ｔ５−１４５　　　　　　　　　　
　２．５−五４４　　　　　　　　　　　　五５−４４
５　　　　　　　　　　　　ｔｓ−４４４５Ｌ５−４ 缶処理群の平均かいよう指数Ｏ対照群のそれ（１００−
とする）Ｋ対する減少率を杭かいよう原性効果０尺度と
する。鳳］）ｍｓおよび１Ｄｉｅ　ｔｉこＯ平均かいよ
う指数および胃酸分路を夫々２５−およびｓ〇−減食さ
せ為投薬量を表わす。Strength scale Canal diameter (-) 0 1 al-t42
t5-145
2.5-544 55-44
5 ts-4445L5-4 Average itching index of can treatment group O that of control group (100-
) The rate of decrease with respect to K is taken as the 0 scale for the pile osteogenic effect. MS) and 1Dieties represent the dosage for reducing the average skeletal index and gastric acid shunt by 25- and s〇-, respectively.

毒　　性 テストしえ全ての化合物の許容投薬量（経口）は）１０
ｏＯｗ／麺である。。Toxicology The acceptable dosage (oral) for all compounds tested is 10
oOw/Noodles. .

代履人　　江　崎　光　ＪＩ！ｌＦ扇諺第１頁の続き 優先権主張　＠１９８１年１１月５日■スイス（ＣＨ）
■７０８１／８１−７ ０発　明　者　フォルケル・フイガラ ドイツ連邦共和国アーレンスバ ツム４アム・ホツホフイルスト ０発　明　者　タルト・クレーム ドイツ連邦共和国アーレンスバ ツハ・イム・ウアインベルク２ ０発　明　者　ゲオルク・ライネル ドイツ連邦共和国コンスタンッ ・ヨゼフーアントンーフオイク トマイエルストラーセ７ ０発　明　者　リヒヤルト・リーデル ドイツ連邦共和国コンスタンッ ・ザルマンスウアイレルガツセ ６ ０発　明　者　クリスチャン・ジュツトドイツ連邦共和
国コンスタンラ ・ホーヘネークストラーセ１０２ ０発　明　者　ウオルフガング・ジモンドイッ連邦共和
国コンスタンツ ・ゼーストラーセ３１アーSubstitute shoemaker Hikaru Esaki JI! Continuation of IF fan proverb page 1 Priority claim @November 5, 1981 ■Switzerland (CH)
■7081/81-7 0 Inventor Volker Huigala, Federal Republic of Germany Ahrensbach im Ueinberg 2 0 Inventor Georg Reiner Constant Josef, Federal Republic of Germany Anton Hoogtmeierstrasse 7 0 Inventor Richard Riedel Constant Salmansweilergasse 6 0 Inventor Christian Jutt Konstanler Hohenekstrasse 102 0 Inventor Wolfgang・Constanz Seestraße 31A, Federal Republic of Simondi

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（１）、即ち 麗 （但し上式において １１　７４水嵩又はメチル基を表わし、１１　　は水嵩
又はメチル基を表わし、そして（２）　　下記一般式（
１１）、即ち 剋 （但し上式において １１″は水嵩又はメチル基を表わし、 Ｈｇ＆社水嵩又はメチル基を表わし、セしてｎｌ　はＧ
Ｏ数である） （但し上式において １１ｂは水素又はメチル基を表わし、 Ｒ−は水嵩又はメチル基を表わし、そして、ｂは１０数
を表わす） Ｏ置換ペンズイ建ダゾール類及びこれらＯ化４−トリフ
ルオロメチル−２−（（４−メト命シー２−ピリジルメ
チル）チオ〕−（１ｍ）−ベンズイミダゾール、４−ト
リフルオロメチル−２−（（４−メトキシ−３−メチル
−２−ピリジルメチル）チオ〕−（１１）−ベンズイミ
ダゾール％　４−）リフルオロメチル−２−（（４−メ
トキシ−５−メチル−２−ピリジルメチル）チオ〕−（
Ｉり一ベンズイ建ダゾール、４−）シアルオーメチル−
２−（（４−メトキシ−へｚ−ジメチルー２−ピリジル
メチル）チオ］−（１１）−ベンズイミダゾール、Ｓ−
）リフルオロメチル−２−（（４−メト今シー２−ピリ
ジルメチル）チオ〕−（１Ｍ）−ベンズイミダゾール、
５−トリアルオロメテに−２−〔（４−メトキシ−５−
メチル−２−ピリジルメチｋ）チオ〕−（１１１）−ペ
ンズイ建ダゾール％Ｍ’−トリフルオーメチル−２−（
（４〜メトキシ−４５−ジメチル−２−ピリジルメチ化
合物Ｏ＃−１ＩＰ−ｅＩ塩類 （５）Ｓ−）ジフルオロメチル−２−（（４−メトキシ
−３−メチル−！−ピリジルメチル）（＆）　　下記０
群、即ち ４−）ジフルオロメチル−２−（（４−メトキシ−２−
ピリジルメチル）スルフィニル］−（１１１）−ベンズ
イミダゾール、４−トリフルオロメチル−２−（（４−
メ鼾キシー５−メチルー２−ピリジルメチル）スルフィ
ニル）−（１１）−ベンズイミダゾール、４−トリフル
オロメチル−２−〔（４−メトキシ−５−メチル−２−
ピリジルメチｋ）スルフィニル］−（ＩＨ）−ベンズイ
ミダゾール、４−）リフルオロメチル−！−ヒ４−メト
キシー翫５−ジメチル−宜−ピリジルメチル）スルフィ
ニル〕−（ＩＮ）−ベンズイミダゾール、５−）νフル
ねリチルー２−（（４−メトキシ−＆−）ｆルー２−に
’ｌＪジルメチル）スルフィニル）−（１ｍ）−ベンズ
イミダゾール、Ｓ−）リフルオロメチル−！−（（４−
メジキシ−５−メチル−２−ピリジルメチル）−スルフ
ィニル）−（１１１）−ベンズイミダゾール、Ｍ　−）
リフルオロメチル−！−（（４−メト命シー４５−ジメ
？　ルー　２−　ピリジルメチ＃）スルフィニル］塩類 （７）Ｓ−シリフルオーメチル−！−（（４−メト命シ
ー２−ピリジルメチル）スルフィニル〕（８）下記一般
式（１）、即ち （但し上式において Ｒ１は水素又はメチル基を表わし、 薬剤。 Ｈ （但し上式において １Ｍ及び１１は水素又はメチル基を表わし、そして ｎはＯ又は１０数である） Ｏ置換ペンズイ電ダゾール類又はその塩類を製造するに
轟〉、　　　　　′　　□ ＆）下記式（鳳）Ｏメルカブトベンズイ建ダゾール又は
そＯ塩を下記式（■）Ｏピコリン−導体又はその塩と反
応させるか、 翼 又は ｂ）下記式（Ｐ／）　０ベンズイ電ダゾールを下記式（
Ｖ）　０メルカプトピコリンと反応させるか、 或は Ｃ）下記式（Ｗ）のＯ−フェニレンジアミンを下記式（
１）のぎ酸鱒導体と反応させ、す１３ そして着し適当であれば上記ａ）、ｂ）又はＣ）によ）
得られた下記式（■）０２−ペン０ν１１ 麗 ！Ｏピリジン誘導体と反応させること、或ａ ・）下記式ＸＩ　　Ｏスルフィニル化合物を下記式Ｘｌ
０２−ピコリン鱒導体と反応させ、■ そして若し適当であればその生成物を塩に賓えること（
但し前出の各式においてＹ。 を特徴とする、上記置換ペンズイ々ダゾール類又はそＯ
塩類Ｏｍ造方法。[Scope of Claims] (1) The following general formula (1), that is, Rei (however, in the above formula, 11 represents a water mass or a methyl group, and 11 represents a water mass or a methyl group, and (2) the following general formula (
11), that is, 剋 (However, in the above formula, 11'' represents a water mass or a methyl group, Hg&sha water mass or a methyl group, and nl represents a G
(However, in the above formula, 11b represents hydrogen or a methyl group, R- represents a water mass or a methyl group, and b represents a number of 10) Trifluoromethyl-2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-(1m)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-2-((4-methoxy-3-methyl-2-pyridylmethyl) )thio]-(11)-benzimidazole% 4-)lifluoromethyl-2-((4-methoxy-5-methyl-2-pyridylmethyl)thio]-(
Iribenzikendazole, 4-)Sialomethyl-
2-((4-methoxy-hz-dimethyl-2-pyridylmethyl)thio]-(11)-benzimidazole, S-
) Lifluoromethyl-2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)thio]-(1M)-benzimidazole,
-2-[(4-methoxy-5-
Methyl-2-pyridylmethyk)thio]-(111)-penzikendazole%M'-trifluoromethyl-2-(
(4-methoxy-45-dimethyl-2-pyridylmethy compound O#-1IP-eI salt (5) S-) difluoromethyl-2-((4-methoxy-3-methyl-!-pyridylmethyl) (&) below 0
group, i.e. 4-)difluoromethyl-2-((4-methoxy-2-
pyridylmethyl)sulfinyl]-(111)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-2-((4-
methoxy5-methyl-2-pyridylmethyl)sulfinyl)-(11)-benzimidazole, 4-trifluoromethyl-2-[(4-methoxy-5-methyl-2-
pyridylmethyk)sulfinyl]-(IH)-benzimidazole, 4-)lifluoromethyl-! -4-Methoxy-5-dimethyl-pyridylmethyl)sulfinyl]-(IN)-benzimidazole, 5-) (dylmethyl)sulfinyl)-(1m)-benzimidazole, S-)lifluoromethyl-! -((4-
Medoxy-5-methyl-2-pyridylmethyl)-sulfinyl)-(111)-benzimidazole, M-)
Rifluoromethyl! -((4-Metho-Se45-Dime?Lou 2-Pyridylmethy#)Sulfinyl] Salts (7) S-Silyfluoromethyl-!-((4-Metho-Se2-Pyridylmethyl)Sulfinyl)] (8) The following general formula (1), i.e. (in the above formula, R1 represents hydrogen or a methyl group; ) For producing O-substituted penzidendazole or its salts>, ' □ &) The following formula (O) O-merkabutobenzidendazole or its O salt is converted into the following formula (■) O-picoline-conductor or its salt. or b) The following formula (P/)
V) O-phenylenediamine of the following formula (W) is reacted with O-mercaptopicoline, or C) O-phenylenediamine of the following formula (W) is reacted with the following formula (
1) React with the formic acid trout conductor, and apply according to a), b) or c) above as appropriate)
The following formula (■)02-Pen0ν11 Rei! reacting with an O pyridine derivative, or a.) reacting an O sulfinyl compound of formula XI with an O pyridine derivative of formula XI
02-Reacting with the picoline trout conductor and, if appropriate, treating the product with salt (
However, in each of the above formulas, Y. The above-mentioned substituted penzidazole or its O
Method for making salts.