JPH1135545A - Urethane derivative - Google Patents
Urethane derivativeInfo
- Publication number
- JPH1135545A JPH1135545A JP9195309A JP19530997A JPH1135545A JP H1135545 A JPH1135545 A JP H1135545A JP 9195309 A JP9195309 A JP 9195309A JP 19530997 A JP19530997 A JP 19530997A JP H1135545 A JPH1135545 A JP H1135545A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- alkyl group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、低比重リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）受容体発現増強作用を有し、かつウレタ
ン骨格を有する化合物を有効成分としてなる医薬組成物
並びに新規ウレタン誘導体及びその製法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound having a low specific gravity lipoprotein (LDL) receptor expression enhancing action and having a urethane skeleton as an active ingredient, a novel urethane derivative, and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】動脈硬化症は、循環閉塞による心筋梗塞
や脳血管障害による脳卒中、脳軟化症などを引起こす。
動脈硬化はアテローム硬化によるものが多く、その成因
として脂質代謝異常、特にコレステロールの血中増加が
重要な因子として考えられている。血中コレステロール
の６０〜７５％は、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）とし
て存在している。血中のＬＤＬは、肝臓のＬＤＬ受容体
を介して取り込まれる。2. Description of the Related Art Arteriosclerosis causes myocardial infarction due to circulatory obstruction, stroke and cerebral malacia due to cerebrovascular disorders.
Atherosclerosis is often caused by atherosclerosis, and its cause is considered to be abnormal lipid metabolism, especially blood cholesterol increase as an important factor. 60-75% of blood cholesterol is present as low density lipoprotein (LDL). LDL in the blood is taken up via LDL receptors in the liver.
【０００３】ヒトＬＤＬ受容体遺伝子を導入したトラン
スジェニックマウスにおいては、ＬＤＬ受容体発現が上
昇しており、高脂肪食餌において血中コレステロールが
ノーマルラットと比較して顕著に低下することが報告さ
れている（Ｍ．Ｙｏｋｏｄｅら，サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ），第２５０巻，１２７３−１２７５頁，１９９
０年）。[0003] It has been reported that LDL receptor expression is increased in transgenic mice into which the human LDL receptor gene has been introduced, and that blood cholesterol is significantly reduced on a high fat diet as compared with normal rats. (M. Yokode et al., Science
nce), vol. 250, pp. 1273-1275, 199
0 years).
【０００４】血中ＬＤＬを低下させる薬剤としては、コ
レステロール合成酵素の律速酵素３−ヒドロキシメチル
−３−メチルグルタリル コエンザイムＡ リダクター
ゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａ
ｒｙｌ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ；ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素）の阻害物質、例えばメバロチン（一般名；プ
ラバスタチン ナトリウム）とメバコール（一般名；ロ
バスタチン）等が知られている。これらの物質は、肝臓
におけるコレステロール合成を阻害することによって、
二次的にＬＤＬ受容体数を増加させ、その結果血中ＬＤ
Ｌの取込みが促進され、その血中濃度を低下させると考
えられている。しかしながら、コレステロール阻害物質
は、必須コレステロールの供給を制限する可能性があ
り、副作用が危惧される。従って、異なった作用メカニ
ズムを有するＬＤＬ低下作用を示す物質が望まれてい
る。[0004] Drugs for lowering blood LDL include 3-hydroxymethyl-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (3-hydroxy-3-methylgluta), a rate-limiting enzyme of cholesterol synthase.
RMG-CoA reducer; HMG-CoA
Inhibitors of reductase (eg, mevalotin (generic name; pravastatin sodium) and mevacol (generic name: lovastatin)) are known. These substances inhibit cholesterol synthesis in the liver,
Secondaryly increase the number of LDL receptors, resulting in blood LD
It is believed that L uptake is promoted and lowers its blood concentration. However, cholesterol inhibitors can limit the supply of essential cholesterol, and there are concerns about side effects. Therefore, a substance having an LDL lowering action having a different action mechanism is desired.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＬＤ
Ｌ受容体発現増強作用を有する化合物及びそれら化合物
を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものであ
る。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides an excellent LD
An object of the present invention is to provide a compound having an L receptor expression enhancing action and a pharmaceutical composition comprising such a compound as an active ingredient.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、ウレタン骨格を有する一連の化合物群がＬＤＬ
受容体発現増強作用を有することを見出し本発明を完成
するに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that a series of compounds having a urethane skeleton is LDL.
The present inventors have found that they have a receptor expression enhancing action, and have completed the present invention.
【０００７】即ち、本発明は、高脂血症、アテローム性
動脈硬化症等の予防・治療に有用なウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物、並びにＬＤＬ受容体発現増強作用を有する新規
ウレタン誘導体を提供するものである。That is, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a urethane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for the prevention and treatment of hyperlipidemia, atherosclerosis, etc., and an LDL receptor. It is intended to provide a novel urethane derivative having a body expression enhancing action.
【０００８】また、ＬＤＬ受容体発現増強薬として有用
な新規ウレタン誘導体、即ち、本発明は一般式［Ｉ−
ａ］：Further, a novel urethane derivative useful as an LDL receptor expression enhancer, that is, the present invention relates to a compound represented by the general formula [I-
a]:
【０００９】[0009]
【化１５】 Embedded image
【００１０】（式中、Ｒ1 は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は
水素原子または置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ31
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ1 が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ31 は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。） またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものであ
り、さらには、これら化合物の製法を提供するものであ
る。(Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (2) a substituted or unsubstituted alkyl group,
(3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 31
Is (1) substituted or unsubstituted alkyl group, (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, (5) substituted or unsubstituted Represents an alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group, R 31 is (1) a straight-chain alkyl group having 4 or more carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group. A substituted or unsubstituted branched or unsubstituted C 4 or more carbon atom alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted A heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for producing these compounds.
【００１１】[0011]
【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物としては、Ｌ
ＤＬ受容体発現増強作用を有し、かつウレタン骨格を有
する化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる医薬組成物が挙げられる。具体的には、ＬＤ
Ｌ受容体発現増強作用を有し、かつ式：BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As the pharmaceutical composition of the present invention, L
A pharmaceutical composition comprising a compound having a DL receptor expression enhancing action and having a urethane skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is exemplified. Specifically, LD
Has an L receptor expression enhancing action, and has the formula:
【００１２】[0012]
【化１６】 Embedded image
【００１３】で示される部分構造を含む化合物またはそ
の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成
物が挙げられる。また、さらには、一般式［Ｉ］及び／
または一般式［Ｉ−ａ］で示されるウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物が挙げられる。[0013] Pharmaceutical compositions comprising a compound having the partial structure represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Further, the compounds represented by the general formulas [I] and / or
Or a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a urethane derivative represented by the general formula [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１４】即ち、本発明の医薬組成物は、ＬＤＬ受容
体発現増強剤、脂質低下剤、さらには高脂血症の予防・
治療剤、アテローム性動脈硬化症の予防・治療剤の予防
・治療剤として有用である。That is, the pharmaceutical composition of the present invention comprises an LDL receptor expression enhancer, a lipid lowering agent, and a preventive / hyperlipidemic agent.
It is useful as a therapeutic agent or a prophylactic / therapeutic agent for a prophylactic / therapeutic agent for atherosclerosis.
【００１５】また、本発明のウレタン誘導体としては、
一般式［Ｉ−ａ］で示される化合物またはその薬理的に
許容しうる塩が挙げられる。The urethane derivatives of the present invention include:
The compound represented by the general formula [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is exemplified.
【００１６】本発明のウレタン誘導体［Ｉ−ａ］または
その薬理的に許容しうる塩は、優れたＬＤＬ受容体発現
増強作用を有するので、ＬＤＬ受容体発現増強剤として
有用である。さらに、ウレタン誘導体［Ｉ−ａ］または
その薬理的に許容しうる塩は、優れた脂質低下剤であ
り、高脂血症の予防・治療剤、アテローム性動脈硬化症
の予防・治療剤として有用である。The urethane derivative [Ia] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent LDL receptor expression enhancing action, and is therefore useful as an LDL receptor expression enhancer. Furthermore, the urethane derivative [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an excellent lipid-lowering agent, and is useful as an agent for preventing and treating hyperlipidemia and an agent for preventing and treating atherosclerosis. It is.
【００１７】本発明のウレタン誘導体〔Ｉ〕及び／また
は〔Ｉ−ａ〕において、複素環式基としては、例えば、
単環、二環もしくは三環式の脂肪族または一部が飽和し
ていてもよい芳香族複素環式基が挙げられる。芳香族複
素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
ら選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環もしくは二環
式５〜１２員芳香族複素環式基であるものが好ましく、
例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエ
ニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾ
リル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル基、キナゾリニ
ル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、クロマニル
基、クロメニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、
ピラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キノ
リル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル、
インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基また
はベンゾイミダゾリル基及びこれらの一部が飽和してい
る環等が挙げられる。In the urethane derivative [I] and / or [Ia] of the present invention, the heterocyclic group includes, for example,
Monocyclic, bicyclic or tricyclic aliphatic or aromatic heterocyclic groups which may be partially saturated. Examples of the aromatic heterocyclic group include a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Preferably
For example, pyrrolyl group, imidazolyl group, furyl group, thienyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, oxazolinyl group, pyrazolyl group, quinazolinyl group, thienopyrimidinyl group, pyridyl group, chromanyl group, chromenyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group ,
Pyrazinyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, benzothienyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl,
Examples include an indolyl group, an indazolyl group, an isoindolyl group or a benzimidazolyl group, and a ring in which a part thereof is saturated.
【００１８】上記芳香族複素環式基の一部が飽和してい
る環とは、例えば、イミダゾリニル基、チアゾリニル
基、オキサゾリニル基、ピロリニル基、インドリニル
基、ピラゾリニル基、イソインドリニル基、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。The ring in which a part of the aromatic heterocyclic group is saturated includes, for example, imidazolinyl group, thiazolinyl group, oxazolinyl group, pyrrolinyl group, indolinyl group, pyrazolinyl group, isoindolinyl group, 1,2,2
Examples include a 3,4-tetrahydroquinolyl group.
【００１９】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式５〜１２員脂肪族複素環式基で
あるものが好ましく、例えば、ピペラジニル基、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ホモピペリジ
ル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロフリル基または
モルホリノ基等が挙げられる。The aliphatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Certain ones are preferable, and examples thereof include a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperidino group, a homopiperidyl group, a thiomorpholino group, a tetrahydrofuryl group, and a morpholino group.
【００２０】但し、ウレタン誘導体［Ｉ−ａ］におい
て、Ｒ1 が置換もしくは非置換の２−キノリル基であ
り、Ｒ31 が複素環式基で置換された炭素数１〜３の直
鎖状アルキル基である場合、当該複素環式基としては上
記の複素環式基が挙げられ、より具体的には、単環もし
くは二環式含窒素式５〜１２員複素環式基が好ましく、
とりわけ、ピリジル基等の含窒素単環式５〜７員複素環
式基が好ましい。However, in the urethane derivative [Ia], R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group, and R 31 is a heterocyclic group-substituted linear alkyl having 1 to 3 carbon atoms. When it is a group, the heterocyclic group includes the above-mentioned heterocyclic group, and more specifically, a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing 5- to 12-membered heterocyclic group is preferable,
Particularly, a nitrogen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group such as a pyridyl group is preferable.
【００２１】また、アリール基としては、例えば、一部
が飽和していてもよい単環、一部または全部が飽和して
いてもよい二環もしくは三環式の炭素数１５以下の炭化
水素基が挙げられる。単環式炭化水素基としては、炭素
数５〜８のものが好ましく、より具体的には、フェニル
基の他、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が
挙げられる。Examples of the aryl group include a monocyclic ring which may be partially saturated, a bicyclic or tricyclic hydrocarbon group having 15 or less carbon atoms which may be partially or wholly saturated. Is mentioned. The monocyclic hydrocarbon group preferably has 5 to 8 carbon atoms, and more specifically, a phenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and the like.
【００２２】また、二環式炭化水素基としては炭素数９
〜１１のものが好ましく、より具体的にはナフチル基、
インデニル基、アズレニル基の他、デカヒドロナフチル
基等が挙げられる。The bicyclic hydrocarbon group has 9 carbon atoms.
To 11 are preferable, and more specifically, a naphthyl group,
In addition to an indenyl group and an azulenyl group, a decahydronaphthyl group and the like can be mentioned.
【００２３】また、三環式炭化水素基としては、炭素数
１２〜１５のものが好ましく、より具体的にはフルオレ
ニル基、フェナントリル基、アントリル基、アセナフチ
レニル基、ビフェニレニル基等が挙げられる。The tricyclic hydrocarbon group preferably has 12 to 15 carbon atoms, and more specifically includes a fluorenyl group, a phenanthryl group, an anthryl group, an acenaphthylenyl group, a biphenylenyl group and the like.
【００２４】更に、架橋環式炭化水素基としては、例え
ば、一部または全部が飽和していてもよい二環もしくは
多環式の炭素数７〜１５のものが挙げられ、とりわけ、
二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基であるものが
好ましい。二環式架橋環式炭化水素基としては、炭素数
７〜１５のものが好ましく、より具体的には、ビシクロ
ヘプチル基、ビシクロオクチル基等が挙げられる。Further, examples of the crosslinked cyclic hydrocarbon group include bicyclic or polycyclic C7 to C15 carbon atoms which may be partially or wholly saturated.
Those which are bicyclic or tricyclic bridged cyclic saturated hydrocarbon groups are preferred. The bicyclic bridged cyclic hydrocarbon group preferably has 7 to 15 carbon atoms, and more specifically, a bicycloheptyl group, a bicyclooctyl group and the like.
【００２５】また、三環式架橋環式炭化水素基として
は、炭素数８〜１５のものが好ましく、より具体的に
は、アダマンチル基等が挙げられる。The tricyclic bridged cyclic hydrocarbon group preferably has 8 to 15 carbon atoms, and more specifically, an adamantyl group and the like.
【００２６】一方、ウレタン誘導体〔Ｉ〕及び／または
〔Ｉ−ａ〕において、Ｒ1 が置換された複素環式基であ
る場合、当該複素環式基上の置換基としては、例えば、
ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロゲノ低級アルキル
基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいアミノ
基；アリール基；シアノ基；アリールチオ基；低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基及びアミ
ノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリールオ
キシ基；低級アラルキルオキシ基；オキソ基；水酸基；
ニトロ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル
基；アルケニル基等が挙げられる。On the other hand, in the urethane derivatives [I] and / or [Ia], when R 1 is a substituted heterocyclic group, examples of the substituent on the heterocyclic group include:
Halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, optionally protected amino group, aryl group, cyano group, arylthio group, lower alkoxy group, halogen atom, lower alkyl group, nitro group,
An aryloxy group optionally substituted with a group selected from a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group and an amino group; a lower aralkyloxy group; an oxo group;
A nitro group; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; an alkenyl group.
【００２７】なお、Ｒ1 が置換された複素環式基である
場合、当該複素環式基上の置換基が「アリール基」、
「アリールチオ基」、「アリールオキシ基」または「低
級アラルキルオキシ基」である場合、当該アリール基と
しては、フェニル基またはナフチル基等が挙げられる。When R 1 is a substituted heterocyclic group, the substituent on the heterocyclic group is an “aryl group”,
When it is an "arylthio group", an "aryloxy group" or a "lower aralkyloxy group", the aryl group includes a phenyl group or a naphthyl group.
【００２８】アルキル基上の置換基としては、例えば、
フェニル基、ピリジル基、インドリル基、保護されてい
てもよいカルボキシル基置換フェニル基、フリル基、シ
クロ低級アルキル基等が挙げられる。As the substituent on the alkyl group, for example,
Examples include a phenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, an optionally protected carboxy group-substituted phenyl group, a furyl group, and a cyclo-lower alkyl group.
【００２９】アルコキシ基上の置換基としては、例え
ば、フェニル基、ピリジル基等が挙げられる。Examples of the substituent on the alkoxy group include a phenyl group and a pyridyl group.
【００３０】アルケニル基上の置換基としては、例え
ば、フェニル基置換低級アルキル基、ニトロ基置換フェ
ニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、モノもしく
はジハロゲノフェニル基、フェニル基、ピリジル基、フ
リル基等が挙げられる。Examples of the substituent on the alkenyl group include a phenyl-substituted lower alkyl group, a nitro-substituted phenyl group, a lower alkoxy-substituted phenyl group, a mono- or dihalogenophenyl group, a phenyl group, a pyridyl group, and a furyl group. Is mentioned.
【００３１】アリール基上の置換基としては、例えば、
水酸基、カルボキシル基、アミノ基等が挙げられる。As the substituent on the aryl group, for example,
Examples include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group.
【００３２】また、Ｒ1 が複素素環式基、アルキル基、
アルコキシ基、アルケニル基もしくはアリール基である
場合、これらの基は上記置換基をそれぞれ同一または異
なって１〜３個有していてもよい。R 1 is a heterocyclic group, an alkyl group,
In the case of an alkoxy group, an alkenyl group or an aryl group, these groups may have the same or different substituents and may have 1 to 3 substituents.
【００３３】さらに、Ｒ2 がアルキル基である場合、当
該アルキル基上の置換基としては、例えば、ピリジル
基、保護されていてもよいカルボキシル基、フェニル基
等が挙げられる。Further, when R 2 is an alkyl group, examples of the substituent on the alkyl group include a pyridyl group, a carboxyl group which may be protected, a phenyl group and the like.
【００３４】また、Ｒ2 がアルキル基である場合、当該
アルキル基は上記置換基を同一または異なって１〜３個
有していてもよい。When R 2 is an alkyl group, the alkyl group may have 1 to 3 identical or different substituents.
【００３５】ウレタン誘導体〔Ｉ〕及び／または〔Ｉ−
ａ〕において、Ｒ3 及び／またはＲ31 がアルキル基で
ある場合、当該アルキル基上の置換基としては、例え
ば、シクロ低級アルキル基；フェニル基；オキソ基、ア
ミノ基及びカルボキシル基から選ばれる１〜３個の基で
置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素式５〜
１２員複素環式基等が挙げられる。The urethane derivative [I] and / or [I-
In a), when R 3 and / or R 31 is an alkyl group, examples of the substituent on the alkyl group include a cyclo lower alkyl group; a phenyl group; an oxo group, an amino group, and a carboxyl group. A monocyclic or bicyclic nitrogen-containing compound which may be substituted with
Examples include a 12-membered heterocyclic group.
【００３６】なお、Ｒ3 及び／またはＲ31 がアルキル
基である場合、当該アルキル基上の置換基が単環もしく
は二環式含窒素式５〜１２員複素環式基である場合、当
該単環もしくは二環式含窒素式５〜１２員複素環式基と
しては、含窒素単環式５〜７員複素環式基が好ましい。When R 3 and / or R 31 is an alkyl group, when the substituent on the alkyl group is a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing 5- to 12-membered heterocyclic group, As the cyclic or bicyclic nitrogen-containing 5- to 12-membered heterocyclic group, a nitrogen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group is preferable.
【００３７】アリール基上の置換基としては、例えば、
水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基等が挙げ
られる。As the substituent on the aryl group, for example,
Examples include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a nitro group.
【００３８】複素環式基上の置換基としては、例えば、
低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、カルボキシル基等が挙げられる。As the substituent on the heterocyclic group, for example,
Lower alkyl group, halogen atom, amino group, cyano group,
Examples include a nitro group and a carboxyl group.
【００３９】アルケニル基上の置換基としては、例え
ば、フェニル基、ピリジル基、キノリル基等が挙げられ
る。Examples of the substituent on the alkenyl group include a phenyl group, a pyridyl group and a quinolyl group.
【００４０】シクロアルキル基上の置換基としては、例
えば、低級アルキル基、オキソ基、カルボキシル基等が
挙げられる。Examples of the substituent on the cycloalkyl group include a lower alkyl group, an oxo group and a carboxyl group.
【００４１】また、Ｒ3 及び／またはＲ31 がアルキル
基、アリール基、複素環式基、アルケニルもしくはシク
ロアルキル基である場合、これらの基は上記置換基をそ
れぞれ同一または異なって１〜３個有していてもよい。When R 3 and / or R 31 is an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkenyl or a cycloalkyl group, these groups may be the same or different from each other and have 1 to 3 substituents. You may have.
【００４２】ウレタン誘導体〔Ｉ〕において、好ましい
化合物としては、Ｒ1 が（１）ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、アリール基、シアノ
基、アリールチオ基、置換もしくは非置換アリールオキ
シ基、低級アラルキルオキシ基、オキソ基及び水酸基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環
式５〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル
基、インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル
基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低
級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキ
シ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水
酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベン
ゼンスルホニル基またはトシル基であり、Ｒ2 がピリジ
ル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基または水
素原子であり、Ｒ3 が（１）シクロ低級アルキル基、フ
ェニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソインド
リニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置換
ピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
アルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、
（３）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素も
しくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もし
くは三環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケ
ニル基または（６）シクロアルキル基である化合物が挙
げられる。In the urethane derivative [I], preferred compounds are those in which R 1 is (1) a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group,
A monocyclic or dicyclic group which may be substituted with a group selected from an optionally protected amino group, aryl group, cyano group, arylthio group, substituted or unsubstituted aryloxy group, lower aralkyloxy group, oxo group and hydroxyl group; Cyclic 5- to 12-membered heterocyclic group, (2) substituted with a group selected from a phenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, an optionally protected carboxy-substituted phenyl group, a furyl group and a cyclo-lower alkyl group. A lower alkyl group, (3) a lower alkoxy group, (4) a phenyl group-substituted lower alkyl group, a nitro group-substituted phenyl group, a lower alkoxy group-substituted phenyl group, a mono- or dihalogenophenyl group, a phenyl group, a pyridyl group, Lower alkenyl group which may be substituted with a group selected from a furyl group, (5) hydroxyl group and carboxyl From a group substituted by two may be cyclic 9-11 membered aryl group or (6) a benzenesulfonyl group or a tosyl group selected, R 2 is selected from the carboxyl group which may be pyridyl group and protection A lower alkyl group or a hydrogen atom which may be substituted with a group, wherein R 3 is (1) a cyclo-lower alkyl group, a phenyl group, an isoindolinyl group, a pyridyl group, a piperidino group substituted with one or two oxo groups; An alkyl group which may be substituted with a group selected from oxo group-substituted pyrrolidinyl groups, (2) a bicyclic 9-11-membered aryl group,
(3) a nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group, (4) a bi- or tricyclic cross-linked cyclic saturated hydrocarbon group, (5) a lower Compounds that are alkenyl groups or (6) cycloalkyl groups are mentioned.
【００４３】また、ウレタン誘導体〔Ｉ−ａ〕におい
て、好ましい化合物としては、Ｒ1が（１）オキソ基及
び水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい単環も
しくは二環式５〜１２員複素環式基、（２）フェニル
基、ピリジル基、インドリル基、保護されていてもよい
カルボキシル基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低
級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい低
級アルキル基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニ
ル基置換低級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低
級アルコキシ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲ
ノフェニル基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルケニル
基、（５）水酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で
置換されていてもよい二環式９〜１１員アリール基また
は（６）ベンゼンスルホニル基またはトシル基であり、
Ｒ2 がピリジル基及び保護されていてもよいカルボキシ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基または水素原子であり、Ｒ31が（１）シクロ低級ア
ルキル基、フェニル基、１〜２個のオキソ基で置換され
たイソインドリニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及び
オキソ基置換ピロリジニル基から選ばれる基で置換され
ていてもよいアルキル基、（２）二環式９〜１１員アリ
ール基、（３）低級アルキル基で置換されていてもよい
含窒素もしくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、
（４）二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基、
（５）低級アルケニル基または（６）シクロアルキル基
である化合物が挙げられる。In the urethane derivative [Ia], a preferable compound is a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic compound in which R 1 may be substituted by a group selected from (1) an oxo group and a hydroxyl group. A heterocyclic group, (2) a lower alkyl group optionally substituted with a group selected from a phenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, an optionally protected carboxyl group, a substituted phenyl group, a furyl group and a cyclo-lower alkyl group. A group selected from the group consisting of (3) a lower alkoxy group, (4) a phenyl group-substituted lower alkyl group, a nitro group-substituted phenyl group, a lower alkoxy group-substituted phenyl group, a mono- or dihalogenophenyl group, a phenyl group, a pyridyl group and a furyl group. And (5) a alkenyl group which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group and a carboxyl group. An expression 9-11-membered aryl group or (6) a benzenesulfonyl group or a tosyl group,
R 2 is a lower alkyl group or a hydrogen atom which may be substituted with a group selected from a pyridyl group and an optionally protected carboxyl group, and R 31 is (1) a cyclo lower alkyl group, a phenyl group, An alkyl group optionally substituted with an isoindolinyl group, a pyridyl group, a piperidino group, and an oxo group-substituted pyrrolidinyl group substituted with two oxo groups, (2) a bicyclic 9-11 membered aryl group, (3) a nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group,
(4) a bi- or tricyclic bridged cyclic saturated hydrocarbon group,
Compounds that are (5) lower alkenyl groups or (6) cycloalkyl groups are mentioned.
【００４４】これらのうち、好ましい化合物としては、
単環もしくは二環式５〜１２員複素環式基もしくは二環
式９〜１１員アリール基が式：Of these, preferred compounds are
A monocyclic or bicyclic 5-12 membered heterocyclic group or a bicyclic 9-11 membered aryl group has the formula:
【００４５】[0045]
【化１７】 Embedded image
【００４６】で示される化合物が挙げられる。The compounds represented by
【００４７】とりわけ好ましい化合物としては、単環も
しくは二環式５〜１２員複素環式基がキノリル基、ベン
ゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジル基、
クロメニル基、キノキサリニル基またはインダゾリル基
であり、二環式９〜１１員アリール基がインダニル基、
ナフチル基またはデカヒドロナフチル基であり、含窒素
もしくは含酸素単環式５〜７員複素環式基がピペリジル
基またはテトラヒドロフリル基であり、二もしくは三環
式架橋環式飽和炭化水素基がアダマンチル基である化合
物が挙げられる。Particularly preferred compounds are a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic group having a quinolyl group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a pyridyl group,
A chromenyl group, a quinoxalinyl group or an indazolyl group, wherein the bicyclic 9-11 membered aryl group is an indanyl group,
A naphthyl group or a decahydronaphthyl group, a nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group is a piperidyl group or a tetrahydrofuryl group, and a bi- or tricyclic cross-linked cyclic saturated hydrocarbon group is adamantyl. The compound is a group.
【００４８】更に、ウレタン誘導体［Ｉ］及び／または
［Ｉ−ａ］で示される化合物において、他の好ましい化
合物としては、Ｒ1が複素環式基またはアリール基であ
り、Ｒ3 及び／またはＲ31 がアリール基である化合物
が挙げられる。Further, among the compounds represented by the urethane derivatives [I] and / or [Ia], as other preferred compounds, R 1 is a heterocyclic group or an aryl group, and R 3 and / or R Compounds in which 31 is an aryl group are exemplified.
【００４９】また、他の好ましい化合物のうち、とりわ
け好ましい化合物としては、Ｒ1が二環式複素環式基も
しくは二環式アリール基であり、Ｒ3 及び／またはＲ
31 が二環式アリール基である化合物が挙げられ、より
具体的には、二環式複素環式基または二環式アリール基
が式：Among the other preferred compounds, particularly preferred compounds are those wherein R 1 is a bicyclic heterocyclic group or a bicyclic aryl group, and R 3 and / or R 3
Examples include compounds in which 31 is a bicyclic aryl group, more specifically, a bicyclic heterocyclic group or a bicyclic aryl group has the formula:
【００５０】[0050]
【化１８】 Embedded image
【００５１】で示される基であり、Ｒ3 及び／またはＲ
31 が二環式飽和アリール基である化合物が挙げられ
る。R 3 and / or R
Compounds wherein 31 is a bicyclic saturated aryl group.
【００５２】さらに、ウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は〔Ｉ−ａ〕において、薬効上好ましい化合物として
は、Ｒ1がニトロ基置換フェニル及びピリジル基から選
ばれる基で置換された低級アルケニル基、キノリル基、
ピリジル基置換低級アルキル基またはオキソ基置換クロ
メニル基、Ｒ3 及び／またはＲ31 が低級アルキル基、
シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基置換低級
アルキル基またはデカヒドロナフチル基である化合物が
挙げられる。Further, in the urethane derivatives [I] and / or [Ia], preferred compounds from the viewpoint of efficacy include a lower alkenyl group in which R 1 is substituted with a group selected from nitro-substituted phenyl and pyridyl groups, and quinolyl. Group,
A pyridyl-substituted lower alkyl group or an oxo-substituted chromenyl group, R 3 and / or R 31 are a lower alkyl group,
Compounds that are a cyclo-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group-substituted lower alkyl group or a decahydronaphthyl group are exemplified.
【００５３】また、これらのうち、薬効上とりわけ好ま
しい化合物としては、Ｒ1が式：[0053] Among them, as the efficacy the especially preferred compounds, R 1 has the formula:
【００５４】[0054]
【化１９】 Embedded image
【００５５】で示される基である化合物が挙げられる。Compounds which are groups represented by
【００５６】アミノ基の保護基としては、アミノ基の保
護基となりうる慣用の保護基を用いることができ、例え
ば、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル基、
低級アルカノイル基等が挙げられ、具体的には、ベンジ
ルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２，−
トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられ
る。As the protecting group for the amino group, a conventional protecting group which can be a protecting group for the amino group can be used. For example, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group,
Specific examples include a lower alkanoyl group and the like. Specific examples include a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2,-
Examples include a trichloroethyloxycarbonyl group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group.
【００５７】カルボキシル基の保護基としては、カルボ
キシル基の保護基となりうる慣用の保護基を用いること
ができ、例えば、低級アルキル基、アリール基置換低級
アルキル基等が挙げられ、具体的には、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ
る。As the carboxyl-protecting group, a conventional protecting group which can be used as a carboxyl-protecting group can be used. Examples thereof include a lower alkyl group and an aryl-substituted lower alkyl group. Examples include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
【００５８】また、カルボキシル基の保護基は公知の方
法、例えば、接触還元等の常法に従い容易に除去するこ
とができる。The carboxyl-protecting group can be easily removed by a known method, for example, a conventional method such as catalytic reduction.
【００５９】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］は、基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及び／またはＲ
31 中に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素に基
づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの
光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものであ
る。The urethane derivatives [I] and / or [Ia] of the present invention can be formed by the groups R 1 , R 2 , R 3 and / or R
When 31 has an asymmetric carbon atom, it may exist as an optical isomer based on the asymmetric carbon, and the present invention includes any of these optical isomers and a mixture thereof.
【００６０】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し
得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。かか
る薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、
トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げ
られる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合
には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩）が挙げられる。The urethane derivatives [I] and / or [Ia] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use. Such pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfonate,
Organic acid salts such as tosylate or maleate are exemplified. When the compound has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt) is exemplified.
【００６１】また、本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び
／または［Ｉ−ａ］またはその薬理的に許容しうる塩
は、その分子内塩、付加物、溶媒和物あるいは水和物等
をいずれも含むものである。The urethane derivative [I] and / or [Ia] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be any one of an inner salt, an adduct, a solvate and a hydrate. Is also included.
【００６２】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］もしくはその薬理的に許容しうる塩は、経
口的にも非経口的にも投与することができ、また常法に
より例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることが
できる。The urethane derivative [I] and / or [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally. , Tablets, granules, capsules, powders, injections, and inhalants.
【００６３】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁剤の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）等慣用のものをいずれも使用できる。The dosage form for oral administration may be a solid such as tablets, granules, capsules and powders, or a liquid such as solution and suspension, and is suitable for oral administration. It can be used as a pharmaceutical formulation together with a pharmaceutical carrier. Such pharmaceutical carriers include, for example, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar,
Corn starch, potassium phosphate, sorbite, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc,
Any of conventional materials such as polyethylene glycol, silica, etc., disintegrants (potato starch, etc.) or wetting agents (sodium lauryl sulfate, etc.) can be used.
【００６４】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。On the other hand, the dosage form for parenteral administration is preferably an injection or drip injection using, for example, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, or the like.
【００６５】本発明のウレタン誘導体［Ｉ］及び／また
は［Ｉ−ａ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量
は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異な
るが、注射剤とすれば、通常、１日当り約１〜５０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ約５〜２０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤と
すれば、通常、１日当り約１０〜３００ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。The dose of the urethane derivative [I] and / or [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention varies depending on the administration method, age, weight and condition of the patient. As an agent, usually about 1-50mg per day
/ Kg, especially about 5 to 20 mg / kg, and for oral preparation, usually about 10 to 300 mg / kg, especially about 10 to 200 mg / kg per day.
【００６６】本発明によれば、ウレタン誘導体［Ｉ］及
び／または［Ｉ−ａ］は、下記（Ａ法）、（Ｂ法）及び
（Ｃ法）に従って製造することができる。According to the present invention, the urethane derivatives [I] and / or [Ia] can be produced according to the following (Method A), (Method B) and (Method C).
【００６７】（Ａ法）；化合物［Ｉ］のうち、一般式
［Ｉ−ａ］：(Method A): Among the compounds [I], the general formula [Ia]:
【００６８】[0068]
【化２０】 Embedded image
【００６９】（式中、Ｒ1 は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は
水素原子または置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ31
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ1 が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ31 は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物は、一般式［ＩＩ］：(Wherein R 1 represents (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (2) a substituted or unsubstituted alkyl group,
(3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 31
Is (1) substituted or unsubstituted alkyl group, (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, (5) substituted or unsubstituted Represents an alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group, R 31 is (1) a straight-chain alkyl group having 4 or more carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group. A substituted or unsubstituted branched or unsubstituted C 4 or more carbon atom alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted A heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. The compound represented by the general formula [II]:
【００７０】[0070]
【化２１】 Embedded image
【００７１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と一般式［ＩＩ
Ｉ］：(Wherein the symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [II
I]:
【００７２】[0072]
【化２２】 Embedded image
【００７３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のカルボキシル基における反応
性誘導体またはその塩とを反応させることにより製造す
ることができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above), by reacting the compound with a reactive derivative at the carboxyl group or a salt thereof.
【００７４】（Ｂ法）：化合物［Ｉ］のうち、一般式
［Ｉ−ａ−１］：(Method B): Of the compound [I], a compound represented by the general formula [Ia-1]:
【００７５】[0075]
【化２３】 Embedded image
【００７６】（式中、Ｒ1 は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ31
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ1 が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ31 は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物は、一般式［ＩＶ］：(Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (2) a substituted or unsubstituted alkyl group,
(3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 31
Is (1) substituted or unsubstituted alkyl group, (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, (5) substituted or unsubstituted Represents an alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group, R 31 is (1) a straight-chain alkyl group having 4 or more carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group. A substituted or unsubstituted branched or unsubstituted C 4 or more carbon atom alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted A heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. The compound represented by the general formula [IV]:
【００７７】[0077]
【化２４】 Embedded image
【００７８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と一般式［ｉｉ
ｉ］：(Wherein the symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof and a general formula [ii]
i]:
【００７９】[0079]
【化２５】 Embedded image
【００８０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof.
【００８１】（Ｃ法）：化合物［Ｉ］のうち、一般式
［Ｉ−ａ］：(Method C): Among the compounds [I], the general formula [Ia]:
【００８２】[0082]
【化２６】 Embedded image
【００８３】（式中、Ｒ1 は（１）置換もしくは非置換
複素環式基、（２）置換もしくは非置換アルキル基、
（３）置換もしくは非置換アルコキシ基、（４）置換も
しくは非置換アルケニル基、（５）置換もしくは非置換
アリール基または（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は
水素原子または置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ31
は（１）置換もしくは非置換アルキル基、（２）置換も
しくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複
素環式基、（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もし
くは非置換アルケニル基または（６）置換もしくは非置
換シクロアルキル基を表す。但し、Ｒ1 が置換もしくは
非置換の２−キノリル基である場合には、Ｒ31 は
（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で
置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基または置換
もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基
（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物は、一般式［Ｖ］：(Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (2) a substituted or unsubstituted alkyl group,
(3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 31
Is (1) substituted or unsubstituted alkyl group, (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, (5) substituted or unsubstituted Represents an alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group, R 31 is (1) a straight-chain alkyl group having 4 or more carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group. A substituted or unsubstituted branched or unsubstituted C 4 or more carbon atom alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted A heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. The compound represented by the general formula [V]:
【００８４】[0084]
【化２７】 Embedded image
【００８５】（式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその
塩と一般式［ｉｉｉ］：(Wherein X represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof and a general formula [iii]:
【００８６】[0086]
【化２８】 Embedded image
【００８７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof.
【００８８】以下、上記（Ａ法）、（Ｂ法）及び（Ｃ
法）について詳述する。The following methods (A), (B) and (C)
Method) will be described in detail.
【００８９】（Ａ法）：化合物［ＩＩ］またはその塩と
化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体との反応は、脱酸剤の
存在または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で実施
することができる。脱酸剤としては、例えば、トリエチ
ルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げら
れ、溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒であれ
ばよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
フォキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ−メチル
ピロリドン等を用いることができる。本反応は、例え
ば、−５０〜５０℃、とりわけ、−１０〜２０℃で進行
する。(Method A): The reaction of compound [II] or a salt thereof with a reactive derivative of compound [III] is carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent. Can be. As the deoxidizing agent, for example, triethylamine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino)
Organic bases such as pyridine; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Any inert solvent which does not participate in the reaction may be used. For example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N-methylpyrrolidone and the like can be used. This reaction proceeds, for example, at -50 to 50C, particularly at -10 to 20C.
【００９０】また、化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体と
しては、式：The reactive derivative of the compound [III] includes a compound represented by the formula:
【００９１】[0091]
【化２９】 Embedded image
【００９２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるクロロホルメート体または酸無水物が
挙げられる。更に、化合物［ＩＩＩ］のクロロホルメー
ト体としては、一般式〔ｉｉｉ〕(Wherein the symbols have the same meanings as described above). Further, the chloroformate of the compound [III] includes a compound represented by the general formula [iii]:
【００９３】[0093]
【化３０】 Embedded image
【００９４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物にホスゲンまたはトリホスゲン
を反応させ得ることができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above) can be reacted with phosgene or triphosgene.
【００９５】（Ｂ法）：化合物［ＩＶ］またはその塩と
化合物［ｉｉｉ］またはその塩との反応は、脱酸剤の存
在または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で実施す
ることができる。脱酸剤としては、例えば、トリエチル
アミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミド、スルホラン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等を用いること
ができる。本反応は、例えば、−５０〜５０℃、とりわ
け、−１０〜３０℃で進行する。(Method B): The reaction of compound [IV] or a salt thereof with compound [iii] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent. it can. Examples of the deoxidizing agent include organic bases such as triethylamine, pyridine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. Alkali metal bicarbonate, sodium carbonate, alkali metal carbonate such as potassium carbonate and the like,
Examples of the solvent include dimethyl sulfoxide, N, N
-Dimethylacetamide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, ethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane, diethyl ether and the like can be used. This reaction proceeds, for example, at -50 to 50C, particularly at -10 to 30C.
【００９６】更に、化合物［ＩＶ］は、一般式〔ｉｖ〕Further, the compound [IV] has the general formula [iv]
【００９７】[0097]
【化３１】 Embedded image
【００９８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に脱酸剤（例えば、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、ジ
フェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を反応させて製する
ことができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above), and reacted with diphenylphosphoric azide (DPPA) in the presence of a deoxidizing agent (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.). can do.
【００９９】（Ｃ法）：化合物［Ｖ］またはその塩と化
合物［ｉｉｉ］またはその塩との反応は、脱酸剤の存在
または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で実施する
ことができる。脱酸剤としては、例えば、トリエチルア
ミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミド、スルホラン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル等を用いること
ができる。本反応は、例えば、−５０〜５０℃、とりわ
け、−１０〜３０℃で進行する。(Method C): The reaction of compound [V] or a salt thereof with compound [iii] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent. it can. Examples of the deoxidizing agent include organic bases such as triethylamine, pyridine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. Alkali metal bicarbonate, sodium carbonate, alkali metal carbonate such as potassium carbonate and the like,
Examples of the solvent include dimethyl sulfoxide, N, N
-Dimethylacetamide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, ethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane, diethyl ether and the like can be used. This reaction proceeds, for example, at -50 to 50C, particularly at -10 to 30C.
【０１００】更に、化合物［Ｖ］は、一般式［ＩＩ］Further, the compound [V] has the general formula [II]
【０１０１】[0101]
【化３２】 Embedded image
【０１０２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式［ＶＩ］(Wherein the symbols have the same meanings as described above) and a compound of the general formula [VI]
【０１０３】[0103]
【化３３】 Embedded image
【０１０４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製することができる。(Wherein the symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof.
【０１０５】但し、化合物［ＶＩ］としては、化合物
［Ｖ］を製することが可能であり、かつ、基Ｘが、化合
物［Ｖ］と、化合物［ｉｉｉ］との反応に際し、実質的
に進行する脱離基であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等を好適に用い
ることができる。However, as the compound [VI], the compound [V] can be produced, and the group X substantially proceeds when the compound [V] is reacted with the compound [iii]. Any leaving group may be used, for example, N, N'-carbonyldiimidazole, triphosgene and the like can be suitably used.
【０１０６】前記本発明に係る化合物〔Ｉ−ａ〕及び／
または化合物〔Ｉ−ａ−１〕の製造に際しては、化合物
〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔ｉｉｉ〕及び
〔Ｖ〕は塩の形でも使用することができ、このような塩
としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの
如きアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等の有機塩基との塩、塩化水素、臭
化水素、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、ギ酸、シュウ
酸、クエン酸、マロン酸等の有機酸との塩等が挙げられ
る。The compound [Ia] according to the present invention and / or
Alternatively, upon production of compound [I-a-1], compounds [II], [III], [IV], [iii] and [V] can be used in the form of a salt. Are, for example, alkali metal salts such as sodium, potassium, lithium, pyridine, triethylamine, N
-Salts with organic bases such as methylmorpholine, salts with inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide and sulfuric acid, salts with organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, citric acid and malonic acid. .
【０１０７】本発明の化合物〔Ｉ−ａ〕は、上記の如く
して得られる化合物の置換基Ｒ1 、Ｒ2 及び／またはＲ
31 を目的とする他の置換基へ変換することによっても
製造することができる。このような置換基の変換方法
は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよ
いが、例えば次の（ａ法）〜（ｃ法）の如く実施するこ
とができる。The compound [Ia] of the present invention is obtained by substituting the substituents R 1 , R 2 and / or R
It can also be produced by converting 31 into another substituent of interest. The method for converting such a substituent may be appropriately selected according to the type of the desired substituent. For example, the method can be carried out as in the following (method a) to (c method).
【０１０８】（ａ法）：一般式〔Ｉ−ａ〕で示される基
Ｒ1 がオキソ基で置換された複素環式基を含有する基
（例えば、オキソ基で置換された含窒素複素環式基等、
より具体的には、オキソ基で置換されたキノリル基等）
である目的物〔Ｉ−ａ〕は、基Ｒ1 が複素環式基を含有
する基である対応化合物〔Ｉ−ａ〕を酸化することによ
り製することができる。本酸化反応は酸化剤を用いて実
施でき、このような酸化剤としては、３−クロロ過安息
香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸等の過
酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム、亜
臭素酸ナトリウム等が挙げられる。本反応は、例えば、
−５０〜２０℃、とりわけ、−１０〜３０℃で進行す
る。(Method a): a group containing a heterocyclic group in which the group R 1 represented by the general formula [Ia] is substituted with an oxo group (for example, a nitrogen-containing heterocyclic group substituted with an oxo group) Groups,
More specifically, a quinolyl group substituted with an oxo group, etc.)
Can be produced by oxidizing the corresponding compound [Ia] in which the group R 1 is a group containing a heterocyclic group. This oxidation reaction can be carried out using an oxidizing agent. Examples of such an oxidizing agent include peroxides such as 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, and pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, Osmium oxide and sodium bromite are exemplified. The reaction is, for example,
It proceeds at -50 to 20C, especially at -10 to 30C.
【０１０９】（ｂ法）：一般式〔Ｉ−ａ〕で示される基
Ｒ2 が置換もしくは非置換アルキル基である目的物
〔Ｉ〕は、基Ｒ2 が水素原子である対応化合物〔Ｉ−
ａ〕を脱酸剤の存在下または非存在下、アルキル部分が
置換されていてもよいアルキルハライドまたはアルキル
部分が置換されていてもよいアルキル低級アルカンスル
ホネート（例えば、アルキルメタンスルホネート等）、
アルキルアリールスルホネート（アルキルｐ−トルエン
スルホネート等）等のアルキル化剤と反応させることに
より製することができる。脱酸剤としては、水酸化ナト
リウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウム等の炭酸アル
カリ金属、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等
が挙げられる。本反応は、例えば、−２０〜１００℃、
とりわけ、−１０〜５０℃で進行する。[0109] (b) method: general formula [I-a] the desired product group R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group represented by [I], the corresponding compound group R 2 is a hydrogen atom [I-
a) in the presence or absence of a deoxidizing agent, an alkyl halide in which an alkyl moiety may be substituted or an alkyl lower alkane sulfonate in which an alkyl moiety may be substituted (for example, alkyl methane sulfonate and the like);
It can be produced by reacting with an alkylating agent such as an alkylarylsulfonate (eg, alkyl p-toluenesulfonate). Examples of the deoxidizing agent include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, and organic bases such as triethylamine and pyridine. This reaction is performed, for example, at -20 to 100 ° C.
In particular, it proceeds at -10 to 50C.
【０１１０】（ｃ法）：一般式〔Ｉ−ａ〕で示される基
Ｒ1 が置換もしくは非置換アルキル基（例えば、置換も
しくは非置換エチル基）である目的物〔Ｉ−ａ〕は、基
Ｒ1 が置換もしくは非置換アルケニル基（例えば、置換
もしくは非置換エチレン基）である対応化合物〔Ｉ−
ａ〕を接触還元することにより製することができる。接
触還元は常法に従い、触媒を用いて水素添加することに
より行われる。触媒としては、従来公知のものを広く使
用でき、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒等のパ
ラジウム触媒、白金線等の白金触媒等が挙げられる、本
反応は、例えば、１〜１０気圧とりわけ、１〜３気圧で
進行し、温度としては、１０〜５０℃、とりわけ、２０
〜３０℃で進行する。(Method c): The target product [Ia] in which the group R 1 represented by the general formula [Ia] is a substituted or unsubstituted alkyl group (for example, a substituted or unsubstituted ethyl group) is A corresponding compound [I- wherein R 1 is a substituted or unsubstituted alkenyl group (eg, a substituted or unsubstituted ethylene group)
a) can be produced by catalytic reduction. The catalytic reduction is carried out by a conventional method by hydrogenation using a catalyst. As the catalyst, conventionally known catalysts can be widely used, and examples thereof include palladium catalysts such as palladium carbon and palladium black, and platinum catalysts such as a platinum wire. The process proceeds at 3 atm, and the temperature is 10 to 50 ° C, especially 20
Proceed at ３０30 ° C.
【０１１１】なお、本発明において、アルキル基、アル
コキシ基及びアルケニル基としては、炭素数１〜１６、
とりわけ炭素数１〜８の直鎖状または分岐鎖状のものが
挙げられ、低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙げられる。
また、低級アルケニル基及び低級アルカノイル基として
は炭素数２〜７、とりわけ２〜５の直鎖状または分岐鎖
状のものが挙げられる。更に、シクロアルキル基として
は炭素数３〜８、とりわけ３〜６のものが挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ
素が挙げられる。In the present invention, the alkyl, alkoxy and alkenyl groups have 1 to 16 carbon atoms.
Particularly, a linear or branched one having 1 to 8 carbon atoms is mentioned, and a lower alkyl group and a lower alkoxy group are those having 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms.
Examples of the lower alkenyl group and the lower alkanoyl group include linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, particularly 2 to 5 carbon atoms. Further, examples of the cycloalkyl group include those having 3 to 8 carbon atoms, particularly those having 3 to 6 carbon atoms.
Halogen atoms include chlorine, bromine, fluorine or iodine.
【０１１２】[0112]
【実施例】本発明を以下の実験例及び実施例によってさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following experimental examples and examples, but the present invention is not limited to these examples.
【０１１３】実験例 １ ＬＤＬ受容体遺伝子発現増強活性（ルシフェラーゼ ア
ッセイ） 反応は、ｄｅ Ｗｈｅｔらの方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７
２５−７３７，１９８７）に従って定量する。即ち、Ｌ
ＤＬ受容体遺伝子の翻訳開始点から５’上流の４７２塩
基対のプロモーター領域をホタルのルシフェラーゼ遺伝
子と連結したプラスミッドを作製し、これをチャイニー
ズ ハムスター卵巣由来のＣＨＯ細胞に遺伝子導入装置
（バイオラッド社製）を用いて導入する。得られた組換
え細胞のＬＤＬ受容体遺伝子の発現量は、ルシフェラー
ゼ活性として測定可能である。Experimental Example 1 LDL Receptor Gene Expression Enhancing Activity (Luciferase Assay) The reaction was carried out according to the method of de Whet et al. (Molecular).
and Cellular Biology, 7, 7
25-737, 1987). That is, L
A plasmid was prepared by linking a 472 base pair promoter region 5 'upstream of the translation start point of the DL receptor gene to a firefly luciferase gene, and this was used to introduce a gene into a CHO cell derived from Chinese hamster ovary (Bio-Rad Inc.). ). The expression level of the LDL receptor gene in the obtained recombinant cells can be measured as luciferase activity.
【０１１４】上記組換え細胞を１０％ ＦＣＳ（ウシ胎
児血清）を含むＨａｍ’ｓ（ハムの） Ｆ１２培地（ギ
ブコ社製）に懸濁し、９６穴プレートに適当数播く。２
日間培養した後、培地を１０％ ＬＰＤＳ（リポプロテ
イン デフィシエント セラム）を含むＨａｍ’ｓ Ｆ
１２培地に交換し、後記実施例４２で得た化合物を添加
する。さらに、２日間培養した後、ピッカジーン ルシ
フェラーゼ アッセイキット（東洋インキ株式会社製）
を用いて、細胞抽出液を調製し、そのルシフェラーゼ活
性を測定した。後記実施例４２で得た化合物を培地中に
１００μＭ及び１０μＭ添加すると、検体無添加の対照
と比較してそれぞれ約２０倍および約５倍ルシフェラー
ゼ活性が上昇した。The above recombinant cells are suspended in a Ham's (Ham's) F12 medium (manufactured by Gibco) containing 10% FCS (fetal calf serum) and seeded in a 96-well plate in an appropriate number. 2
After culturing for one day, the medium was cultured in Ham's F containing 10% LPDS (Lipoprotein Defectient Serum).
The medium is exchanged for 12 media, and the compound obtained in Example 42 described later is added. After further culturing for 2 days, pickagene luciferase assay kit (manufactured by Toyo Ink Co., Ltd.)
Was used to prepare a cell extract, and its luciferase activity was measured. When 100 μM and 10 μM of the compound obtained in Example 42 described later were added to the medium, the luciferase activity was increased about 20-fold and about 5-fold, respectively, as compared with the control without addition of the sample.
【０１１５】なお、検体無添加の対照と比較してルシフ
ェラーゼ活性を５倍増強する濃度を第１表に示す。Table 1 shows the concentrations at which the luciferase activity was increased 5-fold as compared with the control without the addition of the sample.
【０１１６】[0116]
【表１】 [Table 1]
【０１１７】実験例 ２ ＬＤＬ受容体発現増強活性（ＬＤＬバインディング ア
ッセイ） ヒト肝臓由来ＨｅｐＧ２細胞を１０％ＦＣＳ（ウシ胎児
血清）を含むＭＥＭ−Ｅ培地（ギブコ社製）に懸濁し、
適当数を２４穴プレートに播く。１日培養した後、１０
％ＬＰＤＳを含むＭＥＭ−Ｅ培地に交換し、後記実施例
４２で得た化合物を添加する。４８時間培養した後、Ｌ
ＤＬバインディング アッセイに供する。Experimental Example 2 LDL Receptor Expression Enhancing Activity (LDL Binding Assay) Human liver-derived HepG2 cells were suspended in MEM-E medium (manufactured by Gibco) containing 10% FCS (fetal calf serum).
Seed the appropriate number in a 24-well plate. After culturing for 1 day, 10
The medium is replaced with a MEM-E medium containing% LPDS, and the compound obtained in Example 42 described later is added. After culturing for 48 hours, L
Provide for DL binding assay.
【０１１８】上記操作によって調製した培養液に125Ｉ
−ＬＤＬを２μｇ／ｗｅｌｌ添加する。なお、非特異的
結合を測定するためには、さらに非標識ＬＤＬを１００
μｇ／ｍｌ添加する。その後、３７℃にて３時間培養す
る。細胞を２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミ
ン）を含む洗浄液（５０ｍＭ トリス−塩酸 ［ｐＨ
７．５］、０．１５Ｍ ＮａＣｌ）で３回、ＢＳＡを含
まない洗浄液で２回洗浄した後、１Ｎ ＮａＯＨ ０．
５ｍｌで細胞を溶解させ、溶解液の放射活性と蛋白濃度
を測定する。蛋白量当たりの125Ｉ−ＬＤＬの結合数を
ＬＤＬ結合活性として求める。その結果、後記実施例４
２で得た化合物は２μＭの添加において、検体無添加の
対照と比較してＬＤＬ結合を約２倍に上昇させた。The culture solution prepared by the above operation was added to 125 I
-Add 2 μg / well of LDL. In order to measure non-specific binding, unlabeled LDL was further added to 100%.
Add μg / ml. Thereafter, the cells are cultured at 37 ° C. for 3 hours. The cells were washed with a washing solution containing 2 mg / ml BSA (bovine serum albumin) (50 mM Tris-HCl [pH
7.5], 0.15 M NaCl) three times and BSA-free wash twice, then 1N NaOH 0.1.
The cells are lysed with 5 ml, and the radioactivity and the protein concentration of the lysate are measured. The number of bound 125 I-LDL per protein amount is determined as LDL binding activity. As a result, Example 4 described later was used.
The compound obtained in 2 increased LDL binding about 2-fold at the addition of 2 μM as compared with the control without addition of the sample.
【０１１９】実験例 ３ コレステロール低下作用 高コレステロール食（１０％ココナッツ オイル、０．
１２％コレステロール添加ハムスター通常飼育飼料）で
ハムスターを２週間飼育した後、検体化合物を０．１％
添加した高コレステロール食で１週間飼育した。１日絶
食した後、エーテル麻酔下で大動脈血を採取した。採取
血から分離した血清中のコレステロール量をコレステロ
ールオキシダーゼ法（和光純薬（株）製 コレステロー
ル Ｅ−テストワコー）によって測定した。その結果、
後記実施例４２で得た化合物は、血清コレステロールの
上昇を約４０％抑制した。Experimental Example 3 Cholesterol lowering action High cholesterol diet (10% coconut oil, 0.
After hamsters were bred for 2 weeks on hamsters normally fed with 12% cholesterol (additional feed), the test compound was reduced to 0.1%
They were bred for one week on the added high cholesterol diet. After fasting for one day, aortic blood was collected under ether anesthesia. The amount of cholesterol in the serum separated from the collected blood was measured by the cholesterol oxidase method (Cholesterol E-Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). as a result,
The compound obtained in Example 42 described later suppressed a rise in serum cholesterol by about 40%.
【０１２０】実施例 １ ３−アミノキノリン６．０ｇのテトラヒドロフラン１０
０ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール８．
０ｇ、トリエチルアミン６．３ｍｌを順次加え、１４時
間加熱還流する。反応液にシクロペンタノール３．６ｇ
のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え、更に３時間
加熱環流する。反応終了後、溶媒を留去し、残さに酢酸
エチルを加えた後、当該有機層を５％硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
て順次洗浄し乾燥する。溶媒を留去することにより無色
固形物９．１１ｇを得た後、当該固形物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）にて精製し、更にイソプロピルエーテル
で再結晶化することにより、無色プリズム晶状の（キノ
リン−３−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステル
８．０ｇを得る。 ｍ．ｐ：１１４−１１６℃ 実施例 ２−１３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第２表記載の化合物を得る。Example 1 6.0 g of 3-aminoquinoline and 10 g of tetrahydrofuran 10
7. N, N'-carbonyldiimidazole in 0 ml solution.
0 g and 6.3 ml of triethylamine are sequentially added, and the mixture is refluxed for 14 hours. 3.6 g of cyclopentanol was added to the reaction solution.
Of tetrahydrofuran in 10 ml, and the mixture is refluxed under heating for 3 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off, and ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water, a saturated aqueous solution of sodium carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried. After distilling off the solvent, 9.11 g of a colorless solid was obtained. The solid was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1), and then re-used with isopropyl ether. By crystallization, 8.0 g of colorless prism-shaped (quinolin-3-yl) carbamic acid cyclopentyl ester is obtained. m. p: 114-116 ° C. Example 2-13 The corresponding starting material is treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compound shown in Table 2.
【０１２１】[0121]
【表２】 [Table 2]
【０１２２】[0122]
【表３】 [Table 3]
【０１２３】実施例 １４ 実施例１の目的化合物（キノリン−３−イル）カルバミ
ン酸シクロペンチルエステル）１８８ｍｇのジクロロメ
タン溶液に、氷冷下メタクロロ過安息香酸２００ｍｇを
加え４時間撹拌する。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液を加えて反応終了後、酢酸エチル抽出する。抽出
層を炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去することにより、淡黄色粉末２
２３ｍｇを得た後、当該粉末をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：
３）にて精製することにより、（１−オキシ−キノリン
−３−イル）カルバミン酸シクロペンチルエステルの淡
黄色粉末１８８ｍｇを得る。 ｍ．ｐ：１６８−１７０℃（分解） 実施例 １５ 実施例８の目的化合物（キノリン−３−イル−カルバミ
ン酸シクロヘプチルエステル）１．２２ｇのジメチルホ
ルムアミド１５ｍｌ溶液に、室温にてブロモ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル１．０ｇ、炭酸カリウム３．０ｇを順次加
え、更に室温で３時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを
加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を乾燥後、溶
媒を留去することにより淡黄色粉末を得た後、当該粉末
をｎ−ヘキサンで再結晶化することにより、Ｎ−（シク
ロヘプチルオキシカルボニル）−Ｎ−（キノリン−３−
イル）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの無色針状
晶１．３１ｇを得る。 ｍ．ｐ：１１３−１１５℃ 実施例 １６ 実施例１５の目的化合物（Ｎ−（シクロヘプチルオキシ
カルボニル）−Ｎ−キノリン−３−イル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル）９９０ｍｇのジクロロメタン
５ｍｌにトリフルオロ酢酸２．４ｇを加え、室温にて
４．５時間撹拌する。反応液を留去し、残渣にクロロホ
ルムを加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄、乾燥後、溶
媒を留去することにより無色アモルファス状物質を得
る。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１９：１，９：１，５：
１）にて精製することにより、Ｎ−（シクロヘプチルオ
キシカルボニル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）グリシ
ンの無色無定形物８３０ｍｇを得る。 ｍ．ｐ：７７−８０℃ 実施例 １７ 実施例８の目的化合物（（キノリン−３−イル）カルバ
ミン酸シクロヘプチルエステル）と対応原料化合物を実
施例１５と同様に処理することにより、Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）カルバミン
酸シクロヘプチルエステルを得る。 ｍ．ｐ：９２−９４℃ 実施例 １８−４１ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第３、４及び５表記載の化合物を得る。Example 14 To a dichloromethane solution of 188 mg of the desired compound of Example 1 (quinolin-3-yl) carbamic acid cyclopentyl ester) was added 200 mg of metachloroperbenzoic acid under ice cooling, followed by stirring for 4 hours. A 5% aqueous solution of sodium thiosulfate is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate after completion of the reaction. The extract layer was washed successively with an aqueous sodium carbonate solution and a saturated saline solution, dried, and then evaporated to remove a light yellow powder.
After obtaining 23 mg, the powder was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: ethyl acetate = 1: 1).
By purifying in 3), 188 mg of a light yellow powder of (1-oxy-quinolin-3-yl) carbamic acid cyclopentyl ester is obtained. m. p: 168-170 ° C (decomposition) Example 15 To a solution of 1.22 g of the target compound of Example 8 (quinolin-3-yl-carbamic acid cycloheptyl ester) in 15 ml of dimethylformamide was added tert-bromoacetic acid at room temperature.
1.0 g of t-butyl and 3.0 g of potassium carbonate are sequentially added, and the mixture is further stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate is added to the reaction solution, and the mixture is washed with a 10% aqueous citric acid solution, water, a saturated aqueous sodium carbonate solution, and a saturated saline solution. After drying the organic layer, the solvent was distilled off to obtain a pale yellow powder, and the powder was recrystallized from n-hexane to give N- (cycloheptyloxycarbonyl) -N- (quinoline-3). −
Ill) 1.31 g of colorless needles of glycine tert-butyl ester are obtained. m. p: 113-115 ° C. Example 16 Target compound of Example 15 (N- (cycloheptyloxycarbonyl) -N-quinolin-3-yl) glycine t
2.4 g of trifluoroacetic acid was added to 990 mg of tert-butyl ester) in 5 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution is distilled off, chloroform is added to the residue, and the mixture is washed with a 10% aqueous citric acid solution, dried, and then the solvent is distilled off to obtain a colorless amorphous substance. Furthermore, silica gel column chromatography (solvent;
Chloroform: methanol = 19: 1,9: 1,5:
By purifying in 1), 830 mg of a colorless amorphous of N- (cycloheptyloxycarbonyl) -N- (quinolin-3-yl) glycine is obtained. m. p: 77-80 ° C Example 17 The target compound ((quinolin-3-yl) carbamic acid cycloheptyl ester) of Example 8 and the corresponding starting compound were treated in the same manner as in Example 15 to give N- (2- Pyridylmethyl) -N- (quinolin-3-yl) carbamic acid cycloheptyl ester is obtained. m. p: 92-94 ° C Examples 18-41 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 1 to give the compounds described in Tables 3, 4 and 5.
【０１２４】[0124]
【表４】 [Table 4]
【０１２５】[0125]
【表５】 [Table 5]
【０１２６】[0126]
【表６】 [Table 6]
【０１２７】実施例 ４２ ジヒドロ桂皮酸２．５ｇのトルエン溶液にジフェニルリ
ン酸アジド３．８ｍｌ、トリエチルアミン２．９ｍｌを
順次加え、８０℃加熱下２．５時間撹拌する。反応液を
放冷後、ｎ−ブタノール３．１ｍｌ、トリエチルアミン
２．９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌し、更に５０℃
にて４．５時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
５％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸ナトリウム
水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄する。
有機層を乾燥後、溶媒留去することにより淡橙色油状物
を得る。当該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製する
ことにより、フェネチルカルバミン酸 ｎ−ブチルエス
テルの性状：無色油状物３．６ｇを得る。 実施例 ４３−７９ 対応原料化合物を実施例４２と同様に処理することによ
り、第６、７、８及び９表記載の化合物を得る。Example 42 To a toluene solution of 2.5 g of dihydrocinnamic acid, 3.8 ml of diphenylphosphoric acid azide and 2.9 ml of triethylamine were sequentially added, followed by stirring at 80 ° C. for 2.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, 3.1 ml of n-butanol and 2.9 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
And stir for 4.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution,
Wash sequentially with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, water, saturated aqueous sodium carbonate, and saturated aqueous sodium chloride.
After drying the organic layer, the solvent is distilled off to obtain a pale orange oil. The oily substance is purified by silica gel chromatography (solvent: hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 3.6 g of a colorless oily substance of phenethylcarbamic acid n-butyl ester. Examples 43 to 79 By treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 42, the compounds described in Tables 6, 7, 8 and 9 are obtained.
【０１２８】[0128]
【表７】 [Table 7]
【０１２９】[0129]
【表８】 [Table 8]
【０１３０】[0130]
【表９】 [Table 9]
【０１３１】[0131]
【表１０】 [Table 10]
【０１３２】[0132]
【表１１】 [Table 11]
【０１３３】[0133]
【表１２】 [Table 12]
【０１３４】実施例 ８０ 実施例５１の目的化合物（（キノリン−２−イル）カル
バミン酸 ２−（ピリジン−２−イル）エチルエステ
ル）０．２３ｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に氷冷下４
規定塩酸−ジオキサン溶液１．５ｍｌを加え、室温まで
昇温後、１時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを
加え、析出晶を炉取、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥
することにより、（キノリン−２−イル）カルバミン酸
２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル・塩酸塩
０．２２ｇを得る。Example 80 A solution of 0.23 g of the desired compound of Example 51 ((quinolin-2-yl) carbamic acid 2- (pyridin-2-yl) ethyl ester) in 3 ml of dichloromethane was added under ice-cooling.
1.5 ml of a normal hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the mixture is heated to room temperature and stirred for 1 hour. Diethyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried to give (quinolin-2-yl) carbamic acid 2- (pyridin-2-yl) ethyl ester. 22 g are obtained.
【０１３５】ｍ．ｐ：１５４−１５６℃ 実施例 ８１ 実施例６６の目的化合物（［２−（フラン−２−イル）
ビニル］カルバミン酸ブチルエステル）８９ｍｇのテト
ラヒドロン２ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素４５
ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌する。反応
液中の不溶物を炉去し炉液を減圧留去する。残渣を分取
薄層クロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）にて精製することにより、［２−（フラン−
２−イル）エチル］カルバミン酸ブチルエステルの無色
油状物１６ｍｇを得る。 実施例 ８２ ｍ−カルボキシメチルジヒドロ桂皮酸５３５ｍｇと対応
原料化合物を実施例４２と同様に処理することにより、
２−［２−（イソブトキシカルボニルアミノ）エチル］
安息香酸メチル４８６ｍｇ）を得る。本品のメタノール
溶液５ｍｌに室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液
２．５ｍｌを加え、更に室温にて終夜撹拌する。反応液
に塩酸を加えた後、酢酸エチル抽出する。抽出層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去することにより無色結晶を得
る。当該結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；酢酸エチル：クロロホルム＝３：１）にて精製
することにより、２−［２−（イソブトキシカルボニル
アミノ）エチル］安息香酸の無色結晶１１３ｍｇを得
る。 ｍ．ｐ：１０３−１０５℃ 実施例 ８３ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート４４０ｍｇのテトラ
ヒドロフラン６ｍｌ溶液に３−アミノキノリン２８８ｍ
ｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１４ｍｇを加え、室温で
６時間撹拌後、更に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネー
ト２７０ｍｇ及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン２４４ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌する。反応終了
後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
にて精製することにより、無色固形物３５０ｍｇを得た
後、更に、当該固形物をヘキサン−酢酸エチル混液にて
再結晶化することにより、（キノリン−３−イル）カル
バミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの無色針状晶２９
６ｍｇを得る。 ｍ．ｐ：１５４−１５６℃ 実施例 ８４−９１ 対応原料化合物を実施例８３と同様に処理することによ
り、第１０表記載の化合物を得る。M. p: 154-156 ° C Example 81 Target compound of Example 66 ([2- (furan-2-yl)
[Vinyl] carbamic acid butyl ester) To a solution of 89 mg of tetrahydrone in 2 ml of 10% palladium-carbon 45 was added.
mg, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere. The insolubles in the reaction solution are removed from the furnace, and the furnace solution is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give [2- (furan-
16 mg of a colorless oil of 2-yl) ethyl] carbamic acid butyl ester are obtained. Example 82 By treating 535 mg of m-carboxymethyldihydrocinnamic acid and the corresponding starting compound in the same manner as in Example 42,
2- [2- (isobutoxycarbonylamino) ethyl]
486 mg of methyl benzoate) are obtained. 2.5 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution is added to 5 ml of a methanol solution of the product at room temperature, and the mixture is further stirred at room temperature overnight. After adding hydrochloric acid to the reaction solution, extraction with ethyl acetate is performed. After washing and drying the extract layer, the solvent is distilled off to obtain colorless crystals. The crystals are purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: chloroform = 3: 1) to obtain 113 mg of colorless crystals of 2- [2- (isobutoxycarbonylamino) ethyl] benzoic acid. m. p: 103-105 ° C Example 83 3-aminoquinoline 288m in a solution of 440mg of di-tert-butyl carbonate in 6ml of tetrahydrofuran
g and stirred at room temperature for 2 hours. 4- (N,
After adding 14 mg of N-dimethylamino) pyridine and stirring at room temperature for 6 hours, 270 mg of di-tert-butyl carbonate and 244 mg of 4- (N, N-dimethylaminopyridine) are further added, and the mixture is stirred at room temperature overnight. After completion, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1).
After obtaining 350 mg of a colorless solid by refining in the above, the solid was further recrystallized with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give (quinolin-3-yl) carbamic acid tert-butyl ester. Colorless needles 29
6 mg are obtained. m. p: 154-156 ° C Examples 84-91 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 83, to give the compounds described in Table 10.
【０１３６】[0136]
【表１３】 [Table 13]
【０１３７】実施例 ９２ 実施例８５の目的化合物（フェネチルカルバミン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル）と対応原料化合物を実施例１
５と同様に処理することにより、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの油状
物を得る。 実施例 ９３ イソブトキシカルボニルクロライド２７３ｍｇのジクロ
ロメタン溶液５ｍｌ、２規定水酸化ナトリウム水溶液
１．５ｍｌの混液を氷冷下に付し、フェネチルアミン２
５１μｌを加え室温まで昇温しながら２時間撹拌する。
反応終了後、クロロホルム及び水を加えて抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、フェ
ネチルカルバミン酸イソブチルエステルの無色油状物の
３４１ｍｇを得る。Example 92 The target compound of Example 85 (phenethylcarbamic acid t)
tert-butyl ester) and the corresponding starting compound in Example 1
By treating in the same manner as in 5, an oil of N-methyl-N-phenethylcarbamic acid tert-butyl ester is obtained. Example 93 A mixture of 5 ml of a dichloromethane solution of 273 mg of isobutoxycarbonyl chloride and 1.5 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added under ice-cooling, and phenethylamine 2
Add 51 μl and stir for 2 hours while warming to room temperature.
After completion of the reaction, chloroform and water are added for extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to obtain 341 mg of phenethylcarbamic acid isobutyl ester as a colorless oil.
【０１３８】実施例 ９４−９７ 対応原料化合物を実施例９３と同様に処理することによ
り、第１１表記載の化合物を得る。Examples 94 to 97 By treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 93, the compounds described in Table 11 are obtained.
【０１３９】[0139]
【表１４】 [Table 14]
【０１４０】実施例 ９８ ｎ−ブタノール５５０μｌ、トリエチルアミン４１８μ
ｌのトルエン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、ベンゼンスル
ホニルイソシアネート４０μｌを加え、室温にて１時間
撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製することにより、Ｎ−（ｎ−ブ
トキシカルボニル）−ベンゼンスルホンアミドの淡黄色
油状物１０４ｍｇを得る。 参考例 １ （１）ジエチルホスホノ酢酸エチル２２．４ｇのテトラ
ヒドロフラン１００ｍｌ溶液を激しく撹拌し、氷冷下に
付し、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ−ｓｕｓｐｅ
ｎｓｉｏｎ）３．８７ｇを徐々に加え１時間撹拌する。
反応溶液に４−ピリジンアルデヒド１０．０ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液７０ｍｌをゆっくりと加え、室温にて
３時間撹拌する。さらに反応溶液に酢酸エチルを加え、
有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をｎ−ヘキサンにて洗浄後、風乾する
ことにより、３−（ピリジン−４−イル）アクリル酸
エチルエステルの無色固形物１５．２ｇを得る。Example 98 550 μl of n-butanol, 418 μ of triethylamine
To a solution of 1 in toluene (6 ml) was added 40 μl of benzenesulfonyl isocyanate under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give N- (n-butoxycarbonyl) -benzenesulfonamide as a pale yellow color. 104 mg of an oil are obtained. Reference Example 1 (1) A solution of 22.4 g of ethyl diethylphosphonoacetate in 100 ml of tetrahydrofuran was vigorously stirred and cooled with ice, and sodium hydride (60% oil-suspepe) was used.
nsion) 3.87 g is slowly added and stirred for 1 hour.
70 ml of a tetrahydrofuran solution of 10.0 g of 4-pyridinealdehyde is slowly added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Further, ethyl acetate was added to the reaction solution,
The organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue was washed with n-hexane and air-dried to give 3- (pyridin-4-yl) acrylic acid.
15.2 g of a colorless solid of the ethyl ester are obtained.
【０１４１】ｍ．ｐ：６４−６５℃ （２）本品７．５０ｇのエタノール１２０ｍｌ溶液に、
室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え
３時間撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し残渣に飽和
クエン酸水溶液を加え液性を中性に調製し析出晶を炉取
する。析出晶を少量の冷水により洗浄し乾燥することに
より、（３−ピリジン−４−イル）アクリル酸の無色粉
末５．９１ｇを得る。M. p: 64-65 ° C (2) To a solution of 7.50 g of this product in 120 ml of ethanol,
At room temperature, 25 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent is distilled off, and a saturated aqueous solution of citric acid is added to the residue to adjust the solution to neutrality, and the precipitated crystals are collected by furnace. The precipitated crystals are washed with a small amount of cold water and dried to obtain 5.91 g of colorless powder of (3-pyridin-4-yl) acrylic acid.
【０１４２】ｍ．ｐ：２６３−２６８℃（分解）M. p: 263-268 ° C (decomposition)
【０１４３】[0143]
【発明の効果】本発明のウレタン誘導体は、低比重リポ
タンパク質（ＬＤＬ）受容体発現増強作用を有し、脂質
代謝障害による高コレステロール血症等の高脂血症、ア
テローム性動脈硬化症等の予防・治療剤として有用であ
る。Industrial Applicability The urethane derivative of the present invention has a low density lipoprotein (LDL) receptor expression-enhancing action, and is useful for hyperlipidemia such as hypercholesterolemia due to disorders of lipid metabolism and atherosclerosis. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 ＡＤＮ 31/47 ＡＤＮ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 209/16 209/16 209/48 213/36 213/36 213/40 213/40 215/54 215/54 231/56 Ｚ 231/56 235/30 235/30 241/20 241/20 277/82 277/82 295/08 Ｚ 295/08 307/20 307/20 307/52 307/52 333/66 333/66 335/06 335/06 339/06 339/06 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ 209/48 Ｚ (72)発明者 大森 謙司 大阪府高槻市宮が谷町33番１号 (72)発明者 大貫 哲男 埼玉県幸手市香日向３丁目８番３号 (72)発明者 小口 泰 埼玉県大宮市北袋２−385田辺製薬大宮寮 (72)発明者 淺井 康行 埼玉県浦和市三室2250グランパレス弥生 103号室────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/40 A61K 31/40 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 ADN 31/47 ADN AED AED 31/505 31/505 C07D 207/27 C07D 207/27 Z 209/16 209/16 209/48 213/36 213/36 213/40 213/40 215/54 215 / 54 231/56 Z 231/56 235/30 235/30 241/20 241/20 277/82 277/82 295/08 Z 295/08 307/20 307/20 307/52 307/52 333/66 333 / 66 335/06 335/06 339/06 339/06 401/12 209 401/12 209 211 211 213 213 209/48 Z (72) Inventor Kenji Omori 33-1 Miyagayacho, Takatsuki-shi, Osaka (72) Inventor Tetsuo Onuki 3-83-3 Kahinata, Satte City, Saitama Prefecture (72) Inventor Yasushi Oguchi 2-385 Kitabukuro, Omiya City, Saitama Prefecture Tanabe Pharmaceutical Omiya Dormitory (72) Inventor Yasuyuki Asai San, Urawa City, Saitama Prefecture 2250 Grand Palace Yayoi 103, Room
Claims (17)
発現増強作用を有し、かつ式： 【化１】 で示されるウレタン骨格を含む化合物またはその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。The present invention has a low-density lipoprotein (LDL) receptor expression enhancing action, and has the following formula: A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound having a urethane skeleton represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
は（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は水素原子または
置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ3 は（１）置換もし
くは非置換アルキル基、（２）置換もしくは非置換アリ
ール基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、（４）
架橋環式炭化水素基、（５）置換もしくは非置換アルケ
ニル基または（６）置換もしくは非置換シクロアルキル
基を表す。）で示されるウレタン誘導体またはその薬理
的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。2. A compound of the general formula [I]: (Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(2) a substituted or unsubstituted alkyl group, (3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 is A hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 3 represents (1) a substituted or unsubstituted alkyl group, (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4)
A bridged cyclic hydrocarbon group, (5) a substituted or unsubstituted alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the urethane derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
は（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は水素原子または
置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ31 は（１）置換も
しくは非置換アルキル基、（２）置換もしくは非置換ア
リール基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、
（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もしくは非置換
アルケニル基または（６）置換もしくは非置換シクロア
ルキル基を表す。但し、Ｒ1 が置換もしくは非置換の２
−キノリル基である場合には、Ｒ31 は（１）炭素数４
以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で置換された炭素
数１〜３の直鎖状アルキル基または置換もしくは非置換
の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基（但し、ｔｅｒｔ
−ブチル基を除く）、（２）置換もしくは非置換アリー
ル基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、（４）架
橋環式炭化水素基または（５）置換もしくは非置換シク
ロアルキル基である。）で示されるウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物。3. A compound of the general formula [Ia]: (Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(2) a substituted or unsubstituted alkyl group, (3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 is A hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 31 represents (1) a substituted or unsubstituted alkyl group, (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(4) a bridged cyclic hydrocarbon group, (5) a substituted or unsubstituted alkenyl group, or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. Provided that R 1 is substituted or unsubstituted 2
-When it is a quinolyl group, R 31 is (1) carbon number 4
The above-mentioned straight-chain alkyl group, a straight-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a heterocyclic group or a substituted or unsubstituted branched-chain alkyl group having 4 or more carbon atoms (provided that tert is
-Excluding a butyl group), (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. is there. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the urethane derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、保
護されていてもよいアミノ基、アリール基、シアノ基、
アリールチオ基、置換もしくは非置換アリールオキシ
基、低級アラルキルオキシ基、オキソ基及び水酸基から
選ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環式
５〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル
基、インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル
基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低
級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキ
シ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水
酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベン
ゼンスルホニル基またはトシル基であり、Ｒ2 がピリジ
ル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基または水
素原子であり、Ｒ3 が（１）シクロ低級アルキル基、フ
ェニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソインド
リニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置換
ピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
アルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、
（３）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素も
しくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もし
くは三環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケ
ニル基または（６）シクロアルキル基である請求項２記
載の医薬組成物。4. R 1 is (1) a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected amino group, an aryl group, a cyano group,
A mono- or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic group which may be substituted with a group selected from an arylthio group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a lower aralkyloxy group, an oxo group and a hydroxyl group, (2) phenyl Group, pyridyl group, indolyl group, optionally protected carboxy group-substituted phenyl group, furyl group and lower alkyl group optionally substituted with a group selected from cyclo lower alkyl group, (3) lower alkoxy group, 4) phenyl group-substituted lower alkyl group, nitro group-substituted phenyl group, lower alkoxy group-substituted phenyl group, mono- or dihalogenophenyl group, phenyl group, pyridyl group, and lower alkenyl optionally substituted with a group selected from furyl groups Group, (5) bicyclic 9-11 which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group and a carboxyl group An aryl group or (6) a benzenesulfonyl group or a tosyl group, R 2 is a pyridyl group and protected optionally substituted by a group also selected from a carboxyl group which have a lower alkyl group or a hydrogen atom, R 3 is an alkyl optionally substituted with (1) a cyclo lower alkyl group, a phenyl group, an isoindolinyl group substituted with one or two oxo groups, a pyridyl group, a piperidino group, and an oxo group-substituted pyrrolidinyl group. A group, (2) a bicyclic 9-11 membered aryl group,
(3) a nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group, (4) a bi- or tricyclic cross-linked cyclic saturated hydrocarbon group, (5) a lower The pharmaceutical composition according to claim 2, which is an alkenyl group or a (6) cycloalkyl group.
ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環式５
〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル基、
インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル基置
換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低級ア
ルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキシ基
置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル基、
フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる基で
置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水酸基
及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されていても
よい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベンゼン
スルホニル基またはトシル基であり、Ｒ2 がピリジル基
及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルキル基または水素原
子であり、Ｒ31 が（１）シクロ低級アルキル基、フェ
ニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソインドリ
ニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置換ピ
ロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
ルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、（３）
低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素もしくは
含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もしくは三
環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケニル基
または（６）シクロアルキル基である請求項３記載の医
薬組成物。5. A monocyclic or bicyclic 5 in which R 1 may be substituted by (1) a group selected from an oxo group and a hydroxyl group.
12-membered heterocyclic group, (2) phenyl group, pyridyl group,
An indolyl group, an optionally protected carboxyl group-substituted phenyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a furyl group and a cyclo lower alkyl group,
(3) lower alkoxy group, (4) phenyl group-substituted lower alkyl group, nitro group-substituted phenyl group, lower alkoxy group-substituted phenyl group, mono- or dihalogenophenyl group,
A lower alkenyl group which may be substituted with a group selected from a phenyl group, a pyridyl group and a furyl group; (5) a bicyclic 9-11-membered aryl group which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group and a carboxyl group; Or (6) a benzenesulfonyl group or a tosyl group, wherein R 2 is a lower alkyl group or a hydrogen atom which may be substituted with a group selected from a pyridyl group and an optionally protected carboxyl group, and R 31 is (1) an alkyl group optionally substituted by a group selected from a cyclo lower alkyl group, a phenyl group, an isoindolinyl group substituted with one or two oxo groups, a pyridyl group, a piperidino group, and an oxo group-substituted pyrrolidinyl group; (2) a bicyclic 9-11 membered aryl group, (3)
A nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group, (4) a bi- or tricyclic bridged cyclic saturated hydrocarbon group, (5) a lower alkenyl group or (6) The pharmaceutical composition according to claim 3, which is a cycloalkyl group.
基がキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ピリジル基、クロメニル基、キノキサリニル基
またはインダゾリル基であり、二環式９〜１１員アリー
ル基がインダニル基、ナフチル基またはデカヒドロナフ
チル基であり、含窒素もしくは含酸素単環式５〜７員複
素環式基がピペリジル基またはテトラヒドロフリル基で
あり、二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基がアダ
マンチル基である請求項４もしくは５記載の医薬組成
物。6. The monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic group is a quinolyl group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a pyridyl group, a chromenyl group, a quinoxalinyl group or an indazolyl group, and the bicyclic 9 to 11-membered group. The aryl group is an indanyl group, a naphthyl group or a decahydronaphthyl group; the nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group is a piperidyl group or a tetrahydrofuryl group; The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the saturated hydrocarbon group is an adamantyl group.
発現増強剤である請求項２、３、４、５または６記載の
医薬組成物。7. The pharmaceutical composition according to claim 2, which is a low-density lipoprotein (LDL) receptor expression enhancer.
４、５または６記載の医薬組成物。8. The method according to claim 1, which is a lipid-lowering agent.
The pharmaceutical composition according to 4, 5 or 6.
１、２、３、４、５または６記載の医薬組成物。9. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an agent for preventing or treating hyperlipidemia.
剤である請求項１、２、３、４、５または６記載の医薬
組成物。10. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a prophylactic / therapeutic agent for atherosclerosis.
（２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
は（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は水素原子または
置換もしくは非置換アルキル基、Ｒ31 は（１）置換も
しくは非置換アルキル基、（２）置換もしくは非置換ア
リール基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、
（４）架橋環式炭化水素基、（５）置換もしくは非置換
アルケニル基または（６）置換もしくは非置換シクロア
ルキル基を表す。但し、Ｒ1 が置換もしくは非置換の２
−キノリル基である場合には、Ｒ31 は（１）炭素数４
以上の直鎖状アルキル基、複素環式基で置換された炭素
数１〜３の直鎖状アルキル基または置換もしくは非置換
の炭素数４以上の分岐鎖状アルキル基（但し、ｔｅｒｔ
−ブチル基を除く）、（２）置換もしくは非置換アリー
ル基、（３）置換もしくは非置換複素環式基、（４）架
橋環式炭化水素基または（５）置換もしくは非置換シク
ロアルキル基である。）で示されるウレタン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩。11. A compound of the general formula [Ia]: (Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(2) a substituted or unsubstituted alkyl group, (3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 is A hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 31 represents (1) a substituted or unsubstituted alkyl group, (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(4) a bridged cyclic hydrocarbon group, (5) a substituted or unsubstituted alkenyl group, or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. Provided that R 1 is substituted or unsubstituted 2
-When it is a quinolyl group, R 31 is (1) carbon number 4
The above-mentioned straight-chain alkyl group, a straight-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a heterocyclic group or a substituted or unsubstituted branched-chain alkyl group having 4 or more carbon atoms (provided that tert is
-Excluding a butyl group), (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. is there. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
選ばれる基で置換されていてもよい単環もしくは二環式
５〜１２員複素環式基、（２）フェニル基、ピリジル
基、インドリル基、保護されていてもよいカルボキシル
基置換フェニル基、フリル基及びシクロ低級アルキル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基、（３）低級アルコキシ基、（４）フェニル基置換低
級アルキル基、ニトロ基置換フェニル基、低級アルコキ
シ基置換フェニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
基、フェニル基、ピリジル基及びフリル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルケニル基、（５）水
酸基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい二環式９〜１１員アリール基または（６）ベン
ゼンスルホニル基またはトシル基であり、Ｒ2 がピリジ
ル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基または水
素原子であり、Ｒ31 が（１）シクロ低級アルキル基、
フェニル基、１〜２個のオキソ基で置換されたイソイン
ドリニル基、ピリジル基、ピペリジノ基及びオキソ基置
換ピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよ
いアルキル基、（２）二環式９〜１１員アリール基、
（３）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素も
しくは含酸素単環式５〜７員複素環式基、（４）二もし
くは三環式架橋環式飽和炭化水素基、（５）低級アルケ
ニル基または（６）シクロアルキル基である請求項１１
記載の化合物。12. R 1 is (1) a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic group which may be substituted with a group selected from an oxo group and a hydroxyl group, (2) a phenyl group, a pyridyl group, An indolyl group, an optionally protected carboxy group-substituted phenyl group, a lower alkyl group optionally substituted by a group selected from a furyl group and a cyclo-lower alkyl group, (3) a lower alkoxy group, and (4) a phenyl group substitution (5) a lower alkenyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a nitro group-substituted phenyl group, a lower alkoxy group-substituted phenyl group, a mono- or dihalogenophenyl group, a phenyl group, a pyridyl group and a furyl group; A bicyclic 9-11-membered aryl group which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group and a carboxyl group, or (6) a benzenesulfonyl group or A sill group, R 2 is a pyridyl group and protected optionally substituted by a group also selected from a carboxyl group which have a lower alkyl group or a hydrogen atom, R 31 is (1) a lower cycloalkyl group,
A phenyl group, an alkyl group which may be substituted with a group selected from an isoindolinyl group substituted with one or two oxo groups, a pyridyl group, a piperidino group and an oxo-substituted pyrrolidinyl group, (2) bicyclic 9- 11-membered aryl group,
(3) a nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group, (4) a bi- or tricyclic cross-linked cyclic saturated hydrocarbon group, (5) a lower 12. An alkenyl group or (6) a cycloalkyl group.
A compound as described.
式基もしくは二環式９〜１２員アリール基が式： 【化５】 で示される基である請求項１２記載の化合物。13. A monocyclic or bicyclic 5-12 membered heterocyclic group or a bicyclic 9-12 membered aryl group having the formula: The compound according to claim 12, which is a group represented by the formula:
式基がキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチア
ゾリル基、ピリジル基、クロメニル基、キノキサリニル
基またはインダゾリル基であり、二環式９〜１１員アリ
ール基がインダニル基、ナフチル基またはデカヒドロナ
フチル基であり、含窒素もしくは含酸素単環式５〜７員
複素環式基がピペリジル基またはテトラヒドロフリル基
であり、二もしくは三環式架橋環式飽和炭化水素基がア
ダマンチル基である請求項１２記載の化合物。14. The monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic group is a quinolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, pyridyl group, chromenyl group, quinoxalinyl group or indazolyl group, and a bicyclic 9 to 11-membered group. The aryl group is an indanyl group, a naphthyl group or a decahydronaphthyl group; the nitrogen-containing or oxygen-containing monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic group is a piperidyl group or a tetrahydrofuryl group; 13. The compound according to claim 12, wherein the saturated hydrocarbon group is an adamantyl group.
（２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
は（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は水素原子または
置換もしくは非置換アルキル基を表す。）で示される化
合物またはその塩と一般式［ＩＩＩ］： 【化７】 （式中、Ｒ31 は（１）置換もしくは非置換アルキル
基、（２）置換もしくは非置換アリール基、（３）置換
もしくは非置換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素
基、（５）置換もしくは非置換アルケニル基または
（６）置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す。）
で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導
体とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容する
塩とすることを特徴とする一般式［Ｉ−ａ］： 【化８】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。但し、Ｒ1 が
置換もしくは非置換の２−キノリル基である場合には、
Ｒ31 は（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素
環式基で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基ま
たは置換もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アル
キル基（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置
換もしくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置
換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）
置換もしくは非置換シクロアルキル基である。）で示さ
れる化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。15. A compound of the general formula [II]: (Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(2) a substituted or unsubstituted alkyl group, (3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 is Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group. Or a salt thereof and a general formula [III]: (Wherein R 31 is (1) a substituted or unsubstituted alkyl group, (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, 5) represents a substituted or unsubstituted alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
Reacting with a reactive derivative at the carboxyl group of the compound represented by the general formula [Ia], wherein the product is converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired. (Wherein the symbols have the same meanings as described above. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group,
R 31 is (1) a linear alkyl group having 4 or more carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted branched chain having 4 or more carbon atoms. Alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, or (5)
It is a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
は（６）アリールスルホニル基を表す。）で示される化
合物またはその塩と一般式［ｉｉｉ］： 【化１０】 （式中、Ｒ31 は（１）置換もしくは非置換アルキル
基、（２）置換もしくは非置換アリール基、（３）置換
もしくは非置換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素
基、（５）置換もしくは非置換アルケニル基または
（６）置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す。）
で示される化合物またはその塩とを反応させ、所望によ
り生成物を薬理的に許容する塩とすることを特徴とする
一般式［Ｉ−ａ−１］： 【化１１】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。但し、Ｒ1 が
置換もしくは非置換の２−キノリル基である場合には、
Ｒ31 は（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素
環式基で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基ま
たは置換もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アル
キル基（但し、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置
換もしくは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置
換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）
置換もしくは非置換シクロアルキル基である。）で示さ
れる化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。16. A compound of the general formula [IV]: (Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(2) a substituted or unsubstituted alkyl group, (3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group, or (6) an arylsulfonyl group. ) Or a salt thereof and a general formula [iii]: (Wherein R 31 is (1) a substituted or unsubstituted alkyl group, (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, 5) represents a substituted or unsubstituted alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
Or a salt thereof, if desired, to give a pharmacologically acceptable salt of the product, if desired, of the general formula [Ia-1]: (Wherein the symbols have the same meanings as described above. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group,
R 31 is (1) a linear alkyl group having 4 or more carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted branched chain having 4 or more carbon atoms. Alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, or (5)
It is a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
（２）置換もしくは非置換アルキル基、（３）置換もし
くは非置換アルコキシ基、（４）置換もしくは非置換ア
ルケニル基、（５）置換もしくは非置換アリール基また
は（６）アリールスルホニル基、Ｒ2 は水素原子または
置換もしくは非置換アルキル基、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物またはその塩と一般式［ｉｉｉ］： 【化１３】 （式中、Ｒ31 は（１）置換もしくは非置換アルキル
基、（２）置換もしくは非置換アリール基、（３）置換
もしくは非置換複素環式基、（４）架橋環式炭化水素
基、（５）置換もしくは非置換アルケニル基または
（６）置換もしくは非置換シクロアルキル基を表す。）
で示される化合物またはその塩とを反応させ、所望によ
り生成物を薬理的に許容する塩とすることを特徴とする
一般式［Ｉ−ａ］： 【化１４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。但し、Ｒ1 が
置換もしくは非置換の２−キノリル基である場合には、
Ｒ31 は（１）炭素数４以上の直鎖状アルキル基、複素
環式基で置換された炭素数１〜３の直鎖状アルキル基ま
たは置換もしくは非置換の炭素数４以上の分岐鎖状アル
キル基（ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、（２）置換もし
くは非置換アリール基、（３）置換もしくは非置換複素
環式基、（４）架橋環式炭化水素基または（５）置換も
しくは非置換シクロアルキル基である。）で示される化
合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。17. A compound of the general formula [V]: (Wherein R 1 is (1) a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
(2) a substituted or unsubstituted alkyl group, (3) a substituted or unsubstituted alkoxy group, (4) a substituted or unsubstituted alkenyl group, (5) a substituted or unsubstituted aryl group or (6) an arylsulfonyl group, R 2 is X represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group; )
And a salt thereof and a general formula [iii]: (Wherein R 31 is (1) a substituted or unsubstituted alkyl group, (2) a substituted or unsubstituted aryl group, (3) a substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) a bridged cyclic hydrocarbon group, 5) represents a substituted or unsubstituted alkenyl group or (6) a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
Wherein the compound is reacted with a compound of the formula (Ia) or a salt thereof, if desired, to give a pharmacologically acceptable salt of the product. (Wherein the symbols have the same meanings as described above. However, when R 1 is a substituted or unsubstituted 2-quinolyl group,
R 31 is (1) a linear alkyl group having 4 or more carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted branched chain having 4 or more carbon atoms. Alkyl group (excluding tert-butyl group), (2) substituted or unsubstituted aryl group, (3) substituted or unsubstituted heterocyclic group, (4) bridged cyclic hydrocarbon group, or (5) substituted or unsubstituted It is a cycloalkyl group. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9195309A JPH1135545A (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Urethane derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9195309A JPH1135545A (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Urethane derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1135545A true JPH1135545A (en) | 1999-02-09 |
Family
ID=16339020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9195309A Pending JPH1135545A (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Urethane derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1135545A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001089425A (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-03 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | Separation of n,n-diisopropylethylamine |
| US7067553B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-06-27 | Pacific Corporation | Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same |
| US8071650B2 (en) | 2000-08-21 | 2011-12-06 | Pacific Corporation | Thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same |
| US20130123225A1 (en) * | 2010-07-06 | 2013-05-16 | North Carolina State University | Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates |
| US9125408B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-09-08 | North Carolina State University | Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas |
-
1997
- 1997-07-22 JP JP9195309A patent/JPH1135545A/en active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001089425A (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-03 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | Separation of n,n-diisopropylethylamine |
| US7067553B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-06-27 | Pacific Corporation | Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same |
| US8071650B2 (en) | 2000-08-21 | 2011-12-06 | Pacific Corporation | Thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same |
| US20130123225A1 (en) * | 2010-07-06 | 2013-05-16 | North Carolina State University | Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates |
| US8884022B2 (en) * | 2010-07-06 | 2014-11-11 | North Carolina State University | Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates |
| US9125408B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-09-08 | North Carolina State University | Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas |
| US9439436B2 (en) | 2010-09-01 | 2016-09-13 | North Carolina State University | Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas |
| US9918473B2 (en) | 2010-09-01 | 2018-03-20 | North Carolian State University | Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL272527A (en) | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders | |
| US6777414B1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same | |
| JP6392888B2 (en) | Novel compound as histone deacetylase 6 inhibitor and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP1074542B1 (en) | Sulfonamide-containing indole compounds | |
| WO2005115975A1 (en) | Arylalkylamines and process for production thereof | |
| KR102637487B1 (en) | Six-membered ring benzo deribatibes as dpp-4 inhibitor and use thereof | |
| KR101179840B1 (en) | Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino introduced therein | |
| JPH03240776A (en) | Pyrimidine-4, 6-dicarboxylic acid diamide | |
| FR2888848A1 (en) | N- (ARYLALKYL) -1H-PYRRROLOPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| EP0168005B1 (en) | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP5243596B2 (en) | 3-Trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents | |
| JP4626353B2 (en) | Novel cyclic compound having a 4-pyridylalkylthio group having a substituted or unsubstituted amino group introduced | |
| EP2261206A1 (en) | Indolinone compound | |
| JPH1135545A (en) | Urethane derivative | |
| JPH06506956A (en) | Novel derivatives of pyridone, processes for their production, new intermediates obtained, their use as drugs and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002053557A (en) | Apolipoprotein a-i-producing facilitator | |
| JP2001511799A (en) | Heterocyclic compounds useful as oxide-squalene cyclase inhibitors | |
| FR2758329A1 (en) | New imidazole-4-butane-boronic acid derivatives | |
| IE902642A1 (en) | N,N'-Bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| JP2000514427A (en) | Fibrinogen receptor antagonist prodrug | |
| Marzoni et al. | 6-Methylergoline-8-carboxylic acid esters as serotonin antagonists: N1-substituent effects on 5HT2 receptor affinity | |
| EP2106401A2 (en) | Derivatives of pyrrolopyridine-2-carboxamids, preparation thereof and therapeutic application thereof | |
| JP2002201193A (en) | Tricyclic compound, method for producing the same and agent | |
| KR20000029564A (en) | Pharmaceutical composition containing a 5ht2c antagonist and a d2 antagonist |