JPH11503138A - リスペリドンの速度調節された経皮投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）リスペリドン（Ｉ）および（Ｉ）を治療的に有効な速度で延長した期間にわたり放出するのに十分な量のリスペリドンのための皮膚浸透促進剤（II）を含んでなる薬物貯蔵器（１）、並びに（ｂ）薬物−不透過性裏材（２）を含んでなる延長した期間にわたり無傷の皮膚中へのリスペリドンの速度−調節された経皮投与のための医療用パッチ、そのようなパッチで患者を処置する方法、そのようなパッチの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 リスペリドンの速度調節された経皮投与 本発明はリスペリドンの速度調節された経皮投与のための医療用パッチおよび 該医療用パッチでリスペリドンを投与することによる患者の処置方法に関する。 リスペリドンは３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メ チル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オンに対する一般名である。 その製造および薬理学的活性は米国特許第４,８０４,６６３号［ＥＰ−０,１９ ６,１３２（１９８４）に対応する］に記載されている。錠剤、カプセル剤、ド ロップ剤、坐薬、経口液剤および注射液剤を含む種々の一般的な製薬投与形態が そこに例示されている。実際には、リスペリドンは一般的には錠剤中または緩衝 経口液剤もしくは筋肉内液剤における基剤として、抗精神病効果を生ずる目的ま たは神経変性障害(neurodegenerative disorders)と関連する行動障害(behavior al disturbances)を緩和する目的のために投与されるであろう。多くの理由のた めに、リスペリドンは非−浸潤経路を使用する、特に経皮放出法を使用する速度 調節方式で投与することが望ましい。 経皮薬物放出技術の広範囲の薬物の投与への応用は提唱されておりそしてこれ を達成するための種々の系が多数の技術雑誌、ハンドブックおよび特許に開示さ れている。これらの系は調節された量の薬物を患者に対して数時間ないし数日間 の期間の範囲の延長された時間にわたり放出することができる。今までのところ リスペリドンを放出することを意図した経皮放出系を記載した特許や他の先行技 術はない。皮膚浸透性また はそのような系を設計するのに適するリスペリドンの治療用経皮放出速度に関す るデータもない。さらに、リスペリドンはこれまでに他の系には課されなかった 制限の組み合わせを経皮放出系に対して課するという特性を有する。 リスペリドンは比較的狭い治療係数を有する非常に有効な薬物である。それは 過剰薬用量での望ましくない副作用、最も明白には錐体外路症候群（ＥＰＳ）お よびかなり低度の低血圧症（末梢アルファ−アドレナリン作用による）を生ずる 可能性がある。患者に抗精神効果を引き起こさせる目的のためにはリスペリドン の合計１日薬用量は約２〜約８ｍｇの範囲であり、神経変性障害に関連する行動 障害の緩和のためには合計１日薬用量は一般的にはそれより少なくそして典型的 には約０.５〜約２ｍｇの範囲である。個体差および追加投薬により、患者に対 する滴定投与が必要となるかもしれない。 リスペリドンは代謝されて９−ヒドロキシリスペリドンとなり、それは親薬物 であるリスペリドンに匹敵する薬理学的特徴(profile)および効力を有するがそ れより長い排出半減期を有する。リスペリドンはその代謝物質である９−ヒドロ キシリスペリドンより急速に脳組織に放出されそしてそこから排除される。 リスペリドンの代謝では、デブリソキン−タイプの遺伝多形現象が顕著な役割 を演ずる。その結果、ヒトはヒトの代謝比に基づいて微弱な、中間的なまたは過 度の代謝体としての表現型になりうる。そのような代謝比は１０ｍｇのデブリソ キンの経口摂取後８時間にわたるデブリソキンの尿回収率対デブリソキンの４− ヒドロキシ代謝物質のものの比であると定義される。東洋人では人口の９９％が 過度の代謝体でありそして 微弱代謝体はむしろ稀であると分類される。しかしながら、コーカサス人種では 人口の約９０％だけが過度のまたは中間的な代謝体であると分類することができ る。人口の約１０％が微弱代謝体でありそしてデブリソキン−ヒドロキシラーゼ 酵素の量が不足している。 活性剤（リスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドン）の活性期間および ピーク血漿水準はリスペリドンで処置したヒト患者のデブリソキン代謝速度に非 常に依存する。より特に、微弱代謝体では１日量の全部が単一薬用量で投与され る時にはリスペリドンの高い短期ピーク水準が得られるようである。これが例え ば錐体外路症候群（ＥＰＳ）および低血圧症（末梢アルファ−アドレナリン作用 による）を引き起こすかもしれない。 リスペリドンの代謝が関与するヒトにおける別の相互個体差は、臨床的実施に おいてリスペリドンで処置されるヒト患者は一般的に追加薬物、例えばフェノチ アジン類の如き精神安定薬、例えばハロペリドールの如き神経弛緩薬、抗鬱薬な どを摂取するであろうし、それらの全てはデブリソキン−ヒドロキシラーゼ酵素 に関してリスペリドンと競合するであろうという事実に依存する。これらの薬物 相互反応は特に過度の代謝体ではリスペリドンの代謝に大きく影響することがあ り、そしてそのような追加薬物を摂取する患者に対して副作用の発生をもたらす ことがある。 一般的には、血漿および脳組織の両者におけるリスペリドンの急速分布法はこ の薬物を規則的間隔で分割薬用量でより良好に投与することを可能にしそして連 続的に調節された速度で最も良好に投与することを可能にすることを示しており 、その結果、臨床的に有効な薬物水準を保ちながら同時に過度のピーク水準（そ して多分副作用）が避けられる。リ スペリドンを皮下投与することができるなら、速度調節された経皮放出系が明ら かに以上の問題点の実際的な解決法を提供することとなろう。 さらに、装置が薬物を実質的に一定の速度で少なくとも約２４時間にわたり放 出しながら同時に薬物の量を未使用系および使用ずみ系の両者で最少に保つこと も望ましいであろう。また、患者の皮膚が損傷されていたり、異常に高い浸透性 を有していたり、または患者が微弱代謝体である場合に過剰量の薬物が放出され ないことを保証するには、系の放出速度調節度は相対的に高くなくてはならない 。他方で、単位面積の系当たりの放出速度は抗精神効果の開始が遅延したりまた は適切な薬用量が妥当なサイズの系から得られないほど低い水準を選択すること はできない。これらの一般的な設定基準の他に、例えば皮膚浸透性および皮膚内 での薬物結合の如きリスペリドンの性質が別の相入れない設定上の制限を課すか もしれない。 リスペリドンの薬理学的特徴として、主として薬物添加速度を調節するための 皮膚浸透性に頼る経皮系からの連続的期間にわたる治療量のリスペリドンの放出 は不可能である。系自身が皮膚を通して薬物を放出する最高速度を調節するよう な速度調節経皮系から薬物を放出させることが必要である。 興味深いことに、適当な皮膚浸透促進剤（ＳＰＥ）の存在下でリスペリドンを 、無傷の皮膚(intact skin)を通して、治療的に意味のある血漿および脳組織水 準を得るのに十分な速度で投与することができることが今回見いだされた。従っ て、本発明は、 （ａ）リスペリドン（Ｉ）および（Ｉ）を治療的に有効な速度で延長された期間 にわたり放出するのに十分な量のリスペリドン用の皮膚浸透促 進剤（II）を含んでなる薬物貯蔵器（１）、並びに （ｂ）薬物−不透過性裏材（２） を含んでなる延長された期間にわたり無傷の皮膚中へのリスペリドンの速度−調 節された経皮投与のための医療用パッチに関する。 本発明はまた、リスペリドンを、本明細書に記載する薬物パッチを用いて無傷 の皮膚領域を通して治療的に有効な速度で延長された期間にわたり投与すること を含んでなる、抗精神効果を誘発および維持するかまたは神経変性障害に関連す る行動障害を緩和する方法に関する。 リスペリドンに対する正常なヒトの皮膚の浸透性は相対的に広範囲であり、そ してこの浸透性は個人毎および部位毎に変動するだけでなく薬物の化学的形態に も高度に依存する。リスペリドンが経口および筋肉内投与される形態である緩衝 溶液中のリスペリドンは皮膚浸透促進剤を使用しても経皮放出には全く適さない ほど低い皮膚浸透性を有することを我々は発見した。その代わり、上記の放出速 度を得るために、薬物を未変化の塩基形で経皮治療系に加えるべきである。従っ て、以下で使用されるリスペリドンという語は塩基および他の未変化形、例えば その溶媒和物、例えばその水和物を含んでなる。 リスペリドン塩基に対する正常な皮膚の浸透性はむしろ低くそして皮膚を通る 薬物の流れ(flux)が系からの薬物の流れ以上の値になるのに十分な量の浸透促進 剤を与えなければならない。それ故、最も不透過性でる皮膚の浸透性を少なくと もパッチのものと等しい値まで増加させるのに十分な浸透促進剤を放出しなけれ ばならない。その結果、流れの少なくとも５０％がパッチにより調節されるよう なパッチが製造されるであろう。パッチが少なくとも７０％調節性であることが 好ましく、そして この目的は薬物に関する皮膚の浸透性がパッチからの定常流れの少なくとも２. ４倍ほど増加する時に達成することができる。 適当な皮膚浸透促進剤は皮膚浸透性における一時的な可逆的増加を誘発する。 本発明に従うリスペリドンパッチで使用される皮膚浸透促進剤（II）は脂肪酸類 、そのような脂肪酸類のモノグリセリドエステル類、Ｃ₈−Ｃ₁₈アルキル糖類、 Ｃ₈−Ｃ₁₈アシルカルニチン類、アゾン(１−ドデシルアザシクロヘプタン−２− オン)およびＣ₁−Ｃ₁₄アルキルメチルスルホキシド類よりなる群から選択される 。脂肪酸類は飽和および不飽和Ｃ₈−Ｃ₂₀アルカン酸類、例えばカプリル酸（Ｃ₈ ：₀）、カプリン酸（Ｃ₁₀：₀）、ラウリン酸（Ｃ₁₂：₀）、ミリスチン酸（Ｃ₁₄ ：₀）、パルミチン酸（Ｃ₁₆：₀）、パルミトレイン酸（Ｃ₁₆：₁）、ステアリン 酸（Ｃ₁₈：₀）、オレイン酸（Ｃ₁₈：₁）、リノール酸（Ｃ₁₈：₂）、リノレン酸 （Ｃ₁₈：₃）、およびアラキドン酸（Ｃ₂₀：₄）よりなる群から選択される。Ｃ₈ −Ｃ₁₈アルキル糖類は例えばｎ−オクチル−ベーターＤ−グルコピラノシドおよ びｎ−ラウリル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドである。Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキルメ チルスルホキシド類は例えばジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキ シドである。シス二重結合を有するＣ₈−Ｃ₁₄アルカン酸類および不飽和Ｃ₁₆− Ｃ₂₀アルカン酸類、特にラウリン酸およびオレイン酸が好適である。皮膚浸透促 進剤（II）は処置しようとする患者の皮膚に損傷を与えない量で使用すべきであ り、実際には、特に好適なラウリン酸およびオレイン酸の場合には、これはパッ チ中の重量−重量比（Ｉ）：（II）が１０：１〜１：１０そして特に約１：１〜 約１：５の範囲であることを意味する。 かくして、皮膚浸透促進剤の存在下でのリスペリドンをヒトの体に経 皮方式により治療的に有効な速度で延長された期間にわたり投与することができ 、該延長された期間の実質的な部分にわたり１０〜４００μｇ／時の範囲内の速 度が実行可能である。得られる一定投与速度は約１０〜３００μｇ／時そして好 適には約２５〜１５０μｇ／時の範囲である。 本発明に従う経皮系を皮膚に適用する時には、薬物が系から皮膚に移行し、そ こで血液流に吸収されてその全身的抗精神効果を生ずる。皮膚は血液流中への有 意の吸収が起きる前に飽和されていなければならないリスペリドン結合部位を含 有する。抗精神効果の迅速な開始を与えるためには、これらの部位の初期飽和が 迅速に進行しなければならない。ほとんどの経皮的な治療系はその後に得られる 一定速度よりかなり高い速度で起きる薬物の初期の一時的に増加した放出を示す ため、装置の皮膚接触表面での追加量の薬物の介在は全く必要ない。本明細書に 記載されている系は薬物を抗精神効果の開始を適用後４〜８時間以内に誘発させ る初期速度で放出できるものでなければならない。 皮膚結合部位は経皮治療系のサイズの上限設定および反対に有用な放出速度の 下限設定において意義がある。結合部位に含まれる薬物の全量は放出系の表面積 に正比例しておりそして薬物の放出速度と無関係である。そのような系が除去さ れる時には、薬物の活性が停止する前に結合された薬物の全量が体に吸収される はずである。リスペリドンの高い能力を考慮すると、治療の早期終結を可能にす るには皮膚内で可溶化される薬物の量を０.５以下〜１ｍｇに保つことが好まし い。 本発明に従う適当なパッチは、リスペリドンを約５〜１００ｃｍ²そして好適 には約１０〜５０ｃｍ²、特に約２０ｃｍ²の無傷の皮膚を通して延長された期間 にわたり且つ約０.５〜２０μｇ／ｃｍ².時の範囲内 そして好適には約１〜５μｇ／ｃｍ².時の範囲内の速度で放出する。このように して放出される時には、薬物放出装置の表面積の適切な選択により安全で且つ有 効な薬用量形態を保ちながら個別患者の要望に適する滴定範囲を与える合計薬物 添加速度を得ることが可能である。本発明に従う適当なパッチは４日間までの投 与を可能にするのに十分な（Ｉ）および（II）を含んでなる。１〜３日の摂取法 が好適であると考えられる。 長期の抗精神効果が望まれる時には、使用ずみのパッチを除去しそして新しい 位置に新しい系を適用する。皮膚結合部位の飽和が結合された薬物の吸収と実質 的に同じ速度で起きるため、血液水準は実質的に一定に保たれるであろう。 リスペリドンの塩基形を投与するための経皮治療系およびその経皮投与方法に 課される条件を記載してきたが、以下の記述は種々の特定の速度調節された経皮 パッチデザインに関与するものである。図１〜５は全てそのようなパッチの断面 図である。 第一のタイプの速度調節された経皮パッチを図１に示す：薬物貯蔵器（１）は 薬物−不透過性裏材（２）と速度−調節用重合体膜との間に挟まれており、その 膜の外側表面上には接着剤重合体の層（３）が適用されている。速度−調節用重 合体膜（４）は特定の浸透性を有しておりそして非多孔性（均質もしくは不均質 ）重合体材料または多孔性（半透過性）膜からつくられる。 薬物貯蔵器（１）は固体、懸濁液または溶液の形態で存在しうる。好適には、 薬物貯蔵器（１）は （ｉ）液体媒体中に懸濁させた固体重合体マトリックス［例えばシリコーン流体 中のポリイソブチレン］中に均質に分散させた（Ｉ）および （II）を含んでなる懸濁液、または （ii）放出可能な溶媒［例えばアルキルアルコール類およびジオール類、例えば エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、ラウリル アルコール、リノレニルアルコール、およびプロピレングリコール］中に（Ｉ） および（II）を含んでなる薬物溶液 を含有する。放出可能な溶媒、例えばプロピレングリコールはリスペリドン自身 に対する皮膚浸漬促進性質を有しているかもしれない。従って、薬物溶液は特に プロピレングリコールを放出可能な溶媒として含んでなる。 薬物貯蔵器（１）が０.１〜１０重量％の（Ｉ）、０.１〜１０重量％の（II） 、および１００％にするための量のプロピレングリコールを含有するパッチが図 １に示されている経皮放出系中への挿入に関する選択方式として現在考えられる 。 薬物−不透過性裏材（２）は好適にはプラスチックラミネート、例えばポリエ ステルフィルムラミネートまたはポリエステル−ポリウレタンフィルム（空気お よび水透過性である）である。好適にはそれは柔軟性でありそしてそれは金属処 理されていてもよい。流れが皮膚の浸透性によってでなく系自身により調節され る系を得るためには、それを適用する皮膚を通る（Ｉ）および（II）の流れより 低い水準に速度を調節する重合体膜（４）が薬物貯蔵器からの（Ｉ）および（II ）の流れを制限する。 患者に放出される皮膚浸透促進剤の量を最少にするためには、パッチが薬物貯 蔵器からの（Ｉ）の流れを薬物貯蔵器からの（II）の流れより実質的に多く制限 する重合体膜（４）を有することが有利である。 速度調節用膜は約０.５〜５ｍｍの厚さそして好適には約１〜３ｍｍの厚さで あることができる。それは一般的にはエチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ） 、ポリ酢酸ビニルまたはポリプロピレンから製造することができる。適切な系寿 命を与えるためには、充填量は約５〜５０ｍｇ／ｃｍ²であり、それは約０.０１ 〜５ｍｇ／ｃｍ²の乾燥充填量を与える。 接着剤層（３）は薬物−相容性の低アレルギー性感圧接着剤重合体を含んでな り、そして薬物貯蔵器（１）から皮膚への（Ｉ）および（II）の流れ経路の中に 配置されうる。シリコーン接着剤、ポリアクリレート、ポリイソブチレンが特に 有用であると考えられる。しかしながら、この系（および以下の設計）を皮膚上 に保つために他の手段を使用することができる。そのような手段は系から皮膚へ 薬物経路外に接着剤の周辺環を含んでおり、その場合接着剤は薬物と相容性であ る必要はない。接着剤上張りまたは他の固定手段、例えばバックル、ベルト、お よび弾性アーム帯の使用も考えられる。 貯蔵器内部の薬物調合物は射出成形、噴霧コーテイング、マイクロカプセル化 および当該技術分野で既知の他の技術により導入することができる。重合体膜透 過性−調節系からの薬物の放出速度は一定でなければならない。このタイプの速 度−調節された薬物放出系からの薬物の放出は分配係数および薬物の拡散性並び に速度調節用重合体膜（４）の厚さおよび性質を適切に選択することにより調節 される。 第二のタイプの速度調節パッチが図２に示されており、薬物貯蔵器（１）は（ Ｉ）および（II）を均質に分散させた親水性もしくは疎水性重合体のマトリック スを含んでなり、該薬物貯蔵器（１）は薬物−不透 過性裏材（２）から製作された区画中の閉塞性底板（５）の上に設置されており 、そして接着剤層（３）をパッチの周囲に沿って適用して薬物貯蔵器（１）を取 り囲む接着剤縁の片を形成する。（Ｉ）、（II）および重合体を均質に分散させ ることにより、薬物を添加した重合体が製造される。それを次に規定された表面 積および調節された厚さを有する形状に成形し、その形状を次に閉塞性底板（５ ）の上に設置する。定常状態で放出は連続的であるが、放出される薬物の量は期 間の平方根に比例するため一定ではない。このタイプのパッチでは、薬物の放出 は充填薬用量および重合体を適切に選択することにより調節される。吸収剤パッ ド（６）を（２）と（５）との間に挟むことができる。 薬物を例えばポリ(イソブチレン)またはポリ(アクリレート)をベースにした接 着剤重合体の中に直接分散させることにより薬物貯蔵器を調合することもできる 。この薬物が添加された接着剤重合体を次に薬物−不透過性裏材に付けて薬物貯 蔵器の単一層または多重層を形成する。このタイプのパッチ設計は図３に示され ており、（Ｉ）および（II）が比例方法で均質に分散されている親水性もしくは 疎水性重合体のマトリックスを薬物貯蔵器（１）が含んでなる。剥離可能な裏材 部品（７）または使用する前に除去するように適用されている好適にはシリコー ン処理されたレリースライナーが薬物貯蔵器を使用前に被覆するために有利に使 用される。 図４は従来の設計の変形を示しており、（Ｉ）および（II）が比例方法で均質 に分散されている親水性もしくは疎水性重合体のマトリックスを薬物貯蔵器（１ ）が含んでなるため薬物−不透過性層（２）に対する皮膚接触表面から上昇する 濃度勾配が生ずる。層の薬物充填水準の増加 が拡散経路における増加を補いそして適切な環境下では薬物放出特徴を得ること ができる。この方式の変法は、意図する薬物の重合体熔解度を変えるかまたは接 着剤マトリックスの種々のラミネート中の薬物結晶の粒子サイズ分布を変えるこ とからなる。 図５は第四のタイプの設計を示しており、（Ｉ）および（II）を含んでなる分 離した浸出不能の顕微鏡的寸法の貯蔵器のマトリックスを薬物貯蔵器（１）が含 んでなり、該薬物貯蔵器（１）が薬物−不透過性裏材（２）から製作された区画 中の閉塞性底板（５）の上に設置されており、そして接着剤層（３）がパッチの 周囲に沿って適用されて薬物貯蔵器（１）を取り囲む接着剤縁の片を形成する。 最初に薬物固体を水−混和性薬物溶解剤の水溶液の中に懸濁させそして次にこの 薬物懸濁液を親油性重合体の中に高剪断機械力により分散させて複数の浸出不能 な顕微鏡的寸法の薬物貯蔵器を形成することにより薬物貯蔵器が製造される。重 合体連鎖をその場で直ちに架橋することにより熱力学的に不安定な分散液が固定 される。このタイプのパッチでは、薬物の放出は液体区画中および重合体マトリ ックス中の薬物の溶解度により分配−調節法またはマトリックス拡散−調節法に 従うことができる。 そのような系は容易に製作されるという利点を有するが、速度調節用膜の不存 在下では薬物を主として特定個人の適用部位における皮膚の浸透性により決めら れる速度で放出する。それ故、この系はここに記載された範囲内の薬物放出速度 を与えるために使用できるが、実際の放出は図１に一般的に記載されている系の ように正確に調節することはできない。接触接着剤／貯蔵器層の製作に適する材 料には、１８％までの酢酸ビニル含有量を有するＥＶＡ重合体並びに１５〜２５ ％の高分子量ポリ イソブチレン（例えば、平均分子量１,２００,０００）、２０〜３０％の低分子 量ポリイソブチレン（例えば、平均分子量３５,０００）および残りの量の軽質 鉱油を含有する約１０ｍＰａ.ｓ（センチポイズ）の３８℃の粘度を有するポリ イソブチレン／鉱油が包含される。薬物の他に、当技術で既知のように、薬物貯 蔵器−接触接着剤層は添加剤、浸透促進剤および他の物質を含有することもでき る。 上記の薬物貯蔵器は別の成分を含んでなっていてもよい。パッチ中の例えばバ クテリア、酵母および菌・カビの如き微生物の成長を防止するために、防腐剤を 加えてもよい。適する防腐剤は物理化学的に安定であり且つ上記の環境中で有効 でなければならない。それらは安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピ ルパラベン、イミダゾリジニルウレア（＝Ｇｅｒｍａｌｌ １１５^R）およびジ アゾリジニルウレア（＝Ｇｅｒｍａｌｌ II^R）、フェノキセトール、ベンジル アルコール、第４級化合物、例えば塩化ベンジルアルコニウムなどを含んでなる 。防腐剤の濃度は０.０５％〜１％、特に０.１％〜０.５％の範囲であり、そし て最も特に約０.２％であることができる。 薬物貯蔵器は当該技術分野で既知の工程に従い殺菌してもよい。薬物貯蔵器は ガンマ線照射により殺菌してもよい。薬物溶液を無菌濾過しそして次にオートク レーブにより殺菌することができる。 パッチは場合により調合技術において既知の別の成分、例えば安定剤（ＥＤＴ Ａ）、酸化防止剤（ＢＨＴ、ＢＨＡ）、溶解促進剤（シクロデキストリン類）、 粘度調節剤、界面活性剤（特に非イオン性）、水和剤（ウレア）、可塑剤（ミリ スチン酸イソプロピル）および同様な成分を含んでいてもよい。 使用ずみ系の中の残存薬物を最少にするために、我々はマトリックス物質中の リスペリドンの初期濃度を１ｍｇ／ｃｍ²以下になるように選択すべきであるこ とを発見した。この理由のために、単位活性が低濃度でもよい貯蔵器系が本発明 によると好ましいとここでは考えられる。 本発明に従う経皮リスペリドン放出系の種々の層を製作するために使用できる 広範囲の材料がいくつかの特許に記載されている。本発明は従って、必要な機能 を達成可能にするために今後当該技術分野で自明になるものを含むここに特に開 示されているもの以外の材料の使用も意図する。 下記の実施例は本発明の範囲を全ての面で説明するものであり、全ての百分率 は断らない限り重量による。実験の部：リスペリドンの経皮浸透の試験管内試験 無毛ラット（Ｉｆｆａ ｃｒｅｄｏ）の切除したての全部の厚さの腹部皮膚が 設置されている垂直な二区画拡散セル組み立て体を使用する試験管内モデル。ド ナー溶液は１.５ｍｌの量を有しておりそしてリスペリドン、Ｈ³−リスペリドン （１μＣｉ／ｍｌ）、溶媒および透過促進剤を含んでなっていた。全ての実験に おける受容体溶液はハンク均衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）とナトリウムアジ ドからなっていた。受容体溶液をサンプル採取しそして放射活性の測定（Ｒｅａ ｄｙ Ｓａｆｅ, Ｂｅｃｋｍａｎｎ−Ｗａｌｌａｃ １４１０ＬＫＢ）により薬物 濃度を評価することにより皮膚透過特性を５０時間まで追跡した。受容体区画で 検出された累積量対皮膚面積の比（ｎｇ／ｃｍ²）を時間の関数としてプロット しそして種々の溶媒および皮膚透過促進剤の存在下で皮膚を通るリスペリドンの 流れをそのプロットした結果の線状部分から推論した。実験１ ：ホウ酸塩緩衝液ｐＨ１０、０.１Ｍ＋４０ｍｇ／ｍｌのリスペリドン 流れ：０.１８１μｇ／ｃｍ².時 潜伏期間：測定されなかった実験２ ：ホウ酸塩緩衝液ｐＨ１０、０.１Ｍ（９００μｌ／ｍｌ）＋エタノール （９５％、１００μｌ／ｍｌ）＋リスペリドン（１００μｇ／ｍｌ） 流れ：０.８６９μｇ／ｃｍ².時 潜伏期間：１３.９時間実験３ ：プロピレングリコール＋ユーカリ油（０％、１％、５％）＋リスペリド ン１０ｍｇ／ｍｌ 流れ（０％）：３.８９μｇ／ｃｍ².時 流れ（１％）：４.５４μｇ／ｃｍ².時 流れ（５％）：１２６.７４μｇ／ｃｍ².時 潜伏期間（０％）：１４.２時間 潜伏期間（ＬＡ％）：１５.２時間 潜伏期間（５％）：６.２時間実験４ ：プロピレングリコール＋オレイン酸（ＯＡ）またはラウリン酸（ＬＡ） （０％、５％）＋リスペリドン１０ｍｇ／ｍｌ 流れ（０％）：３.８９μｇ／ｃｍ².時 流れ（５％ＯＡ）：１８.９μｇ／ｃｍ².時 流れ（５％ＬＡ）：１５.３９μｇ／ｃｍ².時 潜伏期間（０％）：１４.２時間 潜伏期間（５％ＯＡ）：１７時間 潜伏期間（５％ＬＡ）：４.３時間 これらの結果からいくつかの結論を引き出すことができる。 １．エタノールを用いるまたは用いないホウ酸塩からのリスペリドンの浸透は低 すぎて実用的な価値がない。 ２．プロピレングリコールからのリスペリドン透過は前のものより断然多かった 。皮膚浸透促進剤として５％ユーカリ油を用いる非常に高い流れは多分皮膚損傷 によるものである。 ３．オレイン酸およびラウリン酸は各々プロピレングリコールからのリスペリド ンの経皮浸透を、それが適当なサイズのパッチ（約２０ｃｍ²）中で意味ある薬 用量（０.５〜８ｍｇ／日）のリスペリドンを容易に放出できるような方法で促 進した。実施例１ １０ｇのリスペリドンおよび５０ｇのオレイン酸を１００ｍｌのプロピレング リコール中に撹拌により溶解させる。この溶液を水性アクリレート接着剤分散液 に撹拌しながら加える。接着剤シックナーを加えそして生じた混合物を均質にな るまで撹拌する。次に、混合物を例えばポリエステルフィルムラミネートの如き 不透過性裏材の上にコーテイングしそして乾燥する。レリースライナー（例えば シリコーン処理したプラスチックシート）を接着剤層に積層する。最終的シート をダイ切断して、各々が個別に包装された約２０ｍｇのリスペリドンを含んでな る約２０ｃｍ²の経皮装置を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.（ａ）リスペリドン（Ｉ）および（Ｉ）を治療的に有効な速度で延長された 期間にわたり放出するのに十分な量のリスペリドン用の皮膚浸透促進剤（II）を 含んでなる薬物貯蔵器（１）、並びに （ｂ）薬物−不透過性裏材（２） を含んでなる延長された期間にわたり無傷の皮膚を通してのリスペリドンの速度 −調節された経皮投与のための医療用パッチ。 ２．皮膚浸透促進剤（II）が脂肪酸類、脂肪酸類のモノグリセリドエステル類、 Ｃ₈−Ｃ₁₈アルキル糖類、Ｃ₈−Ｃ₁₈アシルカルニチン類、アゾンおよびＣ₁−Ｃ_{1 4} アルキルメチルスルホキシド類よりなる群から選択される請求の範囲第１項記 載のパッチ。 ３．（Ｉ）を無傷の皮膚を通して１０〜４００μｇ／時の範囲内の速度で該延長 期間の実質的部分にわたり放出させる請求の範囲第２項記載のパッチ。 ４．該無傷の皮膚の面積が５〜１００ｃｍ²の範囲内である請求の範囲第２項記 載のパッチ。 ５．（Ｉ）を無傷の皮膚を通して０.５〜２０μｇ／時.ｃｍ²の範囲内で放出さ せる請求の範囲第２項記載のパッチ。 ６．４日間までにわたる（Ｉ）の投与を可能にするのに十分な（Ｉ）および（II ）を含んでなる請求の範囲第２項記載のパッチ。 ７．薬物貯蔵器（１）が薬物−不透過性裏材（２）と速度−調節用重合体膜（４ ）との間に挟まれており、この膜の外側表面上に接着剤重合体の層（３）が適用 されている請求の範囲第１項記載の重合体膜浸透−調節されたパッチ。 ８．薬物貯蔵器（１）が （ｉ）液体媒体中に懸濁させた固体重合体マトリックス中に均質に分散させた（ Ｉ）および（II）を含んでなる懸濁液、または （ii）放出可能な溶媒中に（Ｉ）および（II）を含んでなる薬物溶液 を含有する請求の範囲第７項記載のパッチ。 ９．薬物溶液が放出可能な溶媒としてプロピレングリコールを含んでなる請求の 範囲第８項記載のパッチ。 １０．薬物貯蔵器（１）が０.１〜１０重量％の（Ｉ）、０.１〜１０重量％の（ II）および１００％にするためのプロピレングリコールを含んでなる溶液を含有 する請求の範囲第９項記載のパッチ。 １１．速度−調節用重合体膜（４）が、多孔性重合体膜または非多孔性重合体膜 である請求の範囲第７項記載のパッチ。 １２．速度−調節用重合体膜（４）が、薬物貯蔵器からの（Ｉ）および（II）の 流れを、それを適用する皮膚を通る（Ｉ）および（II）の流れより少ない水準に 制限する請求の範囲第１１項記載のパッチ。 １３．重合体膜（４）が薬物貯蔵器（１）からの（Ｉ）の流れを薬物貯蔵器（１ ）からの（II）の流れより実質的に多くなるように制限する請求の範囲第１１項 記載のパッチ。 １４．接着剤層（３）が薬物貯蔵器（１）から皮膚への（Ｉ）および（II）の流 路の中に配置されている請求の範囲第７項記載のパッチ。 １５．薬物貯蔵器（１）が、（Ｉ）および（II）が均質に分散されている親水性 または疎水性重合体のマトリックスを含んでなり、該薬物貯蔵器（１）が薬物− 不透過性裏材（２）からつくられた区画中の閉塞性底板（５）の上に設置されて おり、そしてここで接着剤層（３）をパッチ の周囲に沿って適用して薬物貯蔵器（１）を取り囲む接着剤縁の片を形成せしめ る、請求の範囲第１項記載の重合体マトリックス拡散−調節されたパッチ。 １６．薬物貯蔵器（１）が、（Ｉ）および（II）が均質に分散されている感圧接 着剤重合体を含んでなる請求の範囲第１項記載の重合体マトリックス勾配−調節 されたパッチ。 １７．薬物貯蔵器（１）が、（Ｉ）および（II）が比例方式で分散されている感 圧接着剤重合体の多層接着剤層を含んでなり、かくして皮膚接触表面から薬物− 不透過性層（２）の方向に生ずる濃度勾配を形成せしめる請求の範囲第１項記載 の重合体マトリックス勾配−調節されたパッチ。 １８．薬物貯蔵器（１）が、（Ｉ）および（II）を含んでなる多数の分離したリ ーチングできない極微の薬物貯蔵器が均質に分散されている親水性または疎水性 重合体のマトリックスを含んでなり、該薬物貯蔵器（１）が薬物−不透過性裏材 （２）からつくられた区画中の閉塞底板（５）の上に設置されており、そしてこ こで接着剤層（３）をパッチの周囲に沿って適用して薬物貯蔵器（１）を取り囲 む接着剤縁の片を形成する請求の範囲第１項記載の微量貯蔵器分配−調節パッチ 。 １９．リスペリドンを無傷の皮膚領域を通して治療的に有効な速度で延長された 期間にわたり請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の薬物パッチで投与する ことを含んでなる、抗精神効果を誘発および維持するかまたは神経変性障害に関 連する行動障害を緩和する方法。