JPS5813579A - １，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４ａ−ピペラジニルメチル−４−ジベンゾフラノン又は−ジベンゾフラノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１．Ｌ３，４，４礁、９ｂ−へキサヒドロ−
４１−ピペラジニルメチル−４−ジペンゾフラノ７又は
−ジペンゾフラノール誘導体、その合成方法、及び、該
誘導体を含有する薬剤に係る。

より詳細には本発−は、一般式冒 □　゛） Ｃ＆１＋Ｒｍ＋Ｒ１及びＲ４は互いに同じか又は異なっ
ており、そして水素、ハロゲン、低級アル中ルルしくは
アルコキシ、又は、トリフルオロメチルを表わし、Ｂｓ
は水素又は低級アルキルを表わし、Ｘが水素でＹがヒド
ロキシを示すか又ＨｘとＹとを合せて酸素を示しておシ
、Ａｒが置換又は未置換の芳香族部分（ａｒ暢ａｌｌｒ
＋　ｍｏｌ・ｔｙ　）を表わす〕で示される化合物又社
県剤として許容され得るその塩に係る。

ａｍ−Ｒａ及びｉｓの定義中の低級アルキル基は、炭素
原子ｌ乃至６好ましくは！乃至４備を有する直鎖状又は
枝分れアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
烏、ブチル、　　＠＠Ｃ，ブチル、１・ｒ＠、ブテルヲ
意味する。アルコキシ基のアルキル部分も同義である。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はｉ更素を意味する
が、フッ素及び塩素が好ましい。

ムｔの定義中の芳香族部分は好ましくは、アルキル（１
−４０）とアルコキシ（１−４０）とノ１０ゲ／とのい
ずれかによシ置換されるか又は未置換のフェニル又はピ
リジルである。特に好ましくハ、フェニル、アルキル置
換フェニル、３−ピリジル及び４−メチル−３−ピリジ
ルである。

ヘキサヒドロジベンゾ７う７類に関する刊行物は多い。

しかし乍ら、既存の刊行物に記載された化合物の構造は
本発明化合物の構造には一致しないＯ 最も近似した先行接衝として米国特許第３，４９６．１
８１号を引用し得る。骸特許は、偽コリンエステラーゼ
阻害特性を有する化合物合成での中間生成物としてｌｅ
ｇ＠Ｂ＠４＋４ａ＊９ｂ−へキサヒドロ−４畠−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−８−ジベ／ゾフラノール
を開示している。

式１の化合物を製造するために、現行の方法又は文献に
記載の方法を使用し得る。例えば、式Ｉ＆重 〔式中、Ｉ＆１＋！Ｌ！＋Ｂｌ及びＲ，は前出と同義〕
の化合物と成層 〔式中、Ｒ−及びＡｒは前出と同義〕の化合物とを、＄
＃Ａフルデヒド又はパラホルムアルデヒドの存在中で縮
合させて代置の化合物を生成し得る。マンニッヒ反応と
して全知のとの縮合は、無水エタノール中で塩酸と過剰
量の□パラホルムアルデヒドとを存在させて行なわれ暮
アが好ましい。

縮合反応によシ、式中のＸとＹとが一緒に酸素を示す式
蹴の化合物が得られる。

式中のＸが水素でＹがヒドロ中シを示す式ＩＯ化合物を
得るには、前記マンニッヒ反応稜例えば水素化金属錯体
例えば水素化ホク素ナトリウムを用いて還元反応を実施
する。

出発材料として使用される成層のＩＪ、３，４．４ｍ。

９ｂ−へキサヒトｏ−４−ジペンゾ７ラノ／を製造する
には、例えば２−（２−シクロ−へキセニル）フェノー
ルを有機過酸で処理して対応するｌ、２゜３．４．４ｍ
、９ｂ−ヘキサヒドロ−４−ジペンゾフラノールを生成
し、この生成物のヒドロキシ官能基を例工ばピリジニウ
ムクロロクロメートで酸化する。

化合物置の薬剤として許容し得る塩を得るＫは、化合物
！を適嶋な有機酸又は無機酸、例えばＨＯｌ　。

ＨＢｒ　、燐酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石＋
′ 酸、クエン酸等と反応：、、させる。

弐盲の化合物はキラ゛―″中心を含むのでいくつかの立
体異性体が存在し得る。（ラセミ化合物又は別個の鏡倖
異性体の形状の）これらの立体異性体４１九本発明の化
合物に包含される。従来の分離及び／又は分解方法によ
って混合物から立体異性体を分離し得る。

本発明の化合物及び薬剤として許容される環線、４１１
ＫＩｉ着な抗気管支狭窄作用を有する九め、薬剤として
活性の化合物として有用である。

常用の賦形薬と組合わせ、本発明化合物を、好ましくは
体重１ｂ１６ｏ、ｓ乃至２５町の日用量で腸内投与又は
非経口投与し得る。ヒトの経口投与の好ましい日用量は
２００乃至１，０００ｍｇである。

本発明化合物の抗気管支狭窄作用活性を、モルモットを
用いＫＯＮＺＩ費及び１１０８８ＩＪＲの方法で測定し
え。

モルモットをカルバンン酸エチルで麻酔させ、気管を切
開し、定容積で人工呼吸し、気管内圧を記載する。この
圧力は、全肺抵抗軒値の間接測定値である。先ずビスタ
ｔｙ（ｓμｇ／に＃−”静注）を投与し、その後、種々
の時間間隔で本発明化合物を静脈内注射した。

処置の前後の気管支痙撃の振幅を比較し変化のパーセン
テージを計算して、試験生成物の活性を測定した。試験
化合一の作用の持続時間も一観測し九。結果を次表（表
１）Ｋ示す。この表には更に、ｉウスの経口投与で測定
した急性中毒量（半致死量ＬＤ、　）も示されている。

表！ 更に、ヒスタきンに変えてセロトニ／（２０ｓｇ／”ｐ
−”　＊静注）を使用し、気管支痙牽テストを繰返しえ
。化合物４１を用量５ｍｇ／ＫＦ″１で静脈注射すゐと
、８？、ＩＩ−の阻害（痙牽抑制）が６０分分間−た。

これらの結果よ〕、本発明化合物がヒスタ々ン又祉セ胃
ト二ンによる気管支痙拳を強力に長時間抑制することが
明らかである。従って化合物１は抗気管支狭窄剤として
有用である。

以下の実施例によシ、本発明化合物の製造をより詳細Ｋ
ｌ！明する。

ＩＩＩ論例！ Ｌ！ｔＬＬ４烏Ｊｂ−へキサヒドロ−４１−（１−（４
−（！−エト命シー２−フェニル）エチル〕ピペラジニ
ル）メチル−４−ジベンゾフラン／。

無水エタノール！！００−を入れた反応器に、１２□ −の一塩酸と１１８　Ｆ　（０，１８８Ｍ　）の１．１
．Ｌ４，４ｍ。

９−−へキサヒドロ−４−ジベンゾ７ラノンと２３．４
７　（０，１Ｍ　）の（２−エトキシ−２−フェニル）
−エチルピペラジ／とを導入した。

溶解後、７Ｍ　ｆ　（０，２６６Ｍ　）のポリオ中シメ
チレ／を添加し、混合物を２時間還流した。次に混合物
を約ｓ　０ｔｔｃｊｌ、４　ｆ　（０，１！１３　Ｍ　
）　Ｏポリオキシメチレンを更に添加した。混合物を再
度２時間還流した。反応終了後、減圧下でエタノールを
蒸発させた。

残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加して塩基性
媒体に戻した。目的生成物をメチレンク四リドで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し九。溶媒を蒸発させ残渣を無
水アセトン中に入れた。溶液に乾燥塩化水素ガスを通す
と目的生成物がジヒドロクロリドモノハイドレートとし
て沈殿した。

エタノールから再結晶させて、下記の元素分析値を有す
る融点１８２．７℃の生成物３ｊ！！、Ｉｉ　ｆを得た
。。

０９６　　　Ｈ２Ｓ　　　９４＠ 計算値　６１．７１　　７Ｊ　　　５．３３一定値１２
．４５　　　？、！３　　５．４１！１１１ ＬＬＬ４Ｂ４ａＪｂ−へキサヒト０−４ｍ−（１−（４
−（１−エトキシ−２−フェニル）エチル〕ピペラジニ
ル）メチル−４−ジベンゾ７ラノール。

！１．７３　ｆ　（０，Ｏ５Ｍ　）　１２）１．２．３
，４．４ｍ、ｉｌｂ　−ヘ＊ナヒドロ−４ａ−（１−（
４−（２−ｚト中シー２−フェニル）エチルピペラジニ
ル）／チルー４−ジベンゾフラノノを！Ｏ〇−のメタノ
ールに溶解し、１．９７）（０，ＯＩＳＭ）の水嵩化ホ
９素ナトリクムを添加し、混合物を室温に維持して２時
間攪拌した。メタノールＭＩＡ後、水を添加し、形成さ
れ九生成物をエーテル抽出して硫酸ナトリ９ムで乾燥し
友。エーテルを蒸発させ残渣をア七）、／に！１解し九
、　ｌｌ１ｌｌＫ乾燥塩化水素ガスを通すと目的生成物
がジヒドロクロリドの形状で沈殿し九。

下記の元素分析値を有する融点ｇａｓ、ｓ℃のジヒドロ
クロリドモノハイドレートの形状で目的生成物１８ｔが
得られ九。

０４　　１４％　　　Ｎ− 計算値　６１，４８　　　？、１１４　　　！ｓ、８１
欄定値　　・１．４０　　　１．４ｍ　　　　８．１１
１去ｍ ＬＬ８ｔｈ４ｍ、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４畠−（１−（
４−（２−二トキシ−２−フェニル）エチル〕ピペラジ
ニル）メチル−８−フルオロ−４−ジベンゾフラノール
＋　２　ＨＯＬ　。

第１段階では、実施例ＩＫ記載の方法に従ってｇｏ、６
　ｆ　（０，１Ｍ　）のｌ＋ＬＬＬ４ａ１９ｂ−へキサ
ヒドロ−８−フルオロ−４−ジベンゾ７ラノ／ヲ、！３
．４９の（２−エト午シー２−フェニル）エチルピペラ
ジンと反応させた。４１．８ｆＰの１．Ｌ３，４．４−
。

−ｂ−へキサヒドロ−４１−（１−（４−（！−エトキ
シー２−フェニル）エチル〕ピペラジニル）メチル−８
−フルオロ−４−・ジベンゾフラノフジとドロクロリド
を得た。

第２段階では、実施例２と同様のプロセスを用いて、上
記ケトン２０　）　（０，０４４Ｍ　）を！？（０，０
５３Ｍ　）の水素化ホ９素ナトリ９ムで還元した。

この方法で、下記の元素分析値を有する融点！４４．４
℃のジヒドロクロリドの形状で目的生成物２１ｆを得た
。

０チ　　Ｈ−Ｎ％ 計算値　６１，４８　　７，０フ　　５．３１測定値　
６０．８９　　７Ｊ！　　　Ｉｓ、３１５月１１１ 前記爽論例と同様のプロセスに従って数種類の本発明化
合一を製造し丸。

これらの化合物の特性を表層に示す。

表中の式璽の化合物の全部に於いて記号Ｒ１及びＲ１は
水素を示す。

第１頁の続き ０発　明　者　ジャンークロード・レーグルフランス国
１５０００オリャック・ レジダンス・ヴエルサイユ・シ ュイト２５バチマン・セー（番地 なし） ０発　明　者　ノルベール・ビュッシュフランス国６３
４１０マンザ・ルベ イラ・ル・ブーケ（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、島、−４１及び１４は互いに同じ又は異なって
   お少そして水素、ハロゲン、低級アルキルｔＬ＜はアル
   コキシ、又はトリフルオ蓼メチルを表わし、−は水素又
   は低級アルキルな表わし、Ｘが水素でＹがヒドロキシを
   示すか又はＸとＹとを合せて酸素を示しておシ、Ａｒは
   置換又は未置換の芳香族部分を表わす〕 ｆ示される化合物及び薬剤として許容されるその塩。 （２）ｘとＹとを合せてｌ１票を示すことを特徴とする
   特許請求の範囲第１１［Ｋ記載の化合物。 （３）ｘが水素でＹがヒドロキシを示すことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （４）　　ｌｘと−とが水素を示し、ａｌが水素、メチ
   ルＸ線エチルを示すことを特徴とする特許請求のｌｌＡ
   １８第１項乃至第３項のいずれかに記載の化合物０ （６）　ム「がフェニル、置換フェニル、３−ピリジル
   又は４−メチル−３−ピリジルを示すことを特徴とする
   特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の化
   合物。 （８）　　ＬＬＬ４ｅ４ｍ、９ｂ−へ中サヒドロー４ａ
   −（１−（４−（！−アルコキシー２−フェニル）エチ
   ル）ピペラジニル）メチル−４−ジペンゾツラノール及
   び薬剤として許容されるその塩。 （７）類似化合物の公知製法に類似の製法に従って式Ｉ
   の化合物を製造することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の式ｌの化合物の製法。 （８）式１ 〔式中、Ｒ１ｅ！ｈ＊ｊＬｓ及び−は前出と同義〕の化
   合物と弐箇 〔式中、−及びｋは前出と同義〕の化合−１又はその塩
   とを、ホルムアルデヒド又はパラホル（Ｌ ムアルデヒドの存在中で反応させ、次に、得゛られた化
   合物を所望に応じて還元し及び／又は薬剤として許容さ
   れる塩に任意的に転換し得ることを特徴とする特許請求
   の範囲第７項に記載の方法。 （９）常用の賦形薬と共に、４Ｇ許請求の範囲第１項乃
   至第６：ｊｉのいずれかに記載の化合物少くとも１種を
   活性成分として含有することを特徴とする呼吸困−の治
   療に特に有効な薬剤。 （ｌＯ）体重１騨轟り活性成分Ｏ，Ｓ乃至！ｓ町を含有
   することを特徴とする抗気管支狭窄作用を有する特許請
   求の範囲第９項に記載の薬剤。