【発明の詳細な説明】
5-HT取り込み阻害薬と選択的5-HT1A
アンタゴニストとの組み合わせ
発明の分野
本発明は、5-HT再取り込み阻害薬および選択的5-HT1Aアンタゴニスト、より具
体的には遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の(R)−5−カルバモ
イル−8−フルオロ−3−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピランの組み合わせ、該組み合わせを製造する方法、該組み合わせを含有す
る医薬処方、およびうつ病、不安、強迫疾患(OCD)などのような感情障害の治療
を改善するための同時投与または個々の投与による該組み合わせの使用に関する
ものである。
発明の背景
現在、一般に、選択的5-HT再取り込み阻害薬(SSRIs)を包含する抗うつ薬は
、十分な臨床的効果に達するまでに2〜4週間を必要とするとみなされている。
対照的に、副作用は、直ちに起こりそしてこの期間中に減少しさえする。すなわ
ち、抗うつ薬の作用の緩慢な開始は、患者が薬剤の治療的効果ではなくて副作用
を経験する患者に対する易損性期(vulnerable period)を招く。このためしばし
ば、この期間中も同じ処置を続けるように患者を説得することが治療医師にとっ
て重い負担になる。さらに、自殺的な患者においては、作用の開始が徐々である
ために、患者は十分な逆転症状を経験することなしに自発性(initiative)を回
復し、自殺の危険およびたびたびの入院の必要性を招く。作用の急速な開始を有
する抗うつ薬は、より急速な症状減少のために有利であるばかりでなく、患者お
よび医師にとってありがたいのは入院の必要性および入院の期間が減少するから
である。不安およびOCDのような他の感情障
害の治療においても十分な臨床的効果を得られるまでには同じく長期間を要する
。
従来の技術
Arch,Gen.Phsychiatry,Vol.51.Mar.1994には、5-HT受容体に対して高い
親和性を有しそして5-HT1A仲介応答と拮抗するピンドロールのようなβ遮断薬は
、セロトニン再取り込み阻害薬で処理したうつ病患者の急速な改善をもたらすと
いうことが記載されている。
発明の要約
選択的5-HT1Aアンタゴニストによる5-HT代謝回転の急性5-HT再取り込み阻害薬誘
発減少の拮抗作用
選択的5-HT再取り込み阻害薬(SSRIs)は、おそらく縫線核において5-HTを放
出する側副5-HT軸索によって仲介される負のフィード−バック反応を経て5HTニ
ューロンにおけるインパルス伝達を減少する。ソマトデンドライト(somatodendr
itic)5-HT1A自己受容体を阻害することによって、選択的アンタゴニストは、5-H
T再取り込み阻害薬によって起こる5-HT代謝回転における減少を妨害する。これ
は、ソマトデンドライト自己受容体の選択的遮断、すなわち5-HT1Aアンタゴニス
トが5-HT再取り込み阻害薬(SSRIs)の効能を改善する臨床的可能性を有しそして
感情作用、例えば抗うつ作用の急速な開始に対する新規な合理性を与えることを
示す。
組み合わせ
すなわち、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の5-HT再取り込み
阻害薬である第一の成分(a)を、(R)−エナンチオマーの形態のそして遊離塩基
またはその医薬的に許容し得る塩の形態の式
(式中、
R1は、n−プロピルまたはシクロブチルであり;
R2は、イソプロピル、第3ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素またはメチルである)の選択的5-HT1Aアンタゴニストである第二の
成分(b)と組み合わせることによって、より急速な作用の開始が起こりそして結
果として、患者に、より有効な治療ができる。
以下の5-HT1Aアンタゴニストを、本発明の組み合わせにおける成分(b)として
包含することができる。
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ)−
5−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)
−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオ
ロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロブチル−N−プロピルア
ミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ
)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミ
ノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミ
ノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミ
ノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン。
本明細書において開示した(R)−5−カルバモイル−8−フルオロ−3−N,N
−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランは、WO 95/11891
(PCT/SE94/01010)に記載されている。
(R)−5−カルバモイル−8−フルオロ−3−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾピランは、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩
の形態にある。本発明の化合物の非毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成す
るために、有機酸および無機酸の両方の酸を使用することができる。これらの酸
の例は、硫酸、硝酸、燐酸、蓚酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、
乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パモイック酸(pamoic
acid)、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息
香酸、アントラニル酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、4−ヒドロ
キシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、3−
ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシル
スルファミン酸、フマール酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は
、当該技術において知られている方法によって容易に製造される。
(R)−5−カルバモイル−8−フルオロ−3−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾピランは、CNSにおける5-HT1A受容体の特定のサブグ
ループに対して高い親和性を有しそして5-HT1A受容体に対するアンタゴニストと
して作用しそして経口投与後十分な生物学的利用能を示す。
使用される適当な既知の5-HT再取り込み阻害薬(SSRIs)は、ノルジメルジン、
フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン
、フルボキサミン、アラプロクレートである。しかしながら、本発明による組み
合わせにおける成分(a)は、これらのSSRIsにのみ限定されるものではない。
本発明による組み合わせは、活性な第一の成分(a)および活性な第二の成分(
b)の両方を含有する1つの医薬処方として、または活性な第一の成分(a)の処
方および活性な第二の成分(b)の処方の2つの異なる医薬処方として製造するこ
とができる。医薬処方は、錠剤またはカプセル、粉末、混合物、溶液または他の
適当な医薬処方形態にあることができる。
本発明の組み合わせは、例えば普通の方法における混合によって、5-HT再取り
込み阻害薬を上述したような選択的5-HT1Aアンタゴニストと
同じ製剤に混入させることにより製造することができる。
本発明は、また、5-HT再取り込み阻害薬である第一の成分(a)および選択的5-
HT1Aアンタゴニストである第二の成分(b)の組み合わせを同時投与することによ
って治療作用の開始を改善する方法も包含する。
本発明の他の実施化は、場合によっては使用に対する指示書と一緒に、5-HT再
取り込み阻害薬である第一の成分(a)および選択的5-HT1Aアンタゴニストである
第二の成分(b)の組み合わせを含有するキットである。
発明の詳細な説明
(R)−5−カルバモイル−8−フルオロ−3−N,N−ジ置換−アミノ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1−ベンゾピランの製法
(R)−3−アミノ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(化合物II)の製造は、WO 93/07135に記載されている。その内容は、そっくり
そのまま参照によって本明細書中に加入する。弗素の導入には、8−位において
選択的に芳香族環を臭素化するのが好ましい方法である。臭素化は、触媒を使用
しまたは使用することなしに、臭素を使用して行うことができる。他の臭素化剤
、例えばHOBrおよびN−ブロモアミド(特にN−ブロモサクシンイミド)を使用
することもできる。臭素化に対する適当な溶剤は、酢酸、ジオキサンおよび塩素
化溶剤、例えば塩化メチレンである。
弗素化前に、第1級アミンは、上述したようなR1およびR2によって完
全にアルキル化または後で除去することのできる適当な基、例えばジベンジルに
よって保護しなければならない。窒素上におけるアルキル基の導入は、適当な溶
剤、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、メタノールまたはエタノ
ール中において適当な還元剤、例えばNaCNBH3または接触的にH2およびパラジウ
ム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒を使用して、適当なアルデヒドま
たはケトンからの還元的アミノ化によって行うことができる。アルキル基の導入
は、また、適当な塩基、例えばK2CO3を使用して適当な溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド(DMF)、アセトンまたはアセトニトリル中で適当なアルキルハライ
ド、例えば塩化、臭化または沃化アルキルを使用したアルキル化によってまたは
活性化アルコール、例えばアルキル−メシレートまたはアルキル−トシレートに
よって行うことができる。
それから、弗素化は、アルキルリチウム試薬、例えばn−ブチルリチウムによ
るブロモ化合物のリチウム化次いで適当な弗素化剤、好ましくはN−フルオロ−
N−アルキル−/アリールスルホンアミド、例えばN−フルオロベンゼンスルホ
ンイミドとの反応によって行うことができる。この反応に対する溶剤は、無水の
アルキルエーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)またはジエチルエーテル、
または非プロトン性溶剤、例えばヘキサンまたはベンゼンである。温度範囲は、
−100℃〜室温に変化することができるが、好ましくは−78℃〜−20℃である。
還元的アミノ化、N−アルキル化、脱メチル化および脱離基Yへの変換のよう
な既知方法によって、化合物(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(上述したような)から、化合物IVを得
ることができる。
式(I)の化合物は、次の方法によって製造することができる。
i.反応系内において起こりそしてアリール−Y−結合に酸化的付加を受けさ
せることのできるPdまたはNiのような原子価0の遷移金属(M)を使用した接触サ
イクルによって、式IV
(式中、Yは、脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネート(OSO2CF3)、ハ
ライド、例えばCl、BrまたはIである)の化合物を直接変換する。一酸化炭素に
よる処理次いで適当なアミン(アンモニアまたはメチルアミン)によるアミノ化
によって式Iの化合物を得、その後必要に応じてそれを塩に変換する。
ii.または、このようにする代わりに、アリール−Y−結合、例えば
アリール−OSO2CF3結合に酸化的付加を受けさせる能力を有する原子価0の遷移
金属を使用した接触サイクルによって、式IVの化合物を、式V
〔式中、Zは、Cl、Br、OHまたはORp(式中、RpはC1〜C6アルキルである)である
〕の化合物に変換する。アリール−CO−金属−Y複合体は、一酸化炭素(CO)に
よる処理によって形成される。
その上の試薬は、不活性有機溶剤、好ましくは極性の非プロトン性溶剤、例え
ばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン(THF)、アセトン、アセトニトリルなど中におけるアルコール
、例えばメタノール、エタノール、第3級アミン、例えばトリアルキルアミン、
例えばトリエチルアミンである。反応は、普通、+40℃〜+120℃の間の温度お
よび100〜500kPaの間の圧力において遂行される(ii)。場合によっては、その
後加水分解およびハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルで処理して相当する
酸ハライド誘導体を得る。
式Vの化合物は、還流温度または0〜100℃の間の温度で溶剤、例えばトルエ
ン、塩化メチレン、ベンゼン、水中において適当なアミン(アンモニアまたはメ
チルアミン)でアミノ化して式Iの化合物を得る(iib)。
医薬処方
本発明によれば、組み合わせにおける化合物は、普通、医薬的に許容
し得る投与形態の遊離塩基またはその医薬的に許容し得る非毒性の酸付加塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルファミン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩などとして活性成分を含有する医薬処方の形
態で、経口的に、直腸的にまたは注射によって投与される。投与形態は、固体、
半固体または液状の処方であることができる。普通、活性物質は、処方の0.1〜9
9重量%、特に注射のために企図された処方に対しては0.5〜20重量%および経口
的投与に適した処方に対しては0.2〜50重量%を構成する。
経口的に使用される投与単位の形態の本発明の組み合わせの医薬処方を製造す
るためには、選択された化合物を、固体の賦形剤、例えばラクトース、サッカロ
ース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱
粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポ
リビニルピロリドン、崩壊剤、例えばナトリウム澱粉グリコレート、架橋結合し
たPVP、クロス−カラメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パ
ラフィンなどと混合しそしてそれから錠剤に圧縮する。もし被覆された錠剤が必
要である場合は、上述したようにして製造された芯を、例えばアラビヤゴム、ゼ
ラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃糖溶液で被覆することができる
。または、このようにする代わりに、錠剤を、易揮発性の有機溶剤または有機溶
剤の混合物に溶解した当業者に知られている重合体で被覆することができる。異
なった活性物質または活性化合物の異なった量を含有する錠剤を容易に区別する
ために、染料をこれらのコーティングに加えることができる。
軟質ゼラチンカプセルの処方においては、活性物質を、例えば植物油
またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル
は、錠剤に対して上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロ
ペクチン)、セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有
することができる。また、液状または半固体の薬剤を、硬質ゼラチンカプセルに
充填することができる。
直腸的に使用される投与単位は、溶液または懸濁液であることができる、また
は、中性の脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤または植物油またはパ
ラフィン油と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で製造
することができる。経口的に使用される液状の処方は、シロップまたは懸濁液、
例えば本明細書に記載された活性物質約0.2〜20重量%(残りは、糖およびエタ
ノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である)を含有
する溶液の形態であることができる。場合によっては、このような液状処方は、
着色剤、風味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロー
スおよび当該技術に精通せし者に知られている他の賦形剤を含有することができ
る。
注射によって非経口的に使用される溶液は、好ましくは約0.5〜10重量%の濃
度の活性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液として製造することがで
きる。これらの溶液は、また、安定剤および/または緩衝剤を含有することがで
きそして種々の投与単位アンプルに容易に製造することができる。
ヒトの治療的処置における本発明の組み合わせ中の活性化合物の適当な1日当
たりの投与量は、経口的投与においては体重1kg当たり約0.01〜100mgでありそ
して非経口的投与においては体重1kg当たり約0.001
〜100mgである。活性5-HT1Aアンタゴニストの1日当たりの投与量と、5-HT再取
り込み阻害薬の1日当たりの投与量とは非常に異なっていてもよいし、また、両
活性化合物について同じであることもできる。
5-HT1Aアンタゴニストに対する出発物質の製造
製造1
(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−
ベンゾピラン
(a) (R)−3−アミノ−8−ブロモ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ
−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−アミノ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(WO 93/07135に記載されているようにして製造した、25g、0.14モル)および
無水の酢酸ナトリウム(34g、0.42モル)を、酢酸(500ml)に溶解した。酢酸
(500ml)に溶解した臭素(23.4g、0.15モル)を、室温で滴加した。臭素の添
加は、約7日間つづけた。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、水酸化ナトリ
ウム(25%)/ジエチルエーテルに溶解した(発熱反応、混合物を氷浴中で冷却
した)。層を分離しそしてアルカリ性水相を、ジエチルエーテルで3回抽出した
。合したエーテル層を、乾燥(NaSO4)しそして溶剤を真空中で除去して油状残留
物35.5gを得た。この油を、ジエチルエーテルに溶解しそして溶液を氷−浴(0
℃)で冷却した。ジエチルエーテルに溶解したHClを、懸濁液が酸性になるまで(
pH紙で調節)、滴加した。結晶を濾過し次いでメタノールから再結晶して、70%
の収率(28.5g)で標記化合物を得た。融点:281〜282℃。HCl塩を、ジエチル
エーテルと2M NH3(水溶液)との間に分配しそしてジエチルエーテルによるア
ルカリ性水相の抽出によ
-MS(70eV)M+1=259(53%)。
(b) (R)−8−ブロモ−3−(N,N−ジベンジルアミノ)−5−メトキ
シ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−アミノ−8−ブロモ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−
ベンゾピラン(11.5g、44ミリモル)を、無水のアセトニトリル400mlに溶解し
そしてこれに、臭化ベンジル(13ml、110ミリモル)、無水の炭酸カリウム(粉
砕した)(16g、116ミリモル)および接触量のKIを加えそして48時間85℃に加
熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をNH3の2M溶液にとりそしてそれから
エーテルで2回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥(Mg
SO4)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカゲ
ル(溶離剤:CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理して透明な油として標記化合
物15
(70eV)M=437(15%)。
(c) (R)−3−(N,N−ジベンジルアミノ)−8−フルオロ−5−メト
キシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−ブロモ−3−(N,N−ジベンジルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1−ベンゾピラン(4.35g、9.9ミリモル)を、無水のTHF 45mlに溶
解しそして−78℃に冷却した。これに、1.6M n-BuLi溶液(6.8ml、10.9ミリモ
ル)を滴加しそして−78℃で1時間撹拌した。無水のTHF 30mlに溶解したN−フ
ルオロベンゼンスルホンイミド(3.8g、11.9ミリモル)を、45分で滴加しそし
て−78℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl 3ml次いでH2O 100ml中のNH2OH×HCl 2
gおよびNa2CO3 8gからなる溶液9mlを添加しそして反応混合物を室温に加温
することによって反応を中止した。2M NH3溶液を加えそして反応混合物をエー
テ
ルで2回抽出し、ブラインで処理し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しそして真空中で
蒸発して粗製生成物を得た。8−水素(15%)化合物からの8−フルオロ(所望
の)の精製を、粗クロマトグラフィー(溶離剤:25%CH2Cl2/ヘキサン)によっ
て実施して1.78gを得た。粗製生成物を、シリカ(溶離剤:3%アセトン/ヘキ
サン)上で再クロマトグラフィー処
−112.1°(c=0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)M=377(37%)。
(d) (R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N,N−ジベンジルアミノ)−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(13.0g、34.4ミリモル)を、メタノール265ml
およびTHF 115mlに溶解した。これに、10%Pd/C(4g)およびギ酸アンモニ
ウム(51.5g、0.817モル)を加えた。反応混合物を、2.5時間50℃に加熱した。
反応混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去し、残留物をNaOHの2M溶液にと
りそしてそれからエーテルで2回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで
処理し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して、透明な油と
して
GC-MS(70eV)M=197(51%)。
製造2
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルアミノ)−5−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−8−ブロモ−3−(N−イソプロピルアミノ)−5−メト
キシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−イソプロピルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H
−1−ベンゾピラン(WO 93/07135に記載されているようにして製造した、4.02
g、18.2ミリモル)および無水の酢酸ナトリウムを、酢酸(80ml)に溶解した。
この撹拌混合物に、酢酸(40ml)に溶解した臭素(0.93ml、18.2ミリモル)を1.
5時間で滴加した。
溶剤を真空中で除去し、2M NaOH溶液にとりそしてジエチルエーテルで2回
抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥(Na2SO4)し、濾過
しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。純粋な塩基をジエチルエ
ーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を加えることによって白色の固
体として塩酸塩を得た。この塩を、エタノール/ジエチルエーテルから2回再結
晶して3.8g(収率62%)
塩酸塩から、油として遊離塩基を製造した。GC-MS(70eV)M=301(100%)。
(b) (R)−8−ブロモ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルアミ
ノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−ブロモ−3−(N−イソプロピルアミノ)−5−メトキシ−3,4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(3.8g、11.3ミリモル)を、無水のメタノ
ール(80ml)に溶解しそしてこれに、プロパナール(8.1ml、0.113モル)を加えた
。反応混合物を冷却(氷浴)し、それからシアノ硼水素化ナトリウム(1.3g、20
.3ミリモル)を加え、pHを5に調節しそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。
溶剤を真空中で除去し、残留物をNa2CO3の1M溶液にとりそしてジエチルエー
テルで2回抽出した。合したエーテル部分をブラインで処理し、乾燥(Na2SO4)
し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製残留物を
得た。シリカ(溶離剤:7%酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処
理して、透明な油として標記化合物3.75g(収率97%)を得た。
塩基を、ジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加す
ることによって、塩酸塩を製造した。この塩を、エタノール/ジエチルエーテル
から再結晶して白色の固体を得た。融点:177〜179℃。
(c) (R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルア
ミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラ
ン
(R)−8−ブロモ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルアミノ)−5−メト
キシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(2.3g、6.72ミリモル)を、無水
のTHF(25ml)に溶解しそして−78℃に冷却した。これに、1.6M n-BuLi溶液(4
.83ml、7.73ミリモル)を滴加しそして−78℃で1時間撹拌した。無水のTHF(15
ml)に溶解したN−フルオロベンゼンスルホンイミド(2.55g、8.06ミリモル)
を20〜30分で滴加しそして−78℃で4時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液1ml次い
でH2O 100ml中のNH2OH×HCl 2gおよびNa2CO3 8gからなる溶液3mlを添加し
そして反応混合物を室温に加温することによって、反応を中止した。2M NH3溶
液を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、ブラインで処理し
、乾燥(Na2SO4)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の生成物を得た。シリ
カ(溶離剤:クロロホルム)上でクロマトグラフィー
−89.2°(c=0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)M=281(32%)。
純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl
溶液を滴加して白色の固体として塩酸塩(80℃で焼結)を得た。
(d) (R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルア
ミノ)−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルアミノ)−5−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン塩酸塩(1.03g、3.24ミリモル
)を、無水のCH2Cl2(30ml)に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に、無
水のCH2Cl2(5ml)に溶解したBBr3(0.77ml、8.1ミリモル)を滴加した。冷却浴
を除去しそして室温で3時間後に、反応を完了した。
反応混合物を、氷/2M NH3溶液に注加しそして混合物を、ジエチルエーテル
で2回抽出した。合したエーテル部分を、ブラインで処理し、乾燥(Na2SO4)し
、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。
シリカ(溶離剤:20%酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理し
て、透明な油として標記化合物0.84g(収率97%)を得た。
純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴
加することによって、塩酸塩を製造した。この塩をCHCl3/ジエチルエーテル/
酢酸エチルから再結晶して白色の固体を得た。融点:220〜222℃。
(e) (R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルア
ミノ)−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−プロピルアミ
ノ)−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.71g、2.66
ミリモル)およびコリジン(0.49ml、3.72ミリモル)を、無水のCH2Cl2(25ml)
に溶解しそして−40℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.54m
l、3.2ミリモル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして0℃にした後反応を完
了した。反応混合物を、CH2Cl2でうすめそして飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離
剤:CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理して透明な油として標記化合物0.82g
(収率77
(6%)。
実施例 1
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−N−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−3−N−シクロペンチルアミノ−8−フルオロ−5−メト
キシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾピラン(1.5g、7.6ミリモル)、酢酸(0.45g、7.6ミリモル)およびシ
クロペンタノン(2.5g、3ミリモル)を、メタノール30mlに溶解した。撹拌しな
がら、シアノ硼水素化ナトリウム(0.8g、13ミリモル)を、数分で小量ずつ加
えた、撹拌を、2時間続けた。GCサンプルは、新規な生成物の100%を示した。
溶剤を蒸発しそして水、2M NH3およびEtOAcを加えた。有機層を分離しそして
水で洗浄した。この層をNa2SO4で乾燥しそして蒸発して、無色の油1.3g(収率64
%)を得た。265の分子ピークを有するGC/MSは、標記化合物を確認した。
(b) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
(R)−3−N−シクロペンチルアミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(1.3g、5ミリモル)、酢酸(0.3g、5ミ
リモル)およびプロピオンアルデヒド(1.5g、25ミリモル)を、メタノール30m
lに溶解した。撹拌しながら、シアノ硼水素化ナトリウム(0.8g、13ミリモル)を
、数分で少量ずつ加えそして撹拌を続けた。3時間後に、GCサンプルは、新規な
生成物の100%を示した。溶剤を蒸発しそして水、2M NH3およびEtOAcを加えた
。有機層を分離しそして水で中性になるまで洗浄した。この層をNa2SO4で乾燥し
そして蒸発して、無色の油1g(収率65%)を得た。307の分子ピークを有するGC
/MSは、標記生成物を確認した。
(c) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(1g、5ミリモル)
をCH2Cl2 25mlに溶解した。過剰のエーテル性HClを加えて、HCl塩を形成させる
。CH2Cl2 10ml中のBBr3(4g、15ミリモル)の溶液を製造しそして撹拌(氷浴
)しながら、10分で滴加した。反応混合物を6時間連続的に撹拌しながら室温に
到達させそして混合物を、氷水に注加しそしてアンモニアを加えることによって
アルカリ性にする。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥しそして蒸発して暗褐色の油
を得た。クロマトグラフィー処理(SiO2、1+1のジイソプロピルエーテルおよ
び
ヘキサン)によって、無色の油1.1gを得た。HCl塩を、塩基およびエーテル性HC
lから製造しそしてアセトニトリルから再結晶して0.85g(収率52%)を得た。融
点:220〜221℃。
(d) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.7g、3ミリモ
ル)を、CH2Cl2 25mlに溶解しそしてトリエチルアミン(0.3g、3ミリモル)を
加えた。CH2Cl2 5ml中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1g、4ミリ
モル)の溶液を10分(−20℃)で滴加した。撹拌を1時間続けた。反応混合物を
氷水に注加しそしてpHをアンモニアの添加により8に調節しそしてエーテルで抽
出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥しそして蒸発して褐色の油を得た。クロ
マトグラフィー処理(SiO2、1+3のCH2Cl2+ヘキサン)によって、無色の油0.5
g(収率44%)を得た。425の分子ピークを有するGC/MSは、標記化合物を確認し
た。
(e) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−N−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−
2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン(0.5g、1ミリモル)を、1,4−ジオキサン15mlに溶解した。酢酸パラ
ジウムII(10mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(20mg)および
メチルアミン(0.15g、5ミリモル)
を加えそして混合物を一酸化炭素雰囲気中で70℃で一夜撹拌した。蒸発およびク
ロマトグラフィー処理(SiO2、1+3のジエチルエーテル+ヘキサン)によって、
無色の油として最終化合物を得た。HCl塩を製造して、白色の結晶0.24g(収率6
5%)を得た。融点:108℃。
実施例 2
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ)−5
−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−n−プロピ
ルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カル
ボン酸メチル
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ)−5
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン(2.4g、6.0ミリモル)、トリエチルアミン(1.3g、12.9ミリモル)、1,3−
ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(95mg、接触量)、酢酸パラジウム(II)
(48mg、接触量)およびDMF/MeOH(3:1、30ml)を、50mlの三頚丸底フラス
コ中で混合した。フラスコを、排気し次いでCOを導入した(2回反復)。反応混
合物を、70℃で7.5時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジエ
チルエーテル/飽和NaHCO3に溶解する。層を分離しそして水相を、エーテルで1
回抽出した。合したエーテル層を乾燥(MgSO4)しそして溶剤を真空中で除去して
粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理(SiO2、9:1のヘ
キサン/EtOAc)によって精製して標記化合物1.3g(収率71%)を得た。
(b) (R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−n−プロピ
ルアミノ)−5−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ)−3,
4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(1.3g、4.2ミ
リモル)およびKOH(0.52g、8.4ミリモル)を、メタノール(6ml)中で混合しそ
して2.5時間還流した。溶剤を、真空中で除去した。残留物を水に溶解しそして
2M HClの添加によって酸性にした。溶剤を真空中で除去した。残留物をSOCl2(
30ml)に溶解しそして2.5時間還流した。溶剤を真空中で除去した。残留物をCH2C
l2に溶解しそして再び溶剤を真空中で除去した(過剰のSOCl2を除去するために
3回反復)。それから、残留物を、ジエチルエーテル(50ml)に溶解した。溶液を
−30℃に冷却しそしてそれからNH3(ガス)を溶液を通して泡立ち導入した。水を
加え、層を分離しそして水相をエーテルで抽出した。合したエーテル相を乾燥(K2
CO3)しそして溶剤を真空中で除去して粗製生成物を得、これをフラッシュクロ
マトグラフィー処理(SiO2、1:1のEtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化
合物1.0g(収率80%)を得た。EtOAc/ヘキサンから再結晶して、融点139〜140
℃の結晶を得た。
実施例 3
(R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−5−カルバモイル−
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾフラン
(a) (R)−8−フルオロ−5−メトキシ−3−〔N−(4−メトキシ
ベンジリデン)−アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン
(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾピラン(7.85g、39.8ミリモル)、4−メトキシベンズアルデヒド(5.4
2g、39.8ミリモル)、無水の炭酸カリウム(10.1g)および無水のEtOH(200ml)
を、還流温度で一夜撹拌した。溶剤を真空中で蒸発しそしてエーテル(500ml)を
加えた。15分撹拌した後、塩を濾去しそして溶液を真空中で濃縮して灰白色の固
体(12.4g)を得た。i-Pr2O−ヘキサンから再結晶して、無色の針状晶として標記
化合物10.8g(収率86%)を得た。融点:96.8〜97.3℃。
(b) (R)−8−フルオロ−3−ヒドロキシルアミノ−5−メトキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−フルオロ−5−メトキシ−3−〔N−(4−メトキシベンジリデン
)−アミノ〕−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(10.8g、34ミリモル
)および塩化メチレン(65ml)の撹拌冷却溶液(+4℃)に、3−クロロパーオキ
シ安息香酸(85%、7.6g、37.6ミリモル)を小量ずつ加えた。混合物を、室温で
一夜撹拌した。沈澱した3−クロロ安息香酸を濾去しそして透明な黄色の濾液を
、真空中で濃縮した。油状残留物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.83g、40.8
ミリモル)および無水のメタノール(60ml)の溶液にとりそして得られた溶液を室
温で2時
間撹拌した。溶剤を蒸発して粘稠なオレンジ色の油を得た。水を油に加え、pHを
飽和水性NaCO3で8〜9に調節しそして混合物を、エーテル(3×150ml)で洗浄
した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(NaSO4)し、濾過しそして真空中
で濃縮した。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中のEtOAc(15〜50%)を使
用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。得られた不純な生成
物を、溶離剤としてEtOH-CHCl3(1:99)を使用してシリカ上で第2回目のフラッ
シュクロマトグラフィー処理して、無色の結晶性固体として標記化合物6.45g(
収率89%)を得た。融点:111〜113℃。
(c) (R)−3−第3ブチルアミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−フルオロ−3−ヒドロキシルアミノ−5−メトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1−ベンゾピラン(6.30g、29.6ミリモル)、無水の硫酸ナトリウム
(20g)およびアセトン(500ml)を、TLCが反応の完了を示すまで窒素下で4日
間還流した。塩を濾去し、エーテル(300ml)を濾液に加えそしてなお微細な懸濁
した塩を含有する溶液を、焼結ガラスフィルター(グレード4)を通して濾過し
た。透明な濾液を真空中で濃縮した。乾燥(ふるい3Å)ベンゼン(50ml)を加
えそして得られた溶液を真空中で(最後にポンプを使用して)濃縮した。ガラス
状残留物を、乾燥(ふるい3Å)ベンゼン(150ml)に窒素下で溶解しそして溶
液を氷浴上で冷却した(+4℃)。Et2O中のMeMgBr(3.0M、32.0ml、96ミリモル
)を、上記撹拌溶液に、内部温度を+5℃以下に保持するような速度で加えた(反
応は発熱反応である)。添加完了(30分)後に、溶液を+4℃で0.5時間撹拌した
。冷却浴を取り去りそして15分後に、溶液を
飽和NaHCO3および氷(全体で300ml)に注加した。混合物を、反復してエーテル(
3×150ml)で洗浄した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、
濾過しそして真空中で濃縮する。シリカ〔溶離剤:CHCl3中でEtOAc(2および10
%)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、第3ブチルヒドロキシ
ルアミン誘導体2.9gを得た。後者の化合物を窒素下でCS2(100ml)に溶解しそし
て溶液を室温で4.5時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発してオレンジ色の油を得
た。アセトン(約50ml)を加えそして溶液を、室温で短時間(15分)撹拌し(元素
の硫黄を沈澱させ)、それから濾過しそして濃縮して油を得た。シリカ〔溶離剤
:ヘキサン中のEtOAc(10〜25%)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によ
って、黄色の油として標記化合物2.34g(全収率31%)を得た。
(d) (R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−
フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン
(R)−3−第3ブチルアミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ
−2H−1−ベンゾピラン(2.20g、8.7ミリモル)、臭化アリル(7.5ml、87ミリ
モル)、細かに粉砕された無水の炭酸カリウム(6.0g、43ミリモル)および乾
燥DMF(6.0ml)を、窒素下で65℃で撹拌した。70時間後に、GC分析は、出発物質
の部分的変換(生成物67%対出発物質30%)を示した。この段階において、反応
を中断した。塩を、吸引濾去し、小量のDMFで洗浄しそして透明な濾液を濃縮し
た。このようにして得られた油を、飽和水性Na2CO3とジエチルエーテル(4×70
ml)との間に分配した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾
過
しそして真空中で濃縮した。シリカ〔溶離剤:へキサン中のアセトン(2および1
5%)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、出発物質0.80gおよび
無色の油としてのアリル化生成物1.47g(回収した出発物質を基にして収率87%
)を得た。
アリル化生成物(1.30g)を、DMF(50ml)およびアルミナ上の5%Rh(0.090g)
と混合しそして周囲圧力および温度(21℃)で水素添加した。5時間後に、GCおよ
びTLCによって、反応を完了した。触媒をセライト上で濾去し、床を小量のDMFで
洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物のシリカ〔溶離剤:CH2Cl2中
のEtOAc(0および3%)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、飽
和化合物1.27g(収率97%)を得た。GC-MS(70eV)M=295(28%)。
塩基を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、溶液を氷浴上で冷却しそして過剰のエ
ーテル性HClを撹拌溶液に加えた。塩を濾去し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し
そして真空中50℃で乾燥して、白色の結晶として標記化合物1.39g(収率98%)
を得た。融点:175〜176℃。
(e) (R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−
フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピラン
窒素下の乾燥塩化メチレン(40ml)中の(R)−3−(N−第3ブチル−N−n
−プロピルアミノ)−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−
ベンゾピラン塩酸塩(1.3g、3.9ミリモル)を、ドライアイス−EtOH浴上で−50
℃に冷却した。三臭化硼素(0.75ml、7.8ミリモル)を、上記撹拌溶液に滴加(1
分以内に)した。三臭化硼素の添加
完了の5分後に、ドライアイス浴を氷浴(+4℃)と交換した。同じ温度で4時
間撹拌した後、溶液を氷(100g)上に注加しそして固体のNaHCO3を加えてpHを8
〜9に調節した。氷が融解したときに、混合物をエーテル(4×75ml)で抽出し
た。エーテル抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しそし
て真空中で濃縮して、淡黄色の油として標記化合物1.1g(収率96%)を得た。
(f) (R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−
フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−5
−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(1.0g、3.6ミリモル
)および2,4,6−コリジン(0.52ml、3.9ミリモル)を、無水の塩化メチレン(40ml
)に溶解しそして−30℃に冷却する。無水の塩化メチレン(10ml)に溶解したト
リフルオロメタンスルホン酸無水物(0.66ml、3.9ミリモル)を、20分の間に滴加
する。溶液を、周囲温度に加温しそして0℃にした後、反応を終った。反応混合
物を塩化メチレンでうすめそして飽和水性NaHCO3(50ml)で洗浄する。水性相を
エーテル(2×40ml)で再抽出した。合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過しそ
して真空中で濃縮して粗製残留物を得た。シリカ〔溶離剤:EtOAc−ヘキサン(
3:97)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、無色の油として標
記化合物1.40g(収率95%)を得た。
(g) (R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−
フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カル
ボン酸メチル
(R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−5
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン(1.4g、3.3ミリモル)およびトリエチルアミン(1.0ml、7.4ミリモル)を、
DMF/MeOH(6:2;30ml)の溶液に溶解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸
化炭素(4×)を導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウ
ム(II)(0.030g)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.060g)
を加えそして反応混合物を脱ガスしそして再び1回一酸化炭素にうけしめた。反
応混合物を、はげしく撹拌しながら、一酸化炭素雰囲気下で12時間70℃(油浴温
度)に加熱した。GCは不完全な反応(生成物68%対出発物質21%)を示す。溶液
を冷却しそしてそれからセライトを通して濾過した。さらに、酢酸パラジウム(I
I)(0.030g)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.060g)を
加えそして反応を上述したように再び始める。さらに3時間後に、GCは、比(77
%対12%)の僅かな改善を示した。反応混合物を冷却した。翌日、溶剤を真空中
で除去した。残留した赤色−褐色の油を、飽和水性NaHCO3にとりそしてそれから
EtOAc(3×50ml)で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し
、濾過しそして真空中で濃縮して粗製のエステルを得た。シリカ〔ヘキサン中の
EtOAc(15および30%)〕上のフラッシュクロマトグラフィー処理によって、出発
物質0.178gおよび透明な油として標記化合物0.842g(回収した出発物質を基に
して収率89%)を得た。
(h) (R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−5−
カルバモイル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
(R)−3−(N−第3ブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−3,
4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(0.84g、2.6ミ
リモル)、メタノール(10ml)および1.7M水性NaOH(3.0ml、5.2ミリモル)を
、3時間還流した。透明な溶液を冷却し、メタノールを除去し、水性残留物をエ
ーテル−ヘキサン(1:1)で2回洗浄し、それから2M HCl(pH<2)で酸性
にした。水を真空中で蒸発しそして残留する塩を真空中で50℃で2時間乾燥した
。乾燥塩化メチレン(20ml)および塩化チオニル(3.0ml、41ミリモル)を加え、
混合物を窒素下で11時間還流した。揮発性物質を蒸発し、さらに乾燥塩化メチレ
ンを加えそして蒸発した。これを、1回反復した。粗製の酸クロライドを乾燥塩
化メチレン(50ml)に溶解(懸濁)しそして氷浴上で冷却した撹拌した濃水性ア
ンモニア(40ml)に滴加した。混合物を、周囲温度に加温し、有機相を分離しそ
して水性相を塩化メチレン(100ml)およびエーテル(50ml)で洗浄した。有機
部分を合し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして濃縮して粗製アミドを得た。シリカ
〔溶離剤:EtOAc/ヘキサン(4:5)〕上でフラッシュクロマトグラフィー処理
して、固体として、(R)−3−(N−第3ブチル−N−プロピルアミノ)−8−フ
ルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボキサミド0.73g(
収率91%)を得た。融点:70〜75℃。
塩基を乾燥エーテルに溶解し、溶液をドライアイス浴(−20℃)上で冷却しそ
して過剰のエーテル性HClを撹拌溶液に加えた。この塩を濾去し、乾燥エーテル
で洗浄しそして真空中で50℃で乾燥して白色結晶として塩酸塩0.78g(収率96%
)を得た。融点:120℃(焼結)。
実施例 4
(R)−5−カルバモイル−3−(N,N-ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−3−(N−シクロブチルアミノ)−8−フルオロ−5−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランおよび
(R)−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−5−
メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾピラン(1.67g、8.47ミリモル)を、無水のメタノール(20ml)に溶解し
そしてこれに、シクロブタノン(5.0g、71.3ミリモル)を加えた。反応混合物
を、冷却(氷浴)し、それから、シアノ硼水素化ナトリウム(0.96g、15.3ミリ
モル)を加えそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。24時間後に、pHを酢酸
で4〜5に調節しそして反応混合物をさらに1日撹拌した。
溶剤を真空中で除去し、残留物をNH3の2M溶液にとりそしてそれからジエチ
ルエーテルで3回抽出した。合したエーテル部分を乾燥(Na2SO4)し、濾過しそ
して溶剤を真空中で除去して粗製残留物を得た。シリカ(溶離剤:ジアルキル生
成物に対しては15%酢酸エチル/ヘキサン次いでモノアルキル化生成物に対して
は酢酸エチル)上のクロマトグラフィー処理によって、透明な油としてモノアル
キル化標記化合物1.01g(収率48%)〔GC-MS(70eV)M=251(6%)〕および透明
な油としてジアルキル化標記化合物0.71g(収率27%)を得た。
(b) (R)−8−フルオロ−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−5−
ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−8−フルオロ−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−5−メトキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン塩酸塩(0.77g、2.26ミリモル)を、無水の
CH2Cl2(20ml)に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に、無水のCH2Cl2(
3ml)に溶解したBBr3(0.54ml、5.7ミリモル)を滴加した。冷却浴を除去しそし
て室温で2時間後に、反応を完了した。
反応混合物を、氷/2M NH3溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで
2回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして溶剤を真
空中で除去して粗製残留物を得た。
シリカ(溶離剤:50%酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理す
ることによって、白色の固体として標記化合物0.58g(収率89%)を得た。融点
:170〜172℃。
(c) (R)−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−5−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−
1−ベンゾピラン
(R)−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3
,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.59g、2.02ミリモル)およびコリジン
(0.37ml、2.8ミリモル)を、無水のCH2Cl2(40ml)に溶解しそして−40℃に冷却
した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.41ml、2.4ミリモル)を滴加しそ
して周囲温度に加温しそして0℃にした後、反応を終了した。反応混合物を、CH2
Cl2でうすめそして飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして
真空中で蒸発して粗製残留物を得た。シリカ(溶離剤:CH2Cl2)上でクロマトグ
ラフィー処理することによって、透明な油として標記化合物0.84g(収率99%)
を得た。
(d) (R)−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル
(R)−3−(N,N-ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−5−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.82g、1.9
4ミリモル)を、DMF/メタノール(6:2、15ml)の溶液に溶解しそしてそれから
脱ガスし次いで一酸化炭素(×3)を導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用
して、酢酸パラジウム(14mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(25
mg)およびトリエチルアミン(0.60ml、4.3ミリモル)を加えそして反応混合物を脱
ガスしそして再び1回一酸化炭素にうけしめる。反応混合物を、はげしく撹拌し
ながら、一酸化炭素雰囲気下で5.5時間70℃に加熱した。反応混合物を冷却しそ
して溶剤を真空中で除去した。残留物を、NH3の2M溶液にとりそしてそれから
、ジエチルエーテルで2回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO4)し、
濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:12
.5%酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として
標記化合物501mg(収率78%)を得た。
(e) (R)−5−カルバモイル−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(490mg、1.47ミリモル)を、HCl
の6M溶液(20ml)と一緒に3.5時間還流した。溶液
を冷却し、真空中で濃縮乾固しそして無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中
で除去した(×4)。
白色の固体に塩化チオニル(15ml)を加えそして溶液を、室温で一夜撹拌した
。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、無水のトルエンを加えそして溶剤を真
空中で除去した。
酸クロライドを、CH2Cl2(20ml)に溶解しそして濃NH3の冷却溶液(氷浴)(20m
l)に滴加した。反応混合物を、室温で30分撹拌した。CH2Cl2相を分離しそして
水性部分をCH2Cl2(×3)で再抽出した。合したCH2Cl2部分を、乾燥(MgSO4)し、
濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:酢酸エチ
ル)上でクロマトグラフィー処理することによって、白色の固体430mg(収率92
%)を得た。融点:141.2〜142.2℃。
純粋な塩基をエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加するこ
とによって塩酸塩を製造した。この塩をジエチルエーテルで洗浄して白色の固体
を得た。融点:120℃(焼結)。
実施例 5
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)
−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8
−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピラン
(R)−3−(N−シクロブチルアミノ)−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(1.01g、4.02ミリモル)を、無水のメタ
ノール(20ml)に溶解しそしてこれに、n−プロピオン
アルデヒド(3.0ml、40.2ミリモル)を加えた。1時間後に、反応混合物を冷却(
氷浴)し、それからシアノ硼水素化ナトリウム(0.46g、7.24ミリモル)を加え
、pHを酢酸で4〜5に調節しそして反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した
。溶剤を真空中で除去し、残留物をNH3の2M溶液にとりそしてそれからジエチ
ルエーテルで3回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO4)し、濾過しそ
して溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:11%酢酸エ
チル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理して、透明な油として標記化合物
0.95g(収率80%)を得た。
(b) (R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8
−フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
(R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン塩酸塩(1.0g、3.03ミ
リモル)を、無水のCH2Cl2(25ml)に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶液に
、無水のCH2Cl2(4ml)に溶解したBBr3(0.72ml、7.6ミリモル)を滴加した。冷却
浴を除去しそして室温で2時間後に、反応を完了した。
反応混合物を氷/2M NH3溶液に注加しそしてCH2Cl2部分を分離し、水性層を
CH2Cl2で2回再抽出した。合したCH2Cl2部分を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして溶
剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:25%酢酸エチル/
ヘキサン次いで50%酢酸エチル/ヘキサン)上のクロマトグラフィー処理によっ
て、ゴム状物質として0.83g(収率98%)を得た。
(c) (R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8
−フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.80g、2.86ミリモ
ル)およびコリジン(0.53ml、4.0ミリモル)を、無水のCH2Cl2(30ml)に溶解しそ
して−40℃に冷却した。トリフルオロタメンスルホン酸無水物(0.60ml、3.6ミリ
モル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして0℃にした後、反応を終了した。
反応混合物を、CH2Cl2でうすめそして飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水性相をCH2C
l2で2回再抽出し、合したCH2Cl2部分を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして真空中で
蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:CH2Cl2)上でクロマトグラフィ
ー処理することによって、透明な油として標記化合物1.01g(収率86%)を得た
。
(d) (R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8
−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カ
ルボン酸メチル
(R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピラン(1.00g、2.43ミリモル)を、DMF/メタノール(6:2)の溶液20mlに溶
解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸化炭素(×3)を導入した。一酸化炭素
の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウム(II)(18mg)、1,3−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)プロパン(25
mg)およびトリエチルアミン(0.75ml、5.3ミリモル)を加えそして反応混合物を
脱ガスしそして再び1回一酸化炭素にうけしめた。反応混合物をはげしく撹拌し
ながら、一酸化炭素雰囲気下で6時間70℃に加熱した。反応混合物を冷却しそし
て溶剤を真空中で除去した。残留物をNH3の2M溶液にとりそしてそれから、ジ
エチルエーテルで2回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO4)し、濾過
しそして溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:15%酢
酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理することによって、透明な油
として標記化合物0.73g(収率94%)を得た。
(e) (R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロブチル−N−n−プロ
ピルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピラン
(R)−3−(N−シクロブチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(0.71mg、2.2
1ミリモル)を、HClの6M溶液(30ml)と一緒に3.5時間還流した。溶液を冷却
し、真空中で濃縮乾固しそして無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去
した(×4)。
白色の固体に、塩化チオニル(20ml)を加えそして溶液を室温で一夜撹拌した
。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、無水のトルエンを加えそして溶剤を真
空中で除去した。
酸クロライドを、CH2Cl2(30ml)に溶解しそして濃NH3の冷却溶液(氷浴)(30ml
)に滴加した。反応混合物を、室温で40分撹拌した。CH2Cl2相を分離しそして水
性部分をCH2Cl2(×3)で再抽出した。合したCH2Cl2部分を、乾燥(MgSO4)し、
濾過しそして真空中で蒸発して粗製の残留物
を得た。シリカ(溶離剤:酢酸エチル)上でクロマトグラフィー処理することに
よって、白色の半結晶性の固体622mg(収率92%)を得た。一部分を酢酸エチル/
ヘキサンから再結晶して羽毛状の白色の固体を得た。融点:107〜109℃。
実施例 6
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)
−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピルアミノ)−5−メ
トキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾピラン(1.62g、8.21ミリモル)を、無水のメタノール(20ml)に溶解
しそしてこれに、アセトン(6.0ml、82.1ミリモル)を加えた。反応混合物を冷却
(氷浴)し、それからシアノ硼水素化ナトリウム(0.92g、14.8ミリモル)を加
え、pHを酢酸で4〜5に調節しそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。溶剤
を真空中で除去し、残留物をNH3の2M溶液にとりそしてそれからジエチルエー
テルで3回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして溶
剤を真空中で除去して粗製の残留物を得、これを、次の反応にそのまま使用した
。GC-MS(70eV)M=239(81%)。
(b) (R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8
−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピラン
(R)−8−フルオロ−3−(N−イソプロピルアミノ)−5−メトキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(1.96g、8.19ミリモル)
を、無水のメタノール(20ml)に溶解しそしてこれに、シクロブタノン(6.1ml
、81.9ミリモル)を加えた。反応混合物を冷却(氷浴)し、それからシアノ硼水素
化ナトリウム(2.0g、16.4ミリモル)を加え、pHを酢酸で4〜5に調節し、3Å
分子ふるいを加えそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。24時間後に、pHを再
び4〜5に調節しそして反応混合物を3日以上撹拌した。反応混合物を濾過し、
溶剤を真空中で除去し、残留物をNH3の2M溶液にとりそしてそれからジエチル
エーテルで3回抽出した。合したエーテル部分を、乾燥(MgSO4)し、濾過しそし
て溶剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:10%酢酸エチ
ル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理して透明な油として標記化合物1.60
g(収率77%)を得た。
(c) (R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8
−フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
(R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン塩酸塩(1.76g、5.34
ミリモル)を、無水のCH2Cl2(45ml)に溶解しそして−40℃に冷却した。この溶
液に、無水のCH2Cl2(7ml)に溶解したBBr3(1.3ml、13.4ミリモル)を滴加した。
冷却浴を除去しそして室温で2時間後に反応を完了した。
反応混合物を氷/2M NH3溶液に注加しそしてCH2Cl2部分を分離し、水性層を
CH2Cl2で2回再抽出した。合したCH2Cl2部分を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして溶
剤を真空中で除去して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:30%酢酸エチル/
ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理してゴ
ム状物質として標記化合物1.46g(収率98%)を得た。
純粋な塩基をエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加するこ
とによって塩酸塩を製造した。この塩をジエチルエーテルで洗浄して白色の固体
を得た。融点:120℃(焼結)。
(d) (R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8
−フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−
ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(1.36g、4.87ミリモ
ル)およびコリジン(0.90ml、6.8ミリモル)を、無水のCH2Cl2(50ml)に溶解しそ
して−40℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05ml、6.1ミリ
モル)を滴加しそして周囲温度に加温しそして0℃にした後、反応を終了した。
反応混合物をCH2Cl2でうすめそして飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水性相をCH2Cl2
で2回再抽出し、合したCH2Cl2部分を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして真空中で蒸
発して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:70%ヘキサン/CH2Cl2)上でクロ
マトグラフィー処理して僅かに黄色の油として標記化合物1.67g(収率83%)を
得た。
(e) (R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8
−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カ
ルボン酸メチル
(R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8−フルオロ−
5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−
2H−1−ベンゾピラン(1.65g、4.01ミリモル)を、DMF/メタノール(6:2
)の溶液(30ml)に溶解しそしてそれから脱ガスし次いで一酸化炭素(×3)を
導入した。一酸化炭素の僅かな正圧を使用して、酢酸パラジウム(II)(30mg)、1,
3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(55mg)およびトリエチルアミン(1.
25ml、8.8ミリモル)を加えそして反応混合物を脱ガスしそして再び1回一酸化炭
素にうけしめた。反応混合物をはげしく撹拌しながら、一酸化炭素雰囲気下で6
時間70℃に加熱した。反応混合物を冷却しそして溶剤を真空中で除去した。残留
物をNH3の2M溶液にとりそしてそれから、ジエチルエーテルで3回抽出した。
合したエーテル部分を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して粗
製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:8%酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマト
グラフィー処理して、透明な油として標記化合物1.18mg(収率92%)を得た。
(f) (R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロブチル−N−イソプ
ロピルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
(R)−3−(N−シクロブチル−N−イソプロピルアミノ)−8−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(1.16mg、3.61
ミリモル)を、HClの6M溶液(30ml)と一緒に、3.5時間還流した。溶液を冷却し
、真空中で濃縮乾固しそして無水のトルエンを加えそして溶剤を真空中で除去し
た(×4)。
白色のゴム状物質に、塩化チオニル(35ml)を加えそして溶液を室温で一夜撹
拌した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、無水のトルエンを加えそして溶
剤を真空中で除去した。
酸クロライドをCH2Cl2(50ml)に溶解しそして濃NH3の冷却溶液(氷浴)(50ml)
に滴加した。反応混合物を室温で40分撹拌した。CH2Cl2相を分離しそして水性部
分をCH2Cl2(×3)で再抽出した。合したCH2Cl2部分を、乾燥(MgSO4)し、濾過
しそして真空中で蒸発して粗製の残留物を得た。シリカ(溶離剤:酢酸エチル)
上でクロマトグラフィー処理して、白色のフォーム状物質1.06g(収率95%)を
得た。このフォーム状物質を、CH2Cl2/ヘキサンを使用して結晶化させて白色の
固体を得た。融点:127.8〜128.4℃。
純粋な塩基をエーテルに溶解しそして過剰のエーテル性HCl溶液を滴加するこ
とによって塩酸塩を製造した。この塩をジエチルエーテルで洗浄して白色の固体
を得た。融点:120℃(焼結)。
実施例 7
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ
)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−3−(N−シクロペンチルアミノ)−8−フルオロ−5−
メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
メタノール(25ml)中の(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,
4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(2.5g、12ミリモル)、シクロペンタノ
ン(3.3g、36ミリモル)およびHOAc(0.7g、12ミリモル)の溶液に、NaCNBH3(2.
5g、40ミリモル)を室温で小量ずつ加えた。溶液を、室温で一夜撹拌して、標記
化合物の定量的収率を得た。GC/MS(70eV)M=265(30%)。
(b) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
メタノール(25ml)中の(R)−3−(N−シクロペンチルアミノ)−8−フル
オロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの溶液にプロパ
ナール(2g、36ミリモル)およびNaCNBH3(2g、40ミリモル)を加えた。溶液
を、一夜撹拌して、GCにより97%の収率で所望の化合物を得た。溶剤を真空中で
除去しそして残留物を抽出により処理して、無色の油として標記化合物3.7gを
得た。GC/MS(70eV)M=307(40%)。
(c) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
過剰のエーテル性HClを塩基のエーテル溶液に加えることによって、(R)−3
−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−5−メト
キシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランのHCl塩を製造した。溶剤を真空
中で蒸発させ残留物を48%水性HBr(50ml)に溶解した。この溶液を120℃で1.5時
間撹拌した。溶液を、濃アンモニアを注意深く添加することにより中和した。抽
出処理によって褐色の油を得、これをシリカのプラグ(溶離剤として酢酸エチル
)を通して濾過した。標記化合物は、僅かに黄色の油として単離された(3.7g)
。GC/MS(70eV)M=293(40%)。
(d) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランをジエチルエーテ
ル(100ml)に溶解した。トリエチルアミン(3g、30ミリモル)を加えそして
混合物を−20℃に冷却した。ジエチルエーテル(20ml)に溶解したトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物(4.2g、15ミリモル)を滴加(5分)した。30分撹拌し
た後、暗帯褐色の混合物を水に注加した。有機層を分離した。フラッシュクロマ
トグラフィー処理(溶離剤として酢酸エチル)によって、69%の収率で黄色の油
として標記化合物3.7gを得た。GC/MS(70eV)M=425(10%)。
(e) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−
カルボン酸メチル
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン(3.7g、8.7ミリモル)、DMF(50ml)、トリエチルアミン(2.5g、25ミ
リモル)、メタノール(4g、130ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(100mg、0.45
ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(200mg、0.48ミ
リモル)を、丸底フラスコに入れた。溶液を、一酸化炭素の雰囲気中で75℃で4
時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発しそして粗製生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー処理にうけしめた後、無色の油として標記化合物2.5g(収率86%)を得
た。GC/MS(70eV)M=335(20%)。
(f) (R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロペンチル−N−n−
プロピルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(1.4g、4
ミリモル)を、加水分解(6M HCl、2時間還流)しそして溶剤を真空中で除去
した。粗製の酸をSOCl2(室温で5分)で処理して酸クロライドを形成させ、そし
て、過剰のSOCl2を真空中で除去した後、これを濃アンモニアに加えてアミドを
形成させた。粗製の生成物を、単離しそしてフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。過剰のエーテル性HClを純粋な塩基のエーテル溶液に加えること
によってHCl塩を製造し、白色の結晶として標記化合物(0.5g、収率35%)を得
た。融点:85℃(分解)。
(25%)。
実施例 8
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)
−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−3−(N−シクロヘキシルアミノ)−8−フルオロ−5−
メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
メタノール(25ml)中の(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,
4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.45g、2.2ミリモル)、シクロヘキサノ
ン(0.7g、7.2ミリモル)およびHOAc(0.14g、2.3ミリモル)の溶液に、NaCNBH3
(0.5g、8ミリモル)を室温で小量ずつ加えた。溶液を室温で一夜撹拌して標
記化合物の定量的収率を得た。GC/MS
(70eV)M=279(30%)。
(b) (R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
メタノール(25ml)中の(R)−3−(N−シクロヘキシルアミノ)−8−フル
オロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの溶液に、プロ
パナール(1.3g、23ミリモル)およびNaCNBH3(0.15g、2.3ミリモル)を加えた
。溶液を一夜撹拌してGCにより97%の収率で所望の化合物を得た。溶剤を真空中
で除去しそして残留物を抽出により処理して、無色の油として標記化合物0.7g
を得た。GC/MS(70eV)M=321(40%)。
(c) (R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
過剰のエーテル性HClを塩基のエーテル溶液に加えることによって、(R)−3
−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ−5−メト
キシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランのHCl塩を製造した。溶剤を真空
中で蒸発させ残留物を48%水性HBr(20ml)に溶解した。溶液を120℃で1.5時間撹
拌した。濃アンモニアを注意深く加えることによって、溶液を中和した。抽出処
理によって褐色の油を得、そしてこれをシリカ(溶離剤として酢酸エチル)のプ
ラグを通して濾過した。標記化合物(0.6g)を僅かに黄色の油として単離した
。GC/MS(70eV)M=307(40%)。
(d) (R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランをジエチルエーテ
ル(30ml)に溶解しそしてトリエチルアミン(0.8g、8ミリモル)を加えそして
混合物を−20℃に冷却した。ジエチルエーテル(10ml)に溶解したトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物(0.8g、2.8ミリモル)を滴加(5分)した。30分撹拌し
た後、暗帯褐色の混合物を水に注加した。有機層を分離した。フラッシュクロマ
トグラフィー処理(溶離剤としてEtOAc/ヘキサン1+1)によって、黄色の油と
して標記化合物0.8gを得た。GC/MS(70eV)M=439(20%)。
(e) (R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−
カルボン酸メチル
(R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン(4)(0.8g、1.8ミリモル)、DMF(30ml)、トリエチルアミン(0.5g
、5ミリモル)、メタノール(0.8g、13ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(30m
g、0.14ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(60mg、
0.14ミリモル)を丸底フラスコに入れた、溶液を、一酸化炭素の雰囲気中で75℃
で4時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフィー
処理にうけしめた後、無色の油として標記化合物0.6g(収率76%)を単離した
。GC/MS(70eV)M=349(30%)。
(f) (R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロヘキシル−N−n−
プロピルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
(R)−3−(N−シクロヘキシル−N−n−プロピルアミノ)−8−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(5)(0.6g
、1.7ミリモル)を、アルカリ性加水分解(EtOH中2%KOH、2時間還流)にうけし
めた。溶剤を、真空中で除去し、そして粗製の酸をSOCl2(室温で5分)で処理し
て酸クロライドを形成させそして過剰のSOCl2を真空中で除去した後、これを濃
アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗製の生成物を単離しそしてフラッシ
ュクロマトグラフィー処理によって精製した。過剰のエーテル性HClを純粋な塩
基のエーテル溶液に加えることによってHCl塩を製造し、白色の結晶とし標記化
合物(86mg、収率14%)を得た。融点75℃(分解)。
実施例 9
(R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロペンチル−N−n−シクロブチルア
ミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(a) (R)−3−(N−シクロペンチルアミノ)−8−フルオロ−5−
メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
メタノール(25ml)中の(R)−3−アミノ−8−フルオロ−5−メトキシ−3,
4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.7g、3.4ミリモル)、シクロペンタ
ノン(0.7g、8.3ミリモル)およびHOAc(0.2g、3.5ミリモル)の溶液に、NaCN
BH3(0.7g、10ミリモル)を室温で小量ずつ加えた。溶液を室温で一夜撹拌した
。メタノールを蒸発した。残留物をEtOAcに溶解しそして水で洗浄した。有機層
をNa2SO4で乾燥しそして溶剤を蒸発して無色の油として標記化合物0.9g(収率1
00%)を得た。GC
は99.6の純度を示した。GC/MS(70eV)M=265(30%)。
(b) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−
8−フルオロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン
メタノール(25ml)中の(R)−3−(N−シクロペンチルアミノ)−8−フル
オロ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.9g、3.4ミリ
モル)、HOAc(0.22g、3.6ミリモル)およびシクロブタノン(2g、30ミリモル)
の溶液に、NaCNBH3(1g、16ミリモル)を室温で小量ずつ加えた。4日間撹拌
した後、GCは37%の生成物を示す。pHを5に調節(HOAc)しそしてさらに追加量
(1g、15ミリモル)のシクロブタノンを加えた。さらに6日間撹拌した後、GC
は64%の変換率を示した。溶剤を蒸発しそして残留物を抽出によって処理した。
フラッシュクロマトグラフィー処理(EtOAc/P−エーテル、1+1)によって
、無色の油として標記化合物0.53g(収率53%)を得た。GC/MS(70eV)M=31
9(3%)。
(c) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−8−フルオロ−
5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(0.53g、1.6ミリモル)
を、47%HBr(15ml)に溶解しそして120℃で1.5時間撹拌した。溶液を氷の添加
によって冷却しそして14Mアンモニアによってアルカリ性にした。抽出的処理に
よって、僅かに褐色の油として標記化合物0.5gを得た。IRは、3654cm-1におい
て典型的なOH−帯を含有している。
(d) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−
8−フルオロ−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−8−フルオロ
−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランを、ジエチルエー
テルおよび塩化メチレン(90+10)の混合物(20ml)に溶解しそしてトリエチル
アミン(0.7g、7ミリモル)を加えそして混合物を−20℃に冷却した。ジエチル
エーテル(10ml)に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.85g、3
ミリモル)を滴加(5分)した。30分撹拌した後に、暗帯褐色の混合物を水に注
加した。溶剤を蒸発した。残留物を、ヘキサンに溶解しそして活性炭で処理した
。セライトを通して濾過しそして溶剤を蒸発して無色の油として標記化合物0.67
gを得た。GC/MS(70eV)M=437(1%)。
(e) (R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−
カルボン酸メチル
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−8−フルオロ
−5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベン
ゾピラン(0.67g、1.5ミリモル)(4)、DMF(20ml)、トリエチルアミン(0.6g、
6ミリモル)、メタノール(0.8g、12.7ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(22mg
、0.1ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(44mg、0.1ミ
リモル)を、丸底フラスコに入れた。溶液を、一酸化炭素の雰囲気中で75℃で4
時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解しそし
て活性炭で処理した。溶剤を蒸発して着色されていない油として標記化合物
380mgを得た。GC/MS(70eV)M=347(3%)。
(f) (R)−5−カルバモイル−3−(N−シクロペンチル−N−シク
ロブチルアミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベ
ンゾピラン
(R)−3−(N−シクロペンチル−N−シクロブチルアミノ)−8−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−カルボン酸メチル(1.4g、4
ミリモル)を、加水分解(6M HCl、2時間還流)し、そして溶剤を真空中で除
去した。室温で空気中で一夜乾燥した後、粗製のアミノ酸塩酸塩をSOCl2(室温で
5分)で処理して酸クロライドを形成させ、過剰のSOCl2を真空中で除去した後、
それをCH2Cl2に溶解しそして濃アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗製の
生成物を単離しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理によって精製して、着
色していない油220mgを得た。このものは、放置によって結晶化する。ジエチル
エーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶して、標記化合物の白色結晶を得た
。
収量:110mg。融点:138〜140℃。
薬理学 試験方法
(i) 5−HT1A受容体結合検査
5−HT1A−受容体に対する親和性を評価するために、ラットの脳を使用した以
下に記載する検査を使用することができる。組織標本:
スプラグ−ダウレー(Sprague-Dawley)ラットからの大脳皮質および海馬を解剖
しそして4.0mM CaCl2および5.7mMアスコルビン酸を含有する氷
冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.5)(“緩衝液A”)15ml中で、Ultra-Turrax(Janke
& Kunkel,Staufen,FRG)を使用して10秒均質化する。17,000rpm〔冷却したJA-
17ローターを具備したBeckman遠心分離機(Beckman,Palo Alto,CA,USA)中で3
9,800×g〕で12.5分遠心分離した後、ペレットを緩衝液Aに再懸濁しそして均
質化および遠心分離を反復する。それぞれのペレットを、氷冷0.32Mスクロース
5mlに懸濁しそして5秒均質化する。均質化した試料を、−70℃で凍結保持する
。使用するときに、これらを緩衝液Aで1ml当たり組織8mgに希釈しそして10秒
均質化する。組織均質化物は、37℃で10分インキュベートしそしてそれから、10
μmのパルギリンを供給し次いで10分再インキュベートする。
Peroutka,J.Neurochem.47,529〜540(1986)によって記載されている結合検
査を実施する。本質的に、この検査は5−HT1A受容体に対する3H-8-OH-DPATの結
合を阻害する与えられた競合分子の能力を測定する。インキュベーション混合物
(2ml)は、4.0m MCaCl2および5.7mMアスコルビン酸を含有する50mMトリス−HC
l緩衝液(pH7.5)中に、3H-8-OH-DPAT(0.25-8nM)、所望の濃度の試験(競合)化合
物および5mg/mlの組織均質化物を含有する。3H-8-OH-DPATの6つの異なる濃度
を分析する。結合実験は組織均質化物を添加しそして次いで37℃で10分インキュ
ベートすることによよって開始する。インキュベーション混合物は、ブランデル
セルハーベスター(Brandel Cell Harvester)(Gaithersburg,MD.USA)を使用し
てワットマンGF/Bガラスフィルターを通して濾過する。フィルターを氷冷50mM
トリス−HCl緩衝液(pH7.5)5mlで2回洗浄しそしてBeckman LS3801シンチレー
ションカウンター中でUltima GoldTM(Packard)5mlを使用してカウントする。非
特異的結合は、反応混合物に10μM 5-HTを添加することによって測定する。結合
データは、非線型
最小二乗コンピューター分析(MunsonおよびRodbard,Anal.Biochem.107,220
〜239(1980))により処理する。
(ii) シナップス前5-HT1A受容体の遮断による5-HT合成の8-OH-DPAT誘発減少の
拮抗作用
5−ヒドロキシトリプタミン(5-HT:セロトニン)およびドパミン/ノルアド
レナリン(DA/NA)の合成速度は、Sigmaから購入されたm−ヒドロキシベンジル
ヒドラジン・2HCl(100mg/kg、腹腔内)による芳香族L−アミノ酸デカルボキ
シラーゼの阻害後30分の間それぞれ5−ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)お
よび(DOPA)3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、(5-HTP)の蓄積として測定す
る。試験物質は、ラットを殺す75分前に、8-OH-DPATはラットを殺す60分前にそ
してm−ヒドロキシベンジルヒドラジン・2HClはラットを殺す30分前にに投与
する。検査される脳の部位を急速に解剖し、ドライアイス上で凍結しそして検査
するまで−70℃で貯蔵する。DOPA、5-HTPおよびそれらの代謝産物を、内部標準
(イソプレナリン)を含有する過塩素酸で脳組織から抽出する。脳均質化物から
の上澄液を、プレカラムおよび分析カラムからなる液体クロマトグラフィー系に
注入する。カテコールおよびインドールアミンを電量酸化によって検出する。
(iii) 選択的5-HT1Aアンタゴニストによる5-HT代謝回転の急性5-HT再取り込み
阻害薬(SSRI)誘発減少の拮抗作用
動物
体重180〜220gの雄のスプラグ−ダウレーラット(B & KInternational AB,S
ollentura,Sweden)を、12時間の明−暗サイクル(午前6時に明るい)を使用
して、調節された温度(21℃)および湿度下で1かご当たり5匹を飼育する。飼
料および水を自由に入手させる。
ラットは、実験に先立って少なくとも4日間これらの条件下に保持する。化合物
は、経口的(po)または皮下的(sc)に投与する。
5-HT代謝回転
5匹のラットのグループに、5-HT再取り込み阻害薬(例えばノルジメルジン=
(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−3−(3−ピリジル)−アリル
アミンジ塩酸塩モノ水和物)の注射の15分前に5-HT1Aアンタゴニストを投与する
。m−ヒドロキシベンジルヒドラジン・2HCl(NSD 1015)を30分後に注射しそ
してラットを、再取り込み阻害薬(NSD 1015)の注射後30分にギロチンで殺す。脳
を急速に除去しそして解剖した部位を直ぐにドライアイス上で凍結する。試料は
、検査するまで−70℃で貯蔵する。
種々な脳部位における内因性化合物、5-HTおよび5-HT1Aを、Magnussonの方法(
J.Chromatogr.1980;221:237〜247)によって、電気化学検出を使用した高性
能液体クロマトグラフィー(HPLC)の使用により測定する。移動相は、1nMオク
チルサルフェートを含有する89:9:2 v/vの0.1M燐酸塩緩衝液(pH2.5):メ
タノール:アセトニトリルである。凍結した試料を計量しそして2.5nM酸性亜硫
酸ナトリウム、1nMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する0.1M過塩素酸中
で均質化する。上澄液を、0.05/0.30Vにセセットした検出器(ESA Coulochem 5
100A)に連結したSupelcosil C18(3μM)カラムに直接注入する。カテコールお
よびインドールアミンを電量酸化によって検出する。
図1は、(R)−3−(N−シクロペンチル−N−n−プロピルアミノ)−8−フ
ルオロ−5−N−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラ
ン(実施例1;NDL 249)のような選択的アンタゴニストによる5-HT1Aソマトデン
ドライト受容体の遮断は、セロトニン作動性
末端がより以上5-HTを放出することを可能にしそして治療的作用の急速な開始の
基礎を引き起こすことによって、5-HT取り込み遮断薬の抗うつ効能を用量−依存
的に増大することを示す。
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(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ,
DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S
D,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR,TT
,UA,UG,US,UZ,VN