JPH11504037A

JPH11504037A - ５−ｈｔ取り込み阻害薬と選択的５−ｈｔ▲下１ａ▼アンタゴニストとの組み合わせ

Info

Publication number: JPH11504037A
Application number: JP8532425A
Authority: JP
Inventors: エヴエンデン，ジヨン; トールベルイ，セート−ウーロヴ
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 1999-04-06
Also published as: BR9608252A; EP0822813A1; ATE216579T1; TW458777B; KR100419810B1; NO974921L; US6172105B1; RU2183955C2; US5962514A; TR199701254T1; ZA962982B; SK282060B6; PL183997B1; IS4585A; SK142997A3; SE9501567D0; US6184219B1; HUP9801946A2; DK0822813T3; AU5520296A

Abstract

(57)【要約】本発明は、5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)および遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−エナンチオマーとしての一般式（Ｉ）（式中、R₁は、ｎ−プロピルまたはシクロブチルであり；R₂は、イソプロピル、第３ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R₃は、水素であり；R₄は、水素またはメチルである）の選択的5-HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ)の組み合わせ、該組み合わせの製法、該組み合わせを含有する医薬処方、該組み合わせを使用してうつ病、不安およびOCDのような感情障害を治療するための使用および方法ならびに該組み合わせを含有するキットに関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 5-HT取り込み阻害薬と選択的5-HT_1A アンタゴニストとの組み合わせ発明の分野本発明は、5-HT再取り込み阻害薬および選択的5-HT_1Aアンタゴニスト、より具体的には遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの組み合わせ、該組み合わせを製造する方法、該組み合わせを含有する医薬処方、およびうつ病、不安、強迫疾患(OCD)などのような感情障害の治療を改善するための同時投与または個々の投与による該組み合わせの使用に関するものである。発明の背景現在、一般に、選択的5-HT再取り込み阻害薬（SSRIs）を包含する抗うつ薬は、十分な臨床的効果に達するまでに２〜４週間を必要とするとみなされている。対照的に、副作用は、直ちに起こりそしてこの期間中に減少しさえする。すなわち、抗うつ薬の作用の緩慢な開始は、患者が薬剤の治療的効果ではなくて副作用を経験する患者に対する易損性期(vulnerable period)を招く。このためしばしば、この期間中も同じ処置を続けるように患者を説得することが治療医師にとって重い負担になる。さらに、自殺的な患者においては、作用の開始が徐々であるために、患者は十分な逆転症状を経験することなしに自発性（initiative）を回復し、自殺の危険およびたびたびの入院の必要性を招く。作用の急速な開始を有する抗うつ薬は、より急速な症状減少のために有利であるばかりでなく、患者および医師にとってありがたいのは入院の必要性および入院の期間が減少するからである。不安およびOCDのような他の感情障害の治療においても十分な臨床的効果を得られるまでには同じく長期間を要する。従来の技術 Arch，Gen．Phsychiatry，Vol．51．Mar．1994には、5-HT受容体に対して高い親和性を有しそして5-HT_1A仲介応答と拮抗するピンドロールのようなβ遮断薬は、セロトニン再取り込み阻害薬で処理したうつ病患者の急速な改善をもたらすということが記載されている。発明の要約選択的5-HT_1Aアンタゴニストによる5-HT代謝回転の急性5-HT再取り込み阻害薬誘発減少の拮抗作用選択的5-HT再取り込み阻害薬（SSRIs）は、おそらく縫線核において5-HTを放出する側副5-HT軸索によって仲介される負のフィード−バック反応を経て５HTニューロンにおけるインパルス伝達を減少する。ソマトデンドライト(somatodendr itic)5-HT_1A自己受容体を阻害することによって、選択的アンタゴニストは、5-H T再取り込み阻害薬によって起こる5-HT代謝回転における減少を妨害する。これは、ソマトデンドライト自己受容体の選択的遮断、すなわち5-HT_1Aアンタゴニストが5-HT再取り込み阻害薬(SSRIs)の効能を改善する臨床的可能性を有しそして感情作用、例えば抗うつ作用の急速な開始に対する新規な合理性を与えることを示す。組み合わせすなわち、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)を、(Ｒ)−エナンチオマーの形態のそして遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の式（式中、 R₁は、ｎ−プロピルまたはシクロブチルであり； R₂は、イソプロピル、第３ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり； R₃は、水素であり； R₄は、水素またはメチルである）の選択的5-HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ)と組み合わせることによって、より急速な作用の開始が起こりそして結果として、患者に、より有効な治療ができる。以下の5-HT_1Aアンタゴニストを、本発明の組み合わせにおける成分(ｂ)として包含することができる。 (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ５−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（N,N−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン。本明細書において開示した(Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N −ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは、WO 95／11891 （PCT／SE94／01010）に記載されている。 (Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態にある。本発明の化合物の非毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するために、有機酸および無機酸の両方の酸を使用することができる。これらの酸の例は、硫酸、硝酸、燐酸、蓚酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パモイック酸(pamoic acid)、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、３− ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマール酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は、当該技術において知られている方法によって容易に製造される。 (Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは、CNSにおける5-HT_1A受容体の特定のサブグループに対して高い親和性を有しそして5-HT_1A受容体に対するアンタゴニストとして作用しそして経口投与後十分な生物学的利用能を示す。使用される適当な既知の5-HT再取り込み阻害薬(SSRIs)は、ノルジメルジン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、フルボキサミン、アラプロクレートである。しかしながら、本発明による組み合わせにおける成分(ａ)は、これらのSSRIsにのみ限定されるものではない。本発明による組み合わせは、活性な第一の成分(ａ)および活性な第二の成分( ｂ)の両方を含有する１つの医薬処方として、または活性な第一の成分(ａ)の処方および活性な第二の成分(ｂ)の処方の２つの異なる医薬処方として製造することができる。医薬処方は、錠剤またはカプセル、粉末、混合物、溶液または他の適当な医薬処方形態にあることができる。本発明の組み合わせは、例えば普通の方法における混合によって、5-HT再取り込み阻害薬を上述したような選択的5-HT_1Aアンタゴニストと同じ製剤に混入させることにより製造することができる。本発明は、また、5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)および選択的5- HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ)の組み合わせを同時投与することによって治療作用の開始を改善する方法も包含する。本発明の他の実施化は、場合によっては使用に対する指示書と一緒に、5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)および選択的5-HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ)の組み合わせを含有するキットである。発明の詳細な説明 (Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの製法 (Ｒ)−３−アミノ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物II）の製造は、WO 93／07135に記載されている。その内容は、そっくりそのまま参照によって本明細書中に加入する。弗素の導入には、８−位において選択的に芳香族環を臭素化するのが好ましい方法である。臭素化は、触媒を使用しまたは使用することなしに、臭素を使用して行うことができる。他の臭素化剤、例えばHOBrおよびＮ−ブロモアミド（特にＮ−ブロモサクシンイミド）を使用することもできる。臭素化に対する適当な溶剤は、酢酸、ジオキサンおよび塩素化溶剤、例えば塩化メチレンである。弗素化前に、第１級アミンは、上述したようなR₁およびR₂によって完全にアルキル化または後で除去することのできる適当な基、例えばジベンジルによって保護しなければならない。窒素上におけるアルキル基の導入は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中において適当な還元剤、例えばNaCNBH₃または接触的にH₂およびパラジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒を使用して、適当なアルデヒドまたはケトンからの還元的アミノ化によって行うことができる。アルキル基の導入は、また、適当な塩基、例えばK₂CO₃を使用して適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、アセトンまたはアセトニトリル中で適当なアルキルハライド、例えば塩化、臭化または沃化アルキルを使用したアルキル化によってまたは活性化アルコール、例えばアルキル−メシレートまたはアルキル−トシレートによって行うことができる。それから、弗素化は、アルキルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムによるブロモ化合物のリチウム化次いで適当な弗素化剤、好ましくはＮ−フルオロ− Ｎ−アルキル−／アリールスルホンアミド、例えばＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によって行うことができる。この反応に対する溶剤は、無水のアルキルエーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)またはジエチルエーテル、または非プロトン性溶剤、例えばヘキサンまたはベンゼンである。温度範囲は、 −100℃〜室温に変化することができるが、好ましくは−78℃〜−20℃である。還元的アミノ化、Ｎ−アルキル化、脱メチル化および脱離基Ｙへの変換のような既知方法によって、化合物(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(上述したような)から、化合物IVを得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、次の方法によって製造することができる。ｉ．反応系内において起こりそしてアリール−Ｙ−結合に酸化的付加を受けさせることのできるPdまたはNiのような原子価０の遷移金属(Ｍ)を使用した接触サイクルによって、式IV （式中、Ｙは、脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネート(OSO₂CF₃)、ハライド、例えばCl、BrまたはＩである）の化合物を直接変換する。一酸化炭素による処理次いで適当なアミン（アンモニアまたはメチルアミン）によるアミノ化によって式Ｉの化合物を得、その後必要に応じてそれを塩に変換する。 ii．または、このようにする代わりに、アリール−Ｙ−結合、例えばアリール−OSO₂CF₃結合に酸化的付加を受けさせる能力を有する原子価０の遷移金属を使用した接触サイクルによって、式IVの化合物を、式Ｖ〔式中、Ｚは、Cl、Br、OHまたはORp(式中、RpはC₁〜C₆アルキルである)である〕の化合物に変換する。アリール−CO−金属−Ｙ複合体は、一酸化炭素（CO）による処理によって形成される。その上の試薬は、不活性有機溶剤、好ましくは極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、アセトニトリルなど中におけるアルコール、例えばメタノール、エタノール、第３級アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。反応は、普通、＋40℃〜＋120℃の間の温度および100〜500kPaの間の圧力において遂行される（ii）。場合によっては、その後加水分解およびハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルで処理して相当する酸ハライド誘導体を得る。式Ｖの化合物は、還流温度または０〜100℃の間の温度で溶剤、例えばトルエン、塩化メチレン、ベンゼン、水中において適当なアミン（アンモニアまたはメチルアミン）でアミノ化して式Ｉの化合物を得る（iiｂ）。医薬処方本発明によれば、組み合わせにおける化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態の遊離塩基またはその医薬的に許容し得る非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩などとして活性成分を含有する医薬処方の形態で、経口的に、直腸的にまたは注射によって投与される。投与形態は、固体、半固体または液状の処方であることができる。普通、活性物質は、処方の0.1〜9 9重量％、特に注射のために企図された処方に対しては0.5〜20重量％および経口的投与に適した処方に対しては0.2〜50重量％を構成する。経口的に使用される投与単位の形態の本発明の組み合わせの医薬処方を製造するためには、選択された化合物を、固体の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばナトリウム澱粉グリコレート、架橋結合したPVP、クロス−カラメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合しそしてそれから錠剤に圧縮する。もし被覆された錠剤が必要である場合は、上述したようにして製造された芯を、例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃糖溶液で被覆することができる。または、このようにする代わりに、錠剤を、易揮発性の有機溶剤または有機溶剤の混合物に溶解した当業者に知られている重合体で被覆することができる。異なった活性物質または活性化合物の異なった量を含有する錠剤を容易に区別するために、染料をこれらのコーティングに加えることができる。軟質ゼラチンカプセルの処方においては、活性物質を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤に対して上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有することができる。また、液状または半固体の薬剤を、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。直腸的に使用される投与単位は、溶液または懸濁液であることができる、または、中性の脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤または植物油またはパラフィン油と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で製造することができる。経口的に使用される液状の処方は、シロップまたは懸濁液、例えば本明細書に記載された活性物質約0.2〜20重量％（残りは、糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である）を含有する溶液の形態であることができる。場合によっては、このような液状処方は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースおよび当該技術に精通せし者に知られている他の賦形剤を含有することができる。注射によって非経口的に使用される溶液は、好ましくは約0.5〜10重量％の濃度の活性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は、また、安定剤および／または緩衝剤を含有することができそして種々の投与単位アンプルに容易に製造することができる。ヒトの治療的処置における本発明の組み合わせ中の活性化合物の適当な１日当たりの投与量は、経口的投与においては体重１kg当たり約0.01〜100mgでありそして非経口的投与においては体重１kg当たり約0.001 〜100mgである。活性5-HT_1Aアンタゴニストの１日当たりの投与量と、5-HT再取り込み阻害薬の１日当たりの投与量とは非常に異なっていてもよいし、また、両活性化合物について同じであることもできる。 5-HT_1Aアンタゴニストに対する出発物質の製造製造１ (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（WO 93／07135に記載されているようにして製造した、25ｇ、0.14モル）および無水の酢酸ナトリウム（34ｇ、0.42モル）を、酢酸（500ml）に溶解した。酢酸（500ml）に溶解した臭素（23.4ｇ、0.15モル）を、室温で滴加した。臭素の添加は、約７日間つづけた。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、水酸化ナトリウム（25％）／ジエチルエーテルに溶解した（発熱反応、混合物を氷浴中で冷却した）。層を分離しそしてアルカリ性水相を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル層を、乾燥(NaSO₄)しそして溶剤を真空中で除去して油状残留物35.5ｇを得た。この油を、ジエチルエーテルに溶解しそして溶液を氷−浴(０ ℃)で冷却した。ジエチルエーテルに溶解したHClを、懸濁液が酸性になるまで（ pH紙で調節）、滴加した。結晶を濾過し次いでメタノールから再結晶して、70％の収率（28.5ｇ）で標記化合物を得た。融点：281〜282℃。HCl塩を、ジエチルエーテルと２Ｍ NH₃（水溶液）との間に分配しそしてジエチルエーテルによるアルカリ性水相の抽出によ -MS（70eV）Ｍ＋１＝259(53％)。 (ｂ) (Ｒ)−８−ブロモ−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン（11.5ｇ、44ミリモル）を、無水のアセトニトリル400mlに溶解しそしてこれに、臭化ベンジル（13ml、110ミリモル）、無水の炭酸カリウム（粉砕した）（16ｇ、116ミリモル）および接触量のKIを加えそして48時間85℃に加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれからエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥（Mg SO₄）し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカゲル（溶離剤：CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して透明な油として標記化合物15 (70eV)Ｍ＝437(15％)。 (ｃ) (Ｒ)−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−ブロモ−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(4.35ｇ、9.9ミリモル)を、無水のTHF 45mlに溶解しそして−78℃に冷却した。これに、1.6Ｍ n-BuLi溶液（6.8ml、10.9ミリモル）を滴加しそして−78℃で１時間撹拌した。無水のTHF 30mlに溶解したＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（3.8ｇ、11.9ミリモル）を、45分で滴加しそして−78℃で１時間撹拌した。飽和NH₄Cl ３ml次いでH₂O 100ml中のNH₂OH×HCl ２ｇおよびNa₂CO₃ ８ｇからなる溶液９mlを添加しそして反応混合物を室温に加温することによって反応を中止した。２Ｍ NH₃溶液を加えそして反応混合物をエーテルで２回抽出し、ブラインで処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製生成物を得た。８−水素（15％）化合物からの８−フルオロ（所望の）の精製を、粗クロマトグラフィー（溶離剤：25％CH₂Cl₂／ヘキサン）によって実施して1.78ｇを得た。粗製生成物を、シリカ（溶離剤：３％アセトン／ヘキサン）上で再クロマトグラフィー処 −112.1°(ｃ＝0.1、CHCl₃)。GC-MS（70eV）Ｍ＝377(37％)。 (ｄ) (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(13.0ｇ、34.4ミリモル)を、メタノール265ml およびTHF 115mlに溶解した。これに、10％Pd／Ｃ（４ｇ）およびギ酸アンモニウム（51.5ｇ、0.817モル）を加えた。反応混合物を、2.5時間50℃に加熱した。反応混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去し、残留物をNaOHの２Ｍ溶液にとりそしてそれからエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して、透明な油として GC-MS（70eV）Ｍ＝197(51％)。製造２ (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−８−ブロモ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン（WO 93／07135に記載されているようにして製造した、4.02 ｇ、18.2ミリモル）および無水の酢酸ナトリウムを、酢酸（80ml）に溶解した。この撹拌混合物に、酢酸（40ml）に溶解した臭素（0.93ml、18.2ミリモル）を1. 5時間で滴加した。溶剤を真空中で除去し、２Ｍ NaOH溶液にとりそしてジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を加えることによって白色の固体として塩酸塩を得た。この塩を、エタノール／ジエチルエーテルから２回再結晶して3.8ｇ(収率62％) 塩酸塩から、油として遊離塩基を製造した。GC-MS（70eV）Ｍ＝301(100％)。 (ｂ) (Ｒ)−８−ブロモ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−ブロモ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（3.8ｇ、11.3ミリモル）を、無水のメタノール（80ml）に溶解しそしてこれに、プロパナール(8.1ml、0.113モル)を加えた。反応混合物を冷却（氷浴）し、それからシアノ硼水素化ナトリウム(1.3ｇ、20 .3ミリモル)を加え、pHを５に調節しそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をNa₂CO₃の１Ｍ溶液にとりそしてジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分をブラインで処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。シリカ（溶離剤：７％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として標記化合物3.75ｇ（収率97％）を得た。塩基を、ジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加することによって、塩酸塩を製造した。この塩を、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して白色の固体を得た。融点：177〜179℃。 (ｃ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−ブロモ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(2.3ｇ、6.72ミリモル)を、無水のTHF（25ml）に溶解しそして−78℃に冷却した。これに、1.6Ｍ n-BuLi溶液（4 .83ml、7.73ミリモル）を滴加しそして−78℃で１時間撹拌した。無水のTHF（15 ml）に溶解したＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（2.55ｇ、8.06ミリモル）を20〜30分で滴加しそして−78℃で４時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液１ml次いでH₂O 100ml中のNH₂OH×HCl ２ｇおよびNa₂CO₃ ８ｇからなる溶液３mlを添加しそして反応混合物を室温に加温することによって、反応を中止した。２Ｍ NH₃溶液を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、ブラインで処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の生成物を得た。シリカ（溶離剤：クロロホルム）上でクロマトグラフィー −89.2°（ｃ＝0.1、CHCl₃）。GC-MS（70eV）Ｍ＝281(32％)。純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl 溶液を滴加して白色の固体として塩酸塩（80℃で焼結）を得た。 (ｄ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(1.03ｇ、3.24ミリモル )を、無水のCH₂Cl₂（30ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に、無水のCH₂Cl₂（５ml）に溶解したBBr₃(0.77ml、8.1ミリモル)を滴加した。冷却浴を除去しそして室温で３時間後に、反応を完了した。反応混合物を、氷／２Ｍ NH₃溶液に注加しそして混合物を、ジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。シリカ（溶離剤：20％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として標記化合物0.84ｇ（収率97％）を得た。純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加することによって、塩酸塩を製造した。この塩をCHCl₃／ジエチルエーテル／酢酸エチルから再結晶して白色の固体を得た。融点：220〜222℃。 (ｅ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.71ｇ、2.66 ミリモル)およびコリジン（0.49ml、3.72ミリモル）を、無水のCH₂Cl₂（25ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.54m l、3.2ミリモル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして０℃にした後反応を完了した。反応混合物を、CH₂Cl₂でうすめそして飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥 (MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して透明な油として標記化合物0.82ｇ (収率77 (６％)。実施例１ (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−Ｎ−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−Ｎ−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン(1.5ｇ、7.6ミリモル)、酢酸（0.45ｇ、7.6ミリモル）およびシクロペンタノン(2.5ｇ、３ミリモル)を、メタノール30mlに溶解した。撹拌しながら、シアノ硼水素化ナトリウム（0.8ｇ、13ミリモル）を、数分で小量ずつ加えた、撹拌を、２時間続けた。GCサンプルは、新規な生成物の100％を示した。溶剤を蒸発しそして水、２Ｍ NH₃およびEtOAcを加えた。有機層を分離しそして水で洗浄した。この層をNa₂SO₄で乾燥しそして蒸発して、無色の油1.3ｇ(収率64 ％)を得た。265の分子ピークを有するGC／MSは、標記化合物を確認した。 (ｂ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−Ｎ−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.3ｇ、５ミリモル）、酢酸（0.3ｇ、５ミリモル）およびプロピオンアルデヒド（1.5ｇ、25ミリモル）を、メタノール30m lに溶解した。撹拌しながら、シアノ硼水素化ナトリウム(0.8ｇ、13ミリモル)を、数分で少量ずつ加えそして撹拌を続けた。３時間後に、GCサンプルは、新規な生成物の100％を示した。溶剤を蒸発しそして水、２Ｍ NH₃およびEtOAcを加えた。有機層を分離しそして水で中性になるまで洗浄した。この層をNa₂SO₄で乾燥しそして蒸発して、無色の油１ｇ(収率65％)を得た。307の分子ピークを有するGC ／MSは、標記生成物を確認した。 (ｃ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(１ｇ、５ミリモル) をCH₂Cl₂ 25mlに溶解した。過剰のエーテル性HClを加えて、HCl塩を形成させる。CH₂Cl₂ 10ml中のBBr₃（４ｇ、15ミリモル）の溶液を製造しそして撹拌（氷浴）しながら、10分で滴加した。反応混合物を６時間連続的に撹拌しながら室温に到達させそして混合物を、氷水に注加しそしてアンモニアを加えることによってアルカリ性にする。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥しそして蒸発して暗褐色の油を得た。クロマトグラフィー処理（SiO₂、１＋１のジイソプロピルエーテルおよびヘキサン）によって、無色の油1.1ｇを得た。HCl塩を、塩基およびエーテル性HC lから製造しそしてアセトニトリルから再結晶して0.85ｇ(収率52％)を得た。融点：220〜221℃。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.7ｇ、３ミリモル)を、CH₂Cl₂ 25mlに溶解しそしてトリエチルアミン（0.3ｇ、３ミリモル）を加えた。CH₂Cl₂ ５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１ｇ、４ミリモル）の溶液を10分（−20℃）で滴加した。撹拌を１時間続けた。反応混合物を氷水に注加しそしてpHをアンモニアの添加により８に調節しそしてエーテルで抽出した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥しそして蒸発して褐色の油を得た。クロマトグラフィー処理(SiO₂、１＋３のCH₂Cl₂＋ヘキサン)によって、無色の油0.5 ｇ(収率44％)を得た。425の分子ピークを有するGC／MSは、標記化合物を確認した。 (ｅ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−Ｎ−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.5ｇ、１ミリモル）を、1,4−ジオキサン15mlに溶解した。酢酸パラジウムII(10mg)、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン(20mg)およびメチルアミン(0.15ｇ、５ミリモル) を加えそして混合物を一酸化炭素雰囲気中で70℃で一夜撹拌した。蒸発およびクロマトグラフィー処理(SiO₂、１＋３のジエチルエーテル＋ヘキサン)によって、無色の油として最終化合物を得た。HCl塩を製造して、白色の結晶0.24ｇ（収率6 5％）を得た。融点：108℃。実施例２ (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５ −カルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５ −トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(2.4ｇ、6.0ミリモル)、トリエチルアミン（1.3ｇ、12.9ミリモル)、1,3− ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（95mg、接触量）、酢酸パラジウム(II) （48mg、接触量）およびDMF／MeOH（３：１、30ml）を、50mlの三頚丸底フラスコ中で混合した。フラスコを、排気し次いでCOを導入した（２回反復）。反応混合物を、70℃で7.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジエチルエーテル／飽和NaHCO₃に溶解する。層を分離しそして水相を、エーテルで１回抽出した。合したエーテル層を乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除去して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理（SiO₂、９：１のヘキサン／EtOAc）によって精製して標記化合物1.3ｇ（収率71％）を得た。 (ｂ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル（1.3ｇ、4.2ミリモル）およびKOH（0.52ｇ、8.4ミリモル）を、メタノール(６ml)中で混合しそして2.5時間還流した。溶剤を、真空中で除去した。残留物を水に溶解しそして２Ｍ HClの添加によって酸性にした。溶剤を真空中で除去した。残留物をSOCl₂( 30ml)に溶解しそして2.5時間還流した。溶剤を真空中で除去した。残留物をCH₂C l₂に溶解しそして再び溶剤を真空中で除去した（過剰のSOCl₂を除去するために３回反復）。それから、残留物を、ジエチルエーテル(50ml)に溶解した。溶液を −30℃に冷却しそしてそれからNH₃(ガス)を溶液を通して泡立ち導入した。水を加え、層を分離しそして水相をエーテルで抽出した。合したエーテル相を乾燥(K₂ CO₃)しそして溶剤を真空中で除去して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理(SiO₂、１：１のEtOAc／ヘキサン)により精製して、標記化合物1.0ｇ（収率80％）を得た。EtOAc／ヘキサンから再結晶して、融点139〜140 ℃の結晶を得た。実施例３ (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−カルバモイル− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾフラン (ａ) (Ｒ)−８−フルオロ−５−メトキシ−３−〔Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）−アミノ〕−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン（7.85ｇ、39.8ミリモル）、４−メトキシベンズアルデヒド(5.4 2ｇ、39.8ミリモル)、無水の炭酸カリウム（10.1ｇ）および無水のEtOH(200ml) を、還流温度で一夜撹拌した。溶剤を真空中で蒸発しそしてエーテル(500ml)を加えた。15分撹拌した後、塩を濾去しそして溶液を真空中で濃縮して灰白色の固体(12.4ｇ)を得た。i-Pr₂O−ヘキサンから再結晶して、無色の針状晶として標記化合物10.8ｇ(収率86％)を得た。融点：96.8〜97.3℃。 (ｂ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−ヒドロキシルアミノ−５−メトキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−５−メトキシ−３−〔Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）−アミノ〕−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（10.8ｇ、34ミリモル）および塩化メチレン（65ml）の撹拌冷却溶液(＋４℃)に、３−クロロパーオキシ安息香酸(85％、7.6ｇ、37.6ミリモル)を小量ずつ加えた。混合物を、室温で一夜撹拌した。沈澱した３−クロロ安息香酸を濾去しそして透明な黄色の濾液を、真空中で濃縮した。油状残留物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.83ｇ、40.8 ミリモル）および無水のメタノール(60ml)の溶液にとりそして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発して粘稠なオレンジ色の油を得た。水を油に加え、pHを飽和水性NaCO₃で８〜９に調節しそして混合物を、エーテル（３×150ml）で洗浄した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(NaSO₄)し、濾過しそして真空中で濃縮した。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中のEtOAc（15〜50％）を使用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。得られた不純な生成物を、溶離剤としてEtOH-CHCl₃(１：99)を使用してシリカ上で第２回目のフラッシュクロマトグラフィー処理して、無色の結晶性固体として標記化合物6.45ｇ（収率89％）を得た。融点：111〜113℃。 (ｃ) (Ｒ)−３−第３ブチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−ヒドロキシルアミノ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（6.30ｇ、29.6ミリモル）、無水の硫酸ナトリウム（20ｇ）およびアセトン（500ml）を、TLCが反応の完了を示すまで窒素下で４日間還流した。塩を濾去し、エーテル(300ml)を濾液に加えそしてなお微細な懸濁した塩を含有する溶液を、焼結ガラスフィルター（グレード４）を通して濾過した。透明な濾液を真空中で濃縮した。乾燥（ふるい３Å）ベンゼン（50ml）を加えそして得られた溶液を真空中で（最後にポンプを使用して）濃縮した。ガラス状残留物を、乾燥（ふるい３Å）ベンゼン（150ml）に窒素下で溶解しそして溶液を氷浴上で冷却した（＋４℃）。Et₂O中のMeMgBr(3.0Ｍ、32.0ml、96ミリモル )を、上記撹拌溶液に、内部温度を＋５℃以下に保持するような速度で加えた(反応は発熱反応である)。添加完了（30分）後に、溶液を＋４℃で0.5時間撹拌した。冷却浴を取り去りそして15分後に、溶液を飽和NaHCO₃および氷(全体で300ml)に注加した。混合物を、反復してエーテル（３×150ml）で洗浄した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過しそして真空中で濃縮する。シリカ〔溶離剤：CHCl₃中でEtOAc(２および10 ％)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、第３ブチルヒドロキシルアミン誘導体2.9ｇを得た。後者の化合物を窒素下でCS₂(100ml)に溶解しそして溶液を室温で4.5時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発してオレンジ色の油を得た。アセトン(約50ml)を加えそして溶液を、室温で短時間（15分）撹拌し（元素の硫黄を沈澱させ）、それから濾過しそして濃縮して油を得た。シリカ〔溶離剤：ヘキサン中のEtOAc(10〜25％)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、黄色の油として標記化合物2.34ｇ(全収率31％)を得た。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８− フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−第３ブチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン(2.20ｇ、8.7ミリモル)、臭化アリル（7.5ml、87ミリモル）、細かに粉砕された無水の炭酸カリウム（6.0ｇ、43ミリモル）および乾燥DMF（6.0ml）を、窒素下で65℃で撹拌した。70時間後に、GC分析は、出発物質の部分的変換（生成物67％対出発物質30％）を示した。この段階において、反応を中断した。塩を、吸引濾去し、小量のDMFで洗浄しそして透明な濾液を濃縮した。このようにして得られた油を、飽和水性Na₂CO₃とジエチルエーテル（４×70 ml）との間に分配した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で濃縮した。シリカ〔溶離剤：へキサン中のアセトン(２および1 5％)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、出発物質0.80ｇおよび無色の油としてのアリル化生成物1.47ｇ（回収した出発物質を基にして収率87％）を得た。アリル化生成物（1.30ｇ）を、DMF(50ml)およびアルミナ上の５％Rh(0.090ｇ) と混合しそして周囲圧力および温度(21℃)で水素添加した。５時間後に、GCおよびTLCによって、反応を完了した。触媒をセライト上で濾去し、床を小量のDMFで洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物のシリカ〔溶離剤：CH₂Cl₂中のEtOAc(０および３％)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、飽和化合物1.27ｇ（収率97％）を得た。GC-MS（70eV）Ｍ＝295(28％)。塩基を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、溶液を氷浴上で冷却しそして過剰のエーテル性HClを撹拌溶液に加えた。塩を濾去し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄しそして真空中50℃で乾燥して、白色の結晶として標記化合物1.39ｇ（収率98％）を得た。融点：175〜176℃。 (ｅ) (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８− フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン窒素下の乾燥塩化メチレン（40ml）中の(Ｒ)−３−(Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ −プロピルアミノ)−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン塩酸塩（1.3ｇ、3.9ミリモル）を、ドライアイス−EtOH浴上で−50 ℃に冷却した。三臭化硼素(0.75ml、7.8ミリモル)を、上記撹拌溶液に滴加（１分以内に）した。三臭化硼素の添加完了の５分後に、ドライアイス浴を氷浴（＋４℃）と交換した。同じ温度で４時間撹拌した後、溶液を氷(100ｇ)上に注加しそして固体のNaHCO₃を加えてpHを８〜９に調節した。氷が融解したときに、混合物をエーテル（４×75ml）で抽出した。エーテル抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして真空中で濃縮して、淡黄色の油として標記化合物1.1ｇ（収率96％）を得た。 (ｆ) (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８− フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−５ −ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.0ｇ、3.6ミリモル）および2,4,6−コリジン(0.52ml、3.9ミリモル)を、無水の塩化メチレン（40ml ）に溶解しそして−30℃に冷却する。無水の塩化メチレン（10ml）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.66ml、3.9ミリモル)を、20分の間に滴加する。溶液を、周囲温度に加温しそして０℃にした後、反応を終った。反応混合物を塩化メチレンでうすめそして飽和水性NaHCO₃（50ml）で洗浄する。水性相をエーテル（２×40ml）で再抽出した。合した有機相を乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で濃縮して粗製残留物を得た。シリカ〔溶離剤：EtOAc−ヘキサン（３：97）〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、無色の油として標記化合物1.40ｇ（収率95％）を得た。 (ｇ) (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８− フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−５ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.4ｇ、3.3ミリモル）およびトリエチルアミン(1.0ml、7.4ミリモル)を、 DMF／MeOH（６：２；30ml）の溶液に溶解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸化炭素（４×）を導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウム(II)(0.030ｇ)および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(0.060ｇ) を加えそして反応混合物を脱ガスしそして再び１回一酸化炭素にうけしめた。反応混合物を、はげしく撹拌しながら、一酸化炭素雰囲気下で12時間70℃（油浴温度）に加熱した。GCは不完全な反応（生成物68％対出発物質21％）を示す。溶液を冷却しそしてそれからセライトを通して濾過した。さらに、酢酸パラジウム(I I)（0.030ｇ）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(0.060ｇ)を加えそして反応を上述したように再び始める。さらに３時間後に、GCは、比（77 ％対12％）の僅かな改善を示した。反応混合物を冷却した。翌日、溶剤を真空中で除去した。残留した赤色−褐色の油を、飽和水性NaHCO₃にとりそしてそれから EtOAc(３×50ml)で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で濃縮して粗製のエステルを得た。シリカ〔ヘキサン中の EtOAc(15および30％)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、出発物質0.178ｇおよび透明な油として標記化合物0.842ｇ（回収した出発物質を基にして収率89％）を得た。 (ｈ) (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５− カルバモイル−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル（0.84ｇ、2.6ミリモル）、メタノール（10ml）および1.7Ｍ水性NaOH（3.0ml、5.2ミリモル）を、３時間還流した。透明な溶液を冷却し、メタノールを除去し、水性残留物をエーテル−ヘキサン（１：１）で２回洗浄し、それから２Ｍ HCl（pH＜２）で酸性にした。水を真空中で蒸発しそして残留する塩を真空中で50℃で２時間乾燥した。乾燥塩化メチレン（20ml）および塩化チオニル(3.0ml、41ミリモル)を加え、混合物を窒素下で11時間還流した。揮発性物質を蒸発し、さらに乾燥塩化メチレンを加えそして蒸発した。これを、１回反復した。粗製の酸クロライドを乾燥塩化メチレン（50ml）に溶解（懸濁）しそして氷浴上で冷却した撹拌した濃水性アンモニア（40ml）に滴加した。混合物を、周囲温度に加温し、有機相を分離しそして水性相を塩化メチレン（100ml）およびエーテル（50ml）で洗浄した。有機部分を合し、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして濃縮して粗製アミドを得た。シリカ〔溶離剤：EtOAc／ヘキサン(４：５)〕上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、固体として、(Ｒ)−３−(Ｎ−第３ブチル−Ｎ−プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド0.73ｇ( 収率91％)を得た。融点：70〜75℃。塩基を乾燥エーテルに溶解し、溶液をドライアイス浴（−20℃）上で冷却しそして過剰のエーテル性HClを撹拌溶液に加えた。この塩を濾去し、乾燥エーテルで洗浄しそして真空中で50℃で乾燥して白色結晶として塩酸塩0.78ｇ（収率96％）を得た。融点：120℃（焼結）。実施例４ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（N,N-ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５− メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン（1.67ｇ、8.47ミリモル）を、無水のメタノール(20ml)に溶解しそしてこれに、シクロブタノン（5.0ｇ、71.3ミリモル）を加えた。反応混合物を、冷却（氷浴）し、それから、シアノ硼水素化ナトリウム（0.96ｇ、15.3ミリモル）を加えそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。24時間後に、pHを酢酸で４〜５に調節しそして反応混合物をさらに１日撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれからジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル部分を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。シリカ（溶離剤：ジアルキル生成物に対しては15％酢酸エチル／ヘキサン次いでモノアルキル化生成物に対しては酢酸エチル）上のクロマトグラフィー処理によって、透明な油としてモノアルキル化標記化合物1.01ｇ（収率48％）〔GC-MS(70eV)Ｍ＝251(６％)〕および透明な油としてジアルキル化標記化合物0.71ｇ（収率27％）を得た。 (ｂ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−５− ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(0.77ｇ、2.26ミリモル)を、無水の CH₂Cl₂（20ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に、無水のCH₂Cl₂（３ml）に溶解したBBr₃(0.54ml、5.7ミリモル)を滴加した。冷却浴を除去しそして室温で２時間後に、反応を完了した。反応混合物を、氷／２Ｍ NH₃溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。シリカ（溶離剤：50％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理することによって、白色の固体として標記化合物0.58ｇ（収率89％）を得た。融点：170〜172℃。 (ｃ) (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５− トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3 ,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.59ｇ、2.02ミリモル)およびコリジン (0.37ml、2.8ミリモル)を、無水のCH₂Cl₂（40ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.41ml、2.4ミリモル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして０℃にした後、反応を終了した。反応混合物を、CH₂ Cl₂でうすめそして飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製残留物を得た。シリカ（溶離剤：CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理することによって、透明な油として標記化合物0.84ｇ(収率99％) を得た。 (ｄ) (Ｒ)−３−（N,N−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル (Ｒ)−３−(N,N-ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.82ｇ、1.9 4ミリモル）を、DMF／メタノール(６：２、15ml)の溶液に溶解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸化炭素（×３）を導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウム(14mg)、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(25 mg)およびトリエチルアミン(0.60ml、4.3ミリモル)を加えそして反応混合物を脱ガスしそして再び１回一酸化炭素にうけしめる。反応混合物を、はげしく撹拌しながら、一酸化炭素雰囲気下で5.5時間70℃に加熱した。反応混合物を冷却しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、NH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれから、ジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：12 .5％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として標記化合物501mg(収率78％)を得た。 (ｅ) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（N,N−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル(490mg、1.47ミリモル)を、HCl の６Ｍ溶液（20ml）と一緒に3.5時間還流した。溶液を冷却し、真空中で濃縮乾固しそして無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去した（×４）。白色の固体に塩化チオニル（15ml）を加えそして溶液を、室温で一夜撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去した。酸クロライドを、CH₂Cl₂（20ml）に溶解しそして濃NH₃の冷却溶液(氷浴)（20m l）に滴加した。反応混合物を、室温で30分撹拌した。CH₂Cl₂相を分離しそして水性部分をCH₂Cl₂(×３)で再抽出した。合したCH₂Cl₂部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：酢酸エチル）上でクロマトグラフィー処理することによって、白色の固体430mg（収率92 ％）を得た。融点：141.2〜142.2℃。純粋な塩基をエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加することによって塩酸塩を製造した。この塩をジエチルエーテルで洗浄して白色の固体を得た。融点：120℃（焼結）。実施例５ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.01ｇ、4.02ミリモル）を、無水のメタノール（20ml）に溶解しそしてこれに、ｎ−プロピオンアルデヒド(3.0ml、40.2ミリモル)を加えた。１時間後に、反応混合物を冷却（氷浴）し、それからシアノ硼水素化ナトリウム（0.46ｇ、7.24ミリモル）を加え、pHを酢酸で４〜５に調節しそして反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれからジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：11％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として標記化合物 0.95ｇ（収率80％）を得た。 (ｂ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(1.0ｇ、3.03ミリモル)を、無水のCH₂Cl₂(25ml)に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に、無水のCH₂Cl₂(４ml）に溶解したBBr₃(0.72ml、7.6ミリモル)を滴加した。冷却浴を除去しそして室温で２時間後に、反応を完了した。反応混合物を氷／２Ｍ NH₃溶液に注加しそしてCH₂Cl₂部分を分離し、水性層を CH₂Cl₂で２回再抽出した。合したCH₂Cl₂部分を乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：25％酢酸エチル／ヘキサン次いで50％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロマトグラフィー処理によって、ゴム状物質として0.83ｇ（収率98％）を得た。 (ｃ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.80ｇ、2.86ミリモル)およびコリジン(0.53ml、4.0ミリモル)を、無水のCH₂Cl₂（30ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。トリフルオロタメンスルホン酸無水物(0.60ml、3.6ミリモル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして０℃にした後、反応を終了した。反応混合物を、CH₂Cl₂でうすめそして飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、水性相をCH₂C l₂で２回再抽出し、合したCH₂Cl₂部分を乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理することによって、透明な油として標記化合物1.01ｇ（収率86％）を得た。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８ −フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.00ｇ、2.43ミリモル)を、DMF／メタノール（６：２）の溶液20mlに溶解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸化炭素（×３）を導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウム(II)(18mg)、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（25 mg）およびトリエチルアミン(0.75ml、5.3ミリモル)を加えそして反応混合物を脱ガスしそして再び１回一酸化炭素にうけしめた。反応混合物をはげしく撹拌しながら、一酸化炭素雰囲気下で６時間70℃に加熱した。反応混合物を冷却しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれから、ジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：15％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理することによって、透明な油として標記化合物0.73ｇ(収率94％)を得た。 (ｅ) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル（0.71mg、2.2 1ミリモル）を、HClの６Ｍ溶液（30ml）と一緒に3.5時間還流した。溶液を冷却し、真空中で濃縮乾固しそして無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去した（×４）。白色の固体に、塩化チオニル（20ml）を加えそして溶液を室温で一夜撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去した。酸クロライドを、CH₂Cl₂（30ml）に溶解しそして濃NH₃の冷却溶液(氷浴)(30ml )に滴加した。反応混合物を、室温で40分撹拌した。CH₂Cl₂相を分離しそして水性部分をCH₂Cl₂（×３）で再抽出した。合したCH₂Cl₂部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：酢酸エチル）上でクロマトグラフィー処理することによって、白色の半結晶性の固体622mg(収率92％)を得た。一部分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して羽毛状の白色の固体を得た。融点：107〜109℃。実施例６ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン（1.62ｇ、8.21ミリモル）を、無水のメタノール（20ml）に溶解しそしてこれに、アセトン(6.0ml、82.1ミリモル)を加えた。反応混合物を冷却（氷浴）し、それからシアノ硼水素化ナトリウム（0.92ｇ、14.8ミリモル）を加え、pHを酢酸で４〜５に調節しそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれからジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得、これを、次の反応にそのまま使用した。GC-MS(70eV)Ｍ＝239(81％)。 (ｂ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.96g、8.19ミリモル）を、無水のメタノール（20ml）に溶解しそしてこれに、シクロブタノン（6.1ml 、81.9ミリモル）を加えた。反応混合物を冷却(氷浴)し、それからシアノ硼水素化ナトリウム(2.0ｇ、16.4ミリモル)を加え、pHを酢酸で４〜５に調節し、３Å 分子ふるいを加えそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。24時間後に、pHを再び４〜５に調節しそして反応混合物を３日以上撹拌した。反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去し、残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれからジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：10％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して透明な油として標記化合物1.60 ｇ（収率77％）を得た。 (ｃ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（1.76ｇ、5.34 ミリモル）を、無水のCH₂Cl₂（45ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に、無水のCH₂Cl₂(７ml)に溶解したBBr₃(1.3ml、13.4ミリモル)を滴加した。冷却浴を除去しそして室温で２時間後に反応を完了した。反応混合物を氷／２Ｍ NH₃溶液に注加しそしてCH₂Cl₂部分を分離し、水性層を CH₂Cl₂で２回再抽出した。合したCH₂Cl₂部分を乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：30％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理してゴム状物質として標記化合物1.46ｇ（収率98％）を得た。純粋な塩基をエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加することによって塩酸塩を製造した。この塩をジエチルエーテルで洗浄して白色の固体を得た。融点：120℃（焼結）。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.36ｇ、4.87ミリモル)およびコリジン(0.90ml、6.8ミリモル)を、無水のCH₂Cl₂（50ml）に溶解しそして−40℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05ml、6.1ミリモル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして０℃にした後、反応を終了した。反応混合物をCH₂Cl₂でうすめそして飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、水性相をCH₂Cl₂ で２回再抽出し、合したCH₂Cl₂部分を乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：70％ヘキサン／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して僅かに黄色の油として標記化合物1.67ｇ（収率83％）を得た。 (ｅ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８ −フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.65ｇ、4.01ミリモル)を、DMF／メタノール（６：２）の溶液（30ml）に溶解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸化炭素（×３）を導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウム(II)(30mg)、1, 3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（55mg）およびトリエチルアミン(1. 25ml、8.8ミリモル)を加えそして反応混合物を脱ガスしそして再び１回一酸化炭素にうけしめた。反応混合物をはげしく撹拌しながら、一酸化炭素雰囲気下で６時間70℃に加熱した。反応混合物を冷却しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をNH₃の２Ｍ溶液にとりそしてそれから、ジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル部分を乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：８％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として標記化合物1.18mg（収率92％）を得た。 (ｆ) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル(1.16mg、3.61 ミリモル)を、HClの６Ｍ溶液(30ml)と一緒に、3.5時間還流した。溶液を冷却し、真空中で濃縮乾固しそして無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去した（×４）。白色のゴム状物質に、塩化チオニル（35ml）を加えそして溶液を室温で一夜撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去した。酸クロライドをCH₂Cl₂(50ml)に溶解しそして濃NH₃の冷却溶液(氷浴)（50ml）に滴加した。反応混合物を室温で40分撹拌した。CH₂Cl₂相を分離しそして水性部分をCH₂Cl₂（×３）で再抽出した。合したCH₂Cl₂部分を、乾燥(MgSO₄)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ（溶離剤：酢酸エチル）上でクロマトグラフィー処理して、白色のフォーム状物質1.06ｇ（収率95％）を得た。このフォーム状物質を、CH₂Cl₂／ヘキサンを使用して結晶化させて白色の固体を得た。融点：127.8〜128.4℃。純粋な塩基をエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加することによって塩酸塩を製造した。この塩をジエチルエーテルで洗浄して白色の固体を得た。融点：120℃（焼結）。実施例７ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５− メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランメタノール（25ml）中の(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（2.5ｇ、12ミリモル）、シクロペンタノン（3.3ｇ、36ミリモル）およびHOAc(0.7ｇ、12ミリモル)の溶液に、NaCNBH₃(2. 5ｇ、40ミリモル)を室温で小量ずつ加えた。溶液を、室温で一夜撹拌して、標記化合物の定量的収率を得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝265(30％)。 (ｂ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランメタノール（25ml）中の(Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの溶液にプロパナール（２ｇ、36ミリモル）およびNaCNBH₃(２ｇ、40ミリモル)を加えた。溶液を、一夜撹拌して、GCにより97％の収率で所望の化合物を得た。溶剤を真空中で除去しそして残留物を抽出により処理して、無色の油として標記化合物3.7ｇを得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝307(40％)。 (ｃ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン過剰のエーテル性HClを塩基のエーテル溶液に加えることによって、(Ｒ)−３ −（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランのHCl塩を製造した。溶剤を真空中で蒸発させ残留物を48％水性HBr(50ml)に溶解した。この溶液を120℃で1.5時間撹拌した。溶液を、濃アンモニアを注意深く添加することにより中和した。抽出処理によって褐色の油を得、これをシリカのプラグ（溶離剤として酢酸エチル）を通して濾過した。標記化合物は、僅かに黄色の油として単離された(3.7ｇ) 。GC／MS（70eV）Ｍ＝293(40％)。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランをジエチルエーテル（100ml）に溶解した。トリエチルアミン（３ｇ、30ミリモル）を加えそして混合物を−20℃に冷却した。ジエチルエーテル(20ml)に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（4.2ｇ、15ミリモル）を滴加（５分）した。30分撹拌した後、暗帯褐色の混合物を水に注加した。有機層を分離した。フラッシュクロマトグラフィー処理（溶離剤として酢酸エチル）によって、69％の収率で黄色の油として標記化合物3.7ｇを得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝425(10％)。 (ｅ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５− カルボン酸メチル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(3.7ｇ、8.7ミリモル)、DMF（50ml）、トリエチルアミン(2.5ｇ、25ミリモル)、メタノール(４ｇ、130ミリモル)、酢酸パラジウム(II)（100mg、0.45 ミリモル）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン(200mg、0.48ミリモル)を、丸底フラスコに入れた。溶液を、一酸化炭素の雰囲気中で75℃で４時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発しそして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理にうけしめた後、無色の油として標記化合物2.5ｇ(収率86％)を得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝335(20％)。 (ｆ) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ− プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル（1.4ｇ、４ミリモル）を、加水分解（６Ｍ HCl、２時間還流）しそして溶剤を真空中で除去した。粗製の酸をSOCl₂(室温で５分)で処理して酸クロライドを形成させ、そして、過剰のSOCl₂を真空中で除去した後、これを濃アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗製の生成物を、単離しそしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。過剰のエーテル性HClを純粋な塩基のエーテル溶液に加えることによってHCl塩を製造し、白色の結晶として標記化合物（0.5ｇ、収率35％）を得た。融点：85℃（分解）。 (25％)。実施例８ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５− メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランメタノール（25ml）中の(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.45ｇ、2.2ミリモル)、シクロヘキサノン（0.7ｇ、7.2ミリモル）およびHOAc(0.14ｇ、2.3ミリモル)の溶液に、NaCNBH₃ （0.5ｇ、８ミリモル）を室温で小量ずつ加えた。溶液を室温で一夜撹拌して標記化合物の定量的収率を得た。GC／MS （70eV）Ｍ＝279(30％)。 (ｂ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランメタノール（25ml）中の(Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの溶液に、プロパナール（1.3ｇ、23ミリモル）およびNaCNBH₃(0.15ｇ、2.3ミリモル)を加えた。溶液を一夜撹拌してGCにより97％の収率で所望の化合物を得た。溶剤を真空中で除去しそして残留物を抽出により処理して、無色の油として標記化合物0.7ｇを得た。GC／MS(70eV)Ｍ＝321(40％)。 (ｃ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン過剰のエーテル性HClを塩基のエーテル溶液に加えることによって、(Ｒ)−３ −（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランのHCl塩を製造した。溶剤を真空中で蒸発させ残留物を48％水性HBr(20ml)に溶解した。溶液を120℃で1.5時間撹拌した。濃アンモニアを注意深く加えることによって、溶液を中和した。抽出処理によって褐色の油を得、そしてこれをシリカ（溶離剤として酢酸エチル）のプラグを通して濾過した。標記化合物（0.6ｇ）を僅かに黄色の油として単離した。GC／MS（70eV）Ｍ＝307(40％)。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランをジエチルエーテル（30ml）に溶解しそしてトリエチルアミン(0.8ｇ、８ミリモル)を加えそして混合物を−20℃に冷却した。ジエチルエーテル（10ml）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.8ｇ、2.8ミリモル）を滴加(５分)した。30分撹拌した後、暗帯褐色の混合物を水に注加した。有機層を分離した。フラッシュクロマトグラフィー処理(溶離剤としてEtOAc／ヘキサン１＋１)によって、黄色の油として標記化合物0.8ｇを得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝439(20％)。 (ｅ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５− カルボン酸メチル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(４)（0.8ｇ、1.8ミリモル）、DMF（30ml）、トリエチルアミン（0.5ｇ、５ミリモル）、メタノール（0.8ｇ、13ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（30m g、0.14ミリモル）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（60mg、 0.14ミリモル）を丸底フラスコに入れた、溶液を、一酸化炭素の雰囲気中で75℃ で４時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理にうけしめた後、無色の油として標記化合物0.6ｇ（収率76％）を単離した。GC／MS（70eV）Ｍ＝349(30％)。 (ｆ) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ− プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル(５)（0.6ｇ、1.7ミリモル）を、アルカリ性加水分解(EtOH中２％KOH、２時間還流)にうけしめた。溶剤を、真空中で除去し、そして粗製の酸をSOCl₂(室温で５分)で処理して酸クロライドを形成させそして過剰のSOCl₂を真空中で除去した後、これを濃アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗製の生成物を単離しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理によって精製した。過剰のエーテル性HClを純粋な塩基のエーテル溶液に加えることによってHCl塩を製造し、白色の結晶とし標記化合物（86mg、収率14％）を得た。融点75℃（分解）。実施例９ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−シクロブチルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (ａ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５− メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランメタノール（25ml）中の(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.7ｇ、3.4ミリモル）、シクロペンタノン（0.7ｇ、8.3ミリモル）およびHOAc（0.2ｇ、3.5ミリモル）の溶液に、NaCN BH₃（0.7ｇ、10ミリモル）を室温で小量ずつ加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを蒸発した。残留物をEtOAcに溶解しそして水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥しそして溶剤を蒸発して無色の油として標記化合物0.9ｇ（収率1 00％）を得た。GC は99.6の純度を示した。GC／MS（70eV）Ｍ＝265(30％)。 (ｂ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランメタノール（25ml）中の(Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.9ｇ、3.4ミリモル)、HOAc（0.22ｇ、3.6ミリモル）およびシクロブタノン(２ｇ、30ミリモル) の溶液に、NaCNBH₃（１ｇ、16ミリモル）を室温で小量ずつ加えた。４日間撹拌した後、GCは37％の生成物を示す。pHを５に調節（HOAc）しそしてさらに追加量（１ｇ、15ミリモル）のシクロブタノンを加えた。さらに６日間撹拌した後、GC は64％の変換率を示した。溶剤を蒸発しそして残留物を抽出によって処理した。フラッシュクロマトグラフィー処理（EtOAc／Ｐ−エーテル、１＋１）によって、無色の油として標記化合物0.53ｇ（収率53％）を得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝31 9(３％)。 (ｃ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)−８−フルオロ− ５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.53ｇ、1.6ミリモル) を、47％HBr（15ml）に溶解しそして120℃で1.5時間撹拌した。溶液を氷の添加によって冷却しそして14Ｍアンモニアによってアルカリ性にした。抽出的処理によって、僅かに褐色の油として標記化合物0.5ｇを得た。IRは、3654cm^-1において典型的なOH−帯を含有している。 (ｄ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）− ８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン（90＋10）の混合物（20ml）に溶解しそしてトリエチルアミン(0.7ｇ、７ミリモル)を加えそして混合物を−20℃に冷却した。ジエチルエーテル（10ml）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.85ｇ、３ミリモル）を滴加（５分）した。30分撹拌した後に、暗帯褐色の混合物を水に注加した。溶剤を蒸発した。残留物を、ヘキサンに溶解しそして活性炭で処理した。セライトを通して濾過しそして溶剤を蒸発して無色の油として標記化合物0.67 ｇを得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝437(１％)。 (ｅ) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５− カルボン酸メチル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.67ｇ、1.5ミリモル）(４)、DMF(20ml)、トリエチルアミン(0.6ｇ、６ミリモル)、メタノール（0.8ｇ、12.7ミリモル）、酢酸パラジウム(II)(22mg 、0.1ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(44mg、0.1ミリモル)を、丸底フラスコに入れた。溶液を、一酸化炭素の雰囲気中で75℃で４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解しそして活性炭で処理した。溶剤を蒸発して着色されていない油として標記化合物 380mgを得た。GC／MS（70eV）Ｍ＝347(３％)。 (ｆ) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチル(1.4ｇ、４ミリモル)を、加水分解（６Ｍ HCl、２時間還流）し、そして溶剤を真空中で除去した。室温で空気中で一夜乾燥した後、粗製のアミノ酸塩酸塩をSOCl₂(室温で５分)で処理して酸クロライドを形成させ、過剰のSOCl₂を真空中で除去した後、それをCH₂Cl₂に溶解しそして濃アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗製の生成物を単離しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理によって精製して、着色していない油220mgを得た。このものは、放置によって結晶化する。ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶して、標記化合物の白色結晶を得た。収量：110mg。融点：138〜140℃。薬理学試験方法 (ｉ) ５−HT_1A受容体結合検査５−HT_1A−受容体に対する親和性を評価するために、ラットの脳を使用した以下に記載する検査を使用することができる。組織標本：スプラグ−ダウレー(Sprague-Dawley)ラットからの大脳皮質および海馬を解剖しそして4.0mM CaCl₂および5.7mMアスコルビン酸を含有する氷冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.5)(“緩衝液Ａ”)15ml中で、Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen，FRG)を使用して10秒均質化する。17,000rpm〔冷却したJA- 17ローターを具備したBeckman遠心分離機（Beckman，Palo Alto，CA，USA)中で3 9,800×ｇ〕で12.5分遠心分離した後、ペレットを緩衝液Ａに再懸濁しそして均質化および遠心分離を反復する。それぞれのペレットを、氷冷0.32Ｍスクロース５mlに懸濁しそして５秒均質化する。均質化した試料を、−70℃で凍結保持する。使用するときに、これらを緩衝液Ａで１ml当たり組織８mgに希釈しそして10秒均質化する。組織均質化物は、37℃で10分インキュベートしそしてそれから、10 μmのパルギリンを供給し次いで10分再インキュベートする。 Peroutka，J．Neurochem．47，529〜540(1986)によって記載されている結合検査を実施する。本質的に、この検査は５−HT_1A受容体に対する³H-8-OH-DPATの結合を阻害する与えられた競合分子の能力を測定する。インキュベーション混合物（２ml）は、4.0m MCaCl₂および5.7mMアスコルビン酸を含有する50mMトリス−HC l緩衝液(pH7.5)中に、³H-8-OH-DPAT(0.25-8nM)、所望の濃度の試験（競合）化合物および５mg／mlの組織均質化物を含有する。³H-8-OH-DPATの６つの異なる濃度を分析する。結合実験は組織均質化物を添加しそして次いで37℃で10分インキュベートすることによよって開始する。インキュベーション混合物は、ブランデルセルハーベスター(Brandel Cell Harvester)(Gaithersburg，MD．USA)を使用してワットマンGF／Bガラスフィルターを通して濾過する。フィルターを氷冷50mM トリス−HCl緩衝液（pH7.5）５mlで２回洗浄しそしてBeckman LS3801シンチレーションカウンター中でUltima Gold^TM(Packard)５mlを使用してカウントする。非特異的結合は、反応混合物に10μM 5-HTを添加することによって測定する。結合データは、非線型最小二乗コンピューター分析(MunsonおよびRodbard，Anal．Biochem．107，220 〜239(1980))により処理する。 (ii) シナップス前5-HT_1A受容体の遮断による5-HT合成の8-OH-DPAT誘発減少の拮抗作用５−ヒドロキシトリプタミン（5-HT：セロトニン）およびドパミン／ノルアドレナリン(DA／NA)の合成速度は、Sigmaから購入されたｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン・２HCl（100mg／kg、腹腔内）による芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害後30分の間それぞれ５−ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）および（DOPA）3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、(5-HTP)の蓄積として測定する。試験物質は、ラットを殺す75分前に、8-OH-DPATはラットを殺す60分前にそしてｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン・２HClはラットを殺す30分前にに投与する。検査される脳の部位を急速に解剖し、ドライアイス上で凍結しそして検査するまで−70℃で貯蔵する。DOPA、5-HTPおよびそれらの代謝産物を、内部標準（イソプレナリン）を含有する過塩素酸で脳組織から抽出する。脳均質化物からの上澄液を、プレカラムおよび分析カラムからなる液体クロマトグラフィー系に注入する。カテコールおよびインドールアミンを電量酸化によって検出する。 (iii) 選択的5-HT_1Aアンタゴニストによる5-HT代謝回転の急性5-HT再取り込み阻害薬（SSRI）誘発減少の拮抗作用動物体重180〜220ｇの雄のスプラグ−ダウレーラット（B & KInternational AB，S ollentura，Sweden）を、12時間の明−暗サイクル（午前６時に明るい）を使用して、調節された温度（21℃）および湿度下で１かご当たり５匹を飼育する。飼料および水を自由に入手させる。ラットは、実験に先立って少なくとも４日間これらの条件下に保持する。化合物は、経口的（po）または皮下的（sc）に投与する。 5-HT代謝回転５匹のラットのグループに、5-HT再取り込み阻害薬（例えばノルジメルジン＝ (Ｚ)−３−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−メチル−３−（３−ピリジル）−アリルアミンジ塩酸塩モノ水和物）の注射の15分前に5-HT_1Aアンタゴニストを投与する。ｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン・２HCl（NSD 1015）を30分後に注射しそしてラットを、再取り込み阻害薬(NSD 1015)の注射後30分にギロチンで殺す。脳を急速に除去しそして解剖した部位を直ぐにドライアイス上で凍結する。試料は、検査するまで−70℃で貯蔵する。種々な脳部位における内因性化合物、5-HTおよび5-HT_1Aを、Magnussonの方法( J．Chromatogr．1980；221：237〜247)によって、電気化学検出を使用した高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）の使用により測定する。移動相は、１nMオクチルサルフェートを含有する89：９：２ v/vの0.1Ｍ燐酸塩緩衝液（pH2.5）：メタノール：アセトニトリルである。凍結した試料を計量しそして2.5nM酸性亜硫酸ナトリウム、１nMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する0.1Ｍ過塩素酸中で均質化する。上澄液を、0.05／0.30Ｖにセセットした検出器(ESA Coulochem 5 100Ａ)に連結したSupelcosil C₁₈(３μM)カラムに直接注入する。カテコールおよびインドールアミンを電量酸化によって検出する。図１は、(Ｒ)−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−８−フルオロ−５−Ｎ−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(実施例１；NDL 249)のような選択的アンタゴニストによる5-HT_1Aソマトデンドライト受容体の遮断は、セロトニン作動性末端がより以上5-HTを放出することを可能にしそして治療的作用の急速な開始の基礎を引き起こすことによって、5-HT取り込み遮断薬の抗うつ効能を用量−依存的に増大することを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)およびＲ−エナンチオマーの形態のそして遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の式（式中、 R₁は、ｎ−プロピルまたはシクロブチルであり； R₂は、イソプロピル、第３ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり； R₃は、水素であり； R₄は、水素またはメチルである）の選択的5-HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ)の組み合わせ。２．選択的5-HT_1Aアンタゴニストが、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−３−(Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載の組み合わせ。３．5-HT_1Aアンタゴニストが、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(N,N-ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載の組み合わせ。４．5-HT_1Aアンタゴニストが、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)）−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載の組み合わせ。５．5-HT_1Aアンタゴニストが、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載の組み合わせ。６．5-HT_1Aアンタゴニストが、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載の組み合わせ。７．5-HT_1Aアンタゴニストが、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載の組み合わせ。８．5-HT再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、パロキシチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリンまたはフルボキサミンである請求項１〜７の何れかの項記載の組み合わせ。９．感情障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜８の何れかの項記載の組み合わせの使用。 10．うつ病を治療する医薬を製造するための請求項９記載の組み合わせの使用。 11．請求項１〜８の何れかの項記載の組み合わせを患者に投与することによって感情障害を治療する方法。 12．請求項１〜８の何れかの項記載の組み合わせを患者に投与することによってうつ病を治療する方法。 13．活性成分が、場合によっては希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒にされた請求項１〜８の何れかの項記載の組み合わせである感情障害の治療に使用するための医薬処方。 14．うつ病の治療に使用するための請求項13記載の医薬処方。 15．5-HT再取り込み阻害薬を、請求項１〜８の何れかの項記載の選択的5-HT_1Aアンタゴニストと同じ医薬処方に混合する請求項１記載の組み合わせを製造する方法。 16．5-HT再取り込み阻害薬が一つの医薬処方でありそして請求項１〜８の何れかの項記載の選択的5-HT_1Aアンタゴニストが一つの医薬処方である請求項１記載の組み合わせの製法。 17．場合によっては使用指示書を添付した5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)および請求項１記載の選択的5-HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ) の組み合わせを含有するキット。 18．5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(ａ)および請求項１記載の選択的5- HT_1Aアンタゴニストである第二の成分(ｂ)の組み合わせを同時に投与することによって治療作用の開始を改善する方法。