JPH11501911A

JPH11501911A - サイトカイン成長因子の引き起こす疾病の治療

Info

Publication number: JPH11501911A
Application number: JP8526928A
Authority: JP
Inventors: ビーマーゴリン、ソロモン
Original assignee: ビーマーゴリン、ソロモン
Priority date: 1995-03-03
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 1999-02-16
Also published as: ATE265851T1; EP0813409A4; DE69632396D1; CA2214531A1; WO1996027374A1; EP0813409B1; ES2220975T3; CA2214531C; AU697742B2; BR9607541A; AU5300596A; DE69632396T2; MX9706689A; EP0813409A1

Abstract

(57)【要約】好ましい実施態様において、ヒトおよびその他の動物におけるサイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成により引き起こされる疾病の予防および治療方法であって、ヒトまたはその他の動物にＮ−置換２（１Ｈ）ピリドンおよび／またはＮ−置換３（１Ｈ）ピリドンを含む薬学的物質の有効量を投与することを含んでなる方法、並びにヒトおよびその他の動物におけるサイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成により引き起こされる疾病の予防および治療用組成物であって、Ｎ−置換２（１Ｈ）ピリドンおよび／またはＮ−置換３（１Ｈ）ピリドンの有効量を含む薬学的製剤を含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】サイトカイン成長因子の引き起こす疾病の治療技術分野本発明は、一般的に、ヒトおよびその他の動物の疾病の予防および治療に関するものである。より詳細に、しかし制限するためではなく、本発明は、サイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成によって引き起こされる疾病の予防および治療のための組成物および方法に関するものである。背景技術４種のサイトカイン成長因子およびそれらに密接に関連する化学的ペプチド類、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β−１）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）およひ線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、の活性を阻止または阻害する化学物質（新薬）の臨床的適用は、下記の主要な増殖性疾病において極めて多大な医学的用途を有するであろう。すなわち免疫（アレルギー、自己免疫、免疫抑制）、腫瘍性疾病（白血病、悪性および良性充実性腫瘍）、線維症型病変（重要な器官すべて）、ウィルス性感染症（ヘルペス類、ラウスウィルスなど）、細菌または真菌感染症によっておきる組織損傷、並びに外傷、血管外溢出または隣接組織への出血を伴う血管破裂、および最後には血管閉塞（凝血または狭搾）によっておきる組織損傷である。上記の各状態は容易に間葉または間葉様細胞の活性化並びに大量増殖の引金を引き、その結果広汎な炎症、転位、並びに血管および器官構造の変形をひきおこす。これらは無能力な器官（すなわち肺、腎臓、皮膚、関節、心臓、脳など）の異機能の形で臨床的に認められ、経験される。将来性の見通しは、ＴＧＦ−β−１の役割に関する調査論文およびその他の成長因子に関する次に示すような幾つかの文献に見られる；ボーダー（Border）およびノーブル（Noble）、“組織線維症におけるトランスフォーミング成長因子（β）（Transforming Growth Factor［Beta］in Tissue Fibrosis）”、The Ne w England Journal of Medicine 、１９９４年１１月１０日、１２８６〜１２９２ページ；ヴァルガ（Varga）およびジメネツ（Jimenez）、“コラーゲン遺伝子発現の調節：全身性硬化症および他の疾病における線維症との関係（Modulation of Collagen Gene Expression：Its Relation to Fibrosis in Systemic Scler osis and Other Disorders）”、Annals of Internal Medicine、１２２巻、１号、１９９５年１月。したがって、本発明の主な目的は、サイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成によって引き起こされる疾病の予防および治療のための組成物および方法を提供することである。本発明のその他の目的、並びに本発明の特別の特徴、要件および利点は、以下の説明および添付の図面によって説明されもしくは明らかになるであろう。発明の開示本発明は、好ましい実施態様において、ヒトおよびその他の動物におけるサイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成によって引き起こされる疾病の予防および治療方法であって、ヒトまたはその他の動物に、Ｎ−置換２（１Ｈ）ピリドンおよび／またはＮ−置換３（１Ｈ）ピリドンを含む薬学的物質の有効量を投与することを含んでなる方法、並びに、ヒトおよびその他の動物におけるサイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成によって引き起こされる疾病の予防および治療用組成物であって、Ｎ−置換２（１Ｈ）ピリドンおよび／またはＮ−置換３（１Ｈ）ピリドンの有効量を含む薬学的製剤を含んでなる組成物を提供することによって、特に、上記の目的を達成するものである。図面の簡単な説明本発明およびその種々の面は、添付の図面を参照することによって容易に理解されよう。これらの図面は説明の目的のためにのみ示され、本発明の範囲を規定するものではない。図１Ａ〜６は、ヒトおよびその他の動物においてサイトカイン成長因子によって起きた疾病のピルフェニドンによる予防および治療効果を示すものである。発明を実施するための最良の態様５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン（『ピルフェニドン』）および関連物質は前記４種の成長因子の増殖および活性化作用を抑制し、その結果上記カテゴリーにおいて発生した下記病変を予防または正常化する：免疫（アレルギー、自己免疫、免疫抑制）、腫瘍性疾病（白血病、悪性および良性充実性腫瘍）、線維症型病変（すべての重要器官）、ウィルス性感染症（ヘルペス、ラウスウィルスなど）、細菌もしくは真菌感染症によっておきる組織損傷、並びに外傷、血管外溢出もしくは隣接組織への出血を伴う血管破裂、および最後に血管閉塞（凝血または狭窄）によっておきる組織損傷。ピルフェニドンおよび関連薬剤は、薬物学的方法で、in vitro 組織培養物および生きている動物もしくはヒトにおいて毒性作用をあらわす量よりはるかに少量でこれらの病原作用を薬物学的に抑制する。これら４種の成長因子が上記病因に果たす役割をある程度詳細に以下の諸段落で述べる：増殖性疾病の病因論において、種々のサイトカイン成長因子、例えばＴＧＦ− β−１血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などが存在する結果として過剰細胞増殖がおきる。例えば、血液中の細胞構成成分や損傷動脈血管壁によって生じる成長因子が、再発性血管狭窄症における平滑筋細胞の増殖を仲介する。損傷後の組織再構築にＴＧＦ−β−１とともに関連するその他のサイトカイン成長因子は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）である。in vivo 遺伝子トランスフェクション、遺伝子***（“ノックアウト”）、およびサイトカインの投与に関係した最近の諸研究が示すように、各サイトカインは組織修復において区別のある共力的役割を有している。例えばＦＧＦ−β−１血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、および／または線維芽細胞増殖因子（ＴＧＦ）などのサイトカイン類によって過剰細胞増殖が誘起されるかもしれない。組織修復における中心的できごとは、損傷に応答したサイトカインの放出である。トランスフォーミング成長因子Ｂ（ＴＧＦ−β−１）は組織修復を開始する鍵となる成長因子で、その持続的産生が組織線維症の発生の基礎となる（104、105参照）。（写し添付。）ＴＧＦ−β−１の分泌および作用の調節は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）安定化、潜伏性ＴＧＦ−β−１複合体の組み立ておよび活性化、並びにレセプター発現の調節を含む複雑な転写後のできごとに関係する。ＴＧＦ−β−１は細胞外基質の沈着を増強する広範囲の作用が独特である。これは、その他のサイトカイン類の作用の修復、協調または抑制の強力な調節物質としても機能する。生理的濃度では、ＴＧＦ−β−１は、ＰＤＧＦ（平滑筋細胞および線維芽細胞において）、ＦＧＦ（内皮細胞において）の産生を刺激または抑制したり、それらの相互作用を調節することによってこれらを調節し、修復工程を同期化およびコントロールする。ＴＧＦ−β−１は一貫して強力に細胞に作用し、細胞外基質の沈着を誘起する。トランスフォーミング成長因子−β−１の免疫学的拮抗物質は線維症を予防する。例えば、抗トランスフォーミング成長因子−Ｂ抗体の中和は、バルーン血管形成術において皮膚創傷治癒における順痕形成を阻止し、頸動脈内膜過形成の発生を予防した。線維芽細胞増殖阻害の測定１．ＷＩ３８細胞（５０，０００／ｍｌ）を２．０ＦＢＳ中で、成長因子の添加前に２４時間増殖させた；その後さらに７２時間培養した。全実験期間中、細胞は２．０％ＦＢＳ中に保持された。２．培養後、ろ過した中性赤（１０ｍｇ／１００ｍｌ）５００マイクロリットルを加えて１時間置いた。３．複数の単一層を温ＰＢＳ（生理食塩水）で２回洗い、過剰の染料を除去した。４．吸着された染料を、１００ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄中５０％エタノールを含む溶液で抽出した。５．各処理物から２００マイクロリットルを取り、９６ウェルプレートのウェル１つづつに加えた。６．ビオテックプレートリーダー（Biotek plate reader）を用い、光学濃度（Ｏ．Ｄ．）を５５０ｎｍで読み取った。７．細胞に保持された染料の量を細胞増殖の指標とした。成長因子により増強された線維芽細胞増殖の阻害ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子；またはＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）にさらした後のＷＩ３８線維芽細胞の増強された増殖は、細胞増殖培地に加えたピルフェニドンによって阻止された。ピルフェニドンはＴＧＦ−β−１（トランスフォーミング成長因子−ベータ−１）によって誘導されたＷＩ３８線維芽細胞培養物によるコラーゲン産生増加をも阻害した。ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）またはＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子にさらした後のＷＩ３８線維芽細胞の増強された増殖は、細胞増殖培地に加えたピルフェニドンによって阻止された。結論：１．ＰＤＧＦ、１．０ｍｃｇ／ｍｌ、は細胞増殖を著しく高めた。スチューデントのＴ＝８．３６；Ｐ＜０．０１２．ピルフェニドン（１００ｍｃｇ／ｍｌ）は単独投与の場合細胞増殖を著しく阻害したが、その抑制は有意ではなかった。スチューデントのＴ＝１．４９；統計的に有意でない３．ピルフェニドン（３００ｍｃｇ／ｍｌ）は単独投与の場合細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝１４．１；Ｐ＜０．０１４．ピルフェニドン（１００ｍｃｇ／ｍｌ）はＰＤＧＦ１．０ｍｃｇ／ｍｌによって誘起される増加した細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝８．１６；Ｐ＜０．０１５．ピルフェニドン（３００ｍｃｇ／ｍｌ）はＰＤＧＦ１．０ｍｃｇ／ｍｌによって誘起される増加した細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝１３．２；Ｐ＜０．０１結論：１．ＦＧＦ、０．５ｍｃｇ／ｍｌ、は細胞増殖を有意に高めた。スチューデントのＴ＝１．９５；Ｐ＋０．０５５２．ピルフェニドン（１００ｍｃｇ／ｍｌ）は単独投与の場合細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝２．６１；Ｐ＋０．０２３．ピルフェニドン（３００ｍｃｇ／ｍｌ）は単独投与の場合細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝７．５５；Ｐ＜０．０１４．ピルフェニドン（１００ｍｃｇ／ｍｌ）は０．５ｍｃｇ／ｍｌＦＧＦに起因する増加された細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝７．２９；Ｐ＜０．０１５．ピルフェニドン（３００ｍｃｇ／ｍｌ）は０．５ｍｃｇ／ｍｌＦＧＦに起因する増加された細胞増殖を有意に阻害した。スチューデントのＴ＝７．８７；Ｐ＜０．０１コラーゲン精製１．培地ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ。２．アスコルビン酸保存液（１００Ｘ）５ｍｇ／ｍｌを冷凍保存し、使用直前に５００マイクロリットル／５ｍｌ培地を加えた。３．５×１０^-5（Ｎ−エチルマレイミド、シグマ社）ＮＥＭ（１〜２５ｍｇ／ｍｌ）を含むｐＨ７．５の０．０２５Ｍトリス緩衝液（３ｇ／ｌ）を作る。培養培地中のコラーゲン（２４−ウェルクラスタープレートを使用）１．ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋５０マイクログラム／ｍｌのアスコルビン酸に懸濁したＷＩ３８細胞を用いて、１枚の２４−ウェルプレートを用意する。４８〜７２時間で細胞を密集（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）増殖させる。ウェルごとに０．５ｍｌの培地を加える。２．培地を捨て、ＦＢＳを含まずアスコルビン酸を含む新しいＤＭＥＭを加える。６対照ウェル０．５ｍｌの新しい培地６ピルフェニドンウェルピルフェニドン０．２ｍｇ／ｍｌ６ＴＧＦ−βウェルＴＧＦβ−１ｎｇ／ｍｌ６ＴＧＦ−β＋ピルフェニドンピルフェニドン０．２ｍｇ／ｍｌ＋ＴＧＦβ １ｎｇ／ｍｌ３．すべてのウェルに３Ｈプロリン２マイクロキュリーを加える（または４０マイクロキュリー／ｍｌ培地を含む同位元素溶液５０マイクロリットルを加える）。３７℃ＣＯ²インキュベーターで２４時間温置する。４．各ウェルから培地を集め、個々に（または集めて）透析バッグを用いてトリス緩衝液（上記＃３）に対して透析し、２４時間おきに透析バッグを３回交換する。５．透析液を集め、各バッグからの液体を０．３ｍｌの同量のアリコートに分ける。６．３つの０．３ｍｌアリコートの１つを用いて各ウェルの３Ｈの総カウントを測定する。７．各ウェルの残る２つのアリコートで、２．５単位コラゲナーゼ（アドバンスビオファクチャーズ（Advance Biofactures））を加え、または加えないで、３７℃で１８時間処理する。反応混合物０．６ｍｌを加える（０．０２５Ｍトリス、５×１０^-5ＮＥＭ、１％ＢＡＳおよび０．０２ＭＣａＣｌ₂）。８．２５％ＴＣＡ＋１．２５％タンニン酸を含む溶液２００マイクロリットルを加えて蛋白質を沈殿させることによって反応を停止する。９．遠心分離し、沈殿物を除去し、上澄液の計数をシンチレーションカウンターで行う。１０．３Ｈのコラーゲンへの取り込みに関する結果を記録する。１．ペテロフスキー（Peterofsky B）およびディーゲルマン（Diegelmann R．）、Biochemistry、１０巻、９８８〜９９４ページ、１９７１、２．ラッセル（Russell J.D.）、ラッセル（Russell S.B.）、およびトルピン（ Trupin K.M．）、J.Cell Physiology、９７巻、２２１〜２３０ページ、１９７８：の手法。コラーゲンおよびＧＡＧの繊維芽細胞による成長因子で増強された合成のピルフェニドンによる阻害図１Ａおよび図１Ｂは、培養ヒト正常皮膚線維芽細胞におけるＴＧＦ−β−増強コラーゲン（図１Ａ）およびグリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）（図１Ｂ）合成に関するピルフェニドンの効果を示す。密集細胞を２４時間血清欠乏状態にし、その後、指示した濃度のＴＧＦ−βおよびピルフェニドンで６時間処理した。３Ｈプロリン（コラーゲンでまたは３５ＳＯ₄（ＧＡＧで）の培地および細胞溶解物への取り込みを総合成として測定した。結果：＊、＊＊、および＊＊＊は、ＴＧＦ−βのみで処理したグループに対してそれぞれｐ＜０．０５、０．０１、および０．００１であることを示す（スチューデントのｔ検定）。図２Ａおよび図２Ｂは、培養ヒト正常皮膚線維芽細胞におけるＴＧＦ−β−１（２００ｐｍｏｌ／ｌ）増強コラーゲン（図２Ａ）およびグリコサミノグリカン（図２Ｂ）合成に関するピルフェニドンの効果を示す。各カラムは、５回の実験の平均値＝/-ＳＥを示す。結果：＊、＊＊、および＊＊＊は、それぞれｐ＜０．０５、０．０１、および０．００１で対照（Ｃ）とは有意に異なることを示す。図３は、１０％ＦＢＳ（Ａ）およびＰＤＥＦ−ＢＢ（Ｂ）で刺激したヒト皮膚線維芽細胞のＤＮＡ合成に関するピルフェニドンの効果を示す。データは６回の実験の平均値＝/-ＳＥとして表わされる。結果：＊、＊＊、および＊＊＊は、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、およびｐ＜０．００１で対照とは有意に異なることを示す。培養ヒト前立腺間質細胞法におけるコラーゲン合成に与える効果肥大ヒト前立腺を細かく切り、ＤＭＥＭ中０．１％コラゲナーゼ、１０％ＦＢＳで２４時間消化した。分散した細胞を１０００ｒｐｍの遠心分離によって集めた。懸濁した細胞を３００ｒｐｍで遠心分離し、生成した、間質細胞を含む上澄液を集めた。間質細胞を１０％ＦＢＳ− ＤＭＥＭ中で培養した。密集した間質細胞を無ＦＢＳ培地で２４時間、前温置し、それからアスコルビン酸２５マイクログラム／ｍｌおよび８０マイクログラム／ｍｌのβ−アミノプロピオニトリルを含む無ＦＢＳ培地で２４時間温置した。条件づけられた培地を集め、プロコラーゲン検定キットを用いてプロコラーゲン含量を測定した。ＴＧＦ−β誘起性プロコラーゲン産生に関するピルフェニドンの効果を調べた。検定は３回づつ行われた。結果ＴＧＦ−β（１０ナノグラム／ｍｌ）は図４に示すように、ヒト前立腺間質細胞からの条件づけ培地のプロコラーゲン含量を増加した。ピルフェニドン（１０〜１００マイクログラム／ｍｌ）は、プロコラーゲン含量の増加を濃度依存的に阻害した。図５Ａおよび図５Ｂは、ヒト肺線維芽細胞の増殖に関するピルフェニドンの効果を示す。図６は、ヒト肺線維芽（ＷＩ３８）細胞の増殖に関する効果を示す。ピルフェニドンは細胞増殖を用量依存的に阻害し、ＩＣ₈₀は約１００ｍｃｇ／ｍｌと計算された。一方、生体染色では１，０００ｍｃｇ／ｍｌでさえも明白な細胞死は認められなかった。ピルフェニドンに加えて、Ｎ−置換２（１Ｈ）ピリドン類およびＮ−置換３（１Ｈ）ピリドン類も、サイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成により引き起こされる疾病の予防および治療に有効であることが見いだされ、または有効性を有すると考えられている。前記２ピリドン類の一般構造式は、｛式中、Ｒ１＝アルキル基（ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、など）；Ａはフェニル、チエニルなど、またはその他のアリール基である。あるいはＲ３がアルキル基の置換位置であって、Ｒ１は水素のままである；Ｒ２およＲ４はいかなる場合も水素である。｝である。前記３ピリドン類の一般構造式は、｛式中、Ｒ２またはＲ３は上記のようにアルキル基または水素で；Ａはフェニル、チエニルなど、またはその他のアリール。Ｒ１およびＲ４は水素である。｝である。前記２および３ピリドン類の例は次のものを含む：５−メチル−１−（３−ニトロフェニル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１（４’クロロフェニル）−５−メチル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（１’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンこれらの化合物は、１９７４年１０月１日に発行されたガデカー（Gadekar）の米国特許第３，８３９，３４６号、名称“Ｎ−置換ピリドンおよびピリドン類の一般的製法”に示されるものと同様の方法を用いて製造できる；この特許の開示は参照してその記載を明細書の一部となす。この特許は、これら化合物の幾つかを鎮痛、抗炎症および解熱治療に用いることも記載している。さらに、１９７６年８月１０日発行の米国特許第３，９７４，２８１号、１９７７年８月１６日発行の同第４，０４２，６９９号、および１９８８年１０月４日発行の同第４，０５２，５０９号（これらの特許はすべてガデカーに与えられたものである）は、ヒトおよびその他の動物において、血清尿酸およびグルコースレベルの低下、上部気道炎症性疾病の治療および炎症性皮膚異常の治療にピルフェニドンを用いることを記載している。１９９４年５月１０日に発行された“線維症型病変の修復および予防のための組成物および方法（Composition and Method for Reparat ion and Prevention of Fibrotic Lesions）”と題するマーゴリン（Margolin）の米国特許第５，３１０，５６２号、および“繊維症型病変の修復および予防のための組成物および方法”と題するマーゴリンによる同時係属米国特許出願第０８／２４３，０５８号は、線維症型病変の修復および予防における上記化合物の用途を開示している。実験動物において、上記種々の疾病における経口有効量は、分割用量として１日あたり約２０〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。範囲が広いのは、齧歯類（マウス、ラット、モルモット、ハムスターおよびウサギ）では、薬剤が非常に速く代謝され、そのため多量の用量が必要になることによる。イヌ（代謝的薬剤取り込みがヒトに非常に類似している）およびヒトでは、毎日の用量は、分割用量として１日あたり１０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の組成物は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、シロップ、エアロゾル、注射液、ピル、クリーム、軟膏、吸入用液体、点眼剤および坐剤からなる形態で投与できる。したがって、上に示され、これまでの説明で説明されまたは明らかにされた目的が効果的に達成されることがわかるであろうし、そして上記組成物および方法に本発明の範囲から逸脱することなくある程度の変更を加えることができるから、上述の開示に含まれるすべての事柄は例として説明するためのみのものであって、制限的意味はもたないと解釈すべきことが意図されている。添付の請求の範囲はここに記載した本発明の一般的および特殊な特徴のすべて、並びに、言葉の問題としてそれらの間にあたるかも知れない本発明の範囲のすべての主張を網羅するために意図されていることもまた理解されるべきである。

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトおよびその他の動物においてサイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成により引き起こされる疾病の予防および治療方法であって、ヒトまたはその他の動物にＮ−置換２（１Ｈ）ピリドンおよび／またはＮ−置換３（１Ｈ）ピリドンを含む薬学的物質の有効量を投与することを含んでなる予防および治療方法。２．前記Ｎ−置換２（１）ピリドンの一般構造式が、｛式中、Ｒ１は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ２およびＲ４は水素である。｝である請求項１記載の予防および治療方法。３．前記Ｎ−置換３（１Ｈ）ピリドンの一般構造式が、｛式中、Ｒ２は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ１およびＲ４は水素である。｝である請求項１記載の予防および治療方法。４．前記薬学的物質が、５−メチル−１−（３−ニトロフェニル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’クロロフェニル）−５−メチル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（１’ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３−エチル−１フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む請求項１記載の予防および治療方法。５．前記薬学的物質が哺乳動物に１日あたり約２０〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される請求項１記載の予防および治療方法。６．前記薬学的物質が、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、シロップ、エアロゾル、注射液、ピル、クリーム、軟膏、吸入用液体、点眼剤および坐剤からなる群から選択される形態で投与される請求項１記載の予防および治療方法。７．ヒトおよびその他の動物においてサイトカイン成長因子に起因する増強された増殖および増強された生合成により引き起こされる疾病の予防および治療用組成物であって、Ｎ−置換２（１Ｈ）ピリドンおよび／またはＮ−置換３（１Ｈ）ピリドンの有効量を含む薬学的製剤を含んでなる予防および治療用組成物。８．前記Ｎ−置換２（１）ピリドンの一般構造式が、｛式中、Ｒ１は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ２およびＲ４は水素である。｝である請求項７記載の予防および治療用組成物。９．前記Ｎ−置換３（１Ｈ）ピリドンの一般構造式が、｛式中、Ｒ２は、（１）アルキル基（Ｒ３は水素）、および（２）水素（Ｒ３はアルキル基からなる）からなる群から選択され、Ａはアリール基であり、Ｒ１およびＲ４は水素である。｝である請求項７記載の予防および治療用組成物。１０．前記薬学的製剤が、５−メチル−１−（３−ニトロフェニル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’クロロフェニル）−５−メチル−２）−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（１’ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン１−（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドンからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む請求項７記載の組成物。１１．前記薬学的物質が、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、シロップ、エアロゾル、注射液、ピル、クリーム、軟膏、吸入用液体、点眼剤および坐剤からなる群から選択される形態である請求項７記載の予防および治療用組成物。