JPH11506387A - 合成分離膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５００〜５００００００の間のカットオフを有する分離層（Ａ）、支持層（Ｂ）および流体力学的透過性を一緒に決定する層（Ｃ）を有し、有利には血液透析に好適な膜が記載されている。分離限界および流体力学的透過性は、互いに独立して調整できる。

Description

【発明の詳細な説明】 合成分離膜 本発明は、ε−カプロラクタムに可溶性のポリマーを基とするナノ濾過領域お よび下部限外濾過領域のための多層非対称の合成分離膜、その製造方法ならびに その膜の応用に関する。 合成ポリマーからの膜は、すでに以前から公知である。合成ポリマーからの膜 の製造における溶剤としてのε−カプロラクタムの使用もすでに自体公知である 。 すなわち、ドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第３３２７６３８号明細書中には、ポリ アミド６、ε−カプロラクタムおよびポリエチレングリコールから、相当する中 空繊維を製造する、細孔を有する成形体の製造方法が記載されている。成形は、 ノズル温度２１０℃で行われる。紡糸液は、均一かつ低粘度であり、そのために Ｕ形の冷却管中に押し出され、その中では、凝固開始の時点まで、ポリマー混合 物の機械的負荷を低く保たなければならない。 ポリマーの凝固は、それに記載された方法によると、熱的誘導過程により起き る。凝固剤の使用による拡散誘導される凝固は、実際的には起きない。それに記 載された膜は、精密濾過に適し、これらは、通常等方 構造を有する。 確かに、非等方細孔システムを得る可能性も示唆されているが、しかし、表面 方向への勾配が成形体の内部において存在するという記載の外には、膜の非対称 性に関する詳しい説明はない。 ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ１）第０３６１０８５号明細書中には、多層非対称 ポリエーテルスルホン膜、その製造方法、ならびに限外濾過および精密濾過への 応用が記載されている。それに記載されているポリエーテルスルホン膜は、０． ０２〜２μｍの範囲内の最大細孔直径を有し、これによりこの膜は実質的に精密 濾過および限外濾過の上部大孔領域に適している。ナノ濾過、血液透析、血液ダ イアフィルトレーションおよび血液濾過および下部限外濾過の細孔領域に適する 膜は、この特許明細書中には記載されていない。 ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ１）第０３５７０２１号明細書中には、一定のポリ マーから成る膜の製造方法が記載されており、これによると、実質的に溶解させ る成分としてε−カプロラクタムが使用され、その中では、膜およびその他の物 体の成形が相分離の原理に従って行なわれる。また、この特許明細書中に記載さ れている膜は、精密濾過領域および限外濾過領域に使用され、これらはさらに制 御された有効成分供給に適している。 特定の分離工程に使用される膜は、一定の条件を満 たさなければならないことは公知である。その課題は、交換過程を可能とし、そ の際、それぞれ提示された課題に従って、例えば、液体からの固体粒子の除去ま たは溶解した粒子の分離を実行できることである。 分離工程を一定のカテゴリー内に分類することが有利なことが知られており、 その際、逆浸透の領域をハイパー濾過と呼ぶ。この領域には、細孔が大きくなる に従ってナノ濾過が続き、次いで限外濾過、精密濾過および粒子濾過が続く。 このような異なる５種の濾過領域への分類は、実際に用いられているが、しか しその際、それぞれの領域は、いずれもその上端および下端が重複することもあ ることには注意しなければならない。 粒子濾過領域において、一定の大きさの粒子に対して細孔の大きさと透過性な らびに保持能力とを関係づけることは比較的容易であるが、それは、この領域内 では、粒子の大きさも、細孔の大きさも比較的簡単に、すなわち少なくとも粒子 濾過の上部の範囲では裸眼でも、中間および下部の範囲では、どのような場合で も光学顕微鏡を用いて確認できるからである。また、この濾過領域においては、 分離すべき粒子は固体粒子であり、これは濾過の間に実質的にその幾何学的形状 を維持する。これは、著しく小さい粒子、例えば着色用顔料、細菌、タバコの煙 の中の炭素粒子などを濾別できる精密濾過にも実質的に該当する。また、この場 合、細孔の大きさと粒子の大きさともほぼ関係付けることができる。 より小さい細孔の限外濾過膜に対しては、膜の分離限界（カットオフ）が決定 される。その際、指定の濾過条件下で既知の分子量、大きさおよび形状の分子の 正確に規定された溶液を用いる測定である。通常は、広い分子量範囲に対して膜 の分離限界の測定ができる水性多分散デキストラン溶液である。この方法は、例 えばBiotechnology 第９巻、９４１〜９４６頁（１９９１年）に記載されてい る〔トカチックおよびミカエルス（G．Tkacik，S．Michaels）〕。 殊に医学用の透析膜（人工腎臓）に対しては、シトクロムＣ、アルブミンおよ びその他の一定分子量のタンパクのふるい分け定数の測定が通例である。ふるい 分け定数は、下記で定義される。 〔式中、Ｃ_Permeatは、濾液中の測定する物質（透過物）の濃度、かつＣ_Stammlo_eung は、出発溶液中のこの物質の濃度である〕 本発明の意味での限外濾過の上部領域としては、膜の分離限界を決定する細孔 が、直径０．０２μｍおよびこれ以上を有する範囲とする。下部領域としては、 膜の分離限界を決定する細孔が、直径０．０２μｍ以下を有する限外濾過の領域 とする。 各種の分離課題に対する多数の膜がすでに記載されており、また膜の製造のた めにε−カプロラクタムを溶剤として使用する方法も公知であるが、殊に、分離 限界だけでなく、流体力学的透過度が互いに十分に独立して可能な限り広い領域 に変化でき、かつナノ濾過および限外濾過の下部領域における使用に好適な改善 された膜への必要性がまだ存在する。 従って、本発明の課題は、分離限界および流体力学的透過性が正確に調整でき 、その際、他方では分離限界とは独立して流体力学的透過性が正確に調整でき、 これにより要求に応じて低域、中間域または高域の透過度を有する指定の分離限 界を有する膜の製造が可能となる膜の提供であった。 他方では、要求に応じて分離限界も指定の限界以内に正確に調整できる指定の 流体力学的透過度を有する膜の製造も可能でなければならない。 他方では、特定の使用目的に関係して、ことに特定の特性、例えば蒸気滅菌の 可能性、生物適合性ならびに血液適合性、膜の表面の例えば親水性および疎水性 基に関して、優れたバランスを有するか、または好適に優れた負荷、化学的安定 性、耐酸化性、耐紫外線性、乾燥の後でも再利用の可能性、乾燥状態でも性能が 劣化しない保存性、有利な吸着挙動および良好な機械的性質を有する膜の製造が 特定のポリマーを用いて可能でなければならない。 この課題は、 ａ）５００〜５００００００ドルトンの範囲内の規定の分離限界を有する表面開 放細孔分離層Ａ、その際、分離層Ａは、膜壁の合計厚さの最高２０％を構成し、 かつ連続細孔を有し、 ｂ）これに接続する大きい孔、海綿状、細胞状の細孔を有し、分離層との境界か らの細孔勾配を有するフィンガー細孔がない支持層Ｂ、その流体力学的抵抗は分 離層Ａおよび層Ｃに対して無視できるほど小さく、 ｃ）引き続く層Ｃ、その細孔の大きさは分離層Ａのものよりは大きいが支持層Ｂ のものよりは小さく、かつ分離層Ａと一緒に膜の流体力学的透過性を決定し、そ の際に分離限界に影響せず、かつ他の表面側は開放細孔であり、その際、この開 放細孔は、分離層Ａの表面の開放細孔よりも大きい、 から成る平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性 のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜により解決される。 有利には分離層は、膜壁の合計厚さの最大５〜１０％、殊には最大１〜５％を 形成する。 本発明の殊に有利な実施態様では、規定の分離限界は、５００〜４０００００ の範囲内、殊には５００〜６００００ドルトンの範囲内にある。 支持層Ｂ中の細孔の少なくとも５０％が直径０．１〜１０μｍを有し、層Ｃ中 の細孔の少なくとも５０％ が直径０．０５〜２μｍを有し、その際、層Ｃの細孔の大きさは、支持層Ｂのも のより小さいと有利である。 支持層Ｂが、膜の合計厚さの１０〜６０％、かつ層Ｃが３０〜８０％を形成す ると有利である。 本発明の殊に有利な実施態様において、膜は少なくとも８０重量％のポリエー テルスルホンから成る。 さらに本発明の対象は、ε−カプロラクタムと一種またはそれ以上の共溶剤、 ならびに場合によれば非溶剤およびその他の添加剤の混合物中のε−カプロラク タムに可溶性のポリマーから、４０℃で測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度 を有する高粘度の１７〜２７重量％ポリマー溶液を製造し、この溶液を通常の装 置を用いて平面膜、管状膜または中空繊維膜に成形し、その際、最初にポリマー 溶液の成形の際に、成形されたポリマー溶液の両面の異なる温度により、形成さ れた膜の厚さ方向の粘度プロファイルを生じさせ、そのポリマーを、場合によれ ば、気体または蒸気状のポリマーの非溶剤を含む条件調整した空気ギャップを間 に挿入して、拡散誘導による凝固により凝固させ、その際、低い方の温度（従っ て高い粘度）の側において、層Ｃを形成する他の側より迅速な凝固により分離層 Ａを形成させる、上記の種類の膜の製造方法である。 有利には、成形のために、温度２０〜９０℃を有する溶液を使用する。 有利には、成形のために、温度４０〜９０℃、かつ成形温度において粘度５〜 １５０Ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用する。 有利には、４０℃で測定して粘度４０〜２００Ｐａ・ｓ、殊には粘度５０〜１ ５０Ｐａ・ｓを有するポリマーの溶液である。 本発明の方法の別の有利な実施態様では、溶液を中空繊維膜に成形し、かつ中 空繊維膜の内部での凝固の開始のために、２５℃で測定して粘度０．０３〜０． ５Ｐａ・ｓを有する内部充填を用い、中空繊維を水蒸気を用いて条件調整した空 気スリットに通し、引き続き中空繊維を凝固の完了および構造の固定のために凝 固浴、有利には温度調整した水浴中に導いて中空繊維を製造する。 本発明の別の対象は、ナノ濾過領域内および下部限界濾過領域内における分離 プロセスのため、殊には血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾 過のための膜の応用である。膜の別の用途は、有効物質のカプセル化である。カ プセルに入れた有効物質を、徐放の原理に従って、周囲の媒体に放出させること ができる。また、有効物質がカプセルから出ることなく、カプセルに入れた有効 物質を周囲の媒体と相互作用させることも可能である。カプセルに入れた有効物 質は、医薬の分野において、体外でも体内でも使用できる。 本発明による膜の製造のために、ε−カプロラクタム中ならびにε−カプロラ クタムと１種またはそれ以上の共溶剤中に可溶性であり、かつフィルム形成なら びに膜形成性を有するポリマーが使用される。このポリマーには特に、ポリフッ 化ビニリデン、ポリエチレンスルホン、ポリスルホン、エチレンビニルアルコー ルポリマー、ポリエーテルイミド、三酢酸セルロース、ポリウレタン、ポリメチ ルメタクリレート、ポリアミド−６、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル 、ポリエーテルエステル、ポリエーテルケトンおよび類似のものが属する。 これらのポリマーは、単独、混合物またはコポリマーとして使用できる。有利 には生物適合性ポリマー、殊には血液適合性ポリマーが使用される。その際、ポ リマーは、それ自体で生物適合性ならびに血液適合性であってもよく、あるいは また、添加剤または変性剤を添加して生物適合性としてあってもよい。変性は、 化学的、または物理的、例えばプラズマ処理により行うことができる。 共溶剤としては、それ自体が使用するポリマーを溶解できる溶剤が使用できる が、あるいはまた、ε−カプロラクタムとの同時作用によってのみポリマーを溶 解するものであってもよい。これには、膜を形成するポリマー自体を僅かにまた は高温でようやく溶解できる溶剤も属する。これらの溶剤は、潜在溶剤と呼ばれ 、その例は、ブチロラクトン、炭酸プロピレン、ポリアルキレングリコールであ る。上記のポリマーの数種を単独でも溶解できる溶剤には、なかでも、ジメチル スルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセト アミドなどが属する。しかし、有利には、共溶剤として、潜在溶剤が使用される 。 本発明の範囲内での非溶剤としては、ポリマー自体を溶解できない化合物およ び／またはε−カプロラクタム／共溶剤の混合物の溶解能力を低下させる、すな わち混合物中へのポリマーの溶解度を低くする化合物とする。ポリマーの種類に 応じて、なかでも非溶剤として、下記のものが機能できる：水、グリセリン、ポ リエチレングリコール、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等。 添加剤として、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ アクリレート、ポリビニルアルコールなどの化合物が該当する。また、充填剤、 例えばケイ酸または顔料も添加できる。 これらの添加剤は、なかでも増粘作用を示すことがあり、これらは、また細孔 形成剤または核生成剤として機能するか、または殊には水との膜の濡れ性を上昇 させることができる。添加剤は、場合によれば膜中でさらに化学的または物理的 に変性できる。すなわち、例えばポリビニルピロリドンは、追加して非水溶性と することができる。 さらに、膜の安定性、着色料、吸収能力または吸着能力に影響する添加剤も使 用できる。膜の負荷を調節する、例えば膜に陰イオン性または陽イオン性を与え る助剤も可能である。これには、例えばスルホン化ポリエーテルスルホン、例え ば欧州特許出願（ＥＰ−Ａ２）第０３４１４７３号明細書中に記載されている化 合物が属する。 従って、１種またはそれ以上の共溶剤の添加が有利であり、それというのも、 ε−カプロラクタム自体が、約７０℃でようやく融解する物質であり、ポリマー の溶液はこの温度またはこれ以上の温度において製造しなければならないからで ある。共溶剤の添加により、溶解温度ならびにポリマー溶液の温度は著しく低下 し、例えば４０℃または室温にすることもできる。 本発明による方法の意義は、成形装置を用いて膜に加工する溶液は、４０℃で 測定して少なくとも２０Ｐａ・ｓの粘度を有することである。この粘度は、一方 では使用するポリマーの濃度および分子量により調節でき、他方では添加剤の添 加が粘度の調整にも役立つ。さらに、粘度は、ポリマー溶液の製造に用いるε− カプロラクタムと共溶剤の混合物中のε−カプロラクタムの割合、さらに共溶剤 と非溶剤の種類と濃度にも依存する。本発明の範囲内で、４０℃で測定して少な くとも２０Ｐａ・ｓの粘度とは、全溶液の粘度と考え る。このことは、相当する有利な値にも該当する。 ポリマー液の製造は、第一に単にすべての成分の単純な混合により行うことが できるが、その際には、良好な混合に注意すること。有利には、溶解は加熱して 行われるが、その際、温度約３０〜１２０℃が有利である。好適な温度は、殊に は、使用するポリマーおよびその濃度比に依存し、これは簡単な試験により容易 に得られる。 溶液の成形のための装置としては、通常の成形装置、例えばスリットノズル、 ローラーまたはコンベヤー上に塗布するためのブレード付きの注型用型、内腔の 形成のための内部液体の導入のための装置を有する環状の中空繊維ノズルなどを 用いることができる。 成形したポリマー溶液の両面における異なる温度により調節される粘度プロフ ァイルは、第一に、成形する溶液の温度に依存する。そのために、粘度プロファ イルの経過は、溶液の温度（成形温度および紡糸温度）の高さにより、かつこの 温度と成形するポリマー溶液の両面の温度との間の温度差により調整できる。 平面膜の場合に、先ず溶液の温度を調整し、次いで例えば誘導ロールを用いる 作業の際に、一方の面の温度および他方の面の温度を例えば注型用型のキャスト ランドの温度により調整される下部装置の温度により調整できる。平面膜の製造 の場合に本方法により有利に使用される条件調整した空気流の温度は、さらに粘 度プロファイルの形成に一緒に影響を及ぼすことができる。 従って、層Ｃが形成される側の凝固は遅れ、成形装置を離れる時点から、凝固 浴中の凝固の完了までで算出される期間に起きる。反対に層Ａの凝固は、予備成 形体がロールから凝固浴中に達した時点で始めて開始する。 中空繊維膜の製造の場合にも、同様に紡糸溶液温度が重要であり、成形された ポリマー溶液の表面の温度は、ノズル、殊には中空繊維膜の外面を成形するノズ ルの部分の温度、および内部充填物の温度により調節される。 内部充填物は、分離層Ａの形成に影響する。これはまた迅速な凝固を始める。 これは、殊に、非溶剤の割合と種類および内部充填物の粘度に起因する。その際 、非溶剤の割合は、内面において空気ギャップ中と同じような速さで凝固が起き るほど高い。形成される膜の外側において、空気ギャップ中で外表面に先ず条件 調整した雰囲気から非溶剤の調節した取込みが起き、これにより遅延した予備凝 固が起きる。次いで、拡散誘導される凝固を、有利には温度調節され、有利には 水浴である凝固浴中で完了させる。 凝固を遅延させる条件調整した空気スリット使用の代わりに、内部充填物より も低い凝固作用を有する凝固浴中に押し出してもよい。その際、凝固浴表面とノ ズル出口面との間に小さい空気スリットを設けると有利なことがある。あるいは また、凝固浴中に直接押し出してもよい。 分離層が外面になけばならない場合には、それに応じて作業パラメーターを逆 にしなければならない。 本発明の意味におけるポリエーテルスルホンとは、下記の繰り返し構造単位を 有するポリマーのことである。 このようなポリマーは、市場で容易に入手できる製品である。 それぞれの層内に存在する細孔は、例外なく連続細孔、すなわち、多少とも多 数の結合、すなわち、一個の細孔から他の細孔への開口を相互に有する細孔であ る。 この連続性は、なかでも海綿状細孔を有する層Ｂに大きい割合で存在する。海 綿状構造は、なかでも欧州特許（ＥＰ−Ｂ１−０）第０３６１０８５号明細書中 の図４に記載されている構造に相当する。 本発明により、種々のポリマーから、種々の用途に注文通りの性質を有する膜 の製造が可能であることは、特に意外であった。この発明を利用して、著しく広 い分離限界範囲を包含し、かつこの範囲内で、紡糸溶 液の組成を変更する必要なく正確に定義された分離限界に調整することが可能で ある。 他方では、広い範囲内で、流体力学的透過性を、分離限界を変更する必要なく 層Ｃの変更により調整できる。 ポリマーの好適な選択、殊にはポリエーテルスルホンの使用により、膜は問題 なく蒸気滅菌ができる。さらに、膜は、高い生物適合性、化学的安定性、耐酸化 性および耐紫外線性を有する。 本発明による透析膜は、血液透析に使用する際には、非常に高いβ₂−ミクロ グロブリン−除去率が優れている。 また、特に有利には、本発明による膜の再利用性、すなわち、使用後に洗浄、 乾燥して、あらためて性能を落とすことなく使用できる。これは、良好な機械的 性質、例えば、強さ、高い破断延びを乾燥状態において有する。この膜は、乾燥 して貯蔵、かつ乾燥して輸送できる。 また、この膜は、例えば、洗浄の後でかつ乾燥の前にグリセリンを添加し、こ れにより例えば埋め込み材料、例えばポリウレタンまたはエポキシ樹脂中への埋 め込みの際に、これにより性質、例えばセルフシーリング性に影響を与えること ができ、また分離特性にも影響させることができる。 本発明を下記の実施例により詳細に説明する。実施例１〜５ 成分 ポリエーテルスルホン〔ＢＡＳＦ社；ウルトラソン(Ultrason)6020〕 ２２．５重量％ ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ；ＰＶＰ Ｋ３０） １１．３重量％ ε−カプロラクタム ３０．８重量％ γ−ブチロラクトン ３０．８重量％ グリセリン ４．６重量％ から、室温において、攪拌しながらスラリー（ペースト状混合物）を製造し、こ れを引き続き、強く攪拌しながら均質な溶液を形成するように１１５℃に加熱す る。引き続き、この溶液を約５０℃に冷却し、真空にして脱ガスし、濾過する。 通常の中空繊維ノズル、すなわち内部が温度３５℃および空気の相対湿度８５ ％となっている長さ６０ｃｍの空気スリット（カプセルに入れた条件調整チャン ネル）を用い、下記の表に記載の内部充填物を用いて中空繊維を製造する。凝固 浴として、温度４０℃の完全脱塩水を用いる。膜を８０℃の熱水を用いて洗浄し 、引き続き室温において乾燥させる。 表に記載の試験結果は、図１に図示してある。 実施例６〜１２ 実施例１〜５と同様にして、下記の成分から紡糸溶液を製造する。 ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン60 20） ２０．０重量％ ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ；ＰＶＰ ３０） １４．４重量％ ε−カプロラクタム ３０．３重量％ γ−ブチロラクトン ３０．３重量％ グリセリン ４．５重量％ 完全脱塩水 ０．５％ 使用した内部充填物ならびに試験結果を表２にまとめ、図１に曲線として図示 する。 これらの曲線から、本発明により、指定の流体力学的透過性および種々のふるい 定数（分離限界）を有する膜が製造できることが分かる。自明のことながら、数 回の試験により、図１に記載の図を増やし、それにより種々の使用目的のための 膜に対する実験的処方を確定できる。実施例１３ 上記の実施例と同様にして、成分： ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン60 20） ２０．０重量％ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｋ３０ １４．０重量％ カプロラクタム ３０．３重量％ ブチロラクトン ３０．３重量％ グリセリン ４．７重量％ 水 ０．７重量％ から、紡糸溶液（４０℃における粘度１５０Ｐａ・ｓ）および中空繊維を製造し 、その際、内部充填物とし て、カプロラクタム４６重量％、グリセリン４６重量％および完全脱塩水８重量 ％から成る混合物を用いる。空気スリットの長さは６５ｃｍであった。空気スリ ットは、相対湿度約８５％および温度３８℃に調節した。凝固浴として、温度５ ６℃の完全脱塩水を用いた。ノズル温度は６７℃であった。 このようにして製造された膜は、いわゆる高フラックス透析膜として殊に好適 である。 透析膜は、下記の値を有していた。 −ふるい定数−シトクロムＣ：０．７５ −ふるい定数−アルブミン：０．０５ −デキストランに対する分離限界（保持率９５％以上）：５５０００ドルトン −ＵＦＲ（アルブミン）：５０ｍｌ／（ｈｍ²ｍｍＨｇ） −ＵＦＲ（水）：６００ｍｌ／（ｈｍ²ｍｍＨｇ） 上記の膜パラメーター測定のために、さらに下記の測定方法を援用した。実施例１４〜１７ 上記の実施例と同様にして、下記の成分 ポリエーテルスルホン（ＢＡＳＦ社；ウルトラソン60 20） １７．８重量％ スルホン化ポリエーテルスルホン（スルホン化度７％ ） １．３重量％ ポリビニルピロリドンＫ３０ １９．１重量％ カプロラクタム １４．３重量％ ブチロラクトン ４３．０重量％ グリセリン ３．９重量％ 水 ０．６重量％ から、紡糸溶液を製造する。 この溶液は、ポリマー溶液のためのリングスリットを有する紡糸ノズルおよび 内腔充填物のための針を用いて中空繊維に加工した。凝固浴としては、完全脱塩 水を用いた。空気スリットは、高さ６０ｃｍであった。紡糸溶液の温度は３０℃ 、内部充填物の温度は２５℃であった。 内部充填物の組成を表３に表示する。 実施例１４〜１７により製造した膜のデキストラン分子の保持率は、図２に図 示してある。 膜の特性化は、下記の方法で行うことができる。 水の限外濾過速度（流体力学的透過性） 流体力学的透過性の測定は、自由繊維長さ２０ｃｍ を有する毛細管１００本をそれぞれ含む毛細管モジュールで行った。毛細管の埋 め込みには、ポリウレタンを用いた。ポリウレタンの選択の際に、接着材料が毛 細管の内腔に侵入してこれを封止しないように注意する。埋め込みの長さは、約 １ｃｍである。末端閉止モードでは、蒸留水を試験する膜に通し、その際、０． ２バールの平均膜間圧力（ＴＭＰ）に調整する。 上記の平均分離膜圧力において、単位時間毎の濾過水量を測定する。 ＴＭＰ＝｛Ｐ（入口）＋Ｐ（出口）｝／２ 〔式中、Ｐ（入口）は試験体の入口における膜上の圧力差、 Ｐ（出口）は試験体の出口における膜上の圧力差〕 Ｖ_Filtrat：時間間隔ｔ内における全濾液体積〔ｍｌ〕 ｔ：濾液を集めた時間〔時間〕 Ａ：膜の内表面積 シトクロムＣと５％ウシアルブミン水溶液からのウシアルブミンのふるい定数 シトクロムＣとウシアルブミンのふるい定数の測定は、ＤＩＮ５８３５３に従 って行った。濾液の流量Ｑ^F と試験体の入口における試験流量の流量Ｑ_einは下記に一定にした。 Ｑ_ein＝２００ｍｌ／（分・ｍ²） Ｑ^F ＝ １０ｍｌ／（分・ｍ²） 試験溶液として、ＤＡＢ１０緩衝液を加えた５％ウシアルブミン水溶液〔ベー リンガー（Boeringer）〕を用いた。 緩衝液の組成： ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．１９ｇ／ｌ ＮａＣｌ ８．０ｇ／ｌ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ ２．３８ｇ／ｌ 異なる分子量のデキストラン分子のための保持能力の測定による分離限界の特性 化 特性化しようとする膜に多分散デキストラン水溶液（プール）の十字流モード を流す。膜を通る濾液流量密度を一定に調整する。濾液流中ならびにプール中の 異なる分子量ＭＷのデキストラン分子の割合は、ゲル透過クロマトグラフィーを 用いて測定する。 このために、プールもしくは濾液のＨＰＬＣスペクトルを４０の等間隔の領域 に分割し、その面積を数値積分法により測定する。この時間間隔それぞれに、既 知分子量の単分散デキストラン分子を用いて測定した校正スペクトルに相当する 分子量を割り当てる。分子量ＭＷのデキストラン分子に対する膜のふるい定数は 、濾液とプールのＨＰＬＣスペクトルのその分子量に 割り当てた面積の比率を算出して得る。 保持率＝（１−ＳＫ）・１００〔％〕 分子量ＭＷのデキストラン分子の保持係数は、下記から算出できる。 保持係数_(MW)＝１−ＳＫ_(MW) 算出された保持プロファイルは、試験条件により大きく影響を受けるので（濃 度分極）保持プロファイル測定の際の濾液流密度および壁せん断速度は、明確に 定義しなければならない。毛細管膜ｎ本を有する長さ１の毛細管膜モジュールに 対して、濾液流密度および軸方向体積流量は、下の式から算出できる。 Ｙｗ：壁せん断速度＝２０００／秒 ｄ：毛細管膜の内径〔μｍ〕 ｎ：試験体内の毛細管膜の数 ＱＬ：毛細管膜の内腔内の軸方向体積流量〔ｍｌ／分〕 ＱＦ＝ｎ・ｎ・ｄ・ｌ・ＶＬ・１０^-9 ＱＦ：濾液流量〔ｍｌ／分〕 ｌ：試験体内の膜の自由長 ＶＬ：内腔内の速度〔ｃｍ／分〕、ＶＬ＝ＱＬ・４・１０８／（ｎ・ｎｈ・ｄ² ） ｎ：試験体内の毛細管の数 使用したデキストラン溶液の概要 デキストランタイプ： Ｔ１０ Ｔ４０ Ｔ７０ Ｔ５００ 装入量： 0.64g/l 0.90g/l 0.4g/l 0.66g/l 〔製造者：ファルマシア・バイオテック（Pharmacia Biotech）；製品番号：Ｔ １０、Ｔ４０、Ｔ７０、Ｔ５００〕 これらの溶液に完全脱塩水を加える。実施例１８ ポリエチレンスルホン、タイプＥ３０１０（ＢＡＳＦ ） １９．０重量％ ポリビニルピロリドン、タイプＫ３０（ＩＳＰ） １３．３重量％ カプロラクタム ３１．５重量％ ブチロラクトン ３１．５重量％ グリセリン（無水） ４．７重量％ から成る４０℃における粘度約４０ＰａＳを有する１９％紡糸溶液から、記載の 方法により内腔２００μｍおよび膜壁厚さ４０μｍを有する毛細管膜を製造した 。内腔形成のためには、カプロラクタム／グリセリン／水４２．５／４２．５／ １５部から成る混合物を使用した。長さ６０ｃｍのカプセルに入れた条件調整流 路を通過した後、形成された毛細管膜を５０℃に温度 調整した水浴中で固化させ、引き続き８０℃の熱水中において洗浄し、熱空気中 で乾燥させた。 図３は、本発明による膜の細孔分布を図示したものである。 本発明の範囲内で、膜の寸法、すなわち壁厚さおよび内径は、比較的広範囲に 変えられる。また、この方法により、膜を各種の用途に適合させることができる 。血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過に対しては、膜厚さ は一般に１０〜５０μｍ、かつ内腔１５０〜２５０μｍである。有利な値は、例 えば壁厚さ３０μｍ、内腔２００μｍである。 他の用途、例えば限外濾過に対しては、壁厚さ１０００μｍ以下、かつ内腔５ ０００μｍであってもよい。これらの記載は、概念提示のためだけであり、自明 のことながらこの寸法は、上方にも下方にも拡げることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｂ０１Ｄ 69/12 Ｂ０１Ｄ 69/12 71/68 71/68 Ｄ０１Ｄ 5/24 Ｄ０１Ｄ 5/24 Ａ Ｄ０１Ｆ 6/76 Ｄ０１Ｆ 6/76 Ｄ 6/94 6/94 Ｚ // Ａ６１Ｍ 1/16 ５００ Ａ６１Ｍ 1/16 ５００ Ｂ３２Ｂ 5/18 １０１ Ｂ３２Ｂ 5/18 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶性のポ リマーから成る多層多重非対称の半透膜において、 ａ）膜の表面に存在し、５００〜５００００００ドルトンの範囲内の規定の 分離限界を有する薄い分離層Ａ、その際、分離層Ａは、膜壁の合計厚さの最高２ ０％を構成し、かつ連続細孔を有し、 ｂ）これに接続する大孔性、海綿状、細胞状の細孔を有し、分離層との境界か らの細孔勾配を有するフィンガー細孔がない支持層Ｂ、その流体力学的抵抗は分 離層Ａおよび層Ｃに対して無視できるほど小さく、 ｃ）これに引き続く層Ｃ、その細孔の大きさは分離層Ａのものよりは大きいが 支持層Ｂのものよりは小さく、かつ分離層Ａと一緒に膜の流体力学的透過性を決 定し、その際に分離限界に影響せず、かつ他の表面側は開放細孔であり、その際 、この開放細孔は、分離層Ａの表面の開放細孔よりも大きい から成る平面膜、管状膜または中空繊維膜の形のε−カプロラクタム中に可溶 性のポリマーから成る多層多重非対称の半透膜． ２．分離層Ａが膜壁の合計厚さの最大５〜１０％を構成することを特徴とする、 請求項１記載の膜。 ３．分離層Ａが膜壁の合計厚さの最大１〜５％を構成することを特徴とする、請 求項２記載の膜。 ４．５００〜４０００００ドルトンの範囲内の規定分離限界を特徴とする、請求 項１から３記載の膜。 ５．５００〜６００００ドルトンの範囲内の規定分離限界を特徴とする、請求項 ４記載の膜。 ６．支持層Ｂ中の細孔の少なくとも５０％が、直径０．１〜１μｍを有し、かつ 層Ｃの細孔の少なくとも５０％が、細孔直径０．０５〜２μｍを有し、その際、 層Ｃの細孔の大きさは、層Ｂのものより小さいことを特徴とする膜。 ７．支持層が膜の全厚さの１０〜６０％、かつ層Ｃが３０〜８０％を構成するこ とを特徴とする、請求項１から６記載の膜。 ８．膜がポリエーテルスルホン少なくとも８０重量％から成っていることを特徴 とする、請求項１から７記載の膜。 ９．請求項１から８に記載の膜の製造方法において、ε−カプロラクタムと一種 またはそれ以上の共溶剤、ならびに場合により非溶剤およびその他の添加剤の混 合物中のε−カプロラクタムに可溶性のポリマーから、４０℃で測定して少なく とも２０Ｐａ・ｓの粘度を有する高粘度の１７〜２７重量％ポリマー溶液を製造 し、この溶液を通常の装置を用いて平面膜、管状膜または中空繊維膜に成形し、 その際、最 初にポリマー溶液の成形の際に、膜の両面の異なる温度により、形成された膜の 厚さ方向に粘度プロファイルを生じさせ、そのポリマーを、場合により気体また は蒸気状のポリマーの非溶剤を含む条件調整した空気ギャップの間に挿入して、 拡散誘導された凝固により凝固させ、その際、低い方の温度、従って高い粘度の 側において、層Ｃを形成する他の側より迅速な凝固により分離層Ａを形成させる 、請求項１から８に記載の膜の製造方法。 10．成形のために、温度２０〜９０℃を有する溶液を使用することを特徴とする 、請求項９記載の方法。 11．成形のために、温度１０〜９０℃、かつ成形温度における粘度１５０〜５Ｐ ａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とする、請求項１０記載の方 法。 12．４０℃で測定して粘度４０〜２００ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用す ることを特徴とする、請求項９記載の方法。 13．粘度５０〜１５０ｐａ・ｓを有するポリマー溶液を使用することを特徴とす る、請求項１２記載の方法。 14．溶液を中空繊維膜に成形し、中空繊維膜の内部の凝固の開始のために、２５ ℃で測定して粘度０．０３〜０．５Ｐａ・ｓを有する内部充填物を用い、中空繊 維を水蒸気を用いて条件調整した空気スリット に通し、引き続き中空繊維を凝固の完了および構造の固定のために凝固浴、有利 には温度調整した水浴中に導くことを特徴とする、請求項９から１３記載の方法 。 15．ナノ濾過領域および下部限外濾過領域における分離プロセスへの請求項１か ら８記載の膜の使用。 16．血液透析、血液ダイアフィルトレーションおよび血液濾過への請求項１３記 載の膜の使用。 17．有効物質のカプセル化のための、請求項１から８記載の膜の使用。 18．人体または動物体の体外および体内処置のための有効物質のカプセル化のた めの、請求項１から８記載の膜の使用。