DE69632396T2

DE69632396T2 - Behandlung von erkrankungen, die vom cytokinwachstumsfaktor verursacht werden

Info

Publication number: DE69632396T2
Application number: DE69632396T
Authority: DE
Inventors: Solomon B Margolin
Original assignee: Margolin Solomon B Dallas
Current assignee: Margolin Solomon B Dallas
Priority date: 1995-03-03
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2016-03-05
Also published as: EP0813409A1; CA2214531A1; WO1996027374A1; AU5300596A; ATE265851T1; CA2214531C; BR9607541A; AU697742B2; EP0813409B1; EP0813409A4; MX9706689A; ES2220975T3; JPH11501911A; DE69632396D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Prävention und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und anderen tierischen Lebewesen allgemein und insbesondere, jedoch nicht als Beschränkung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine durch Cytokin-Wachstumsfaktoren verursachte verstärkte Proliferation und verstärkte Biosynthese verursacht sind.
Technischer Hintergrund
Die klinischen Anwendungsmöglichkeiten für chemische Substanzen (neue Arzneimittel), die die Aktivität von vier Cytokin-Wachstumsfaktoren und deren eng verwandten chemischen Peptiden, dem transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-Beta-1), Plättchen-entstammenden Wachstumsfaktor (PDGF), epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), blockieren oder hemmen, besitzen außergewöhnliche medizinische Anwendungsmöglichkeiten bei den folgenden Hauptproliferationserkrankungen: einer immunologischen Erkrankung (Allergie, Autoimmunität, Immunsuppression), neoplastischen Erkrankung (Leukämie, gutartige und bösartige feste Tumore), fibrotischen Läsionen (alle lebenswichtigen Organe), Infektionen viralen Ursprungs (Herpes, Roux-Virus und dergleichen), durch Bakterien- oder Pilzinfektionen verursachten Gewebeläsionen und durch ein Trauma verursachten Gewebeläsionen, Extravasation aus Blutgefäßen oder Zerreißen von Blutgefäßen mit Hämorrhagie in angrenzende Gewebe und schließlich Verschlüssen (Gerinnsel oder Stenose) von Blutgefäßen.
Jeder der obigen Zustände löst ohne weiteres eine massive Proliferation und Aktivierung von Mesenchym- oder Mesenchym-ähnlichen Zellen aus, was zu einer starken Entzündung, Störung und Verformungen von Blutgefäßen und Organstrukturen führt. Diese werden in der Form einer schädigenden Dysfunktion eines Organs (d. h. Lungen, Nieren, Haut, Gelenke, Herz, Hirn und dergleichen) sichtbar und klinisch festgestellt.
Eine Perspektive der Möglichkeiten findet sich in den Übersichtsartikeln über die Rolle von TGF-Beta-1 zusammen mit einigen Verweisen auf die anderen Wachstumsfaktoren, die von Border und Noble, "Transforming Growth Factor [Beta] in Tissue Fibrosis", The New England Journal of Medicine, November 10, 1994, S. 1286–1292; und auch Varga und Jimenez, "Modulation of Collagen Gene Expression: Its Relation to Fibrosis in Systemic Sclerosis and Other Disorders", Annals of Internal Medicine, Band 122, Nr. 1, Januar 1995, präsentiert wurden.
Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Zusammensetzung und Verfahren zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine von Cytokin-Wachstumsfaktoren verursachte verstärkte Proliferation und verstärkte Biosynthese verursacht sind.
Andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung sowie spezielle Merkmale, Elemente und Vorteile derselben werden in der folgenden Beschreibung und den beigefügten Zeichnungsabbildungen erhellt oder sind aus diesen offensichtlich.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung löst die obigen Aufgaben unter anderem durch Bereitstellen – in bevorzugten Ausführungsformen – eines Verfahrens zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine durch Cytokin-Wachstumsfaktoren ver ursachte verstärkte Proliferation und verstärkte Biosynthese verursacht sind, bei Menschen und anderen tierischen Lebewesen, das das Verabreichen einer wirksamen Dosis einer pharmazeutischen Substanz, die ein N-substituiertes 2(1H)-Pyridon und/oder ein N-substituiertes 3(1H)-Pyridon umfasst, an einen Menschen oder ein anderes tierisches Lebewesen umfasst; und einer Zusammensetzung zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine durch Cytokin-Wachstumsfaktoren verursachte verstärkte Proliferation und verstärkte Biosynthese verursacht sind, bei Menschen und anderen tierischen Lebewesen, die eine pharmazeutische Zubereitung umfasst, die eine wirksame Dosis eines N-substituierten 2(1H)-Pyridons und/oder eines N-substituierten 3(1H)-Pyridons umfasst.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Das Verständnis der vorliegenden Erfindung und die verschiedenen Aspekte derselben wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungsabbildungen erleichtert, wobei diese lediglich für Zwecke der Erläuterung angegeben sind und nicht den Schutzumfang der Erfindung festlegen sollen, wobei:
1A–6 die Wirkungen einer Prävention und Behandlung von durch Cytokin-Wachstumsfaktoren verursachten Erkrankungen bei Menschen und anderen tierischen Lebewesen mit Pirfenidon erläutert.
Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon, "Pirfenidon", und verwandte Substanzen hemmen die Proliferation und Aktivierungswirkungen der im Vorhergehenden genannten vier Wachstumsfaktoren und sie ergeben infolgedessen eine Prävention oder Korrektur von in den oben angeführten Kategorien gebildeten Läsionen: einer immunologischen Erkrankung (Allergie, Autoimmunität, Immunsuppression), neoplastischen Erkrankung (Leukämie, gutartige und bösartige feste Tumore), fibrotischen Läsionen (alle lebenswichtigen Organe), Infektionen viralen Ursprungs (Herpes, Roux-Virus und dergleichen), durch Bakterien- oder Pilzinfektionen verursachten Gewebeläsionen und durch ein Trauma verursachten Gewebeläsionen, Extravasation aus Blutgefäßen oder Zerreißen von Blutgefäßen mit Hämorrhagie in angrenzende Gewebe und schließlich Verschlüssen (Gerinnsel oder Stenose) von Blutgefäßen. Pirfenidon und verwandte Arzneimittel hemmen diese pathogenen Wirkungen in pharmakologischer Weise mit Dosen, die viel kleiner sind als diejenigen, die toxische Wirkungen hervorrufen, in in-vitro-Gewebekulturen und lebenden Tieren oder Menschen.
Einige Einzelheiten der Rollen, die diese vier Wachstumsfaktoren in der angeführten Pathogenese spielen, sind in den folgenden Absätzen beschrieben:
Bei der Pathogenese von proliferativen Erkrankungen erfolgt eine übermäßige Zellproliferation als Ergebnis des Vorhandenseins verschiedener Cytokin-Wachstumsfaktoren, wie TGF-Beta-1, Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor (PDGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF). Beispielsweise vermitteln Wachstumsfaktoren, die durch Zellbestandteile im Blut und durch die geschädigten Arteriengefäßwand produziert wurden, die Proliferation glatter Muskelzellen bei vaskulärer Restenose.
Andere Cytokin-Wachstumsfaktoren, die mit TGF-Beta-1 an einer Gewebeneubildung nach einer Verletzung beteiligt sind, sind Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor (PDGF) und basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF). Jedes Cytokin besitzt unterschiedliche synergistische Rollen bei einer Gewebereparatur, was jüngere Untersuchungen, die in-vivo-Gentransfektion, Genausschaltung ("knockout") und die Verabreichung von Cytokinen umfassten, zeigten. Eine übermäßige Zellproliferation kann durch Cytokine, wie FGF-Beta-1, Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor (PDGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) und/oder Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FG F), induziert werden.
Ein zentrales Ereignis bei einer Gewebereparatur ist die Freisetzung von Cytokinen als Antwort auf eine Läsion. Transformierender Wachstumsfaktor B (TGF-Beta-1) ist ein Schlüsselwachstumsfaktor, der eine Gewebereparatur startet und dessen nachhaltige Produktion der Entwicklung von Gewebefibrose zugrundeliegt (Literaturstelle 104, 105). (Kopien beigefügt)
Die Regulierung der Sekretion und Wirkung von TGF-Beta-1 umfasst komplexe post-transkriptionale Ereignisse, die die Stabilisierung von Messenger-RNA (mRNA), den Zusammenbau und die Aktivierung des latenten TGF-Beta-1-Komplexes und die Modulation der Rezeptorexpression umfassen.
TGF-Beta-1 ist einzigartig hinsichtlich dessen weit gestreuter Wirkungen, die die Ausscheidung extrazellulärer Matrix verstärken, Er wirkt auch als starker Regulator einer Reparatur, einer Koordinierung oder Unterdrückung der Wirkungen anderer Cytokine.
In physiologischen Konzentrationen reguliert TGF-Beta-1 PDGF (in Zellen glatter Muskulatur und Fibroblasten), FGF (in Endothelzellen) durch Stimulieren oder Hemmen von deren Produktion oder Modulieren von deren Wirkungen unter sowohl Synchronisation als auch Kontrolle des Reparaturprozesses. TGF-Beta-1 wirkt konsistent und stark auf Zellen unter Induktion der Ausscheidung extrazellulärer Matrix.
Immunologische Antagonisten des transformierenden Wachstumsfaktors-Beta-1 verhindern eine Fibrose. Beispielsweise hemmte ein neutralisierender Antikörper gegen den transformierenden Wachstumsfaktor D die Narbenbildung bei heilenden Hautwunden und er verhinderte die Entwicklung einer Carotisintimahyperplasie nach einer Ballonangioplastik.
Ermittlung der Hemmung einer Fibroblastenproliferation

1. WI38-Zellen (50.000 pro ml) wurden in 2,0 FBS 24 h vor der Zugabe von Wachstumsfaktor wachsen gelassen und danach weitere 72 h kultiviert. Die Zellen wurden während des gesamten Experiments in 2,0% FBS gehalten.
2. Nach dem Kultivieren wurden 500 Mikroliter filtriertes Neutralrot (10 mg/100 ml) während 1 h zugegeben.
3. Monoschichten wurden zweimal mit warmem PBS (Kochsalzlösung) gewaschen, um überschüssige Farbe zu entfernen.
4. Die adsorbierte Farbe wurde mit einer Lösung, die 50% Ethanol in 100 mM NaH₂PO₄ enthielt, extrahiert.
5. 200 Mikroliter wurden von jeder Behandlung entnommen und zu einer Vertiefung einer 96-Vertiefungen-Platte gegeben.
6. Die optische Dichte (O. D.) wurde bei 550 nm mit einem Biotek Plate Reader abgelesen.
7. Die durch Zellen zurückgehaltene Farbmenge diente als Index des Zellwachstums.

Hemmung einer Wachstumsfaktor-verstärkten Fibroblastenproliferation

Die verstärkte Proliferation von WI38-Fibroblasten nach dem Einwirken von PDGF (Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor) oder FGF (Fibroblasten-Wachstumsfaktor) wurde durch Zellwachstumsmedien zugesetztes Pirfenidon blockiert. Pirfenidon hemmte auch den Anstieg der Collagenproduktion durch WI38-Fibroblastenkulturen bei einer Induktion durch TGF-Beta-1 (transformierender Wachstumsfaktor-Beta-1). Die verstärkte Proliferation von WI38-Fibroblasten nach dem Einwirken von PDGF (Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor) oder FGF (Fibroblasten-Wachstumsfaktor) wurde durch Zellwachstumsmedien zugesetztes Pirfenidon blockiert. Tabelle 1 Hemmung der durch Plättchen-entstammendem Wachstumsfaktor (PDGF) induzierten verstärkten Proliferation in Zellkulturen von humanen Lungen-Fibroblasten (WI38) durch Pirfenidon Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor (PDGF) (1,0 Mikrogramm pro ml)

Plattenbehandlung	optische Dichte
1. Kontrolle (C)	0,1278 +/– 0,0015
2. C + PDGF	0,1529 +/– 0,0026
3. 100 mcg Pirfenidon (P)	0,1215 +/– 0,0047
4. 100 mcg P + PDGF	0,1129 +/– 0,0041
5. 300 mcg P	0,0968 +/– 0,0016
6. 300 mcg P + PDGF	0,0934 +/– 0,0036

Folgerungen

1. PDGF, 1,0 mcg/ml, ERHÖHTE die Zellproliferation signifikant. Student-T = 8,36; P < 0,01
2. Pirfenidon (100 mcg pro ml) allein HEMMTE die Zellproliferation signifikant, jedoch nicht signifikant. Student-T = 1,49; statistisch nicht signifikant.
3. Pirfenidon (300 mcg pro ml) allein HEMMTE die Zellproliferation signifikant. Student-T = 14,1; P < 0,01.
4. Pirfenidon (100 mcg pro ml) HEMMTE die durch 1,0 mcg/ml PDGF induzierte ERHÖHTE Zellproliferation signifikant. Student-T = 8,16; P < 0,01.
5. Pirfenidon (300 mcg pro ml) HEMMTE die durch 1,0 mcg/ml PDGF induzierte ERHÖHTE Zellproliferation signifikant. Student-T = 13,2; P < 0,01.

Tabelle 2
Hemmung der durch Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) induzierten verstärkten Proliferation in Zellkulturen von humanen Lungen-Fibroblasten (WI38) durch Pirfenidon (FGF, 0,5 Mikrogramm [mcg] pro ml)
Plattenbehandlung optische Dichte
1. Kontrolle (C) 0,1389 +/– 0,0028
2. C + PDGF 0,1514 +/– 0,0058
3. 100 mcg Pirfenidon (P) 0,1206 +/– 0,0039
4. 100 mcg P + PDGF 0,1018 +/– 0,0036
5. 300 mcg P 0,0936 +/– 0,0016
6. 300 mcg P + PDGF 0,0963 +/– 0,0038

Folgerungen

1. FGF, 0,5 mcg/ml, ERHÖHTE die Zellproliferation signifikant. Student-T = 1,95; P +0,055
2. Pirfenidon (100 mcg pro ml) allein HEMMTE die Zellproliferation signifikant. Student-T = 2,61; P +0,02
3. Pirfenidon (300 mcg pro ml) allein HEMMTE die Zellproliferation signifikant. Student-T = 7,55; P < 0,01.
4. Pirfenidon (100 mcg pro ml) HEMMTE die durch 0,5 mcg/ml FGF verursachte ERHÖHTE Zellproliferation signifikant. Student-T = 7,29; P < 0,01.
5. Pirfenidon (300 mcg pro ml) HEMMTE die durch 0,5 mcg/ml FGF verursachte ERHÖHTE Zellproliferation signifikant. Student-T = 7,87; P < 0,01.

Collagenreinigung

1. Medien DMEM + 10% FBS:
2. Aufbewahrung einer Ascorbinsäurestammlösung (100 X) 5 mg/ml in gefrorenem Zustand, Zugabe von 500 Mikroliter/5 ml Medium unmittelbar vor der Verwendung.
3. Herstellung von 0,025 M Tris-Puffer (3 g/l) bei einem pH-Wert von 7,5, der 5 × 10^–5 (N-Ethylmaleimid, Sigma) NEM (1–25 mg/ml) enthält.

Collagen in Kulturmedien (Verwendung einer 24-Vertiefungen-Cluster-Platte)

1. Einrichten einer 24-Vertiefungen-Platte unter Verwendung von WI38-Zellen, die in DMEM + 10% FBS + 50 Mikrogramm/ml Ascorbinsäure suspendiert sind. Wachsenlassen der Zellen bis zur Konfluenz in 48–72 h. Zugabe von 0,5 ml Medium pro Vertiefung.
2. Verwerfen von Medium und Zugabe von neuem DMEM ohne FBS, jedoch mit Ascorbinsäure.

6 Kontrollvertiefungen 0,5 ml neues Medium

6 Pirfenidon-Vertiefungen Pirfenidon 0,2 mg/ml

6 TGF-Beta-Vertiefungen TGF-Beta-1 ng/ml

6 TGF-Beta + Pirfenidon Pirf. 0,2 mg/ml + TGF-Beta-1 ng/ml
3. Zugabe von 2 Mikrocurie von 3H-Prolin zu allen Vertiefungen (oder Zugabe von 50 Mikroliter Isotoplösung, die 40 Mikrocurie/ml Medium enthält). Inkubation bei 37°C in CO₂-Inkubator während 24 h.
4. Gewinnen des Mediums aus jeder Vertiefung und getrennte Dialyse (oder Dialyse von Pools) unter Verwendung von Dialyse-Beuteln gegen Tris-Puffer (obige Nr. 3) mit dreimaligem Austausch alle 24 h.
5. Gewinnen des Dialysats und Aufteilen der Flüssigkeit aus jedem Beutel in gleiche Aliquots von 0,3 ml.
6. Bestimmen der Gesamtzählraten von 3H für jede Vertiefung unter Verwendung von einem von drei Aliquots von 0,3 ml.
7. Behandeln der verbliebenen zwei Aliquots für jede Ver tiefung mit oder ohne 2,5 Einheiten Collagenase (Advance Biofactures) während 18 h bei 37°C. Zugabe von 0,6 ml Reaktionsgemisch (0,025 M Tris, 5 × 10^–5 NEM, 1% BAS und 0,02 M CaCl₂).
8. Stoppen der Reaktion durch Zugabe von 200 Mikroliter einer Lösung, die 25% TCA + 1,25% Tannin enthält, zur Ausfällung von Proteinen.
9. Zentrifugation zur Entfernung eines Niederschlags und Zählen der Überstände im Szintillationszähler.
10. Angeben der Ergebnisse bezogen auf den 3H-Einbau in Collagen.

Verfahren von:

1. B Peterofsky und R. Diegelmann, Biochemistry, 10, 988–994, 1971.
2. J. D. Russel, S. B. Russell und K. M. Trupin, J. Cell Physiology, 97, 221–230, 1978.

Hemmung der durch Wachstumsfaktor verstärkten Synthese von Collagen und GAG durch Fibroblasten durch Pirfenidon Tabelle 3 Hemmung der durch transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-B-1) induzierten verstärkten Collagensynthese durch Pirfenidon (Zellkulturen von humanen Lungen-Fibroblasten, Stamm WI38)
Anmerkung: Die Zellen wurden in PSB-freiem Medium gezüchtet, Pirfenidon wurde am Tag 0 zugegeben und die Zellen wurden 48–72 h bis zur Konfluenz wachsen gelassen. Radioaktives Prolin (2 Mikrocurie pro Vertiefung) wurde 6 h vor der Ernte zugegeben.
1A und 1B erläutern die Wirkung von Pirfenidon auf die durch TGF-Beta verstärkte Synthese von Collagen (1A) und Glykosaminoglykanen (GAG) (1B) in kultivierten humanen normalen Hautfibroblasten. Konfluente Zellen wurden 24 Stunden ohne Serum gehalten und dann 6 Stunden mit den angegebenen Konzentrationen mit TGF-Beta und Pirfenidon behandelt. Der Einbau von 3H-Prolin (für Collagen) oder 35-SO₄ (für GAG) in Medium und Zelllysate wurde als Gesamtsynthese gemessen. Ergebnisse: *, ** und ***, p < 0,05, 0,01 bzw. 0,001 gegenüber einer nur mit TGF-Beta behandelten Gruppe (Student-t-Test).
Die 2A und 2B erläutern die Wirkung von Pirfenidon auf die durch TGF-Beta-1 (200 pmol/k) verstärkte Synthese von Collagen (2A) und Glykosaminoglykan (2B) in kultivierten humanen normalen Hautfibroblasten. Jeder Balken gibt den Mittelwert =/– Standardabweichung von fünf Experimenten an.
Ergebnisse: *, ** und ***, signifikant verschieden von der Kontrolle (C) mit p < 0,05, 0,01 bzw. 0,001.
3 erläutert die Wirkung von Pirfenidon auf die DNA-Synthese von mit 10% FBS (A) und PDGF-BB (B) stimulierten humanen Hautfibroblasten. Die Daten sind als Mittelwert =/– Standardabweichung von sechs Experimenten angegeben.
Ergebnisse: *, ** und ***, signifikant verschieden von der Kontrolle mit p < 0,05, p < 0,01 bzw. p < 0,001.
Wirkung auf Collagensynthesen in gezüchteten humanen Prostatastromazellen
Verfahren
Humane hypertrophierte Prostata wurde in kleine Teile zerschnitten und mit 0,1% Collagenase, 10% FBS in DMEM 24 h verdaut. Dispergierte Zellen wurden durch Zentrifugation mit 1000 rpm gewonnen. Die suspendierten Zellen wurden mit 300 rpm zentrifugiert und der gebildete Überstand, der Stromazellen enthielt, wurde gewonnen. Die Stromazellen wurden in 10% FBS-DMEM kultiviert. Konfluente Stromazellen wurden in FBS-freiem Medium 24 h vorinkubiert und 24 h in FBS-freiem Medium, das 25 Mikrogramm/ml Ascorbinsäure und 80 Mikrogramm/ml Beta-aminopropionitril enthielt, inkubiert. Die konditionierten Medien wurden gewonnen, und die Procollagengehalte wurden unter Verwendung eines Procollagen-Testkits bestimmt. Die Wirkungen von Pirfenidon auf die durch TGF-Beta induzierte Procollagenproduktion wurden untersucht. Die Tests wurden in dreifacher Ausführung durchgeführt.
Ergebnisse
TGF-Beta (10 Nanogramm/ml) erhöhte den Procollagengehalt in konditioniertem Medium von humanen Prostatastromazellen, was in 4 erläutert ist. Pirfenidon (10–100 Mikrogramm/ml) hemmte die Zunahme des Procollagengehalts in konzentrationsabhängiger Weise.
Die 5A und 5B erläutern die Wirkung von Pirfenidon auf die Proliferation von humanen Lungen-Fibroblastenzellen.
6 erläutert die Wirkung auf die Proliferation von humanen Lungen-Fibroblasten(WI38)zellen. Pirfenidon hemmte die Zellproliferation in dosisabhängiger Weise und ICso wurde mit etwa 100 mcg/ml berechnet. Andererseits wurde selbst bei 1000 mcg/ml kein offensichtlicher Zelltod bei einer Vitalitätsanfärbung beobachtet.
Zusätzlich zu Pirfenidon wurde für N-substituierte 2(1H)-Pyridone und N-substituierte 3(1H)-Pyridone ermittelt oder angenommen, dass sie Wirksamkeit bei der Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine durch Cytokin-Wachstumsfaktoren verursachte verstärkte Proliferation und verstärkte Biosynthese verursacht sind, besitzen.
Die allgemeine Strukturformel für die 2-Pyridone ist:
worin R₁ eine Alkylgruppe (CH₃, C₂H₅ und dergleichen) bedeutet; A Phenyl, Thienyl und dergleichen oder eine andere Arylgruppe bedeutet. Eine Alternative besteht darin, dass R₃ die Substitutionsstelle der Alkylgruppe ist, wobei R₁ als Wasserstoff verbleibt; R₂ und R₄ sind in jedem Fall Wasserstoffe.
Die allgemeine Strukturformel für die 3-Pyridone ist:
worin R₂ oder R₃ eine Alkylgruppe oder Wasserstoff, wie oben, bedeuten; A Phenyl, Thienyl und dergleichen oder ein anderes Aryl bedeutet. R₁ und R₄ bedeuten Wasserstoff.
Beispiele der 2- und 3-Pyridone umfassen:
5-Methyl-1-(3-nitrophenyl-2)-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-p-tolyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(3'-trifluormethylphenyl)-2-(1H)-pyridon
1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(1'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
3-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
3-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
6-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
3,6-Dimethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon
1-(2'-Furyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(5'-chinolyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-2-(1H)pyridon
5-Methyl-1-(2'-chinolyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-chinolyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-thiazolyl)-2-(1H)-pyridon
1-(2'-Imidazolyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
5-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
1-Phenyl-2-(1H)-pyridon
1-(4'-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon
1,3-Diphenyl-2-(1H)-pyridon
1-Phenyl-3-(4'-chlorphenyl)-2-(1H)-pyridon
1,3-Diphenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon
3-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-3-phenyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-p-tolyl-3-(1H)-pyridon
1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
4-Methyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon
6-Methyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-thienyl)-3-(1H)-pyridon
1-(2'-Furyl)-5-methyl-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(5'-chinolyl)-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-3-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-chinolyl)-3-(1H)-pyridon
5-Ethyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon
1-Phenyl-3-(1H)-pyridon.
Diese Verbindungen können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die ähnlich den in US-Patent Nr. 3 839 346, erteilt am 1. Oktober 1974, an Gadekar und mit dem Titel "N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones", dessen Offenbarung hier als Bezug aufgenommen ist, angegebenen sind. Dieses Patent beschreibt auch die Verwendung von einigen dieser Verbindungen bei analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Behandlungen. Die US-Patente Nr. 3 974 281, erteilt am 10. August 1976; 4 042 699, erteilt am 16. August 1977; und 4 052 509, erteilt am 4. Oktober 1988, alle an Gadekar, beschreiben ferner die Verwendung von Pirfenidon zur Senkung von Harnsäure- und Glukosespiegeln in Serum, Behandlung von Entzündungszuständen der oberen Atemwege und Behandlung von Hautentzündungszuständen bei Menschen und anderen tierischen Lebewesen. Das US-Patent Nr. 5 310 562, erteilt am 10. Mai 1994, an Margolin und mit dem Titel "Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions", und die gleichzeitig anhängige US-Anmeldung des Aktenzeichens Nr. 08/243 058 von Margolin und mit dem Titel "Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions" offenbaren die Verwendung der obigen Verbindungen zur Reparatur und Prävention fibrotischer Läsionen.
Bei Labortieren liegt die oral wirksame Dosis bei den im Vorhergehenden genannten verschiedenen Erkrankungen im Bereich von etwa 20 bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei aufgeteilter Dosierung. Der breite Bereich beruht auf der Tatsache, dass das Arzneimittel bei Nagetieren (Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Hamstern und Kaninchen) sehr rasch metabolisiert wird und daher höhere Dosierungen erforderlich sind. Bei Hunden (die eine Menschen sehr ähnliche Arzneimittelaufnahme in den Stoffwechsel besitzen) und bei Menschen liegt die Tagesdosierung im Bereich von 10–75 mg/kg Körpergewicht pro Tag in aufgeteilter Dosierung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Formen verabreicht werden, die aus Kapseln, Tabletten, Pulvern, Granulatkörnchen, Siurpen, Ärosolen, injizierbaren Fluida, Pillen, Cremes, Einreibemitteln, inhalierbaren Fluida, Augentropfen und Suppositorien bestehen.
Daher ist ersichtlich, dass die im Vorhergehenden festgestellten Aufgaben von denen, die in der vorhergehenden Beschreibung erläutert oder aus dieser offensichtlich gemacht wurden, wirksam gelöst werden, und da bestimmte Änderungen hinsichtlich der obigen Zusammensetzungen und Verfahren ahne Abweichung vom Schutzumfang der Erfindung durchgeführt werden können, sollen alle in der vorhergehenden Offenbarung enthaltenen Gegenstände als lediglich Erläuterung und nicht im beschränkenden Sinne interpretiert werden.
Es ist auch klar, dass die folgenden Patentansprüche alle generischen und speziellen Merkmale der hier beschriebenen Erfindung und alle Feststellungen des Schutzumfangs der Erfindung die, bildlich gesprochen, dazwischenfallen könnten, umfassen sollen.

Claims

Verwendung einer Verbindung, die aus einem N-substituierten 2(1H)-Pyridon und/oder einem N-substituierten 3(1H)-Pyridon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die aus der aus einer immunologischen Erkrankung, einer neoplastischen Erkrankung, Infektionen viralen Ursprungs, durch Bakterien- oder Pilzinfektionen verursachten Gewebeläsionen, durch ein Trauma verursachten Gewebeläsionen, Extravasation aus Blutgefäßen oder Zerreißen von Blutgefäßen mit Hämorrhagie in angrenzende Gewebe und Verschlüssen von Blutgefäßen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die allgemeine Strukturformel des N-substituierten 2(1H)-Pyridons die folgende ist:
worin R₁ aus der Gruppe von (1) einer Alkylgruppe mit R₃ gleich Wasserstoff, und (2) Wasserstoff mit R₃ gleich einer Alkylgruppe ausgewählt ist; A eine Arylgruppe bedeutet; und R₂ und R₄ Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die allgemeine Strukturformel des N-substituierten 3(1H)-Pyridons die folgende ist:
worin R₂ aus der Gruppe von (1) einer Alkylgruppe mit R₃ gleich Wasserstoff, und (2) Wasserstoff mit R₃ gleich einer Alkylgruppe ausgewählt ist; A eine Arylgruppe bedeutet; und R₁ und R₄ Wasserstoff sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das bzw. die N-substituierten 2(1H)-Pyridon(e) und das bzw. die N-substituierten 3(1H)-Pyridon(e) ausgewählt sind aus der Gruppe von: 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3-nitrophenyl-2)-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-p-tolyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3'-trifluormethylphenyl)-2-(1H)-pyridon 1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(1'naphthyl)-2-(1H)-pyridon 3-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 3-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 6-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 3,6-Dimethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon 1-(2'-Furyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(5'-chinolyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-2-(1H)pyridon 5-Methyl-1-(2'-chinolyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-chinolyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-thiazolyl)-2-(1H)-pyridon 1-(2'-Imidazolyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon 5-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 1-Phenyl-2-(1H)-pyridon 1-(4'-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon 1,3-Diphenyl-2-(1H)-pyridon 1-Phenyl-3-(4'-chlorphenyl)-2-(1H)-pyridon 1,3-Diphenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon 3-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-3-phenyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-p-tolyl-3-(1H)-pyridon 1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-3-(1H)-pyridon 4-Methyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon 6-Methyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-thienyl)-3-(1H)-pyridon 1-(2'-Furyl)-5-methyl-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(5'-chinolyl)-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-3-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-chinolyl)-3-(1H)-pyridon 5-Ethyl-1-phenyl-3-(1H)-pyridon 1-Phenyl-3-(1H)-pyridon,
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die aus der aus Kapseln, Tabletten, Pulvern, Granulaten, Sirupen, Aerosolen, injizierbaren Fluiden, Pillen, Cremes, Salben, inhalierbaren Fluiden, Augentropfen und Suppositorien bestehenden Gruppe ausgewählt ist.