JPH11501331A - 注射用キノロン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ダノフロキサシン又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びマグネシウム又は亜鉛化合物を含み、向上した注射部位耐性を有する、宿主注入に適した薬剤水溶液。前記亜鉛化合物は、共溶媒の存在を更に必要とする。

Description

【発明の詳細な説明】 注射用キノロン製剤 本発明は、抗菌剤ダノフロキサシン（ｄａｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、及びマグ ネシウム又は亜鉛化合物を含み、動物への注入に適した薬剤水溶液に関する。 宿主への注射に際して、キノロンカルボン酸はその注射部分において組織の損 傷を起こす傾向があることが、一般的に知られている。この問題を緩和する一つ の方法が、米国特許第５２３５０５４号明細書に開示されており、或るキノロン カルボン酸の３−カルボキシ基を置換して、３−カルボキシアルデヒドプロドラ ッグ基を導入することが記載されている。 米国特許第４０１８８８９号及び第４１２６６８０号各明細書には、それぞれ 、共溶媒である２−ピロリドン、及びカプロラクタム又は２−ピペリドンの中の テトラサイクリン抗生物質の注射用（高投与量）水溶液が開示されている。また 、前記の特許には、前記水溶液にマグネシウムイオンを加えて物理的安定性を増 加し、マグネシウム−テトラサイクリンキレートの形成により溶液の沈殿を最小 化することも記載されている。 本発明は、或る金属化合物を混入することによって、注射用ダノフロキサシン 水溶液の注射部位耐性を向上するものである。前記の金属化合物は、ダノフロキ サシンとコンプレックスを形成し、従って水中においてその可溶性が増加すると 考えられる。更に、前記の水溶性の増加が、注射部位における耐性の向上をもた らすと考えられる。 本発明は、細菌感染の治療に充分な量のダノフロキサシン又は薬剤学的に許容 することのできるその塩、及び（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化合 物の共溶媒との混合物（前記化合物及び前記共溶媒は、注射部位における耐性の 向上に充分な量で存在する）を含む、宿主への注入に適した薬剤水溶液に関する 。 本発明の好ましい態様では、前記のマグネシウム化合物が、共溶媒と共に存在 する。更に好ましい態様では、前記のマグネシウム化合物又は亜鉛化合物の共溶 媒が、２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び Ｎ−メチルピロリドンの少なくとも１つであり、いずれの化合物も場合によりポ リビニルピロリドンと一緒であることができる。 前記の薬剤水溶液は、安定性の増加のために、抗酸化剤、例えば、ナトリウム ホルムアルデヒドスルホキシレートを含むことが好ましい。通常、前記溶液は、 ｐＨを約５〜約９．５、好ましくは、約６．５〜約９．０に調整する。 また、本発明は、細菌感染の治療に充分な量のダノフロキサシン又は薬剤学的 に許容することのできるその塩、及び（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜 鉛化合物の共溶媒との混合物（前記化合物及び前記共溶媒は、注射部位の耐性の 向上に充分な量で存在する）を含む薬剤水溶液を宿主に注入することによる、宿 主における細菌感染の治療方法も含む。 ダノフロキサシンは、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛（１Ｓ，４ Ｓ）−５−メチル-２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝ −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であり、米国特許第４８６１７７９号に 開示されている。 本発明で用いる適当なマグネシウム化合物としては、酸化マグネシウム及び塩 化マグネシウムを挙げることができる。前記のマグネシウム化合物は、注射部位 耐性を増加させるのに充分な量で存在させる。ダノフロキサシン又は薬剤学的に 許容することのできるその塩（以下、「活性化合物」と称する）に対するマグネ シウムのモル比は、通常、約０．２５〜約２、好ましくは約０．８〜１．２の範 囲、例えば、約１である。 本発明で用いる亜鉛化合物としては、酸化亜鉛及び酢酸亜鉛を挙げることがで きる。活性化合物に対する亜鉛のモル比は、約０．３〜約０．７の範囲、好まし くは約０．５である。 共溶媒とは、注射用製剤に加えることが可能な薬剤学的に許容することのでき る液体であると理解されたい。前記亜鉛化合物は、注射部位耐性の向上において 有効であるために、共溶媒と共に投与されなければならないことが分かっている 。共溶媒の量及び亜鉛化合物の量は、向上した注射部位耐性が得られる量である 。亜鉛化合物を基準とする共溶媒の重量％が、少ない（例えば、１〜３の）重量 ％である少量であっても、注射部位耐性を向上させることができる。しかし、通 常は、最適な注射部位耐性を得るために、約３０〜５０重量％のより多い量の共 溶 媒が用いられるであろう。 共溶媒は、マグネシウム化合物と組み合わせて用いる場合には、マグネシウム 化合物を含む注射溶液の物理的安定性を増すことが分かっている。使用する共溶 媒の量は、０〜５０重量％、通常約１５〜４５重量％（マグネシウム化合物を基 準とする）である。 共溶媒の例としては、２−ピリジドン、プロピレングリコール、ポリエチレン グリコール、及びＮ−メチルピロリドンの少なくとも１つである。前記のポリエ チレングリコールは、分子量が約２００〜約４００、好ましくは約３００である ことができる。 組織耐性を向上させるために、分子量が約５０００〜１０００００（Ｋ−１２ 〜Ｋ−３０）の間のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、約１〜１０重量％、例 えば約５重量％の濃度で、存在させることができる。 本発明の水性組成物の安定性は、約０．０１〜約１．０重量％のレベルでの抗 酸化剤の使用によって増加する。適当な抗酸化剤の例は、メタ重亜硫酸ナトリウ ム、亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、ナトリ ウムホルムアルデヒドスルホキシレート及びエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ ＴＡ）、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、チオグリセロール、ブチル 化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、 α−トコフェロール、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、クエン酸 、酒石酸、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ及びクエン酸、ＥＤＴＡ及びＢＨＡ、ＥＤＴＡ及 びメタ重亜硫酸ナトリウム、並びにトリエタノールアミン及びＢＨＡの少なくと も１つである。 一般的に、物理的に安定な溶液を得るために、本発明の水性組成物のｐＨは、 約５〜約９．５、適当なのは６．５〜９．０の範囲、最も好ましくは７．５にす る。ｐＨ調整に適した成分としては、塩基及び酸、例えば、それぞれ水酸化ナト リウム又はモノエタノールアミン、及び塩化水素又は乳酸を挙げることができる 。 ダノフロキサチンの薬剤学的に許容することのできる酸付加塩としては、薬剤 学的に許容することのできる酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、 酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸 、 桂皮酸、フマル酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸 、ピバリン酸、ステアリン酸、及びスルホン酸の塩を挙げることができる。これ らの塩を、前記キノロン化合物の溶液又は懸濁液を、約１化学的等量の薬剤学的 に許容することのできる酸で処理することによって、通常の方法で調製する。 本発明の溶液は、共溶媒（存在する場合）と、ＰＶＰ（存在する場合）と、水 とを、ＰＶＰが溶解するまで、混合することによって容易に調製することができ る。その溶液を便利には（例えば、５０℃まで）加熱し、そして前記のマグネシ ウム化合物又は亜鉛化合物を加える。活性化合物を加えて撹拌を続けた後に、通 常、溶液が形成される。前記の組成物は、撹拌の間は、僅かに高くした温度で維 持することができる。必要であれば、活性化合物の添加の前か後に、塩基又は酸 の添加によってｐＨを調整し、そして水の残りを加えて溶液を形成する。一般的 に、溶液中における成分の化学的分解を最小にするために、前記の溶液は、酸素 への露出を減らしながら調製される。 本発明の医薬組成物のイン・ビボにおける生物学的利用能及び抗菌活性が、従 来技術におけるそれらに匹敵するすることが分かっている。 本発明の薬剤溶液は、皮下注射によって、宿主、例えば畜牛（ｃａｔｔｌｅ） に便利に注入することができる。 活性化合物の投与量は、投与方法、宿主の年齢及び体重、並びに感染の重篤度 などによって変化させることができるが、通常は、１日当たり約１〜１０ｍｇ／ ｋｇの範囲である。本発明の水溶液は、活性化合物を、約２５〜３００ｍｇ／ｍ ｌ、好ましくは約６０〜約２００、例えば１８０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で含む。 以下の標準的手順を用いて、本発明の薬剤溶液の注射郊位耐性を評価した。子 牛（体重２００〜３００ｋｇ）に、本発明の薬剤溶液を、キログラム当りのミリ グラム基準、又は容量依存基準によって皮下注射した。それぞれの製剤を、最小 限３部位に投与した。皮下投与を、首部に実施した。不耐性（すなわち、疼痛） の兆候について、注射後すぐに子牛を観察した。注射後２４時間の時点及び２８ 日間の研究の間の週１回ずつの時点で、注射部分を大まかに観察し、そして触診 して膨張を調べた。注射後２８日の時点で、子牛を安楽死させた。注射部位を摘 出し、そして試験促進のために一晩冷蔵した。皮下部分と、下部に隠れている筋 肉部分とを共に、そのままの状態で摘出した。全体的な傷害について注射部位を 調べ、そしてその全体的傷害の特徴及び程度を、標準的ガイドラインに従って評 価した。 皮下注射部分は、その部分から容易につまみ取ることができる壊死が無いか又 は少量であれば、許容可能であると評価した。筋膜及び／又は筋肉の顕著な壊死 が存在する場合には、許容できないと評価した。 以下、実施例によって本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定する ものではない。一般的に、実施例中の製剤の製造の間は、それらを通して窒素を 通気すること及び／又は使用容器中に窒素のヘッドスペースを維持することによ って、製剤の酸素への露出を減らした。製剤は、薬瓶中に収容し、そのヘッドス ペースを窒素でフラッシングした。実施例１ 以下の製剤を調製した。 製剤２００ｍｌを生産するのに必要であると見積った前記２−ピロリドン、前 記ＰＶＰ及び前記水を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶 液を約５０℃まで加熱した。前記ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート を加え、そして溶解した。前記酸化マグネシウムを加えた。得られたスラリーを ２つに分けた。スラリーの一方（重量９４．０４ｇ）に前記ダノフロキサシンを 加えた。製剤を約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌した。製剤の外観は濁っ た金色であり、若干の懸濁物を含んでいた。その製剤を室温まで冷却し、そして ＨＣｌでｐＨを７．８に調整して、溶液を形成した。続いて、２時間撹拌したと ころ、その溶液のｐＨは８．０となった。 前記の溶液は、ダノフロキサシン６０ｍｇ／ｍｌ［使用したダノフロキサシン ロットの１０００ｍｇ／ｇ能力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を基準とする］を含んでいた 。実施例２ 製剤２０００ｍｌを生産するのに必要であると見積った前記２−ピロリドン、 前記ＰＶＰ及び大部分の前記水を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌し た。その溶液を約５０℃まで加熱した。前記ナトリウムホルムアルデヒドスルホ キシレートを加え、そして溶解し、続いて前記酸化マグネシウムを加えた。得ら れたスラリーを室温まで冷却し、そして使用するまで維持した。前記スラリーを 再懸濁し、そして５００ｇを分けた。前記の５００ｇ分を約５０℃まで加熱し、 そして前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。製剤を約５０℃に維持し、そ して約１時間撹拌したところ、製剤は黄色であり、懸濁物を少量含んでいた。室 温まで冷却し、ＨＣｌでｐＨを８．３に調整し、そして前記製剤を約２２時間撹 拌した。続いて撹拌したところ、この製剤は溶液となった。水を充分な量加えて 、所望容量である５００ｍｌにした。得られた製剤のｐＨは８．３であり、ダノ フロキサシン６０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシンメシレートロットの７ ４８ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例３ 前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ及び大部分の前記水を一緒にし、そしてＰＶ Ｐが溶解するまで撹拌した。その溶液を約５０℃まで加熱し、そして前記酸化マ グネシウムを加えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレートを加 えた。その製剤を約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌して、細かい粒子を多 量に有する曇った金色懸濁液を形成した。前記の懸濁液を室温まで冷却して一晩 維持した。ＨＣｌでｐＨを８．２に調整した後に、前記製剤を約２０時間撹拌し て、溶液を形成した。水を充分な量加えて、所望容量である６００ｍｌにした。 前記製剤のｐＨは８．４であった。 前記溶液は、ダノフロキサシン６０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシンメ シレートロットの７４２ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例４ 製剤１００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び 大部分の前記水を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を 約５０℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え、続いて前記ナトリウムホ ルムアルデヒドスルホキシレート及び前記ダノフロキサシンメシレートを加えた 。得られたスラリーを約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌した結果、多量の 懸濁物を含む明褐色製剤を得た。前記製剤を分け、半分を、室温まで冷却した。 ＨＣｌでｐＨを８．２に調整し、そしてその製剤を一晩撹拌して、黄色透明溶液 を形成した。前記溶液の容量は約５０ｍｌであり、ｐＨは８．２であった。 前記溶液は、ダノフロキサシン２４０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７４５ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例５ 製剤１００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び 大部分の前記水を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を 約５０℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え、続いて前記ナトリウムホ ルムアルデヒドスルホキシレート及び前記ダノフロキサシンメシレートを加えた 。得られたスラリーを約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌して、多量の懸濁 物を含む明褐色製剤を形成した。前記製剤を分け、半分を室温まで冷却し、そし てＨＣｌでｐＨを８．３に調整した。その溶液を一晩撹拌して、黄色タンパク光 懸濁液を形成した。水を充分な量加えて、所望容量である５０ｍｌにした。前 記製剤のｐＨは８．３であった。 前記製剤を遠心し、そして０．２２ミクロンフィルターに上清を通してろ過を 実施した。そのろ液は、ダノフロキサシン２９８ｍｇ／ｍｌを含んでいた。実施例６ 前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶ Ｐが溶解するまで撹拌した。その溶液を約５０℃まで加熱した。前記酸化マグネ シウムを加えた。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加え た。その製剤を約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌して、少量の懸濁物を含 む暗褐色製剤を形成した。前記製剤を室温まで冷却し、そしてＨＣｌでｐＨを８ ．２に調整した。続いて一晩撹拌して、暗褐色溶液を形成した。水を充分な量加 えて、所望容量である１０００ｍｌにした。前記溶液のｐＨは８．４であり、前 記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシンメシ レートロットの７４５ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例７ 前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶ Ｐが溶解するまで撹拌した。その溶液を約５０℃まで加熱した。前記酸化マグネ シウムを加えた。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加え た後に、その製剤を約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌した。前記ナトリウ ムホルムアルデヒドスルホキシレートを加え、そしてその溶液を約５０℃に維持 し、２０分より短い時間撹拌した。前記製剤を室温まで冷却した後に、ＨＣｌで ｐＨを８．１に調整した。一晩撹拌した後に、前記製剤は金色となり、そして少 量の懸濁物を含んでいた。水を充分な量加えて、所望容量である３００ｍｌにし た。ｐＨは８．４であった。前記製剤を、紙フィルターに通過させて、少量の懸 濁物を除去した。 形成した溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサ シンメシレートロットの７４５ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例８ 前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌 した。形成した溶液を約５０℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え、得 られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製剤を約５ ０℃に維持し、そして約１時間撹拌して、暗褐色溶液を形成した。前記製剤を室 温まで冷却した後に、ＮａＯＨでｐＨを８．０に調整した。続いて一晩撹拌した ところ、前記製剤は暗褐色溶液となった。水を充分な量加えて、所望容量である ３００ｍｌにした。ｐＨは８．０であった。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７４５ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例９ 前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌 した。前記酸化マグネシウムを加え、そして得られたスラリーに、前記ダノフロ キサシンメシレートを加えた。一定時間、その製剤を撹拌した後に、前記乳酸で ｐＨを８．１に調整した。水を充分な量加えて、所望容量である３００ｍｌにし た。続いて一晩撹拌したところ、前記製剤は明褐色透明溶液となり、ｐＨ８．１ であった。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７４２ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１０ 製剤４００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び 前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を約 ５０℃まで加熱した。前記酸化亜鉛を加え、得られたスラリーに、ダノフロキサ シンメシレートを加えた。その製剤を約５０℃に維持し、そして約１時間撹拌し て、分けて、そして室温まで冷却した。ＮａＯＨでｐＨを８．０に調整した。水 を充分な量加えて、所望容量である３００ｍｌにした。ｐＨは８．０であった。 前記製剤を、紙フィルターに通過させて、少量の懸濁物を除去した結果、褐色透 明溶液を得た。 前記溶液は、ダノフロキサシン１７８ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７４２ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１１ 前記２−ピロリドン、及び前記水の一部を一緒にし、そしてその溶液を約５０ ℃まで加熱した。前記酢酸亜鉛及び前記ダノフロキサシンを加えた後に、その製 剤を約５０℃まで加熱し、そしてその温度を維持して約１時間撹拌した。懸濁物 少量を含んでいる暗褐色の得られた製剤を、室温まで冷却すると懸濁物が増加し た。ＮａＯＨでｐＨを７．７に調整した。水を充分な量加えて、所望容量である ３００ｍｌにした。続いて一晩撹拌したところ、製剤はｐＨ７．７の溶液となっ た。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７４２ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１２ 製剤１０００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及 び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を 約５０℃まで加熱した後に、前記酸化マグネシウムを加えた。得られたスラリー に、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた後に、その製剤を約５０℃に維持 し、そして約１時間撹拌して、懸濁液を形成した。室温まで冷却した後に、製剤 のｐＨをＨＣｌで５．９に調整した。続いて約１時間撹拌したところ、製剤は褐 色透明溶液となった。水を充分な量加えて１０００ｍｌにした。ｐＨは５．８で あった。その製剤約５６３ｍｌを約５０℃まで加熱し、そして前記ナトリウムホ ルムアルデヒドスルホキシレートを加えて、撹拌しながら溶解させた。その製剤 を約５０℃に維持して約１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。製剤は、ｐＨ ５．８の黄色透明溶液となった。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１３ 製剤１０００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及 び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を 約５０℃まで加熱し、前記酸化マグネシウムを加え、そして得られたスラリーに 、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製剤を約５０℃に維持して約 １時間撹拌して懸濁液を形成し、そして室温まで冷却した。ｐＨは８．５であっ た。一晩撹拌したところ、ｐＨが８．８となり、少量の懸濁粒子が残っていた。 水を 充分な量加えて１０００ｍｌにした。ｐＨは８．２であった。その製剤約６９３ ｍｌを約５０℃まで加熱し、前記ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート を加え、そして撹拌しながら溶解させた。その製剤を約１時間約５０℃に維持し 、そして室温まで冷却した結果、ｐＨ８．８の黄色透明溶液を得た。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１４ 製剤１０００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及 び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を 約５０℃まで加熱し、そして前記酸化マグネシウムを加えた。得られたスラリー に、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製剤を約５０℃に維持して 約１時間撹拌して懸濁液を形成した。室温まで冷却した後に、その製剤のｐＨを ＨＣｌの一部で８．０に調整した。続いて一晩撹拌したところ、ｐＨは８．５と なり、追加のＨＣｌでｐＨを８．０に調整した。その製剤を約２時間撹拌して、 褐色透明溶液を形成した。水を充分な量加えて容量１０００ｍｌにした。ｐＨは ８．２であった。製剤約７０３ｍｌを約５０℃まで加熱し、前記ナトリウムホル ムアルデヒドスルホキシレートを加え、そして撹拌しながら溶解させた。その製 剤を約５０℃に維持して約１時間撹拌し、そして室温まで冷却して、ダノフロキ サシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシンメシレートロットの７５９ ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいる黄色透明溶液を形成した。実施例１５ 前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶ Ｐが溶解するまで撹拌した。その溶液に前記ＳＦＳを加え、そして撹拌しながら 溶解させた。その溶液を約５０℃まで加熱した。前記酢酸亜鉛の一部及び前記ダ ノフロキサシンメシレートを加えた。その製剤を約５０℃に維持して約１時間撹 拌し、そして室温まで冷却した。その懸濁液に、前記水酸化ナトリウムを数回に 分けて加えた。最終添加の後で、ｐＨは８．０となった。残りの前記亜鉛を加え 、そしてその製剤を約５０℃まで加熱し、その温度を維持して約１時間撹拌し、 続いて室温まで冷却した。水を充分な量加えて、ｐＨ８．０の黄色透明溶液１０ ００ｍｌを生成した。前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用し たダノフロキサシンメシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含 んでいた。実施例１６ 前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶ Ｐが溶解するまで撹拌した。その溶液にＳＦＳを加え、そして撹拌しながら溶解 させた。前記塩化マグネシウム及び前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。 ＮａＯＨでｐＨを８．１に調整した。続いて一晩撹拌し、水を充分な量加えて、 ｐＨ７．８の暗黄色溶液２５０ｍｌを生成した。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１７ 前記プロピレングリコール、前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そし てＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液を約５０℃まで加熱した後に、前記 酸化マグネシウムを加えた。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレ ートを加えた。約５０℃で約１時間撹拌したところ、その製剤は、褐色で懸濁物 が存在した。前記製剤を室温まで冷却し、そしてＨＣｌでｐＨを７．９に調整し た。その製剤を一晩撹拌した。追加撹拌の後に、製剤は黄褐色となり、若干の懸 濁物を含んでいた。水を充分な量加えて、ｐＨ８．０の溶液１０００ｍｌを生成 した。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１８ ２５％ＰＥＧ及び５％ＰＶＰを含む製剤１０００ｍｌを生産するのに必要な前 記ＰＥＧ、前記ＰＶＰ、及び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解する まで撹拌した。その溶液を約５０℃まで加熱し、そして前記酸化マグネシウムを 加えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレートを加え、続いてそ れを約５０℃で約１時間撹拌した。その製剤は、明褐色で、多量の懸濁物を含ん でいた。室温まで冷却した後に、ｐＨ７．９の半固体となった。水約５００ｍｌ を加え、ＨＣｌでｐＨを６．２に調整し、そしてその製剤を一晩撹拌した。追加 撹拌の後に、ｐＨが５．５であり、そして大きな懸濁粒子少量を含む、黄褐色透 明溶液が形成された。ＮａＯＨでｐＨを６．１に調整した後に、その製剤は、黄 褐色となり、そして若干の懸濁物を含んでいた。水を充分な量加えて、ｐＨ６． ２の溶液１５００ｍｌを生成した。 前記溶液は、ダノフロキサシン１２０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例１９ 製剤４０００ｍｌを生産するのに必要な前記２−ピロリドン、前記ＰＶＰ、及 び前記水の一部を一緒にし、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。その溶液に 前記ＨＣｌの大部分を加え、続いて前記酸化マグネシウムを加えた。得られたス ラリーに前記ダノフロキサシンメシレートを加えて、懸濁物を有する暗褐色溶液 を形成した。その製剤を一晩撹拌し、そして残ったＨＣｌでｐＨを７．５に調整 した後に、その製剤は、暗褐色で、少量の懸濁物を含んでいた。前記液化フェノ ールを加え、前記ＳＦＳを加え、そして水を充分な量加えて、ｐＨ７．５の溶液 ４０００ｍｌを生成した。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例２０ 前記水の一部、前記Ｎ−メチルピロリドンの一部、及び前記ＰＶＰを一緒にし 、そしてＰＶＰが溶解するまで撹拌した。前記ＨＣｌの一部を加え、続いて前記 酸化マグネシウムを加えた。得られたスラリーへ前記ダノフロキサシンメシレー トを添加した後に、その製剤を一晩撹拌した。懸濁粒子を少量含むその黄褐色／ 金色透明溶液を、更に３６時間維持した。その製剤のｐＨは８．０であった。Ｈ Ｃｌ及び水の残りを加えた結果、ｐＨ７．５となった。 前記溶液は、ダノフロキサシン１７５ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。実施例２１ 前記水の一部、前記Ｎ−メチルピロリドン、及び前記ＰＶＰを一緒にし、そし てＰＶＰが溶解するまで撹拌した。前記ＨＣｌの一部を加え、続いて前記酸化マ グネシウムを加えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレートを加 えた後に、その製剤を一晩撹拌した。懸濁粒子を少量含む金色透明溶液を形成し 、そして更に３６時間維持した。前記プロピレングリコールを加えた後に、その 製剤のｐＨは７．９であった。ＨＣｌ及び水の残りを加えた結果、ｐＨ７．６と なった。 前記溶液は、ダノフロキサシン１８０ｍｇ／ｍｌ（使用したダノフロキサシン メシレートロットの７５９ｍｇ／ｇ能力を基準とする）を含んでいた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．細菌感染の治療に充分な量のダノフロキサシン又は薬剤学的に許容すること のできるその塩、及び（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化合物の共溶 媒との混合物を含み、前記化合物及び前記共溶媒が注射部位における耐性の向上 に充分な量で存在する、宿主への注入に適した薬剤水溶液。 ２．前記のマグネシウム化合物が、共溶媒と共に存在する、請求項１に記載の溶 液。 ３．前記の共溶媒が、２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール、及びＮ−メチル−ピロリドンの少なくとも１つであり、いずれの化合 物も、場合によりポリビニルピロリドンと一緒であることができる、請求項１又 は２に記載の溶液。 ４．抗酸化剤を更に含む、請求項１、２、又は３のいずれか一項に記載の水溶液 。 ５．抗酸化剤が、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートである、請求項 ４に記載の溶液。 ６．溶液のｐＨを約５〜約９．５に調整するための成分を更に含む、請求項１〜 ５のいずれか一項に記載の溶液。 ７．溶液のｐＨが約６．５〜約９．０である、請求項１〜６のいずれか一項に記 載の溶液。 ８．細菌感染の治療に充分な量のダノフロキサシン又は薬剤学的に許容すること のできるその塩、及び（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化合物の共溶 媒との混合物を含み、前記化合物及び前記共溶媒が注射部位の耐性の向上に充分 な量で存在する薬剤水溶液を、宿主に注入することを含む、宿主における細菌感 染の治療方法。 ９．前記宿主が畜牛であり、前記治療を皮下注射によって実施する、請求項８に 記載の方法。