JPH11502520A - 難水溶性の光増感性化合物の投与に適した乳濁液及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 親水性相中に分散する疎水性相としての脂質、難水溶性の光増感性化合物、界面活性剤、及び、補助界面活性剤としての胆汁酸塩からなる、患者に投与するのに好適な乳濁液を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 難水溶性の光増感性化合物の投与に適した乳濁液及びその使用 技術分野 本発明は、難水溶性で薬学的に活性な光増感性化合物の乳濁液、特にピロール 系大環状化合物の乳濁液を提供することに関する。このような化合物としては、 天然又は合成のポルフィリン、天然又は合成のクロリン、天然又は合成のバクテ リオクロリン、合成のイソバクテリオクロリン、フタロシアニン、ナフタロシア ニン、並びに、ポルフィセン、サプフィリン及びテキサフィリン等の拡大された ピロール系大環状化合物、並びに、これらの誘導体が挙げられる。本発明の乳濁 液は、有酸素下及び無酸素下の光線療法及び／又は光線診断において有用である 。本発明の乳濁液は、静脈投与が可能である。 従来の技術 光反応性薬品は、特定の波長を有する光線を受けなければ不活性な状態にある という特異な化合物である。光力学的な治療法は、任意の光反応性薬品を患者に 静脈投与することから始まった。まず、上記薬品は全身に分散して、正常か否か に関わらずほとんどの細胞に取り込まれる。通常３〜４８時間が経過すると、正 常な組織のほとんどから薬品は取り去られ、異常増殖している細胞や他の異常細 胞においてより多量の薬品が保持される。 この光増感剤がある特定の波長を有する光線を浴びると、光力学的に活性化す る。この光線は、大抵の場合、しかし必ずしもその必要はないが、レーザーを特 別な形状の光ファイバーを通過して照射することにより、細胞内の薬品を活性化 する。この活性化によって、細胞毒性種（フリーラジカル及び／又は一重項酸素 ）が生成し、光増感剤を含む細胞を選択的に急速に破壊する。ある種の光波長は 、急速に増殖している細胞を破壊し治療することにおいて最適であって、その他 の波長は、可視の蛍光を誘発するために、このような細胞を同定し診断すること において理想的である。 現在、光力学的治療で使用することを目的として、新世代の光増感剤が研究さ れ開発されている。このような光増感剤としては、強度の疎水的特質を有する、 クロリン（例えば、ベンゾポルフィリン誘導体）、プルプリン及びフタロシアニ ンが挙げられる。広範囲に渡る動物実験によると、このような難水溶性のピロー ル系大環状化合物では、高い保持力のために、異常細胞と正常細胞とを区別する 診断上及び治療上における特性が最大になる傾向がある。適切な誘導体を用いる と、ポルフィリンの水に対する溶解度を向上させることは可能ではあるが、その 結果、組織に対する特性が大きく減少する可能性がある。このため、比較的に水 溶性であるピロール系大環状化合物の単純な水／アルコール溶液では、かなり有 用性が減少することが分かっている。 これら新世代の光増感剤で好適な製剤を製造する為には、大きな難問が控えて いる。より親油性のポルフィリンでは、生体内と生体外のいずれの予備実験にも ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／水溶液が好適である。しかし、臨床的に使 用するには、ジメチルスルホキシドは適切な分散媒とは考えられない。難水溶性 ポルフィリン誘導体のミセルは、非イオン性界面活性剤であるクレモファーＥＬ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）（ポリオキシエチル化ヒマシ油）を用いて製造さ れるが、深刻なアナフィラキシー様反応が報告されており、ステロイドを用いる 予備麻酔が必要である。種々の有機溶媒混合物（例えば、ポリエチレングリコー ル、プロピレングリコール、ｔ−ブタノール、ジメチルアセトアミド）もまた、 親油性のポルフィリン誘導体を溶解させる。しかしながらこのような系を用いる と、この溶媒による局所的な血管の炎症や血流で希釈される際の薬品の沈降を一 因とする注射時の痛みや静脈炎を伴う場合が多い。さらに、この溶媒は代謝が困 難であって、望ましくない中毒性の副作用もある。 これら新世代のポルフィリンは、疎水的な性質に加えて、その平坦な環状構造 間の「サンドウィッチ型」相互作用のために、凝集体を形成する傾向が高い。こ の分子凝集体のために、結晶状の薬品が溶解せず、適度な貯蔵安定性を備えた無 粒子状の製剤を作ろうという多様な努力が妨げられている。 更にこの製剤の困難な点は、すでに報告されているように、多くのピロール系 大環状化合物が光酸化を受けやすい点である。 いつくかのリポソーム型ポルフィリン製剤は、人間への臨床実験段階にある。 このようなポルフィリンとしては、ベンゾポルフィリン誘導体（クワドラ・ロジ ック・テクノロジーズ（Ｑｕａｄｒａ Ｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ）社、バンクーバー、カナダ）、及び、Ｚｎ−フタロシアニン（チバガイギー（ ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）社、バーゼル、スイス）がある。リポソームは、水和し た人工リン脂質が二層状に配列した、内部が空洞のミクロン以下の小胞である。 しかしながら、難水溶性の光増感性薬品の注入に好適で、熱に対して安定な水中 油型の乳濁液は、出願人の知る限りにおいては報告されていない。水中油型の乳 濁液とは、微細な油滴が、油滴を安定化させるための界面活性剤を含んで、連続 的な水相中に分散したものである。 発明の要約 本発明は、難水溶性で薬学的に活性な光増感性化合物を、必要とする患者に投 与するのに適した乳濁液に関する。この組成物は、薬学的に許容される親水相と しての脂質、有効量の光反応性化合物、界面活性剤及び補助界面活性剤からなる 。上記補助界面活性剤は、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸及びこ れらの混合物からなる群より選択される胆汁酸の塩である。 また、本発明は、難水溶性の薬学的に活性な光増感性化合物を用いて患者を治 療する方法であって、上記患者に上述した構成の乳濁液を投与することからなる 方法に関する。上記治療は、有酸素下若しくは無酸素下の光線治療及び／又は光 線診断であってもよい。 本発明の乳濁液は、容易に代謝可能な賦形剤であって、純粋な原料として、薬 学的に許容できる形状で比較的低価格で市販されている賦形剤を用いて製造する ことができる。この組成物は、最終段階の加熱殺菌に対して化学的にも物理的に も安定である。故にこの乳濁液は、オートクレーブで処理することが可能である 。更に、上記組成物は、上記薬品が目に見えて再結晶することなく、非常に良好 な貯蔵安定性を示す。上記乳濁液は、比較的に不透明であることから、光線に対 して耐性を有する。 以上のような特質は、従来のリポソーム型製剤の特徴とは大きく異なる。例え ば、リポソーム型製剤は熱に対して安定ではないため、加熱殺菌をすることがで きず、代わりに殺菌ろ過を必要とする。 リポソーム型製剤は凍結乾燥したものでなければ、特には貯蔵に対して安定で ない。このリポソーム型製剤はその懸濁液が半透明であるため、光によって非常 に影響を受けやすい。 図面の要約 図１は、腫瘍の用量−反応曲線を例示している。 発明を実施するための最良の形態 使用する光増感性化合物は、難水溶性の光反応性化合物であって、通常、水に 対する溶解度が約１００ｍｇ／リットル以下である。本発明の好ましい化合物と しては、天然又は合成のポルフィリン、天然又は合成のクロリン、天然又は合成 のバクテリオクロリン、合成のイソバクテリオクロリン、フタロシアニン、ナフ タロシアニン等の光反応性ピロール系大環状化合物、並びに、ポルフィセン、サ プフィリン及びテキサフィリン等の拡大されたピロール系大環状化合物、並びに 、これらの誘導体が挙げられる。 以下の構造式で、適切なピロール系大環状化合物類を例示する。 上記ピロール系大環状化合物の使用量は、通常、０．０１〜約１ｇ／１００ｍ ｌ、好ましくは約０．０５〜約０．５ｇ／１００ｍｌであって、一般的な使用量 としては約０．１ｇ／１００ｍｌである。 疎水性成分は、植物若しくは動物由来の天然油脂又は天然脂肪等の薬学的に許 容されるトリグリセリドからなり、好ましくは、大豆油、紅花油、魚油、クロス グリ種子油、ルリチシャ油、パーム油、綿実油、コーン油、ひまわり油、オリー ブ油又はココナッツ油からなる群より選択される。 所望により、油脂の物理的混合物及び／又は相互エステル化混合物を用いるこ とができる。 好ましい油脂は、Ｃ₈〜Ｃ₁₀の中程度の鎖長を有するトリグリセリドであって 、飽和しているものがより好ましい。好ましいトリグリセリドは、ココナッツ油 から得られる留出物である。 本発明の乳濁液は、通常、脂肪又は油脂の含量が、約５〜約５０ｇ／１００ｍ ｌ、好ましくは約１０〜約３０ｇ／１００ｍｌであって、一般的な例としては約 ２０ｇ／乳濁液１００ｍｌである。 本発明の乳濁液は、リン脂質、大豆リン脂質、ポリオキシエチレンとポリオキ シプロピレンからなる非イオン性ブロック共重合体（例えば、ポロキサマー（ｐ ｏｌｏｘａｍｅｒｓ））、合成又は半合成のリン脂質等の安定剤を更に含有する 。好ましい安定剤は、精製した卵黄リン脂質である。 上記安定剤は、上記組成物中における含量が、通常、約０．１〜約１０ｇ／１ ００ｍｌ、好ましくは約０．３〜約３ｇ／１００ｍｌであり、一般的な例として は約１．５ｇ／１００ｍｌである。 本発明の結果を得るためには、補助安定剤としてある種の胆汁酸塩が存在する ことが重要である。この塩は、コール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸 からなる群より選択される胆汁酸の薬学的に許容される塩であって、好ましくは コール酸の薬学的に許容される塩である。上記塩としては、アルカリ金属塩又は アルカリ土類金属塩が一般的であり、好ましくはナトリウム、カリウム、カルシ ウム又はマグネシウム塩で、より好ましくはナトリウム塩である。所望により胆 汁酸塩の混合物を用いることができる。 胆汁酸塩の使用量は、通常、約０．０１〜約１．０ｇ／１００ｍｌ、好ましく は約０．０５〜約０．４ｇ／１００ｍｌであって、一般的な例としては約０．２ ｇ／１００ｍｌである。 更に、上記乳濁液のｐＨは、約７．５〜約９．５、好ましくは約８．５を示す 必要がある。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マ グネシウム及び水酸化アンモニウム等の薬学的に許容される塩基を加えることに より、必要に応じて上記ｐＨを所望の値に調節することができる。 上記乳濁液は、任意の体積になる為に必要とされる容量の注射用水を更に含有 する。 所望により、上記乳濁液は、補助界面活性剤、等張剤、酸化防止剤、栄養剤、 微量元素及びビタミン等の補助成分を含有することができる。 上記等張剤の使用に当たっては、通常、約０．２〜約８．０ｇ／１００ｍｌ、 好ましくは約０．４〜約４ｇ／１００ｍｌで使用し、例としては約１．９ｇ／１ ００ｍｌで使用する。この物質は浸透圧を調節して、上記乳濁液を血液と等張に する。 等張剤の例としては、グリセリン；アラニン、ヒスチジン、グリシン等のアミ ノ酸、並びに／又は、キシリトール、ソルビトール及び／若しくはマンニトール 等の糖アルコールがある。 酸化防止剤を用いると、上記乳濁液の安定性を高めることができ、その一般的 な例としては、ｄ１−α−トコフェロールがある。使用に当たっては、約０．０ ０５〜約０．５ｇ／１００ｍｌ、好ましくは約０．０２〜約０．２ｇ／１００ｍ ｌの量で使用し、一般的な例としては約０．１ｇ／１００ｍｌで使用する。 上記乳濁液は、エチルアルコールやベンジルアルコール等のアルコール等の補 助溶媒、好ましくはエチルアルコールを更に含有することができる。使用に当た っては、通常、約０．１〜約４．０ｇ／１００ｍｌ、好ましくは約０．２〜約２ ｇ／１００ｍｌの量で使用し、一般的な例は約１ｇ／１００ｍｌである。 難水溶性の光増感性化合物、特に油相に溶解するのが極めて困難な結晶を形成 している光増感性化合物の溶解を容易にするために、上記のエタノールは好適で ある。従って、エタノールを効果的に使用するには、調製の際に上記油相に直接 添加しなければならない。最大の効果を上げるためには、エタノールは上記油相 の約５％〜１５重量％を占める必要がある。特にエタノールが上記油相の５重量 ％以下である場合は、上記光増感性化合物の溶解が極めて低速である。エタノー ル濃度が１５％を超過すると、目的製品中の最終濃度が高すぎて、乳濁液の品質 が大きく低下する。高濃度のエタノールを用いると、注射用の製品には適さない 、巨大で乳化が不十分な油滴（＞５μｍの粒径）の形成が促進される。 本発明の乳濁液は、経口、並びに、静脈、筋肉及び皮下に行う注射等の従来技 術を用いて投与することができる。投与又は血管中に導入する時には、上記乳濁 液の粒径は、約５μｍ以下、より好ましくは約０．５μｍ以下である。 本発明の乳濁液は、安定かつ薬学的に適切な、脂質ベースの輸送系の必要性を 満たすと同時に、生体内における薬効保持の一定要件に応じたものである。本発 明で用いられる分散媒組成物はとりわけ、薬学的に好ましくない有機溶媒、可溶 化剤、油脂又は乳化剤を回避しているので、注入に適したものである。 本発明の水中油型乳濁液は、以下の手順に沿って調製される。窒素ガスを散布 しながら、トリグリセリド油を５０〜７０℃に加熱する。完全な溶解又は均一な 懸濁のために、高速混合機又は旋回ミキサーを用いて約５〜約２０分間処理しつ つ、安定剤（例えば卵黄リン脂質）、胆汁酸塩、アルコール（例えばエタノール ）、酸化防止剤（例えばα−トコフェロール）及び光増感性化合物の必要量を上 記トリグリセリドに添加する。 別の容器で、窒素ガスを散布しながら、必要量の水及び等張剤（例えばグリセ リン）を上記の温度（例えば５０〜７００℃）まで加熱する。 次いで、調製済みの油相にこの水相を移し、更に５〜１０分間の高速混合を続 行して、均一ではあるが粒の粗い前乳濁液（又は前混合物）を得る。この前混合 物を一般的な高圧ホモジナイザー（ＡＰＶガウリン（Gaulin））に移し、約８０ ００〜１００００ｐｓｉで乳化する。最終の乳濁液中において分散した油滴の粒 径は、５μｍ以下であり、その内の大部分は１μｍ以下である。この油滴の平均 粒径は１μｍ以下、好ましくは０．２〜０．５μｍである。ホウケイ酸（１型） ガラス製のビンに上記乳濁液の製品を充填し栓をして、回転式蒸気オートクレー ブで約１２１℃の最終的な加熱殺菌をする。 本発明の乳濁液は、約０〜−２０℃での冷凍と同様に加熱殺菌にも耐えること が可能である。比較的長時間、つまり、４〜８℃で１２〜１８箇月の間、物理的 及び化学的に微小な損傷しか受けずに保存することができる。 本発明で用いられる分散媒組成物は、配合される薬学的に活性な光増感性化合 物に対して化学的に不活性である。 本発明の乳濁液は、静脈投与の結果、非常に低い毒性しか示さず、静脈の炎症 や注射による痛みを感じない。上記乳濁液は、水平な台上での制御振動試験にお いても物理的及び化学的に僅かしか変化しない（例えば、非乳化表面油の形成） 。更には、本発明の水中油型乳濁液により、生体内における光反応性薬品の望ま しい薬物速度論及び組織分布が向上する。 以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例 にのみ限定されるものではない。 特に、以下では、薬品の溶解度を高めることになる、本発明の賦形剤が有する 特異な相互作用的性質を例示する。例として、エチルエチオプルプリンスズ（Ｓ ｎＥｔ₂）は、油脂１グラム当たり約０．４ｍｇしか溶解しなかった。このため 、２０％の水中油型乳濁液は、０．４／５＝０．０８ｍｇ／ｍｌの薬品しか含有 できない。このような低濃度では、許容できない程多量の脂肪を含む大量の注射 容量が必要となり、臨床的な使用が厳しく制限されることになる。しかし、本発 明では、このＳｎＥｔ₂濃度の１０倍を輸送することに成功した。 エチルエチオプルプリンスズ： 実施例１ ５ｍｌのガラス管で、ＭＣＴ油（ミグリオール８１０、ヒュールスアメリカ （Huls America）、ピスカタウェイ、ニュージャージー）として公知の中程度の 鎖長を有する油脂を、１０ｍｇ／ｇｍのＳｎＥｔ₂及び表１で示す賦形剤と合わ せる。賦形剤を使用する際には、以下の濃度（ｍｇ／油脂ｇｍ）で添加する：エ タノール５０；卵リン脂質７５；及びコール酸ナトリウム１０。３０分間５５℃ でガラス管を温置した後、室温（１９〜２２℃）で一晩静置する。沈殿物の塊を 取り除くためにガラス管を遠心分離にかけ、０．４５μｍのナイロン膜でその上 澄み液をろ過し、溶解していない薬品はすべて取り除く。次いで、分割したろ液 をクロロホルム：イソプロピルアルコール（１：１）で希釈して、薬品濃度を吸 光分光的に測定する（６６２ｎｍでの吸光度）。当該溶媒での特定ＳｎＥｔ₂濃 度の標準品を作成した。 実施例２ この実施例では、いくつかの胆汁酸塩の有効性の比較を例示する。実施例１に 記載の条件下で、ＭＣＴ油、卵リン脂質、エタノール及びＳｎＥｔ₂の混合物を ４．６ｍＭ¹の種々の胆汁酸塩と共に温置する。以下の表ＩＩで示すように、コ ール酸ナトリウムが最も有効な可溶化剤である。コール酸は油脂中で可溶化作用 を失う。 実施例３ この実施例では、上記胆汁酸塩の示す、補助界面活性剤の活性度を例示する。 特に、ｐＨ８．０での電気泳動移動度の変化から、乳化している油滴上の有効負 電荷（ゼータ電位）を測定する（マーベルンゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａＳｉｚｅｒ）２ｃ）。コール酸のｐＫａは６．４であるため、乳濁液の アルカリ性のｐＨでは完全にイオン化するものと考えられる。コール酸のアニオ ンは、水に対する高い溶解度（１５℃で＞５６９ｇ／ｌ）にも関わらず、油滴表 面上でリン脂質と会合するようである。表ＩＩＩで示すように、コール酸塩のこ の性質によって、リン脂質により安定化した乳濁液のゼータ電位が上昇する。標 準化台振動試験により測定された結果によると、本発明の物理的な安定性を向上 させる。コロイド系におけるゼータ電位と物理的な安定性の関係は、既に報告さ れている。 表ＩＶに記載の処方を用いた上述の方法により、ＳｎＥｔ₂乳濁液を製造する 。 実施例４ 移植可能で化学的に誘発した（ＦＡＮＦＴ）腫瘍を移植されたフィッシャー（ ｆｉｓｃｈｅｒ）３４４ラットを、エチルエチオプルプリンスズ（ＳｎＥｔ₂） と赤色光（６６０ｎｍ）を用いて治療した。本発明に記載の乳濁液を用いて、尾 の側面の静脈から丸薬の注入によりＳｎＥｔ₂を投与した。図１で示すように、 腫瘍反応は、４種類ある薬量のうちの一つを注入し、３種類の異なる光線量のう ちの一つに曝した９匹の動物のグループで評価した。コントロールの動物には、 薬品を含有しない乳濁液の分散媒を注入した。光治療後３０日にわたって、腫瘍 の再成長、治療箇所の組織の変化、及び、全般的な健康状態を一週間に３度検査 した。 腫瘍が無くなったラットの匹数を各治療の３０日後に測定して、図１で示す、 薬品と光線に関する腫瘍の薬物用量−反応曲線を作成した。 本発明に記載の乳濁液輸送系で投与すると、ＳｎＥｔ₂と赤色レーザー光は、 フィッシャー３４４ラットが有する移植可能でＦＡＮＦＴ−誘発の腫瘍の治療に 有効である。薬物用量、及び、腫瘍による光反応が証明された。臨床学的に不利 な事態は観察されず、薬品−乳濁液治療が死因であると思われるラットはいなか った。人間の臨床に試みるための現在の手順は、光増感性化合物としてＳｎＥｔ₂ を用いる本発明を利用している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 難水溶性で薬学的に活性な光増感性化合物を患者に投与するための乳濁液 で、親水性相に分散する疎水性相としての薬学的に許容される脂質、有効量の前 記光増感性化合物、安定剤、並びに、補助安定剤としての、コール酸、デオキシ コール酸、グリココール酸及びこれらの混合物からなる群より選択される胆汁酸 の塩からなる乳濁液。 ２． 前記難水溶性の光増感性化合物は、ピロール系大環状化合物である請求項 １記載の乳濁液。 ３． 前記脂質は、大豆油、紅花油、魚油、クロスグリ種子油、ルリチシャ油、 パーム油、ひまわり油、綿実油、オリーブ油、ココナッツ油及びこれらの物理的 混合物又は相互エステル化混合物からなる群より選択される請求項１記載の乳濁 液。 ４． 前記脂質は、脂肪酸が８〜１０個の炭素鎖を有するトリグリセリドである 請求項１記載の乳濁液。 ５． 前記脂質は、ココナッツ油から蒸留したトリグリセリドである請求項１記 載の乳濁液。 ６． 前記安定剤は、卵黄リン脂質である請求項１記載の乳濁液。 ７． 乳濁粒子は、５ミクロン以下の平均粒径を有する請求項１記載の乳濁液。 ８． 前記粒径は、０．５ミクロン以下である請求項１記載の乳濁液。 ９． 前記光増感性化合物の量は約０．０１〜約１ｇ／１００ｍｌであり、前記 脂質の量は約５〜約４０ｇ／１００ｍｌであり、前記胆汁酸塩の量は約０．０５ 〜約０．４ｇ／１００ｍｌである請求項１記載の乳濁液。 １０． 前記安定剤の量は、約０．３〜約３ｇ／１００ｍｌである請求項１記載 の乳濁液。 １１． 更に、等張剤を含有する請求項１記載の乳濁液。 １２． 前記等張剤は、約０．４〜約４ｇ／１００ｍｌの量で含有される請求項 １１記載の乳濁液。 １３． 前記等張剤は、グリセリンである請求項１１記載の乳濁液。 １４． 更に、酸化防止剤を含有する請求項１記載の乳濁液。 １５． 前記酸化防止剤は、約０．０２〜約０．２ｇ／１００ｍｌの量で含有さ れる請求項１４記載の乳濁液。 １６． 前記酸化防止剤は、α−トコフェロールである請求項１４記載の乳濁液 。 １７． 前記胆汁酸の塩は、コール酸の塩である請求項１記載の乳濁液。 １８． 前記塩は、コール酸ナトリウムである請求項１７記載の乳濁液。 １９． 更に、エチルアルコールを含有する請求項１記載の乳濁液。 ２０． 前記エチルアルコールの量は、約０．２〜２ｇ／１００ｍｌである請求 項１９記載の乳濁液。 ２１． 前記ピロール系大環状化合物は、少なくとも１つの天然又は合成のポル フィリン、天然又は合成のクロリン、天然又は合成のバクテリオクロリン、合成 のイソバクテリオクロリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、並びに、ポル フィセン、サプフィリン及びテキサフィリン等の拡大されたピロール系大環状化 合物、並びに、これらの誘導体からなる群より選択される請求項２記載の乳濁液 。 ２２． 前記ピロール系大環状化合物は、エチルエチオプルプリンスズ〔ＳｎＥ ｔ₂〕である請求項２１記載の乳濁液。 ２３． 前記ピロール系大環状化合物は、フタロシアニン亜鉛である請求項２１ 記載の乳濁液。 ２４． 前記ピロール系大環状化合物は、ベンゾポルフィリン誘導体〔ＢＰＤ〕 である請求項２１記載の乳濁液。 ２５． 前記ピロール系大環状化合物は、メソ−テトラ（ヒドロキシフェニル） クロリンである請求項２１記載の乳濁液。 ２６． 請求項１記載の乳濁液の有効量を患者に投与することからなる、光増感 性化合物で前記患者を治療する方法。 ２７． 前記投与は、静脈注射である請求項２６記載の方法。 ２８． 更に、前記ピロール系大環状化合物を活性化させるために、投与後に前 記化合物を光に曝すことからなる請求項２６記載の方法。 ２９． 請求項１記載の乳濁液の有効量を患者に投与し、次いで、前記患者の対 象組織に優先的に保持されている光増感性化合物の蛍光を誘発することができる 適切な波長の光線に前記患者を曝すことからなる、前記患者の病気の診断方法。