JPH11504659A - （−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジンの新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明方法は、（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン酢酸塩を、２−クロロ−あるいは２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノンと反応させることからなり、その結果生じた化合物は、対応する酸との反応により、薬理学的に許容しうる付加塩として単離することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 （−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４− （ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ） フェノキシ］メチル］−ピペリジンの新規製造法 本発明は、（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］ メチル］−ピペリジンならびにその薬理学的に許容しうる付加塩の新規製造法に 関する。 ＷＯ ９５／２５７３２は、上記化合物およびその治療用として特に適した塩 である塩酸塩を記載している。これら化合物は５−ヒドロキシトリプタミン再取 り込みを抑制し、治療に常用される類似化合物よりも驚く程毒性が低い。従って 、これらはうつ病の治療に潜在的に有用である。 ＷＯ ９５／２５７３２によると、化合物（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フル オロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メ チレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジンは、（−）−ｔｒａｎｓ− ４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノ キシ］メチル］−ピペリジン塩酸塩を、無水アルコール媒質、例えばメタノール またはエタノールにより構成される媒質中、鉱物質塩基、例えばアルカリ金属炭 酸塩または重炭酸塩（生じた酸性塩の取り込み反応を促進する）の存在下、２− クロロ−または２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノンと反応させることに よりつくられる。 これら条件下では、反応生成物は分解生成物からカラムクロマトグラフィーに より分離しなければならず、それには大変長い操作時間がかかるばかりか収率が ６０％に達しないほど低い。更にまた、反応の副生成物を除去するのが困難であ り、副生成物が存在すると得られる試料に悪影響がある。 出願人は、もし（−）−ｔｒａｎｓ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［ ［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン塩酸塩の 代りに対応する酢酸塩を使用すると、驚くべきことに、酢酸塩の方が有機溶媒中 に高い溶解性をもつので、溶媒比を減少できることを発見した。更にまた、カラ ムクロマトグラフィーによる反応生成物の精製が不必要で、得られた生成物は薬 理学的に許容しうる付加塩として、例えば塩酸塩として、直接単離できる。これ により有意に高い収率が得られ、最終生成物の純度が高められる。これら因子は 工業的生産に決定的な因子となり、本発明に開示された新規方法の主要な利点と なる。 すなわち、本発明は、（−）−トランス−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［ ［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン酢酸塩を２ −クロロ（又はブロモ）−４′−フルオロアセトフェノン、好ましくは２−クロ ロ−４′−フルオロアセトフェノンと、炭素数１から４のアルコール中でかつ塩 基の存在下で該反応混合物を高温で反応させる工程、及び所望により、該反応生 成物を対応する酸との反応により薬理学的に許容し得る付加塩に転換する工程を 含む、（−）−トランス−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フル オロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］ −ピペリジン及びその薬理学的に許容し得る付加塩の製造方法に関する。 上記アルキル化反応の実施に適した溶媒のうちアルカノールが好ましい。１か ら４の炭素原子を有するアルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−プ ロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたは２−メ チルプロパン−１−オールが有利に使用される。特に好ましいのはメタノール及 び／またはエタノールである。上記溶媒の混合物も使用できる。 本発明方法に適した塩基のうち無機塩基、特に鉱物質塩基が好ましい。とりわ けアルカリ金属炭酸塩及び／または重炭酸塩が、生じた酸性塩の取り込み反応を 促進するために、有利に使用される。ナトリウムの炭酸塩及び／または重炭酸塩 が特に好ましい。塩基の混合物も使用できる。 反応は高温で、なるべくは反応混合物の沸騰温度で行なうことが推奨される。 本発明によると、生成する遊離塩基の形の（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フル オロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メ チレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジンは、薬理学的に許容しうる 付加塩へと変換することができる。所望の付加塩に対応する酸を前記遊離塩基と 反応させるのが有利である。薬理学的に許容しうる塩のうち、塩酸塩が好ましい 。そのため、本発明による方法には塩酸が好ましく用いられる。 本発明方法によると、遊離塩基またはその薬理学的に許容しうる付加塩のいず れも単離できる。塩の方を単離するのが好ましく、それは反応混合物から簡単に 沈殿させることにより手軽に行うことができる。反応生成物を適当な溶媒または 溶媒混合物、例えばアセトニトリル／ジエチルエーテルから結晶化させてもよい 。 下記の例は、本発明を説明するものであり、本発明を制限するのではない。例１ （−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フルオロ フェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピ ペリジン塩酸塩 （−）−ｔｒａｎｓ−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレ ンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン酢酸塩（欧州特許第２２３４０ ３号明細書）８８．３ｇ（０．２２モル）を、９６°エタノール７００ｍｌに溶 かした。次に、重炭酸ナトリウム７０．２ｇ（０．８３６モル）および２−クロ ロ−４′−フルオロアセトフェノン４９．４ｇ（０．２８６モル）を加えた。得 られた混合物を９０分還流した。冷却後、生成した無機塩を濾過し、その固体を 少量の９６°エタノールで洗浄した。液相を蒸発乾固した。得られた樹脂状物を ジエチルエーテル５００ｍｌに溶かし、生じた固体を濾過し、液体を激しくかき まぜながら４Ｍ 塩酸８００ｍｌとジエチルエーテル１．１ｌとを含む混合物上 に、注意深く注いだ。この混合物を１時間かきまぜた。得られた固体を蒸留水８ ００ｍｌで洗浄し、アセトニトリル：ジエチルエーテル（１：５ ｖ／ｖ）から 結晶化させた。（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４− （ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ ］メチル］−ピペリジン塩酸塩を対応する結晶性固体９５．３ｇ（収率８８％） が、針状晶として得られた。ＨＰＬＣにより純度を求めたところ、９９．７％で あった。 ０．５％（エタノール）における［α］_D：−５４°。ＩＲ（ＫＢｒ）および¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）のスペクトル、元素分析および融点は、特許願第Ｐ９ ４００５８２号明細書例１で得られた試料のものと一致した。［α］_D値が高か ったのは本試料の純度の向上によるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サクリスタン，アウレリオ スペイン国 イー−08034 バルセロナ, サンタ アメリア ２ (72)発明者 オルティズ，ホセ エイ. スペイン国 イー−08037 バルセロナ, コルセガ 429

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（−）−トランス−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチ レンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン酢酸塩を２−クロロ−又は２ −ブロモ−４′−フルオロアセトフェノンと炭素数１から４のアルカノール中で かつ塩基の存在下で該反応混合物を高温で反応させる工程、及び所望により、該 反応生成物を対応する酸との反応により薬理学的に許容し得る付加塩に転換する 工程を含む、（−）−トランス−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ −フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メ チル］−ピペリジン及びその薬理学的に許容し得る付加塩の製造方法。 ２．前記の２−クロロ−または２−ブロモ−４′−フルオロアセトフェノンが ２−クロロ−４′−フルオロアセトフェノンである、請求項１記載の方法。 ３．前記の炭素数１から４のアルカノールがメタノールおよびエタノールであ る、請求項１または請求項２記載の方法。 ４．前記の対応する酸が塩酸である、請求項１から請求項３のいずれか１項に 記載の方法。 ５．（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フ ルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル ］−ピペリジンを、薬理学的に許容しうる塩として、好ましくは塩酸塩として、 単離する、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。 ６．前記の塩基が鉱物質塩基である、請求項１から請求項５のいずれか１項に 記載の方法。 ７．前記の鉱物質塩基がアルカリ金属炭酸塩及び／または重炭酸塩である、請 求項６記載の方法。 ８．前記の反応を該反応混合物の沸騰温度で行なう、請求項１から請求項７の いずれか１項に記載の方法。