JP2000514427A

JP2000514427A - Fibrinogen receptor antagonist prodrug

Info

Publication number: JP2000514427A
Application number: JP10504262A
Authority: JP
Inventors: エグバートソン，メリツサ・エス; ハートマン，ジヨージ・デイー; ラマ，ウイリアム・シー; ウエイ，ジヨン・エス; ヤング，ステイーブン・デイー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2000-10-31
Also published as: EP0912182A4; CA2257937A1; WO1998000144A1; EP0912182A1; AU709631B2; AU3503397A

Abstract

(57)【要約】例えば式（Ｉ）、さらに詳細には式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の構造式を有するフィブリノーゲンレセプター拮抗薬アルコールプロドラッグ。 (57) Abstract: A fibrinogen receptor antagonist alcohol prodrug having, for example, the structural formula of Formula (I), and more particularly Formulas (II) and (III).

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ発明の背景本発明は、一般に細胞接着を調節することに、そして血小板に対するフィブリノーゲンおよび他のタンパク質の結合を阻害することに、そして特にｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプター部位への血小板の凝集を阻害することに関する。フィブリノーゲンは、血小板凝集に、そしてフィブリン形成に関与する血漿中に存在する糖タンパク質である。血小板は、血液凝固にも関与する、全ての哺乳類の血液に見られる細胞様無核フラグメントである。ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター部位に対するフィブリノーゲンの相互作用は、正常な血小板機能に必須であることが知られている。血管が怪我または他の原因となる因子によって損傷を受けた場合、血小板は、引裂かれた内皮下表面に付着する。付着血小板は、連続的に、生物学的に活性な構成成分および凝集物を放出する。凝集は、トロンビン、エピネフリンまたは特定の血小板膜レセプターに対するＡＤＰのような作動薬によって開始される。作動薬による刺激は、血小板表面上の潜在フィブリノーゲンレセプターを露出させ、そして糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター複合体にフィブリノーゲンを結合させる。天然産物および合成ペプチドを使用して、接着と血小板凝集の機構を決定することが試みられてきた。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８、４９１−４９７（１９８７年）で、ＲｏｕｓｌａｈｔｉおよびＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒは、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン類、トロンボスポンジン、フィブリノーゲおよび細胞外マトリックスおよび血液中に存在するファン・ウィルブランド（ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子のような接着タンパク質を記載している。そのタンパク質は、それらの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ認識部位としてトリペプチドアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）を含有する。これらのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸含有トリペプチドは、構造的に関連したレセプター、２つの膜−架橋（ｓｐａｎｎｉｎｇ）サブユニットを有するヘテロ二量体性タンパク質であるインテグリンの１つのファミリーの少なくとも１つの構成要素によって認識される。著者らは、個々のタンパク質でのトリペプチド配列の配座が、認識特異性に重要である可能性があると主張する。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８４、６４７１− ６４７５、（１９８７年）でＣｈｅｒｅｓｈは、構造的には血小板でのＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に類似するが、抗原的にそして機能的には異なるヒトの内皮細胞によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性接着レセプターを記述している。このレセプターは、フィブリノーゲン、ファン・ウィルブランド因子およびビトロネクチンに付着した外皮細胞に直接含まれる。Ｊ．ｏｆＢｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２、（３６）、１７２９４−１７２９８（１９８７年）で、ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列単独で、レセプター認識および結合のための十分なシグナルとなり、したがってトリペプチド配列の配座が決定できると仮定した。種々の合成ペプチドが生産され、そして著者らは、この配列への鏡掌異性置換または付加によって影響を受けたＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的配座が、レセプター−リガンド相互作用に非常に影響を及ぼすと結論づけた。著者らは、さらに、非末端残基ＰｅｎおよびＣｙｓの間のジスルフィド架橋を形成することによるデカペプチドの環化が、そのペプチドに、フィブロネクチンへの付着を阻害する上でほとんど効果的にさせないことを示した。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８１、５９８５− ５９８８（１９８４年）では、同著者らは、付着促進活性を保持するフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異体について記述している。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは、米国特許第４，５８９，８８１号および第４，６１４，５１７号で記載されている。フィブロネクチンの細胞結合ドメイン中の多くの大型ポリペプチドフラグメントは、細胞付着活性を有する。例えば、米国特許第４，５１７，６８６号および第４，６６１，１１１号および米国特許第４，５７８，０７９号参照。Ｒｕｇｇｅｒｉらは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８３、５７０８−５７１２（１９８６年）で、血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害するＲＧＤおよびＲＧＤのアスパルギン酸残渣に付着したバリンを含む１６残渣までの長さに設計された一連の合成ペプチドを探査している。Ｋｏｃｚｅｗｉａｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３、１７６７− １７７４（１９８４年）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（７）、３９３１−３９３６（１９８５年）；およびＨａｖｅｒｓｔｉｃｋら、Ｂｌｏｏｄ６６（４）、９４６−９５２（１９８５年）も参照。他の阻害剤が、欧州特許出願番号第２７５，７４８号および第２９８，８２０号に開示されている。多くの低分子量ポリペプチド因子が、ヘビ毒から単離されてきた。これらの因子は、明かに、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対して高い親和性を有する。例えば、Ｈｕａｎｇら、Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅｍ．、２６２、１６１５７−１６１６３（１９８７年）；Ｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２８、６６１ −６６６（１９８９年）で、ＲＧＤサブユニットを含む７２アミノ酸ポリペプチドである毒トリガミンの一次構造を記述している。エチスタチンは、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対する高い親和性を有する別の化合物である。このポリペプチドは、４９アミノ酸を含み、そしてＲＧＤサブユニットおよび種々のジスルフィド架橋を有する。Ｇａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６３、１９８２７−１９８３２（１９８８年）。Ｄｅｎｎｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、２４７１−２４７５（１９８９年）も参照。しかし、これらのヘビ毒因子は、ビトロネクチンおよびフィブロネクチンレセプターを含めた接着タンパク質レセプターのファミリーの他の構成員に対しても高い親和性を有し、そのため、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に選択性がない。トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが、フィブロネクチンおよびビトロネクチンの細胞付着促進効果を増幅または阻害できる特定のポリペプチドに存在することが知られている一方で、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは、低い活性を示す。現時点で、この配列に結合した他のアミノ酸がどのように結合特異性に影響を及ぼすかについては、ほとんど分かっていない。米国特許番号第５，０２３，２３３号では、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含み、そして有用な血小板凝集阻害剤である小さな環状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許番号第５，０３７，８０８号では、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリックスタンパク質および血小板ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの間の相互作用を拮抗させることによって作用すると考えられるインドリル血小板凝集阻害剤の使用が開示されている。米国特許番号第５，０３７，８０８号では、血小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物が開示されている。国際公開ＷＯ９０１４１０３号では、該ポリペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を含む抗体ポリペプチド接合体の使用が記述されている。国際公開ＷＯ９１１１４５８号では、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基に両端を隣接されたＲＧＤを含む大型の環状ペプチドの使用が開示されている。国際公開ＷＯ９１０１３３１号には、その環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐおよびチオエーテル連鎖を含む合成環状ペンタペプチドである小型の血小板凝集阻害剤が開示されている。米国特許番号第５，０５１，４０５号でも、哺乳類の血液中での血小板凝集および血栓形成を阻害するＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンのようなペプチドおよび擬似ペプチドの使用が開示されている。欧州特許第４４５７９６号では、内部のピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含む可能性がある線状化合物が開示されている。欧州特許第４３７３６７号では、線状ポリペプチドフィブリノ−ゲンレセプター拮抗薬が開示されている。米国特許番号第５，２５６，８１２号では、Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b −（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹は、グアニジノ（ｇｕａｎｄｉｄｉｎｏ）またはアミジノ部位であり、そしてＡおよびＢは、特定のモノ置換アリールまたは複素環部位から選択される）を示す化合物が開示されている。フィブリノーゲンによって血小板への結合を阻害することによって血小板凝集を阻害すると考えられる多数の化合物またはペプチド類似体が知られている一方で、本発明は、際立った結合活性を有し、したがって、ここに記載された理由で有用である拮抗薬の新規フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグを提供する。発明の要旨本発明は、式Ｘ’−Ａ−Ｂを有する化合物および医薬上許容しうる塩に関し、式中、Ｘ’は、炭素および窒素から選択される８と１１の間の隣接原子を有し、非Ａ− 結合末端で、約５−１４の間のｐＫａを有する、アミノ、脂肪族アミノ、芳香族アミノ、アミジノまたはグアニジノ置換基で終止する構造を有し、ここで、Ａに結合した原子は、炭素および窒素から選択される；Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換される５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵ 、Ｒ⁶およびＲ⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；またはＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換される９または１０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；そしてＢは、（式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である）である；Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ｒ⁸は、水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリールから構成される群から選択される。化合物類は、フィブリノーゲンレセプター拮抗薬のプロドラッグとして有用である。本発明は、哺乳類で、血小板の凝集を阻害するか、血小板血栓症を防止するか、血栓塞栓症を防止するか、または再閉塞を防止する医薬品を製造するときに、本発明の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩の使用をも含む。発明の詳細な説明本発明は、式Ｘ’−Ａ−Ｂを有する化合物および医薬上許容しうる塩に関し、式中、Ｘ’は、炭素および窒素から選択される８と１１の間の隣接原子を含み、非Ａ−結合末端で、約５−１４の間のｐＫａを有する、アミノ、脂肪族アミノ、芳香族アミノ、アミジノまたはグアニジノ置換基で終止する構造を有し、ここでＡに結合した原子は、炭素および窒素から選択される；Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択されるか、またはＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹にトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；そしてＢは、（式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である）である；Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ｒ⁸は、水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリールから構成される群から選択される。本発明の１つのクラスの化合物は、式Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂで示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、Ｒ¹およびＲ²でジ置換されるかのいずれかである５、６または７員芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹ およびＲ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択されるか、またはＸは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、Ｒ¹およびＲ² でジ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上で、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択されるＲ³で置換されるかのいずれかである５または６員芳香族または非芳香族環である；ＸおよびＹは、一緒に組み合わさって構造式を形成する；Ｚは、であるか、またはＺは一つの結合を表す；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択されるか、またはＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；Ｂは、（式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である）である；Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ｒ⁸は、水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリールから構成される群から選択される。クラスの下位区分分類の化合物は、式で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ｙは、０、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ａは、非置換の、または、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群から選択される置換基でモノ置換されるか、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でジ置換されるか、またはハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でトリ置換される６員芳香族環であり、そして全ての他の置換基は、先に定義されるとおりである。この下位区分分類の一群の化合物は、式で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、１または２個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ｙは、０または１個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ａは、非置換の、または、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される置換基でモノ置換されるか、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でジ置換されるか、またはＢｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でトリ置換される６貢芳香族環であり、そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりである。この下位区分分類の下位群の化合物は、式で示される化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中、Ｘは、である；Ｙは、である；そしてＡは、であり、そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりである。この下位群の化合物の例としては、２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール、２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）−エタノール、２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２−メタンスルホニルアミノフェノキシ）エタノール、２−（３−メチル−４−（β−カルボリン−７−イルカルボキサミド）フェノキシ）エタノール、２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペリジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノール、および４−（ピリジル）（ピペリジン）−４−カルボニルアミノ−３−メチルフェノキシエタノールおよび医薬上許容しうる塩、例えば塩酸塩が挙げられる。これらの化合物の活性酸は、生体外で評価され、そして約０．００８μＭと２ μＭの間の血小板凝集の阻害についてのＩＣ₅₀を示すことが分かった。プロドラッグは、比較的低い量で投与して、フィブリノーゲンレセプターへのフィブリノーゲン結合の阻害を達成できる。プロドラッグは、経口的に投与することができる。プロドラッグは、胃腸系を通過する間、構造的完全な状態を保持し、そして細胞に効果的に送達される。それらを、アルコールおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼのような酸化的酵素にかけて、その後血小板レセプター部位と相互作用する活性酸を形成させる。多くの非常に重篤な疾患および疾病は、脈管内血栓および塞栓に至る高トロンビン合併症を冒す。心筋梗塞、発作（拍動）、静脈炎および多くの他の重篤な症状により、新規で効果的なフィブリノーゲンレセプター拮抗薬の必要性が生じる。フィブリノーゲンレセプター拮抗薬活性を評価するのに使用される１つの試験は、ＡＤＰ刺激血小板の阻害の評価に基づいている。凝集は、フィブリノーケンが、血小板フィブリノーゲンレセプター部位に結合し、そして占有することを必要とする。フィブリノーゲン結合の阻害は、凝集を阻害する。本発明で特許請求される化合物の酸と関連した阻害を測定するのに使用されるＡＤＰ−刺激血小板凝集アッセイでは、ヒトの血小板は、新鮮な血液から単離され、分画遠心法、続いて２％ウシ血清アルブミンを含有する二価イオン不含のタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）中のセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）２Ｂ上でのゲル濾過によってクエン酸／デキストロースに収集される。血小板凝集は、クロノログ（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ）の血小板凝集計で、３７℃ で測定される。反応混合物は、ゲル濾過ヒト血小板（１ｍｌ当たり２×１０８）、フィブリノーケン（１ｍｌ当たり１００マイクログラム（μｇ／ｍｌ））、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）、および試験されるべき化合物を含有する。凝集は、他の成分を加えた後、１０ｍＭＡＤＰを１分間添加することによって開始される。その後、反応は、少なくとも２分間行わせた。凝集を阻害する範囲は、阻害剤の不在下で観察される凝集の速度の百分率として表現される。ＩＣ₅₀は、化合物を欠く対照に比較して５０％まで凝集を阻害する特定の化合物の用量である。さらに、これらの化合物は、骨再吸収が増加することにより引起こされるかまたは媒介される骨の症状に罹り、このような治療を必要とする哺乳類を治療するのに有用である。それらの医薬上許容しうる塩を含めた、薬理学上有効量の化合物を、その哺乳類に投与して、哺乳類の破骨細胞の活性を阻害する。さらに、これらの化合物は、新脈管形成（新たな血管の形成）を治療するのに有用である。腫瘍の成長が、適切な血液供給に依存すること、それは同様に新たな血管から腫瘍への成長に依存すると仮定されてきた。新脈管形成の阻害は、動物モデルでの腫瘍退縮を引起こしうる。（ハリソンの内部医薬品の原理（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）、１２版、１９９１年参照）。したがって、これらの化合物は、癌を治療する上で腫瘍成長を阻害するのに有用である。（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、７９：１１５７−１１６４（１９９４年）参照）。用語「医薬上許容しうる塩」は、一般に、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、シュウ酸塩、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パーメート（パモエートｐａｍａｏｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩（ｐａｎｔｈｏｔｈｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド、吉草酸塩。本発明の化合物のいくつかは、不斉であり、本発明の範囲内に含まれるのは、上記一般式のラセミ混合物および個別の鏡掌異性体である。さらに、一般式を有する、Ｅ、Ｚ異性体を含めた全ての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。さらに、水和物並びに無水組成物および一般式で表される多形は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板レセプター部位に結合するフィブリノーゲンを阻害する活性酸のプロドラッグである。例えば、これらの酸は、患者に投与後、下記の一連のアルコールデヒドロゲナーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼ反応にしたかって、インビボで形成する。他の機構は、アルコールの酸への変換に寄与しうる。一般式Ｒ’−ＣＨ₂ＯＲ⁸ （式中、Ｒ⁸は、アシル部位である）で表される本発明の化合物は、活性酸に代謝するエステルでありうる。本発明は、哺乳類で、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するか、血小板の凝集を阻害するか、血栓形成または塞栓形成を処置するか、または血栓または塞栓形成を防止するための医薬品を製造するときの本発明の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩の使用をも包含する。用語「８と１１の間の隣接原子を含む構造」は、原子の内のどれも環状構造の一部であるものがない線状関係で連続して結合された一連の原子、及び原子の内のいくつかは環状構造の一部である線状関係で連続的に結合した一連の原子を含めた、一連の連続して結合した原子を意味する。例えば、以下は、原子の内のどれも環状構造の一部であるものがない線状関係にある１０個の隣接炭素または窒素原子の例である。以下は、原子の内の８個が１つまたはそれ以上の環状構造の一部である、線状関係で結合した１０個の隣接炭素または窒素原子の例である。以下は、原子の内の７個が１つまたはそれ以上の環状構造の一部である線状関係で結合した１１個の隣接炭素または窒素原子（原子番号１’−１１’）を有する構造の例である。上の構造は、原子の内の８個が、１つまたはそれ以上の環状構造の一部である、線状関係で結合した１２個の隣接炭素または窒素原子（原子番号１−１２）をも有する。上の構造が、原子の内の７個が１つまたはそれ以上の環状構造の一部である線状関係で結合した１１個の隣接炭素または窒素原子を有するので、その構造は、Ｘ’の定義の範囲内に入る。用語「医薬上有効な量」は、研究者または臨床医によって求められている組織、系または動物の生物学上のまたは医薬上の反応を引出す薬または医薬上の剤の量を意味する。用語「抗凝固剤」は、ヘパリンおよびワルファリンを包含する。用語「血栓崩壊剤」は、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化剤のような剤を包含する。用語「血栓抗凝集剤」は、アスピリンおよびジピリダモールのような剤を包含する。用語「アルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルカン、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル残基等、２個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケン、例えばプロピレニル、ブテニ−１−イル、イソブテニル、ペンテニレニ− １−イル、２，２−メチルブテニ−１−イル、３−メチルブテニ−１−イル、ヘキセニ−１−イル、ヘプテニ−１−イル、およびオクテニ−１−イル残基等、または２個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキン、例えばエチニル、プロピニル、ブチニ−１−イル、ブチニ−２−イル、ペンチニ−１−イル、ペンチニ−２−イル、３−メチルブチニ−１−イル、ヘキシニ−１−イル、ヘキシニ−２ −イル、ヘキシニ−３−イル、３，３−ジメチルブチニ−１−イル残基等を意味する。用語「アリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２個の異種原子を含む５または６員芳香族環、例えばフェニル、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびそれらのアミノ−およびハロゲン−置換誘導体を意味する。用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、アルキルが上で定義されるとおりであるアルキル部位、例えばメチルオキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシを包含する。用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキルが上で定義されたとおりであるアルキル部位を包含し、そしてアリールが上で定義されたとおりであるアリール部位を包含する。ｎが１−１０または２−１０の整数でありうるＣ_0-nまたはＣ_1-n例示は、それぞれアリールアルキルまたはアルキルアリール単位のアルキル成分に該当する。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、およびチエニルプロピルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジン、およびペンテニルピリジンが挙げられる。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を包含する。用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。この開示を通して使用される標準用語（ｎｏｎｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の下では、示された鎖の末端部位は、結合点に対して隣接の官能性に続いて最初に記述される。例えば、Ｃ_1-5アルキル−カルボニルアミノで置換されたＣ_1-6アルキルは、（式中、Ｃ_1-5アルキル部分は、置換分子に結合している）に等しい。以下の反応図式および実施例で、種々の試薬の記号は、以下の意味を有する。ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＰｄ−Ｃ：活性炭パラジウム触媒ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＣＢＺ：カルボベンジルオキシＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＥｔＯＨ：エタノールＭｅＯＨ：メタノールＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＨＯＡｃ：酢酸ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム，ヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドＯｘｏｎｅ（オキソン）：ペルオキシモノ硫酸カリウムＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＰＹＣＬＵ：クロロＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウム，ヘキサフルオロホスフェート本発明の化合物は、錠剤、カプセル（その各々は、持続性放出または経時的放出形態を包含する）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよびエマルジョンのような経口形態で投与できる。同様に、それらは、静脈内（ボーラスまたは融合）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与でき、全ては、医薬分野の当業者に良く知られた形態を用いている。有効であるが、しかし毒性のない量の所望の化合物は、抗凝集剤として使用することができる。本発明の化合物は、血小板の膜糖タンパク複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターに対するフィブリノーゲンの結合を阻害することによって血栓症の防止が望まれるとき、患者に投与しうる。それらは、末梢の動脈（動脈移殖片、頚動脈血管内幕切除）での手術で、そして動脈および臓器の操作、及び／又は人工的表面との血小板の相互作用が、血小板凝集および消耗になる場合の心臓血管手術で有用である。凝集血小板は、血栓および血栓塞栓を形成する可能性がある。この発明の化合物は、これらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止しうる。血液に酸素を取り込むために心臓血管手術に体外循環は常套的に使用される。血小板は、体外系の表面に付着する。付着は、血小板膜でのｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａと系の表面に吸収されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する。（Ｇｌｕｓｚｋｏら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２５２（Ｈ）、６１５−６２１（１９８７年））。人工的表面から放出される血小板では、止血機能が損なわれたことを示す。本発明の化合物は、投与されて接着を防止しうる。これらの化合物の他の用途としては、血栓崩壊療法の間じゅうおよび後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、および血管形成術または冠状動脈バイパス手術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止を含む。それらは、心筋梗塞を防止するのにも使用されうる。本発明の化合物を利用する用量計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医療上の症状；治療されるべき症状の重篤度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓機能；および使用される特定の化合物またはそれらの塩を含めた多様な因子によって選択される。通常に習熟した医師または獣医師は、症状の進行を防止、対抗または抑えるために必要とされる薬の有効量を容易に決定そして予測できる。示された効果のために使用する場合、本発明の経口用量は、１日当たり体重当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）と約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、一般的な９０ｋｇの患者は、約０．９ｍｇ／日と約９ｇ／日の間、最も好ましくは約０．９ｍｇ／日と１．８ｇ／日の間の範囲の経口用量を受ける。錠剤またはカプセルのような適切な医薬上の経口組成物は、１０−５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび５００ｍｇを含有する。静注では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間じゅう約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、毎日２回、３回または４回の分割用量で投与しうる。さらに、本発明のための好ましい化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所使用を介して、またはその分野で当業者に良く知られている経皮性皮膚パッチの形態のものを使用して、経皮経路を介して、鼻腔内形態で投与できる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、用量計画を通して間欠であるより連続である。本発明の方法では、ここに詳細に記述した化合物は、プロドラッグの有効成分を形成し、そして一般的に、投与の目的形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ等に関して適切に選択された適切な医薬上の希釈剤、賦形剤または担体（集約的にここでは「担体」材料として示される）との混合物で投与され、そして従来の医薬の実状と一致しない。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効成分プロドラッグの成分は、ラクトース、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口の、毒性のない医薬上許容しうる不活性担体と組合せることができ、液体形態での経口投与については、プロドラッグ成分は、エタノール、グリセロール、水などのような全ての経口の、毒性のない医薬上許容しうる不活性担体と組合せることができる。さらに、所望されるか必要とされる場合、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組込むことができる。適切なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン；グルコースまたはベーターラクトースのような天然の糖；コーンー甘味剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボシキメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。この用量形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定なしに、澱粉メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。有効な薬は、ヘパリンまたはワルファリンのような適切な抗凝固剤（一般的には、有効な薬の投与の間に毎日１と２０ｍｇの間の錠剤用量で示される）、または組織プラスミノーゲン活性化剤のような血栓崩壊剤（一般には、有効な薬の投与前または間に２時間かけて２０と１５０ｍｇの間の静脈用量で与えられる）の通常の用量で共投与して、種々の血管病理の治療で有益な効果を達成することもできる。このような同時投与は、抗凝固剤または血栓崩壊剤の用量を示す有効な薬がそれらの剤の通常の用量より少ない場合の投与をも包含する。以下の実施例では、ＮＭＲ分析での磁界強度は、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのいずれかである。本発明の化合物を製造する１つの一般的な手順では、４−アミノフェノールを、ハロゲン化エタノールと反応させて、４−アミノフェノキシエタノールを生成し、これは、ピペラジニル安息香酸と組合せて、本発明のアルコールプロドラッグを生成する。別の一般的な手順では、４−アミノメチルフェノールを、ハロゲン化酢酸エチルと組合せて、４−アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルを形成し、これはその後、ハロゲン化エタノールと反応させて、３−メチル−４−アミノフェノキシエタノールを生成する。３−メチル−４−アミノフェノキシエタノールを、安息香酸ピペラジニルと反応させて、本発明のアルコールプロドラッグを生成する。反応図式１４−（Ｎ−ピペラジニル）安息香酸メチル（１−３）アミン１−１（２０．０ｇ、１３２ミリモル）、アミン１−２（２３．６ｇ、１３２ミリモル）およびｎ−ブタノール（５００ｍｌ）の溶液を、１６８時間還流した。その溶液を、周囲温度まで冷却させた。結晶を収集し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、エステル１−３を白色固形物として得た。４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（１−４）アミン１−３（１５．０ｇ、６１．１ミリモル）、ＮＥｔ₃（７．４２ｇ、７３．４ミリモル）およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（１４．７ｇ、６７．２ミリモル）を添加した。１．０時間後、その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして濃縮して、エステル１−４を黄色固形物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．６３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）安息香酸（１−５）エステル１−４（２１．１ｇ、６１．１ミリモル）、１ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ、１００ミリモル）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）の溶液を、２．０時間、６０℃に加熱した。その溶液を、１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、そしてその後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、そして濃縮して、酸１−５を白色固形物として得た。反応図式２反応図式２続き４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノール（２−２）攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する５００ｍＬ丸底フラスコに、４−アミノフェノール（１０．００ｇ、９１．６ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート（２０．００ｇ、９１．６ミリモル）およびＣＨＣｌ₃（２５０ｍＬ）を添加した。この不均質混合物を、還流で、６時間加熱し、その時間じゅうに全ての固形物が溶解した。混合物を、室温に冷却し、そして固形生成物を、濾過によって収集した。その材料を、ＥｔｏＡＣ−ヘキサン類（１：２）の混合物で破砕して、フリットで収集し、そして真空下で乾燥させて、４ −（１，１−ジメチルメトキシカルボニル）アミノフェノール（２−２）を得た。融点：１４３−１４４℃。２−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノール（２−３）攪拌棒およびアルゴン入口を有する５００ｍＬ丸底フラスコに、水性ＮａＯＨ（５０ｍＬの５Ｎ溶液）、４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノール（５．００ｇ、２３．９０ミリモル）、トルエン（１００ｍＬ）、アリコート（Ａｌｉｑｕｏｔ）３３６（０．８８ｇ、２．１９ミリモル）および２−ブロモエタノール（１．８６ｍＬ、２６．２９ミリモル）を添加した。この混合物を、周囲温度で、４時間激しく攪拌した。追加の２ｍＬの２−ブロモエタノールを添加し、そして反応を、総計７２時間継続させた。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、５．２ｇの油状物を得た。この材料を、溶出剤として３５％ＥｔＯＡＣ−ヘキサンを使用して、１００ｇのシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。２−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノールを白色針状物として得た。２−（４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（２−４）気体分散管を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に２−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノール（２．１５ｇ、８．４９ミリモル）を含む溶液を添加した。この溶液を、氷浴で冷却し、そして乾燥ＨＣｌガスを、５分間、激しくその溶液に散布した。生じた混合物を、１５分間、０℃で養生した。過剰のＨＣｌおよび溶媒を真空下で除去し、そして生成物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで粉砕し、そしてフリットで収集した。結晶を、さらに５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１．２６ｇの２−（４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロキシクロリド（７６％）を得た。２−（４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール（２−５）攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）安息香酸（１．００ｇ、３．２６ミリモル）、２−（４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（０．６５ｇ、３．４３ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウム（１．２４ｇ、３．４３ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を、氷浴で冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）８．５８ミリモル）を添加した。氷浴を終了させ、そして溶液を、周囲温度で、１８時間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を、真空下で除去し、そして残渣を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解／懸濁させた。この混合液を、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、白色固形物を得た。この材料を、抽出剤として７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、１００ｇのシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。結晶性固形物として１．３０ｇの２−（４−（４−（４− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）フェニル）カルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールを得た。２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド（２−６）攪拌棒およびガス分散管を備えた１Ｌ丸底フラスコに、２−（４−（４−（４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール（１．３０ｇ、２．９４ミリモル）および５００ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃを添加した。この十分に攪拌した懸濁液を、氷浴で冷却し、そしてＨＣｌガスを、１５分間、溶液に通して散布した。この混合液を、３０分間、０℃で養生し、その後、過剰ＨＣｌを、アルゴンを流して除去し、そしてＥｔＯＡｃを、真空下で除去した。生成物を、沸騰ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×）から再結晶化させて、７００ｍｇの２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリドを得た。融点：＞２６０℃。反応図式３４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（３−２）攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する１Ｌ丸底フラスコに、４−アミノ−３−メチルフェノール（１５．００ｇ、１２１．７９ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート（２７．２５ｇ、１２４．８４ミリモル）およびＣＨＣｌ₃（３００ｍＬ）を添加した。この不均質混合液を、２４時間還流で加熱して、その時間で、固形物の全てが溶解した。混合液を、室温まで冷却し、そして固形生成物を、濾過により収集した。材料を、Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン類（１：１）の混合液で破砕し、フリットで収集し、そして真空下で乾燥させて、２１．２５ｇ（９２％）の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（３−２）を得た。融点：１４３−１４４℃。４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチル（３−３）攪拌棒およびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（５．００ｇ）２２．３９ミリモル）、ＣＳ₂ＣＯ₃（１４．５９ｇ、４４．７８ミリモル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびブロモ酢酸エチル（２．６１ｍＬ、２３．５１ミリモル）を添加した。この混合液を、周囲温度で、２４時間、激しく攪拌した。混合液を、フリットを通して濾過し、そしてＤＭＦを高真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ₂Ｏ（２×）およびブライン（１ ×）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、固形物を得た。この材料を、５％Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサンで破砕し、固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、５．４０ｇ（７８％）の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルを、白色結晶性固形物としてを得た。４−アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルヒドロクロリド（３−４）気体分散管を有する５００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチル（５．３１ｇ、１７．１３ミリモル）を添加した。この混合液を、氷浴で冷却し、そして乾燥ＨＣｌガスを、１０分間、激しくその溶液を通して散布した。生じた混合液を、１５分間、０℃で養生した。過剰のＨＣｌガスを、アルゴンを流して除去し、そして溶媒を真空下で除去した。生成物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで破砕し、そしてフリットで収集した。結晶を、追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、４．２１ｇ（１００％）の４ −アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルヒドロクロリドを、白色結晶としてを得た。融点：１９８−２００℃。反応図式４反応図式４続き２−（３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノール（４−１）化合物２−３について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）エタノールを製造した。２−（３−メチル−４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（４−２）化合物２−４について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−アミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリドを製造した。２−（３−メチル−４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール（４−３）化合物２−５について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）フェニル−カルボニル−アミノ）フェノキシ）エタノールを製造した。２−（３−メチル−４−（４−（１−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド（４−４）化合物２−６について記載されたものに類似する方法で、２−（３−メチル− ４−（４−（１−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリドを製造した。融点：＞２６０℃。反応図式５反応図式５（続き）反応図式５（続き）反応図式５（続き）反応図式５（続き）反応図式５（続き）反応図式５（続き）２−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノール（５−１）ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に２−ニトロ−４−アミノフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２０ｇ、１３０ミリモル）を含む溶液を、０℃に冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６４ｇ、２９３ミリモル）およびトリエチルアミン（３７ｍＬ、２６５ミリモル）で処理した。２４時間後、その溶液を、濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、蒸散させた。その後、粗ビス−保護材料（Ｒ_f（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．６９）を、４００ｍＬ１：１ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏに溶解させ、そしてＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３８ｇ、１．３モル）で処理した。室温で、一晩攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、５−１を赤味を帯びた油性固形物として得た。Ｒ_f （２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４１２−（２−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）酢酸エチル（５−２）ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中に５−１（５ｇ、９．７ミリモル）を含む溶液を、炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７３ミリモル）で処理し、１０分間攪拌し、そして室温でブロモ酢酸エチル（２．２ｍＬ、１９．８ミリモル）で処理した。１．５時間後、その溶液を、高真空下で濃縮させ、そして残渣を、シリカゲルに吸着させ、そして２０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけて、５−２を、明るい黄色固形物として得た。Ｒ_f（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．２６（２−メタンスルホニルアミノ−４−アミノフェノキシ）酢酸エチルヒドロクロリド（５−４）ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に５−２（２ｇ、５．８８ミリモル）を含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ）で処理し、そして１．５時間バルーン圧下で水素添加した。溶液を、ソルカフロック（ＳｏｌｋａＦｌｏｃ）を通して濾過し、そしてケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、濃縮せず、塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ、３９ミリモル）およびピリジン（５．０ｍＬ、６２ミリモル）で直接処理し、一晩攪拌した。溶液を、濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして１０％ＫＨＳＯ₄、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。それをクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、５−３ａを混入した５−３（Ｒ_f３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．１９）を得た。混合物（１．７ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解させ、− ７８まで冷却させ、そしてＨＣｌガスで飽和し、０℃まで１時間加温し、そして濃縮した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＣＯ₃の間に分配し、層を分離し、そして水層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させ、そして残渣を、クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、５−４をオフホワイトの固形物として得た。Ｒ_f（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．３２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−メタンスルホニルアミノフェノキシ）酢酸エチル（５−５）ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中に５−４（０．１２５ｇ、０．４３３ミリモル）および１−５（０．１３６ｇ、０．４４４ミリモル）を含む懸濁液を、ジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．７ミリモル）およびＰＹＣＬＵ（０．１７３ｇ、０．４８ミリモル）で処理し、そして室温で３日間攪拌した。溶液を濃縮させ、そして残渣を、シリカゲルに吸着させ、そして２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけて、５−５を光沢のある黄色油状物として得た。Ｒ_f（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．２７２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’ −メタンスルホニル−アミノフェノキシ）酢酸（５−６）５−５（０．０９３ｇ、０．１６ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和させ、０ ℃で１時間加温し、そして濃縮した。生じた白色固形物を、１：１：１Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０３８ｇ、０．９ミリモル）で処理し、そして室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮して、クロマトグラフィー（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、黄色油状物を得た。それをＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして蒸散させて、５−６を白色固形物として得た。Ｒ_f（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．４８２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−メタンスルホニルアミノフェノキシ）酢酸（５−７）５−５（０．１９６g、０．３４ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、そしてＬｉＢＨ₄（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５１ｍＬ、１．０ミリモル）で処理し、そして室温まで加温し、そして一晩攪拌した。その溶液を、１０％ＫＨＳＯ₄に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過しそして蒸散させた。残渣を、シリカゲルに吸着させ、そして１００％ＥｔｏＡｃでクロマトグラフィーにかけて、５−７を白色固形物として得た。Ｒ_f（ＥｔＯＡｃ）＝０．２８２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２’−メタンスルホニルアミノフェノキシ）エタノールヒドロクロリド（５−８）５−７（０．２９４ｇ、０．４６６ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和し、１時間０℃に加温し、そして濃縮して、５−８を白色固形物として得た。Ｒ_f（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．６７２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（５−９）５−２（０．３g、０．８８ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、そしてＨＣｌガスで飽和し、１時間０℃に加温し、そして濃縮して、２−（２−ニトロ−４−アミノフェノキシ）酢酸を白色固形物として得た。それをすぐに５−５に記述されるとおり１−５（０．２９ｇ、０．９５ミリモル）に結合させて（０．２６ｇ、０．８８ミリモル）、４０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、５−９を黄色固形物として得た。Ｒ_f（５０％ＥｔｏＡＣ／ヘキサン類）＝０．２２２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’ −ニトロフェノキシ）酢酸（５−１０）ＥｔＯＡｃ中の５−７（０．１８６ｇ）０．３５２ミリモル）の溶液を、５− ６に記述されるとおり最初にＨＣｌガスで、その後ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理し、１８：１：１１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）でクロマトグラフィーにかけた後、５−１０を黄色固形物として得た。Ｒ_f（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．４７（３−ピリジルスルホニルアミノ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）酢酸エチル（５−１１）ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の５−２（２ｇ、５．８８ミリモル）の溶液を、５ −３に記述されるとおり、１０％Ｐｄ／Ｃおよび塩化３−ピリジルスルホニル（ＪＯＣ、１９８９年、５４、３８９−３９３）で処理して、３０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、５−１１を白色固形物として得た。Ｒ_f（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．１１２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニル−カルボニルアミノ）−２’−（３−ピリジルスルホニルアミノ）フェノキシ）酢酸エチル（５−１３）ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５−１１（０．３１８ｇ、０．７０４ミリモル）の溶液を、５−４に記述されるとおり、ＨＣｌガスで処理して、５−１２を白色固形物として得て、これを５−５に記述されるとおり１−５に直接結合させて、２０から４０％アセトン／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、５−１３を油状黄色固形物として得た。Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．４１２−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’− （２−（３−ピリジルスルホニルアミノ）フェノキシ）酢酸（５−１４）ＥｔｏＡｃ中の５−１３（０．０４７g、０．０８７ミリモル）の溶液を、５ −６に記述されるとおり、最初ＨＣｌガスで、その後ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理して、１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）でクロマトグラフィーにかけた後、５−１４を黄色固形物として得た。Ｒ_f（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．３８（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（５−１５）２−メトキシ−４−ニトロフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．０ｇ、５．９ミリモル）を、５−２に記述されるとおり炭酸セシウムおよびエチルブロモアセテートで処理して、ＤＭＦを除去した後、粗５−１５を得た。粗材料を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、有機層をブラインとＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させて、５−１５を黄色固形物として得た。Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５４（２−メトキシ−４−アミノフェノキシ）酢酸エチル（５−１６）ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−１５（０．７ｇ、２．７ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）で処理し、そしてバルーン圧で水素添加した。溶液をソルカーフロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）を通して濾過し、そして蒸散させて、５−１６を淡褐色油状物として得た。（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１− イル）フェニルカルボニルアミノ）−２’−（２−メトキシ）フェノキシ）酢酸エチル（５−１７）酸１−５およびアミン５−１６を、５−５に記述されたとおり結合させて、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類でクロマトグラフィーにかけた後、５−１７を褐色固形物として得た。Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．１３２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２’−（２−メトキシ）フェノキシ）酢酸（５−１８）５−６に記述されたとおり、化合物５−１７を、ＬｉＯＨおよびＨＣｌガスで処理して、１０：１：１１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨでクロマトグラフィーにかけた後、５−１８を白色固形物として得た。Ｒ_f（１０：１：１１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．１５反応図式６２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−７−ブロモ１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドール（６−２）Ｒｉｎｅｈａｒｄら（ＪＡＣＳ、１９８７年１０９、３３７８−３３８７）の方法で製造された、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中の６−１（０．３６６ｇ、１．４６ミリモル）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ミリモル）で処理し、その後１時間室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３８ｇ、１．７ミリモル）で処理した。溶液を、濃縮させて、そして残渣を、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、６−２を白色固形物として得た。Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）０．２８２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イルカルボン酸（６−３）ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−２（０．２６ｇ、０．７３４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２９ｍＬ、０．８７ミリモル）で処理して、薄い黄色溶液を得た。１５分後、溶液を −７８℃に冷却し、そしてｔＢｕＬｉ（ペンタン中の１．７Ｍ、４．３５ｍＬ、７．３９ミリモル）で処理して、明るい黄色溶液を得た。１０分後、ＣＯ₂ガスを、１０分間、その溶液に激しく通気した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ、水およびｐＨ１２に達するのに十分な６ＮＮａＯＨを添加し、そしてその溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を０．５ＮａＯＨで逆抽出し、そして水層を合せて、ｐＨ７に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して、６−３をオフホワイトの固形物として得た。Ｒ_f（７５：２５：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）＝０．４８（３−メチル−４−（９−Ｈ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イル −カルボキサミド）フェノキシ）酢酸エチル（６−４）ＣＨ₂Ｃｌ₂中の６−３（０．０７８ｇ、０．２５ミリモル）および３−４（０．３０３ｇ、１．２３ミリモル）の溶液を、５−５で記述されるとおりにジイソプロピルアミンおよびＰＹＣＬＵで処理して、４０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィーにかけた後、６−４を白色固形物として得た。Ｒ_f（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．１１（３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− Ｂ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸（６−５）ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の６−４（０．０８２ｇ）０．１６ミリモル）の溶液を、５−６で記述されるとおりに最初にＨＣｌガスで、その後ＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏで処理して、１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨでクロマトグラフィーにかけた後、６−５を白色固形物として得た。Ｒ_f（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．４８（３−メチル−４−（９−Ｈ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）− １，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）エタノール（６−６）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の６−３（０．０６８ｇ、０．２１４ミリモル）および４−２（０．２１３ｇ、１．０４ミリモル）の溶液を、２−５で記述されるとおりにジイソプロピルアミンおよびＰＹＣＬＵで処理して、１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーにかけた後、６−６を白色固形物として得た。Ｒ_f（１００％ＥｔＯＡｃ）＝０．３３２−（３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イル−カルホキサミド）フェノキシ）エタノール（６− ７）ジオキサミン中の６−６の懸濁液を、５−８で記述されるとおりにＨＣｌガスで処理して、１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨでクロマトグラフィーにかけた後、６−７を黄色固形物として得た。Ｒ_f（１８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂ Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．５（３−メチル−４−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸エチルヒドロクロリド（６−８）ＥｔＯＡｃ中の６−４の懸濁液を、５−８で記述されるとおりにＨＣｌガスで処理して、６−８を黄色固形物として得た。反応図式７反応図式７（続き）反応図式７（続き）２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノール（７−１）アルゴン下で２０ｍＬＴＨＦ中に３−２（１．０ｇ、４５０ミリモル）を含む溶液を、２時間、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９ミリモル）で処理した。溶液を濃縮し、そして残渣を、四塩化炭素で再懸濁し、そして濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、７−１を白色固形物として得た。Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５６２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェノキシ）酢酸エチル（７−２）ＤＭＦ中に７−１（０．６ｇ、１．５７ミリモル）を含む溶液を、３−３に記述されるとおりに炭酸セシウムおよびブロモ酢酸エチルで処理して、７−２を淡褐色固形物として得た。Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５６（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−アミノフェノキシ）酢酸エチル（７−３）ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に７−２（０．６ｇ、１．２９ミリモル）を含む溶液を、−７８℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和し、０℃に加温し、そして１時間攪拌し、その後周囲温度で濃縮して、７−３を淡褐色固形物として得た。（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）酢酸エチル（７−４）ＣＨ₂Ｃｌ₂中の７−３（０．５２０ｇＮ１．２９ミリモル）および１−５（０．３９５ｇ、１．２９ミリモル）の溶液を、ヘキサフルオロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウム（０．５０４ｇ、０．１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．１６ミリモル）で処理し、そして室温で２４時間攪拌した。その溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル３０％ＥｔＯｃ／ヘキサン類）にかけて、７− ４と７−４ａの混合物を得た。Ｒ_f ７−４ａ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４５Ｒ_f ７−４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．３７２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）酢酸（７−５）１：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中の７−４および７−４ａ（０．３ｇ）の溶液を、６０℃でＬｉＯＨ（０．０８４ｇ、２ミリモル）で処理した。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＨＳＯ₄で希釈し、そしてその層を分離した。有機層を、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させて、９：０．５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃでクロマトグラフィーにかけた後、７−５を透明な油状物として得た。Ｒ_f ７−４（９：０．５：０．５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）＝０．６（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリド（７−６）ＥｔＯＡｃ中の中間体酸（０．４ｇ、０．６ミリモル）のスラリーを、−７８ ℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。反応液を０℃に加温し、その後真空下で濃縮して、７−６をＨＣｌ塩として得た。Ｒ_f（１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．１８２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノール（７−７）ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−４（０．２ｇ、０．３２ミリモル）の溶液を、０℃ に冷却し、ボラン（Ｂｏｒａｎｅ）（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ミリモル）で処理し、そして室温で４８時間攪拌した。追加の３．２ｍＬのボラン溶液を添加し、そして１５分後、反応液をＭｅＯＨで急冷し、０．５時間攪拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させて、７−７を白色固形物として得た。Ｒ_f（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４２２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド（７−８）ジオキサン中の７−７（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）の溶液を、７−５に記述されるとおりにＨＣｌガスで処理して、７−８を白色固形物として得た。Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）＝０．３１反応図式８反応図式８（続き）４−ピリジルピペリジン−４−イルカルボン酸エチル（８−１）イソニペコン酸エチル（６．０ｇ、３８．６６ミリモル）、４−クロロピリジンヒドロクロリド（５．９ｇ、３８．６６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（９．３ｍＬ、８５．００ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリジン（５０ｍＬ）に溶解し、そして生じる溶液を、１００℃で、４８時間加熱した。溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで溶解し、そして水およびブライン（２ ×１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして蒸散させた。生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）によって精製して、８−１を結晶性固形物を得た。４−ピリジルピペリジン−４−イルカルボン酸（８−２）ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に８−１（１０ｇ、４２．７ミリモル）を含む溶液を、１ＮＬｉＯＨ（４７ｍＬ、４７．０ミリモル）および水（５０ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、周囲温度で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、そして水性残渣を０℃に冷却し、その後、１ＮＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。生じた固形物を、濾過によって収集し、そして真空下で乾燥させて、８−１を白色固形物として得た。Ｎ−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニルアミノ−３−メチルフェノキシエタノール（８−３）ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に２−（３−メチル−４−アミノフェノキシ）エタノール（２−４）（０．２９ｇ、１．４１ミリモル）、４−（ピリジル）（ピペリジン）−４−カルボン酸（０．３０ｇ、１．４１ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウム（０．５０ｇ、１．４１ミリモル）、およびジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．４１ミリモル）を含む溶液を、周囲温度で４８時間攪拌し、そして真空下で溶媒を除去して、油状物を得た。この材料を、５：９５メタノール−クロロホルムで飽和したアンモニアを溶出剤として使用して、シリカケルでクロマトグラフィーにかけて、８− ３をオフホワイト固形物として得た。実施例９錠剤製品それぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇのプロドラッグ２−（３− メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリドを含有する錠剤を、以下に例示されるとおりに製造した。２５〜１００ｍｇのプロドラッグを含有する用量の錠剤量（ｍｇ）プロドラッグ２５．０５０．０１００．０微晶質セルロース３７．２５１００．０２００．０改質食用コーンスターチ３７．２５４．２５８．５ステアリン酸マグネシウム０．５００．７５１．５有効な化合物の全て、セルロース、および一部のコーンスターチを混合し、そして１０％コーンスターチペーストに顆粒化した。生じた顆粒を篩にかけ、乾燥させ、そして残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとブレンドした。その後、生じた顆粒を、圧縮して、それぞれ１錠剤当たり２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤にした。実施例１０静注用処方上で示されたプロドラッグの静脈用量形態を以下のとおり製造した。プロドラッグ０．５−１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５−５０ｍｇクエン酸１−１５ｍｇ塩化ナトリウム１−８ｍｇ注射用水（米国薬局方（ＵＳＰ））適量加えて１Ｌ上の量を用いて、有効な化合物を、室温で、先に製造された注射用の水（米国薬局方（ＵＳＰ））中の塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムの溶液に溶解させた。米国薬局方会議社（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）（メリーランド州、ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）により出版された、１９９５年の米国薬局方（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）／国民医薬品集（ＮａｔｉｏｎａｌＦｒｏｍｕｌａｒｙ）の１６３６頁、著作権１９９４年参照。実施例１１静注処方医薬組成物を、室温で、２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド、クエン酸緩衝液、および塩化ナトリウムを使用して製造して、０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度にした。８００グラムの水を標準医薬用混合容器に入れた。０．２５グラムの２−（３ −メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリドを水に溶解させた。２．７グラムのクエン酸ナトリウムおよび０．１６グラムのクエン酸を添加して、１０ｍＭの最終クエン酸濃度を得た。８グラムの塩化ナトリウムを添加した。その後、２００グラムの水を、成分の所望の最終濃度に達するまで添加した。生じた水性処方は、以下の濃度を有した。成分量２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノールヒドロクロリド０．２５ｍｇ／ｍｌクエン酸緩衝液１０ｍＭ塩化ナトリウム８ｍｇ／ｍｌ最終濃度の処方を、標準ＵＳＰタイプＩ硼珪酸ガラス容器に、３０−４０で℃ 保存した。化合物を投与する前に、濃縮処方物を、４：１の比で希釈して、０．０５ｍｇ／ｍｌの最終濃度にし、そして注入バックに移した。ジボラン還元ジボランが、酸を対応のアルコールに還元するのに使用される手順にしたがって、本発明の別のアルコールプロドラッグを製造できる。その手順にしたがって、１ミリモルの酸Ａおよび５０ｍＬの希釈乾燥ＴＨＦを、攪拌棒、セプタム、コンデンサーおよびアルゴン入口を有する、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに添加して、溶液を形成した。この溶液を氷浴に冷却し、そしてＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１モル当量のボラン・ＴＨＦコンプル（ｃｏｍｐｌｅ）を、５分かけてシリンジで添加した。冷却浴を、終了させ、そして還元が完了するまで混合物を、周囲温度で攪拌した。反応液を、メタノールで急冷し、そして生じた混合液を、１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、シリカケルでクロマトグラフィーにかけて、所望のアルコールＢを供した。ジボラン反応のための例示的な出発材料（Ａ）を以下の表に示す。治療的処置本発明の化合物を、ヒトまたは哺乳類の血小板凝集または付着の阻害が望まれる患者に投与することができる。本発明の化合物は、血小板凝集を阻害するのに有用であり、そしてそのため、それらは、末梢動脈（動脈移殖片、頚動脈内幕切除術）での手術に、そして動脈および臓器の操作及び／又は動脈表面と血小板との相互作用が、血小板凝集および消耗になる心臓血管手術で利用できることが分かった。凝集血小板は、血栓および血栓塞栓を形成する可能性がある。本発明の化合物は、血栓および血栓塞栓の形成を防止するために、これらの手術患者に投与することができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Fibrinogen receptor antagonist prodrug Background of the Invention The present invention relates generally to regulating cell adhesion and to fibrosis against platelets. Inhibiting the binding of noogen and other proteins, and especially gp II b / IIIa Inhibiting platelet aggregation at fibrinogen receptor sites About. Fibrinogen is involved in platelet aggregation and in fibrin formation Glycoproteins present in plasma. Platelets are also involved in blood coagulation, It is a cell-like anucleate fragment found in the blood of all mammals. IIb / IIIa Fibrinogen interaction with the receptor site is essential for normal platelet function. It is known to be su. If a blood vessel is damaged by injury or other causative factors, platelets can Attaches to torn subendothelial surfaces. Adherent platelets are continuously biologically active Release components and aggregates. Aggregation is limited to thrombin, epinephrine or Initiated by agonists such as ADP for certain platelet membrane receptors It is. Agonist stimulation stimulates the potential fibrinogen receptor on the platelet surface. Exposed and bind to the glycoprotein IIb / IIIa receptor complex Binding. Use natural products and synthetic peptides to determine the mechanism of adhesion and platelet aggregation Have been tried. For example, Science, 238, 491-497 (1 987), Rouslahti and Pierschbacher Bronectin, vitronectin, osteopontin, collagens, thrombos Pondin, fibrinogen, and extracellular matrix and blood Adhesive tan such as von Willebrand factor The substance is described. The proteins are those glycoproteins IIb / II The tripeptide arginine-glycine-aspartic acid (RG D). These arginine-glycine-aspartic acid-containing tripeppes Pride is a structurally related receptor, a two-membrane-spanning receptor. Of the integrin, a heterodimeric protein with Recognized by at least one component of Millie. The authors have The conformation of the tripeptide sequence in the protein Argue that it may be important for recognition specificity. Proc. Nat'l Acad. Sci. U. S. A. , 84,6471- 6475, (1987), Cheresh structurally describes IIb / Human endothelial cells similar to the IIIa complex but antigenically and functionally different Arg-Gly-Asp-directed adhesion receptor expressed by You. This receptor contains fibrinogen, van Willebrand factor and It is directly contained in the outer skin cells attached to vitronectin. J. of Biol. Chem. , 262, (36), 17294-1729 8 (1987), Pierschbacher and Rouslahti , Arg-Gly-Asp sequence alone is sufficient for receptor recognition and binding Signal and therefore the conformation of the tripeptide sequence could be determined. . A variety of synthetic peptides were produced, and the authors found enantiomeric substitutions for this sequence. Or the stereochemical conformation of Arg-Gly-Asp affected by the addition is It was concluded that the receptor-ligand interaction had a significant effect. The authors Furthermore, forming a disulfide bridge between the non-terminal residues Pen and Cys Cyclization of the decapeptide to the peptide It was shown to be almost ineffective at inhibiting adhesion. Proc. Nat'l Acad. Sci. U. S. A. , 81,5985- In 5988 (1984), the authors reported that fibrone retains adhesion-promoting activity. Describes a tetrapeptide variant of the cell recognition site of Kuching. Tetrape Peptides having a peptide recognition site are described in U.S. Pat. Nos. 4,589,881 and No. 4,614,517. Cell binding domain of fibronectin Many large polypeptide fragments therein have cell adhesion activity. For example, U.S. Pat. Nos. 4,517,686 and 4,661,111 and U.S. Pat. See No. 4,578,079. Ruggeri et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U. S. A . 83, 5708-5712 (1986), fibrinogen on platelets. Including valine attached to RGD and RGD aspartic acid residues that inhibit binding We are exploring a series of synthetic peptides designed to be up to 16 residues long. Koc Zewiak et al., Biochem. 23, 1767- 1774 (1984); Ginsberg et al. Biol. Chem. 26 0 (7), 3931-3936 (1985); and Haverick et al. , Blood 66 (4), 946-952 (1985). Other inhibitors Are disclosed in European Patent Application Nos. 275,748 and 298,820. ing. Many low molecular weight polypeptide factors have been isolated from snake venom. These factors The offspring clearly have a high affinity for the gp IIb / IIIa complex. An example See, for example, Huang et al. Biol Chem. , 262, 16157-161 63 (1987); Huang et al., Biochemistry) 28, 661. -666 (1989), a 72 amino acid polypeptide containing the RGD subunit. Describes the primary structure of the poison trituramine. Echistatin is gp II Another compound with high affinity for the b / IIIa complex. This polype The peptide contains 49 amino acids, and contains the RGD subunit and various disulfates. It has fido bridges. Gan et al. Biol. Chem. , 263, 1982 7-19832 (1988). Dennis et al., Proc. Nat'l Ac ad. Sci. USA, 87, See also 2471-2475 (1989). However, these snake venom factors are Adhesion protein receptors including tronectin and fibronectin receptors Also has a high affinity for other members of the family of The IIb / IIIa complex has no selectivity. The tripeptide sequence Arg-Gly-Asp contains fibronectin and vitro. Present in specific polypeptides that can amplify or inhibit Nectin's effect on promoting cell adhesion While the tripeptide Arg-Gly-Asp is known to Show activity. At this time, how other amino acids bound to this sequence Little is known about whether it affects gender. U.S. Patent No. 5, No. 023,233, which contains the sequence Arg-Gly-Asp, and Small cyclic hexapeptides that are plate aggregation inhibitors are disclosed. US Patent Number No. 5,037,808 describes fibrinogen and / or extracellular matrix Antagonizes the interaction between protein and platelet gp IIb / IIIa receptor Use of indolyl platelet aggregation inhibitors that may act by antagonizing Is disclosed. In US Pat. No. 5,037,808, platelet aggregation Guanidino peptidomimetic compounds that retain Asp residues that inhibit You. In WO 9014103, the polypeptide is Arg-Gly-A The use of antibody polypeptide conjugates containing sp (RGD) sequences has been described. In WO 9111458, a proline residue which is a platelet aggregation inhibitor is added. The use of large cyclic peptides containing RGD flanked on both ends is disclosed. Country International Publication WO9101331 discloses that the tripeptide sequence Arg-Gly- Small blood vessels that are synthetic cyclic pentapeptides containing Asp and thioether linkages Plate aggregation inhibitors are disclosed. U.S. Patent No. 5,051,405 also describes N-amidino-piperidi inhibits platelet aggregation and thrombus formation in milk blood Peptides such as 3-carboxyglycyl-L-aspartyl-L-valine The use of peptides and mimetic peptides is disclosed. In EP 445796, , Linear compounds that may contain internal piperazinyl or piperidinyl derivatives Is disclosed. In EP 4 37367, linear polypeptide fibrils are described. Noogen receptor antagonists have been disclosed. US Patent No. 5,256,81 In No. 2, R¹-A- (W)_a-X- (CH_Two)_b -(Y)_c-BZ-COOR (wherein, R¹Is guanidino o) or an amidino moiety and A and B are specific monosubstituted aryl Or selected from heterocyclic moieties). Platelet aggregation by inhibiting binding to platelets by fibrinogen While many compounds or peptide analogs that are thought to inhibit Thus, the present invention has outstanding binding activity and, therefore, for the reasons described herein. Providing novel fibrinogen receptor antagonist prodrugs as useful antagonists I do.Summary of the Invention The present invention uses the formula X'-AB And a pharmaceutically acceptable salt having the formula Where: X 'has adjacent atoms between 8 and 11 selected from carbon and nitrogen, and non-A- Amino, aliphatic amino, aromatic with a pKa between about 5-14 at the attachment end Has a structure terminating in an amino, amidino or guanidino substituent, wherein A is Combined The atoms are selected from carbon and nitrogen; A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Di-substituted or on carbon and nitrogen atoms In R^Five, R⁶And R⁹A 5- or 6-membered aromatic ring tri-substituted with^Five , R⁶And R⁹Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of; or A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹9- or 10-membered fused aromatic ring tri-substituted with Where R^Five, R⁶And R⁹Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: and B is Where n is 1 or 2 and m is 0, 1 or 2. Is; R⁷Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: R⁸Is hydrogen, -C (O) -C_1-8Alkyl, -C (O) -C_3-8Cycloalkyl, -C (O) -aryl, and -C (O) -C_1-3Alkylaryl Selected from the group consisting of Compounds are useful as prodrugs of fibrinogen receptor antagonists is there. The present invention relates to inhibiting platelet aggregation or preventing platelet thrombosis in mammals. When manufacturing a medicament to prevent thromboembolism or prevent reocclusion, It also includes the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Detailed description of the invention The present invention uses the formula X'-AB And a pharmaceutically acceptable salt having the formula Wherein X 'comprises adjacent atoms between 8 and 11 selected from carbon and nitrogen; An amino, aliphatic amino having a pKa between about 5-14 at the non-A-linked end; Having a structure terminating in an aromatic amino, amidino or guanidino substituent, wherein The atom attached to A is selected from carbon and nitrogen; A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Di-substituted or on carbon and nitrogen atoms In R^Five, R⁶And R⁹5- or 6-membered aromatic which is either tri-substituted with A ring, where R^Five, R⁶And R⁹Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹A 9- or 10-membered fused moiety which is either tri-substituted An aromatic ring, where R^Five, R⁶And R⁹Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: and B is Where n is 1 or 2 and m is 0, 1 or 2. Is; R⁷Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: R⁸Is hydrogen, -C (O) -C_1-8Alkyl, -C (O) -C_3-8Cycloalkyl, -C (O) -aryl, and -C (O) -C_1-3Alkylaryl Selected from the group consisting of One class of compounds of the present invention has the formula XYZAB And a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is N, O and Having one, two or three heteroatoms selected from R on elemental and nitrogen atoms¹Is mono-substituted or R¹And R^TwoIs replaced by A 5-, 6- or 7-membered aromatic or non-aromatic ring, wherein R¹ And R^TwoIs hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of X has one, two or three heteroatoms selected from N, O and S; Unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms¹Is mono-substituted or R¹And R^Two 9- or 10-membered fused aromatic or non-aromatic ring which is either disubstituted with And Where R¹And R^TwoIs hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: Y has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or on carbon and nitrogen atoms, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl R selected from the group consisting of^Three5 or which is either substituted with A 6-membered aromatic or non-aromatic ring; X and Y are combined together to form a structural formulaForm; Z is Or Z represents one bond; R^FourIs hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkoxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹5- or 6-membered aromatic ring which is either tri-substituted with Where R^Five, R⁶And R⁹But, hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹A 9- or 10-membered fused moiety which is either trisubstituted with An aromatic ring, where R^Five, R⁶And R⁹But, hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: B is Where n is 1 or 2 and m is 0, 1 or 2. Is; R⁷Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: R⁸Is hydrogen, -C (O) -C_1-8Alkyl, -C (O) -C_3-8Cycloalkyl, -C (O) -aryl, and -C (O) -C_1-3Alkylaryl Selected from the group consisting of Compounds in the subclass of the class have the formulaAnd a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is 1, 2, or Is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having 3 nitrogen atoms; Y is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having 0, 1, 2, or 3 nitrogen atoms is there; A is unsubstituted or halogen, C_1-3Alkyl, and C_1-3Alkylsul Monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of Gen, C_1-3Alkyl, and C_1-3Group consisting of alkylsulfonylamino From Di-substituted with one or more substituents, the same or different, selected Or halogen, C_1-3Alkyl, and C_1-3Structured from alkylsulfonylamino The same or different one or more substituents selected from the group consisting of A 6-membered aromatic ring which is substituted And all other substituents are as defined above. A group of compounds in this subclass is represented by the formula And a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is 1 or 2 A 6-membered aromatic or non-aromatic ring having three nitrogen atoms; Y is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having 0 or 1 nitrogen atom; A is unsubstituted or Br, CH_ThreeAnd NHSO_TwoCH_ThreeComposed of Monosubstituted with a substituent selected from the group or Br, CH_ThreeAnd NHSO_TwoC H_ThreeOne or more of the same or different selected from the group consisting of Substituent Or disubstituted with Br, CH_ThreeAnd NHSO_TwoCH_ThreeComposed of Tri-substituted with one or more substituents the same or different selected from the group And all other substituents are as defined above. is there. A subgroup of compounds of this subclass is of the formula And a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is Is; Y is Is; and A is And And all other substituents are as defined above. Examples of this sub-group of compounds include: 2- (4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) phenoxy )ethanol, 2- (3-methyl-4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) ) Phenoxy) -ethanol, 2- (4- (4- (4-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino)- 2-methanesulfonylaminophenoxy) ethanol, 2- (3-methyl-4- (β-carbolin-7-ylcarboxamide) phenoki B) ethanol, 2- (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4-piperidin-4-yl) fe Nilcarboxamide) phenoxy) ethanol And 4- (pyridyl) (piperidine) -4-carbonylamino-3-methylphenoki Examples include cyethanol and pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride salt. The active acids of these compounds were evaluated in vitro and were tested at about 0.008 μM and 2 IC for inhibition of platelet aggregation between μM₅₀Was found. Prodrugs are administered in relatively low doses to bind to the fibrinogen receptor. Inhibition of fibrinogen binding can be achieved. Prodrugs are administered orally be able to. Prodrugs remain structurally intact during passage through the gastrointestinal system And is effectively delivered to the cells. They, alcohol and aldehydes Subject to oxidative enzymes such as dehydrogenase and then to platelet receptor sites Form an interacting active acid. Many very serious diseases and illnesses are associated with high trons leading to intravascular thrombosis and embolism. Affect bin complications. Myocardial infarction, stroke (beating), phlebitis and many other serious symptoms Conditions create need for new and effective fibrinogen receptor antagonists . Used to evaluate fibrinogen receptor antagonist activity One test performed is based on evaluating the inhibition of ADP-stimulated platelets. Aggregation is Fibrinogen binds to the platelet fibrinogen receptor site, and You need to occupy. Inhibition of fibrinogen binding inhibits aggregation. A used to determine the acid-related inhibition of the compounds claimed in the present invention In the DP-stimulated platelet aggregation assay, human platelets are isolated from fresh blood. , Differential centrifugation, followed by a divalent ion-free tie containing 2% bovine serum albumin. Sepharose (Seph) in Tyrode's buffer (pH 7.4) arose) collected in citric acid / dextrose by gel filtration on 2B You. Platelet aggregation was measured at 37 ° C. with a chronolog platelet aggregometer. Is measured. The reaction mixture was gel-filtered human platelets (2 x 108 per ml) , Fibrinoken (100 micrograms per ml (μg / ml)), C a²⁺(1 mM), and the compound to be tested. Agglomeration can reduce other ingredients After addition, it is started by adding 10 mM ADP for 1 minute. afterwards The reaction was allowed to run for at least 2 minutes. Aggregation is inhibited in the absence of inhibitor Of the rate of aggregation observed in Expressed as a percentage. IC₅₀Is up to 50% less than the control lacking the compound. Is the dose of the particular compound that inhibits population. In addition, these compounds are associated with increased potency caused by increased bone resorption. Treat mammals with or requiring bone conditions that are mediated by it Useful for Pharmacologically effective amounts of the compounds, including their pharmaceutically acceptable salts. An agent is administered to the mammal to inhibit the activity of the mammalian osteoclast. In addition, these compounds are useful in treating angiogenesis (formation of new blood vessels). Useful. That tumor growth depends on an adequate blood supply, which is also new It has been hypothesized that it depends on the growth of small blood vessels into tumors. Inhibition of angiogenesis is Can cause tumor regression in a product model. (Harrison's principle of internal medicine (Har rison's Principles of Internal Medic ine) , 12th edition, 1991). Therefore, these compounds cure cancer. It is useful in treating tumors to inhibit tumor growth. (Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)). The term "pharmaceutically acceptable salt" generally refers to the presence of the free base in a suitable organic or inorganic acid. The present invention produced by reacting with Means a non-toxic salt of the compound Representative salts include the following salts: : Acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, tartaric acid aqueous solution Base salt, borate, oxalate, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride Products, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, ediblet , Estolate, esylate (ethanesulfonate), fumarate, glusep Tate, gluconate, glutamate, glucolylarsanilate, hexyl Resorcinate, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate G, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, Corrugate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate Acid salt, methyl sulfate, mukeate, napsylate, nitrate, oleate, shu Acid salt, permate (pamoate), palmitate, pantothene Acid salts (panthothenate), phosphate / diphosphate, polygalacturo Phosphate, salicylate, stearate, basic acetate, succinate, tannin Acid salts, tartrate salts, theoclates, tosylate, triethiodide, valerate. Some of the compounds of the present invention are asymmetric and within the scope of the invention Included are racemic mixtures of the above general formula and individual enantiomers. Sa In addition, all stereoisomers having the general formula, including the E and Z isomers, are within the scope of the present invention. Included in the box. Further, hydrates and anhydrous compositions and polymorphs represented by the general formula are , Within the scope of the present invention. The compounds of the present invention are those that bind to the gpIIb / IIIa platelet receptor site. It is a prodrug of an active acid that inhibits ibrinogen. For example, these acids After administration to the patient, the following series of alcohol dehydrogenase and aldehyde Formed in vivo according to the hydrogenase reaction. Other mechanisms may contribute to the conversion of alcohols to acids. General formula R'-CH_TwoOR⁸ (Where R⁸Is an acyl moiety). It can be an apologizing ester. The present invention is directed to inhibiting or inhibiting the binding of fibrinogen to platelets in mammals. Inhibit plate coagulation, treat thrombus formation or embolization, or Is a compound of the present invention or a compound thereof for producing a medicament for preventing embolization. The use of these pharmaceutically acceptable salts is also included. The term "structure containing adjacent atoms between 8 and 11" refers to any of the atoms having a cyclic structure. A series of atoms connected in a linear relationship in which there is no part, and Some contain a series of atoms connected in a linear relationship that are part of a cyclic structure. Means a series of connected atoms. For example, the following is a linear relationship where none of the atoms are part of the ring structure Is an example of ten adjacent carbon or nitrogen atoms. The following is a linear expression in which eight of the atoms are part of one or more cyclic structures. Examples of ten adjacent carbon or nitrogen atoms joined in a relationship. The following is a linear relationship where seven of the atoms are part of one or more cyclic structures. Having 11 adjacent carbon or nitrogen atoms (atomic numbers 1'-11 ') connected in an associative manner FIG. In the above structure, eight of the atoms are part of one or more ring structures , Twelve adjacent carbon or nitrogen atoms (atomic numbers 1-12) linked in a linear relationship Also have. The above structure is a ring structure in which seven of the atoms are one or more. Has 11 adjacent carbon or nitrogen atoms connected in a linear relationship such that The structure falls within the definition of X '. The term “pharmaceutically effective amount” is required by researchers or clinicians. Drugs that elicit the biological or pharmaceutical response of the tissue, system or animal being treated. Or the amount of a pharmaceutical agent. The term “anticoagulant” refers to heparin and warfa Phosphorus. The term "thrombolytic" refers to streptokinase and tissue plus Includes agents such as minogen activators. The term "thrombotic anticoagulant" is And agents such as dipyridamole. The term “alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl containing from 1 to about 10 carbon atoms. Alkane such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i Sobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl Straight or branched chain alkyl containing 2 to about 10 carbon atoms, such as Ken, for example, propylenyl, buten-1-yl, isobutenyl, pentenylenyl 1-yl, 2,2-methylbuten-1-yl, 3-methylbuten-1-yl, f Xen-1-yl, hepten-1-yl, and octen-1-yl residues and the like. Or a straight or branched chain alkyne containing from 2 to about 10 carbon atoms, such as Nil, propynyl, butyn-1-yl, butyn-2-yl, pentyn-1-yl Pentyn-2-yl, 3-methylbutyn-1-yl, hexyn-1-yl, f Kisini-2 -Yl, hexyn-3-yl, 3,3-dimethylbutyn-1-yl residue and the like. I do. The term “aryl” refers to 0, 1 or 2 heterologs selected from O, N and S. 5- or 6-membered aromatic ring containing a seed atom, such as phenyl, pyridine, pyrimidine, Imidazole, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole and Mean their amino- and halogen-substituted derivatives. The term “alkyloxy” or “alkoxy” means that alkyl is defined above Alkyl moieties such as methyloxy, propyloxy, and butyric Loxy. The terms "arylalkyl" and "alkylaryl" refer to alkyl as defined above. Encompasses an alkyl moiety as defined, and aryl is as defined above. And an aryl moiety as described above. n is an integer of 1-10 or 2-10 Possible C_0-nOr C_1-nIllustrative are arylalkyl or alkylaryl, respectively. This corresponds to the alkyl component of the metal unit. Examples of arylalkyl include benzyl , Fluorobenzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, Fluorophenylethyl, chlorophenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl Le And thienylpropyl. Examples of alkylaryl include toluene , Ethylbenzene, propylbenzene, methylpyridine, ethylpyridine, pro Pyrpyridine, butylpyridine, butenylpyridine, and pentenylpyridine Is mentioned. The term "halogen" includes fluorine, chlorine, iodine and bromine. The term "oxy" means an oxygen (O) atom. The term "thio" refers to sulfur (S) Means an atom. Standard terms used throughout this disclosure (nonnenclat) Under ure), the terminal sites of the indicated chains follow the functionality adjacent to the point of attachment. Are described first. For example, C_1-5Substituted with alkyl-carbonylamino C_1-6Alkyl is (Where C_1-5The alkyl moiety is attached to the substituted molecule) be equivalent to. In the following reaction schemes and examples, the symbols for the various reagents have the following meanings. BOC (or Boc): t-butyloxycarbonyl Pd-C: Activated carbon palladium catalyst DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide CBZ: Carbobenzyloxy CH_TwoCl_Two： Methylene chloride CHCl_Three： Chloroform EtOH: ethanol MeOH: methanol EtOAc: ethyl acetate HOAc: acetic acid BOP: benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoni Um, hexafluorophosphate EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydride Lochloride Oxone: potassium peroxymonosulfate LDA: lithium diisopropylamide PYCLU: chloro N, N, N ', N'-bis (pentamethylene) formamidi , Hexafluorophosphate The compounds of the present invention may be administered in tablets, capsules, each of which may be sustained release or time release. Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, It can be administered in oral form such as lops and emulsions. Similarly, they Can be administered in intravenous (bolus or fusion), intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular form. For this purpose, forms well known to those skilled in the pharmaceutical field are used. Valid but only Nontoxic amounts of the desired compounds can be used as anti-aggregating agents. The compound of the present invention is a compound of the membrane glycoprotein complex IIb / IIIa receptor of platelets. Prevention of thrombosis by inhibiting the binding of fibrinogen to May be administered to a patient. They are located in peripheral arteries (artery grafts, carotid arteries Surgery) and manipulation of arteries and organs, and / or with artificial surfaces Useful in cardiovascular surgery where platelet interactions lead to platelet aggregation and wasting is there. Aggregated platelets can form thrombi and thromboemboli. Of the present invention Compounds can be administered to these surgical patients to prevent the formation of thrombi and thromboemboli You. Extracorporeal circulation is common in cardiovascular surgery to take oxygen into the blood Is used regularly. Platelets adhere to the surface of the extracorporeal system. Attachment is g at platelet membrane Interaction between p IIb / IIIa and fibrinogen absorbed on the surface of the system Depends on (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 252. (H), 615-621 (1987)). Platelets released from artificial surfaces Indicates that the hemostatic function was impaired. The compounds of the invention can be administered to prevent adhesion. Can stop. Other uses for these compounds include blood reduction during and after thrombolytic therapy. Prevention of thromboembolism, thromboembolism and reocclusion, and angioplasty or coronary artery Including prevention of platelet thrombosis, thromboembolism, and reocclusion after IPAS surgery. They are Can also be used to prevent myocardial infarction. Dosage regimens utilizing the compounds of the invention may vary depending on patient type, species, age, weight, gender. And medical symptoms; severity of the condition to be treated; route of administration; And liver function; and various, including the specific compounds or their salts used Selected by the factor. Normally trained physicians or veterinarians will prevent the progression of symptoms. Easily determine and predict the effective amount of a drug needed to stop, counter or suppress Wear. When used for the indicated effects, the oral dose of the present invention may be equivalent to body weight per day. Between about 0.01 mg (mg / kg / day) and about 100 mg / kg / day 0.01-100 mg / kg / day, and most preferably 0.01-20 m g / kg / day. For example, a typical 90 kg patient would have about 0.9 mg / Day and about 9 g / day, most preferably between about 0.9 mg / day and 1.8 g / day. Receive a range of oral doses. Suitable pharmaceutical oral composition such as tablets or capsules Are 10-500 mg, such as 10 mg, 100 mg, 200 mg and 50 mg. Contains 0 mg. For intravenous injections, the most preferred dose is during a constant rate infusion. It ranges from about 1 to about 10 mg / kg / min. Advantageously, the compounds of the present invention are administered in two, three or four divided doses daily. Can. In addition, preferred compounds for the present invention are those suitable for topical administration of suitable intranasal vehicles. Through use or of transdermal skin patches well known to those skilled in the art. Forms can be used and administered in a nasal form via the transdermal route. Transdermal delivery To be administered in the form of a system, the dosage administration will, of course, be intermittent throughout the dosage regimen. More continuous. In the method of the present invention, the compounds described in detail herein Forms the active ingredient of the drug, and is generally administered in the intended mode of administration, ie, oral Appropriate physicians appropriately selected for tablets, capsules, elixirs, syrups, etc. Pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively referred to herein as "carrier" materials) ) And is inconsistent with current pharmaceutical practice. For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active ingredient prodrug is used. Ingredients include lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, Magnesium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, Combined with an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as sorbitol For oral administration in liquid form, the prodrug component may All oral, non-toxic pharmaceutically acceptable such as knol, glycerol, water, etc. It can be combined with other inert carriers. In addition, where desired or needed If appropriate, appropriate binders, lubricants, disintegrating and coloring agents can also be incorporated into the mixture. it can. Suitable binders include starch, gelatin; glucose or beta -Natural sugars such as lactose; corn-sweeteners; acacia, tragacanth or Is a natural and synthetic gum such as sodium alginate, Cellulose, polyethylene glycol, wax and the like. This dosage form The lubricants used in the state include sodium oleate and sodium stearate. System, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride Thorium and the like. Disintegrators include, without limitation, starch methylcellulose , Agar, bentonite, xanthan gum and the like. Effective drugs include appropriate anticoagulants such as heparin or warfarin (typically Is shown in tablet doses between 1 and 20 mg daily during the administration of the active drug), and Are thrombolytics such as tissue plasminogen activators (generally, the delivery of effective drugs). Given between 20 and 150 mg intravenously over 2 hours before or during administration) Can be co-administered at normal doses to achieve beneficial effects in the treatment of various vascular pathologies it can. Such co-administration is an effective indication of the dose of anticoagulant or thrombolytic. Also encompasses administration where the drugs are less than the usual dose of those agents. In the following examples, the magnetic field strength in NMR analysis is 300 MHz or 400 M Hz. One general procedure for preparing the compounds of the present invention comprises the 4- Minophenol is reacted with halogenated ethanol to give 4-aminophenoxy. Produces ethanol, which, in combination with piperazinyl benzoic acid, provides the alcohol of the present invention. Generate call prodrugs. In another general procedure, 4-aminomethylphenol is converted to a halogenated ethyl acetate. To form ethyl 4-amino-3-methylphenoxyacetate, which is Then, it is reacted with halogenated ethanol to give 3-methyl-4-aminophenoxy. Produces siethanol. 3-methyl-4-aminophenoxyethanol is Reacts with piperazinyl benzoate to produce alcohol prodrugs of the invention .Reaction scheme 1 Methyl 4- (N-piperazinyl) benzoate (1-3) Amine1-1(20.0 g, 132 mmol), amine1-2(23.6 g, 132 mmol) and n-butanol (500 ml) was returned for 168 hours. Shed. The solution was allowed to cool to ambient temperature. Collect the crystals and Et_TwoWash with O And dried under vacuum to give the ester1-3Was obtained as a white solid. 4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazin-1-yl) an Methyl benzoate (1-4) Amine1-3(15.0 g, 61.1 mmol), NEt_Three(7.42 g, 7 3.4 mmol) and a stirred solution of DMF (150 ml) in Boc_TwoO (14 . 7 g, 67.2 mmol) were added. After 1.0 hour, the solution was washed with EtOAc And then H_TwoO, 10% KHSO_Four, Washed with brine and dried (MgS O_Four) And concentrate to give the ester1-4The yellow Obtained as a solid. TLCR_f= 0.63 (silica, 40% EtOAc / hexanes) 4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazin-1-yl) an Benzoic acid (1-5) ester1-4(21.1 g, 61.1 mmol), 1N NaOH (100 ml, 100 mmol) and EtOH (200 ml) for 2.0 hours. Heated to 60 ° C. The solution was added to 10% KHSO_FourAnd then acidify with Extracted with EtOAc. The EtOAc phase is washed with brine and dried (MgSO_Four ) And concentrate, acid1-5Was obtained as a white solid. Reaction scheme 2 Reaction scheme 2 continued 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminophenol (2-2) 500 mL round bottom flask with stir bar, reflux condenser and argon inlet 4-aminophenol (10.00 g, 91.6 mmol), di-ter t-butyl pyrocarbonate (20.00 g, 91.6 mmol) and CHC l_Three(250 mL) was added. The heterogeneous mixture is heated at reflux for 6 hours, All the solids dissolved throughout that time. The mixture is cooled to room temperature and solidified. The form product was collected by filtration. The material was converted to EtoAC-hexanes (1 : Crushed with the mixture of 2), collected on a frit and dried under vacuum to -(1,1-dimethylmethoxycarbonyl) aminophenol (2-2Got) . Melting point: 143-144 [deg.] C. 2- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminophenoxy) ethano (2-3) Aqueous NaOH was added to a 500 mL round bottom flask with a stir bar and an argon inlet. (50mL of 5N Solution), 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) amido Nophenol (5.00 g, 23.90 mmol), toluene (100 mL), Aliquot 336 (0.88 g, 2.19 mmol) and 2-Bromoethanol (1.86 mL, 26.29 mmol) was added. this The mixture was stirred vigorously at ambient temperature for 4 hours. An additional 2 mL of 2-bromoeta Knol was added and the reaction was allowed to continue for a total of 72 hours. The mixture was added to EtOA diluted with c and the layers were separated. The organic phase was washed with water and brine. Dry (MgSO_Four), Filtered and the solvent removed under vacuum to give 5.2 g of an oil. I got something. This material was purified using 35% EtOAC-hexane as eluent. Chromatographed on 100 g of silica gel. 2- (4- (1,1-di Methylethoxycarbonyl) aminophenoxy) ethanol as white needles Obtained. 2- (4-aminophenoxy) ethanol hydrochloride (2-4) In a 200 mL round bottom flask with a gas dispersion tube, in EtOAc (100 mL) 2- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminophenoxy) eta A solution containing knol (2.15 g, 8.49 mmol) was added. This solution is Cooled in an ice bath and sparged dry HCl gas into the solution vigorously for 5 minutes. The resulting mixture was cured at 0 ° C. for 15 minutes. Remove excess HCl and solvent under vacuum And triturate the product with 50 mL of EtOAc and frit Collected. The crystals are washed with a further 50 mL of EtOAc and dried under vacuum 1.26 g of 2- (4-aminophenoxy) ethanol hydroxychloride Lido (76%) was obtained. 2- (4- (4- (1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazinyl) ) Phenylcarbonylamino) phenoxy) ethanol (2-5) 100 mL round bottom flask with stir bar and argon inlet 4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazin-1-yl ) Benzoic acid (1.00 g, 3.26 mmol), 2- (4-aminophenoxy) Ethanol hydrochloride (0.65 g, 3.43 mmol), hexafluoro Chloro-N, N, N ', N'-bis (pentamethylene) formamidinium phosphate (1.24 g, 3.43 mmol) and CH_TwoCl_Two(20 mL) was added . The mixture was cooled in an ice bath and diisopropylethylamine (1.5 m L) 8.58 mmol). Terminate the ice bath and allow the solution to reach ambient temperature. For 18 hours. CH_TwoCl_TwoIs removed under vacuum and the residue is Dissolved / suspended in mL EtOAc. The mixture was diluted with a 10% citric acid solution NaHCO_ThreeWashed with solution and brine. Dry (MgSO_Four) Let the filtration And removed the solvent under vacuum to give a white solid. Combine this material with the extractant And chromatographed on 100 g of silica gel using 70% EtOAc-hexane. I went to graphy. 1.30 g of 2- (4- (4- (4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazin-1-yl) phenyl) ca Rubonylamino) phenoxy) ethanol was obtained. 2- (4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) phenoxy ) Ethanol hydrochloride (2-6) In a 1 L round bottom flask equipped with a stir bar and a gas dispersion tube, add 2- (4- (4- (4 -(1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazin-1-yl) phenylca Rubonylamino) phenoxy) ethanol (1.30 g, 2.94 mmol) and And 500 mL of dry EtOAc was added. This well-stirred suspension is placed on ice Cooled in the bath and sparged HCl gas through the solution for 15 minutes. This mixture The solution is cured for 30 minutes at 0 ° C., after which excess HCl is removed by flushing with argon. And EtOAc was removed under vacuum. The product is washed with boiling MeOH / EtO Recrystallized from Ac (2x) to give 700 mg of 2- (4- (4- (1-pipera). Dinyl) phenylcarbonylamino) phenoxy) ethanol hydrochloride Obtained. Melting point:> 260 ° C. Reaction scheme 3 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino-3-methylphenol ( 3-2) In a 1 L round bottom flask with stir bar, reflux condenser and argon inlet, 4-amino-3-methylphenol (15.00 g, 121.79 mmol), Di-tert-butyl pyrocarbonate (27.25 g, 124.84 mmol ) And CHCl_Three(300 mL) was added. Allow this heterogeneous mixture to Heat at reflux, during which time all of the solids dissolved. Cool the mixture to room temperature And the solid product is filtered off. Collected. Material is Et_TwoCrush with a mixture of O-hexanes (1: 1) And dried under vacuum to give 21.25 g (92%) of 4- (1,1). 1-dimethylethoxycarbonyl) amino-3-methylphenol (3-2) Obtained. Melting point: 143-144 [deg.] C. 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino-3-methylphenoxy vinegar Ethyl acid (3-3) In a 200 mL round bottom flask with stir bar and argon inlet, add 4- (1,1 -Dimethylethoxycarbonyl) amino-3-methylphenol (5.00 g) 22.39 mmol), CS_TwoCO_Three(14.59 g, 44.78 mmol), D MF (50 mL) and ethyl bromoacetate (2.61 mL, 23.51 mmol) ) Was added. The mixture was stirred vigorously at ambient temperature for 24 hours. Mixture Was filtered through a frit and DMF was removed under high vacuum. Residue, E Dissolve in tOAc (300 mL) and add H_TwoO (2 ×) and brine (1 ×). Dry (MgSO_Four), Filter and under vacuum The solvent was removed to give a solid. This material is 5% Et_TwoCrushed with O-hexane , The solids were collected by filtration, dried under vacuum and 5.40 g (78%) 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino-3-methylphenoxy vinegar The ethyl acid was obtained as a white crystalline solid. 4-amino-3-methylphenoxyacetic acid ethyl hydrochloride (3-4) In a 500 mL round bottom flask with a gas dispersion tube, in EtOAc (200 mL) 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino-3-methylphenoxy Ethyl acetate (5.31 g, 17.13 mmol) was added. Add this mixture to ice Cool in bath and sparg dry HCl gas vigorously through the solution for 10 minutes did. The resulting mixture was cured at 0 ° C. for 15 minutes. Excess HCl gas is removed Gon was run off and the solvent was removed under vacuum. The product is made up to 50 mL of E Triturated with tOAc and collected on frit. Wash crystals with additional EtOAc And dried under vacuum to give 4.21 g (100%) of 4 -Amino-3-methylphenoxyacetic acid ethyl hydrochloride as white crystals I got Melting point: 198-200 <0> C. Reaction Scheme 4 Reaction scheme 4 continued 2- (3-methyl-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminopheno Xy) ethanol (4-1) Compound2-3In a manner similar to that described for 2- (3-methyl- 4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) aminophenoxy) ethanol Manufactured. 2- (3-methyl-4-aminophenoxy) ethanol hydrochloride (4-2 ) Compound2-4In a manner similar to that described for 2- (3-methyl- 4-Aminophenoxy) ethanol hydrochloride was prepared. 2- (3-methyl-4- (4- (1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)) Piperazinyl) phenylcarbonylamino) phenoxy) ethanol (4-3) Compound2-5In a manner similar to that described for 2- (3-methyl- 4- (4- (1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazinyl) fe Nyl-carbonyl-amino) phenoxy) ethanol was prepared. 2- (3-methyl-4- (4- (1- (1-piperazinyl) phenylcarbonyl) Amino) phenoxy) ethanol hydrochloride (4-4) Compound2-6In a manner similar to that described for 2- (3-methyl- 4- (4- (1- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) phenoxy ) Ethanol hydrochloride was prepared. Melting point:> 260 ° C. Reaction scheme 5 Reaction Scheme 5 (continued) Reaction Scheme 5 (continued) Reaction Scheme 5 (continued) Reaction Scheme 5 (continued) Reaction Scheme 5 (continued) Reaction Scheme 5 (continued) 2-nitro-4- (1,1-dimethylethoxycarbonylamino) phenol ( 5-1) 2-Nitro-4-aminophenol (Aldrich) in THF (500 mL) (Aldrich) (20 g, 130 mmol) was cooled to 0 ° C. And di-tert-butyl dicarbonate (64 g, 293 mmol) and And triethylamine (37 mL, 265 mmol). 24 hours later, Solution was concentrated and the residue was dissolved in EtOAc and 10% KHSO_Four, Boring NaHCO_ThreeAnd brine, Na_TwoSO_FourDried over, filtered and steamed Sprinkled. Thereafter, the crude screw-protective material (R_f(40% EtOAc / hexanes) 0.69) in 400 mL 1: 1 THF / H_TwoO and dissolved in LiOH H_TwoTreated with O (38 g, 1.3 mol). After stirring at room temperature overnight, remove the solvent. And the residue dissolved in EtOAc and washed with brine, Na_TwoS O_FourDried in Filtered, filtered and concentrated,5-1Was obtained as a reddish oily solid. R_f (20% EtOAc / hexanes) = 0.41 2- (2-nitro-4- (1,1-dimethylethoxycarbonylamino) pheno Xy) ethyl acetate (5-2) In DMF (125 mL)5-1(5 g, 9.7 mmol) in charcoal Treat with cesium acid (3.17 g, 9.73 mmol), stir for 10 minutes, and And treated with ethyl bromoacetate (2.2 mL, 19.8 mmol) at room temperature. 1. After 5 hours, the solution is concentrated under high vacuum and the residue is adsorbed on silica gel And chromatographed on a gradient of 20-30% EtOAc / hexanes -5-2Was obtained as a light yellow solid. R_f(30% EtOAc / hexanes) 0.26 (2-Methanesulfonylamino-4-aminophenoxy) acetate hydrochloride Lido (5-4) In EtOAc (25 mL)5-2(2 g, 5.88 mmol) Treated with 10% Pd / C (0.67 g) and water under balloon pressure for 1.5 h Was added. Filter the solution through SolkaFloc, The cake was then washed with EtOAc. The filtrate is concentrated without concentration, (3.0 mL, 39 mmol) and pyridine (5.0 mL, 62 mmol) And stirred overnight. The solution was concentrated and the residue was dissolved in EtOAc Unravel and 10% KHSO_Four, Saturated Na_TwoCO_ThreeAnd brine, Na_Two SO_Four, Filtered and concentrated to give a yellow oil. Chromatograph it Fee (40% EtOAc / hexanes) Over,5-3aMixed5-3(R_f30% EtOAc / hexanes) 0. 19) was obtained. The mixture (1.7 g) was dissolved in EtOAc (75 mL) and Allowed to cool to 78 and saturated with HCl gas, warmed to 0 ° C. for 1 hour, and Concentrated. Residue, CH_TwoCl_TwoAnd saturated NaCO_ThreeBetween layers, separate layers and And the aqueous layer_TwoCl_TwoExtracted. Organic layer_TwoSO_Four, Filtered, It is then evaporated and the residue is chromatographed (60% EtOAc / hex). Sun)5-4Was obtained as an off-white solid. R_f(60% E (tOAc / hexanes) = 0.3 2- (4- (4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazine- 1-yl) phenylcarbonylamino) -2'-methanesulfonylaminopheno Xy) ethyl acetate (5-5) CH_TwoCl_Two(4mL) in5-4(0.125 g, 0.433 mmol) and And 1-5 (0.136 g, 0.444 mmol) in diisopropyl Luamine (0.3 mL, 1.7 mmol) and PYCLU (0.173 g, 0 . 48 mmol) and stirred at room temperature for 3 days. Allow the solution to concentrate and The residue was adsorbed on silica gel and extracted with 20-60% EtOAc / hex. Chromatography on a gradient of5-5As a glossy yellow oil I got it. R_f(60% EtOAc / hexanes) 0.27 2- (4- (4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino) -2 ′ -Methanesulfonyl-aminophenoxy) acetic acid (5-6) 5-5(0.093 g, 0.16 mmol) in EtOAc (10 mL), cooled to −78 ° C., and saturated with HCl gas. Warm at C for 1 hour and concentrate. The resulting white solid is 1: 1: 1 H_TwoO / THF / MeOH and LiOH.H_TwoO (0.038 g, 0.9 mm Mol) and stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate the reaction mixture and remove Raffy (18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH), yellow oil I got CH it_TwoCl_TwoDiluted with and evaporated5-6With a white solid I got it. R_f(9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) = 0.48 2- (4- (4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazine- 1-yl) phenylcarbonylamino) -2'-methanesulfonylaminopheno Xy) acetic acid (5-7) 5-5(0.196 g, 0.34 mmol) in THF (5 mL), cooled to 0 ° C., and LiBH_Four(2M in THF, 0. 51 mL, 1.0 mmol) and warm to room temperature and stir overnight did. The solution was added to 10% KHSO_FourAnd extracted with EtOAc . The organic layer was washed with saturated NaHCO_Three, Washed with brine and Na_TwoSO_FourDried in , Filtered and evaporated. The residue is adsorbed on silica gel and 100% Chromatography with EtoAc,5-7Was obtained as a white solid. R_f(EtOAc) = 0.28 2- (4- (4- (4-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino)- 2'-methanesulfonylaminophenoxy) ethanol hydrochloride (5-8 ) 5-7(0.294 g, 0.466 mmol) Dissolve in EtOAc (10 mL), cool to −78 ° C., and saturate with HCl gas. And warmed to 0 ° C. for 1 hour and concentrated,5-8Was obtained as a white solid. R_f(9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) = 0.67 2- (4- (4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazine- 1-yl) phenylcarbonylamino) -2'-nitrophenoxy) ethyl acetate (5-9) 5-2(0.3 g, 0.88 mmol) in EtOAc (10 mL) Dissolve, cool to -78 ° C and saturate with HCl gas and warm to 0 ° C for 1 hour. And concentrated to give 2- (2-nitro-4-aminophenoxy) acetic acid as a white solid Obtained as a product. It immediately5-5As described in1-5(0.29 g, 0.95 mmol) (0.26 g, 0.88 mmol) to give 40 After chromatography on a gradient of to 100% EtOAc / hexanes,5-9 Was obtained as a yellow solid. R_f(50% EtoAC / hexanes) = 0.22 2- (4- (4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino) -2 ′ -Nitrophenoxy) acetic acid (5-10) In EtOAc5-7(0.186 g) (0.352 mmol)5- 6 HCl gas first, then LiOH.H_TwoTreated with O, 18: 1: 11 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) after chromatography ,5-10Was obtained as a yellow solid. R_f(18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) = 0.47 (3-pyridylsulfonylamino-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl ) Aminophenoxy) ethyl acetate (5-11) In EtOAc (25 mL)5-2(2 g, 5.88 mmol)5 -3 As described in 10% Pd / C and 3-pyridylsulfonyl chloride ( JOC, 1989, 54, 389-393) to give 30-50% Et. After chromatography on a gradient of OAc / hexanes,5-11The white solid Obtained as a form. R_f(40% EtOAc / hexanes) = 0.11 2- (4- (4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazine- 1-yl) phenyl-carbonylamino) -2 ′-(3-pyridylsulfonyluyl Mino) phenoxy) ethyl acetate (5-13) In EtOAc (10 mL)5-11(0.318 g, 0.704 mmol) Solution5-4Treated with HCl gas as described in5-12The white Obtained as a solid,5-5As described in1-5Directly to After chromatography on a gradient of 20-40% acetone / hexanes,5-13 Was obtained as an oily yellow solid. R_f(50% EtOAc / hexanes) 0.41 2- (4- (4-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino) -2′- (2- (3-pyridylsulfonylamino) phenoxy) acetic acid (5-14) In EtoAc5-13(0.047 g, 0.087 mmol)5 -6 First, HCl gas, then LiOH.H_TwoProcess with O And 18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) rear,5-14Was obtained as a yellow solid. R_f(18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.38 Ethyl (2-methoxy-4-nitrophenoxy) acetate (5-15) 2-methoxy-4-nitrophenol (Aldrich) ( 1.0 g, 5.9 mmol)5-2Cesium carbonate and as described in After treatment with ethyl bromoacetate to remove DMF, the crude5-15I got The crude material was partitioned between water and EtOAc and the organic layer was separated between brine and MgSO_FourDry Dry, filter and evaporate,5-15Was obtained as a yellow solid. R_f(50% EtOAc / hexanes) = 0.54 Ethyl (2-methoxy-4-aminophenoxy) acetate (5-16) In EtOH (10 mL)5-15(0.7 g, 2.7 mmol) Treated with 10% Pd / C (0.14 g) and hydrogenated at balloon pressure. Dissolution The liquor was filtered through Solka-Floc and evaporated. Let me5-16Was obtained as a light brown oil. (4- (4- (4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) piperazine-1- Yl) phenylcarbonylamino) -2 ′-(2-methoxy) phenoxy) acetic acid Ethyl (5-17) acid1-5And amines5-16Are combined as described in 5-5 to give 5 After chromatography with 0% EtOAc / hexanes5-17The brown Obtained as a solid. R_f(50% EtOAc / hexanes) = 0.13 2- (4- (4- (4-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino)- 2 '-(2-methoxy) phenoxy) acetic acid (5-18) 5-6Compounds as described in5-17With LiOH and HCl gas Treat with 10: 1: 1 1EtOH / H_TwoO / NH_FourChromatography with OH After5-18Was obtained as a white solid. R_f(10: 1: 1 1EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) = 0.15 Reaction scheme 6 2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -7-bromo1,2,3,4-te Trahydro-9H-pyrido [3,4-B] indole (6-2) Linehard et al. (JACS, 1987, 109, 3378-3387). CH produced by the method of_TwoCl_Two(8 mL)6-1(0.366 g, 1.4 6 mmol) in triethylamine (0.61 mL, 4.4 mmol). And then di-tert-butyl dicarbonate (0.38 g, 1.7 mmol). The solution was concentrated and the residue was chromatographed. Chromatography (20% EtOAc / hexanes)6-2The white solid As obtained. R_f(20% EtOAc / hexanes) 0.28 2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro -9H-pyrido [3,4-B] indol-7-ylcarboxylic acid (6-3) In THF (10 mL)6-2(0.26 g, 0.734 mmol) , Cooled to 0 ° C and methylmagnesium chloride (3.0 M in THF, 0.29 mL, 0.87 mmol) to give a pale yellow solution. After 15 minutes, remove the solution Cool to −78 ° C. and add tBuLi (1.7 M in pentane, 4.35 mL, 7.39 mmol) to give a bright yellow solution. 10 minutes later, CO_Twogas Was vigorously bubbled through the solution for 10 minutes. Saturated NH_FourCl, water and pH 12 Sufficient 6N NaOH was added to reach pH and the solution was extracted with EtOAc. Issued. The EtOAc layer was back-extracted with 0.5 NaOH, and the aqueous layers were combined and extracted with pH Acidified to 7, and extracted with EtOAc, Dry the EtOAc layer (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate,6-3The Obtained as a fluffy solid. R_f(75: 25: 1 CHCl_Three/MeOH/HOAc)=0.48 (3-methyl-4- (9-H-2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl-1) , 2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido [3,4-B] indol-7-yl -Carboxamide) phenoxy) ethyl acetate (6-4) CH_TwoCl_TwoIn6-3(0.078 g, 0.25 mmol) and3-4(0 . 303 g, 1.23 mmol)5-5Diiso as described in Treat with propylamine and PYCLU to give 40-60% EtOAc / hex. After chromatography on a gradient of suns,6-4Was obtained as a white solid . R_f(40% EtOAc / hexanes) = 0.11 (3-methyl-4- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4- B] Indol-7-yl-carboxamide) phenoxy) acetic acid (6-5) In EtOAc (10 mL)6-4(0.082 g) 0.16 mmol) Liquid5-6HCl gas first, then LiOH.H_Two Treated with O to give 18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourChromatography with OH After6-5Was obtained as a white solid. R_f(18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) = 0.48 (3-methyl-4- (9-H-2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-B] indole-7-i Ru-carboxamide) phenoxy) ethanol (6-6) CH_TwoCl_Two(5 mL)6-3(0.068 g, 0.214 mmol) and And4-2(0.213 g, 1.04 mmol)2-5When described by Treat the cage with diisopropylamine and PYCLU and add 100% EtOAc After chromatography in6-6Was obtained as a white solid. R_f(100% EtOAc) = 0.33 2- (3-methyl-4- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3, 4-B] Indol-7-yl-carboxamido) phenoxy) ethanol (6- 7) In dioxamine6-6Suspension5-8HCl gas as described in With 18: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourChromatography with OH After calling6-7Was obtained as a yellow solid. R_f(18: 1: 1 EtOH / H_Two O / NH_FourOH) = 0.5 (3-Methyl-4-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-B ] Indol-7-yl-carboxamide) phenoxy) ethyl hydrochloride Do (6-8) In EtOAc6-4Suspension5-8With HCl gas as described in Process,6-8Was obtained as a yellow solid. Reaction scheme 7 Reaction scheme 7 (continued) Reaction scheme 7 (continued) 2,6-dibromo-3-methyl-4- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) Aminophenol (7-1) In 20 mL THF under argon3-2(1.0 g, 450 mmol) The solution was treated with N-bromosuccinimide (1.6 g, 9 mmol) for 2 hours. did. The solution was concentrated and the residue was resuspended in carbon tetrachloride and filtered. Concentrate the filtrate and chromatograph (15% EtOAc / hexanes) ,7-1Was obtained as a white solid. R_f(20% EtOAc / hexanes) = 0.56 2- (2,6-dibromo-3-methyl-4- (1,1-dimethylethoxycarbo Nyl) aminophenoxy) ethyl acetate (7-2) In DMF7-1(0.6 g, 1.57 mmol)3-3Written in Treatment with cesium carbonate and ethyl bromoacetate as described7-2The pale Obtained as a brown solid. R_f(20% EtOAc / hexanes) = 0.56 Ethyl (2,6-dibromo-3-methyl-4-aminophenoxy) acetate (7-3 ) In EtOAc (10 mL)7-2(0.6 g, 1.29 mmol) The solution was cooled to -78 ° C, saturated with HCl gas, warmed to 0 ° C, and stirred for 1 hour. And then concentrated at ambient temperature,7-3Was obtained as a light brown solid. (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4- (N- (1,1-dimethylethoxy) Cicarbonyl) piperazin-4-yl) phenylcarboxamide) phenoxy) Ethyl acetate (7-4) CH_TwoCl_TwoIn7-3(0.520 gN 1.29 mmol) and1-5( 0.395 g, 1.29 mmol) of chloro-N-hexafluorophosphate. , N, N ', N'-bis (pentamethylene) formamidinium (0.504 g , 0.1.4 mmol) and diisopropylethylamine (0.9 mL, 5. 16 mmol) and stirred at room temperature for 24 hours. The solution is added to EtO Diluted with Ac and H_TwoO, 10% KHSO_Four, Saturated NaHCO_ThreeAnd bra Washed with MgSO4_FourDry over, filter and evaporate. The residue Chromatography (silica gel 30% EtOc / hexanes)7- 4 When7-4aWas obtained. R_f 7-4a(50% EtOAc / hexanes) = 0.45 R_f 7-4(50% EtOAc / hexanes) = 0.37 2- (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4- (N- (1,1-dimethyl Toxylcarbonyl) piperazin-4-yl) phenylcarboxamide) phenoki B) Acetic acid (7-5) 1: 1: 1 THF / MeOH / H_TwoIn O7-4and7-4a(0.3g ) Was treated at 60 ° C. with LiOH (0.084 g, 2 mmol). 1 o'clock After a while, the reaction was quenched with EtOAc and 10% KHSO_Four, And separate the layers Released. The organic layer is_TwoO, washed with brine, MgSO_FourDried on , Filtered and evaporated, 9: 0.5: 0.5 CH_TwoCl_Two/ MeOH / H After chromatography on OAc,7-5Was obtained as a clear oil. R_f 7-4(9: 0.5: 0.5 CHCl_Three/MeOH/HOAc)=0.6 (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4-piperazin-4-yl) phenyl Carboxamide) phenoxy) acetic acid hydrochloride (7-6) A slurry of the intermediate acid (0.4 g, 0.6 mmol) in EtOAc was added at -78. C. and saturated with HCl gas. The reaction was warmed to 0 ° C and then concentrated in vacuo. Shrink,7-6Was obtained as the HCl salt. R_f(10: 0.5: 0.5 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) = 0.18 2- (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4- (N- (1,1-dimethyl Toxicarbonyl) -piperazin-4-yl) phenylcarboxamide) pheno Xy) ethanol (7-7) In THF (5 mL)7-4(0.2 g, 0.32 mmol) at 0 ° C. And Borane (1M in THF, 3.2 mL, 3.2 mm Mol) and stirred at room temperature for 48 hours. Additional 3.2 mL borane solution Solution was added and after 15 minutes the reaction was quenched with MeOH and stirred for 0.5 hour, Concentrate, dissolve the residue in EtOAc and add 10% KHSO_FourWash with brine Purified, MgSO_FourDried on, filtered and evaporated,7-7The white solid Obtained as a product. R_f(50% EtOAc / hexanes) = 0.42 2- (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4- (piperazin-4-yl) f Enylcarboxamide) phenoxy) ethanol hydrochloride (7-8) In dioxane7-7(0.15 g, 0.24 mmol)7-5To Treat with HCl gas as described,7-8Was obtained as a white solid. R_f(10% MeOH / NH_ThreeCHCl saturated with_Three) = 0.31 Reaction scheme 8 Reaction scheme 8 (continued) Ethyl 4-pyridylpiperidin-4-ylcarboxylate (8-1) Ethyl isonipeconate (6.0 g, 38.66 mmol), 4-chloropyridi Hydrochloride (5.9 g, 38.66 mmol) and N-methylmorpholine (9.3 mL, 85.00 mmol) was added to N-methylpyrrolidine (50 mL). And the resulting solution was heated at 100 ° C. for 48 hours. Vacuum the solution Concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved with EtOAc and washed with water and brine (2. × 100 mL) and then dried (Na_TwoSO_Four) And evaporated. The resulting residue was purified by flash chromatography (5% MeOH / CHCl_Three) Purified by8-1To give a crystalline solid. 4-pyridylpiperidin-4-ylcarboxylic acid (8-2) A solution containing 8-1 (10 g, 42.7 mmol) in THF (50 mL) Treated with 1N LiOH (47 mL, 47.0 mmol) and water (50 mL) Was. The resulting solution was stirred at ambient temperature for 12 hours. The solution is concentrated and the aqueous residue The residue was cooled to 0 ° C. and then adjusted to pH = 6 with 1N HCl. The resulting solid Is collected by filtration and dried under vacuum to give 8-1 as a white solid. I got it. N- (4-pyridyl) piperidine-4-carbonylamino-3-methylphenoki Siethanol (8-3) 2- (3-Methyl-4-aminopheno) in dimethylformamide (15 mL) Xy) ethanol (2-4) (0.29 g, 1.41 mmol), 4- (pyridi ) (Piperidine) -4-carboxylic acid (0.30 g, 1.41 mmol), hexane Chloro-safluorophosphate-N, N, N ', N'-bis (pentamethylene) form Amidinium (0.50 g, 1.41 mmol), and diisopropylamine (0.25 mL, 1.41 mmol) Is stirred at ambient temperature for 48 hours and the solvent is removed in vacuo to give an oil. A product was obtained. This material was treated with ammonia saturated with 5:95 methanol-chloroform. Chromatography on silica gel using near as eluent,8- 3 Was obtained as an off-white solid. Example 9 Tablet products 25.0, 50.0 and 100.0 mg of prodrug 2- (3- Methyl-4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) phenoki B) A tablet containing ethanol hydrochloride was prepared as exemplified below. Built. Dosage tablets containing 25-100 mg prodrug Amount (mg) Prodrug 25.0 50.0 100.0 Microcrystalline cellulose 37.25 100.0 200.0 Modified corn starch 37.25 4.25 8.5 Magnesium stearate 0.50 0.75 1.5 Mix all of the active compounds, cellulose and some corn starch and mix And granulated to 10% corn starch paste. The resulting granules are sieved and dried And blended with the remaining corn starch and magnesium stearate . The resulting granules are then compressed to 25.0, 50.0 / tablet respectively. And 100.0 mg of active ingredient. Example 10 IV formulation Intravenous dosage forms of the prodrugs shown above were prepared as follows. Prodrug 0.5-10.0mg Sodium citrate 5-50mg Citric acid 1-15mg Sodium chloride 1-8mg Water for Injection (USP) 1L Using the above amounts, the active compound was converted to the previously prepared water for injection (US Sodium chloride, citric acid, and sodium citrate in the United States Pharmacopeia (USP) Was dissolved in the above solution. US Pharmacopeia Conference Company (United States Pharmacopeial Conv ention, Inc. ) (Rockville, MD) United States Pharmacopoeia (Unite), 1995, published by Maryland d States Pharmacopeia / National Medicine Collection (Nation al Fromular) at page 1636, Copyright 1994. Example 11 IV prescription The pharmaceutical composition is treated at room temperature with 2- (3-methyl-4- (4- (1-piperazinyl)). Phenylcarbonylamino) phenoxy) ethanol hydrochloride, citric acid Buffer, and manufactured using sodium chloride, at a concentration of 0.25 mg / ml I made it. 800 grams of water was placed in a standard pharmaceutical mixing container. 0.25 grams of 2- (3 -Methyl-4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) pheno Xix) ethanol hydrochloride was dissolved in water. 2.7 grams of sodium citrate Thorium and 0.16 grams of citric acid were added to give 10 mM final citric acid. The concentration was obtained. Eight grams of sodium chloride were added. Then 200 grams of water To reach the desired final concentration of the components Until the end. The resulting aqueous formulation had the following concentrations:component amount 2- (3-methyl-4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) ) Phenoxy) ethanol hydrochloride 0.25mg / ml Citrate buffer 10 mM Sodium chloride 8mg / ml The final concentration formulation was placed in a standard USP Type I borosilicate glass container at 30-40 ° C. saved. Prior to administering the compound, the concentrated formulation is diluted in a 4: 1 ratio to give 0.1%. A final concentration of 05 mg / ml was made and transferred to the injection bag.Diborane reduction Diborane was used according to the procedure used to reduce the acid to the corresponding alcohol. Thus, another alcohol prodrug of the present invention can be produced. According to the procedure, 1 mmol of acid A and 50 mL of diluted dry THF were added. Dry in oven, with stir bar, septum, condenser and argon inlet Added to the dried round bottom flask to form a solution. This solution was cooled in an ice bath, Then, as a 1M solution in THF, 1 molar equivalent of borane-THF complex (com ple) was added via syringe over 5 minutes. Terminate the cooling bath, and reduce The mixture was stirred at ambient temperature until was complete. The reaction is quenched with methanol And the resulting mixture was stirred for 1 hour. The solvent is removed under vacuum and the residue Was chromatographed on silica gel to provide the desired alcohol B. Exemplary starting materials (A) for the diborane reaction are shown in the table below. Therapeutic treatment Compounds of the invention are desired to inhibit human or mammalian platelet aggregation or adhesion. Can be administered to patients. The compounds of the present invention are useful for inhibiting platelet aggregation, and They are used for surgery on peripheral arteries (artery grafts, carotid endarterectomy) and And the manipulation of organs and / or the interaction of platelets with arterial surfaces It can be used in cardiovascular surgery, which can be exhausting. Aggregated platelets are And may form thromboemboli. The compounds of the present invention may be used Can be administered to these surgical patients to prevent the formation of

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/445 ６０４Ａ６１Ｋ 31/445 ６０４６１５６１５ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71 295/14 295/14 Ａ 401/04 401/04 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ハートマン，ジヨージ・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ラマ，ウイリアム・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエイ，ジヨン・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ヤング，ステイーブン・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/445 604 A61K 31/445 604 615 615 31/495 31/495 C07D 213/71 C07D 213/71 295 / 14 295/14 A 401/04 401/04 471/04 103 471/04 103A (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT , LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, G, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN , MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU Rama, William Sea United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue avenue 126 (72) Inventor, New Jersey 07065, Lowway Way, Jyon S. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Young, Steve - Dean United States, Niyu-Jiyaji-07065, Rouei, East linker down, Abeniyu-126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｘ’−Ａ−Ｂ（式中、Ｘ’は、炭素および窒素から選択される８と１１の間の隣接原子を含み、非Ａ−結合末端で、約５−１４の間のｐＫａを有する、アミノ、脂肪族アミノ、芳香族アミノ、アミジノまたはグアニジノ置換基で終止する構造を有し、ここでＡに結合した原子は、炭素および窒素から選択される；Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換される５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択されるか、またはＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；そしてＢは、（式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である）である；Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ｒ⁸は、水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリールから構成される群から選択される。）を有する化合物および医薬上許容しうる塩。２．式Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ（式中、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、またはＲ¹およびＲ²でジ置換されるかのいずれかである５、６または７員芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択されるか、またはＸは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹でモノ置換されるか、Ｒ¹およびＲ² でジ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上で、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択されるＲ³で置換されるかのいずれかである５または６員芳香族または非芳香族環であるか；またはＸおよびＹは、一緒に組合せて構造式を形成する；Ｚは、であるか、またはＺは一つの結合を表す；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択されるか、またはＡは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵でモノ置換されるか、炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶でジ置換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹でトリ置換されるかのいずれかである９または１０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁹が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキリオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から独立に選択される；Ｂは、（式中、ｎは、１または２であり、そしてｍは、０、１または２である）である；Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ_1-6アルキルから構成される群から選択される；Ｒ⁸は、水素、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-8シクロアルキル、 −Ｃ（Ｏ）−アリール、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキルアリールから構成される群から選択される。）を有する請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。３．式（式中、Ｘは、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ｙは、０、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ａは、非置換の、または、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群から選択される置換基でモノ置換されるか、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でジ置換されるか、またはハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、およびＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でトリ置換される６員芳香族環である。）を有する請求項２に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。４．式（式中、Ｘは、１または２個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ｙは、０または１個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環である；Ａは、非置換の、または、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される置換基でモノ置換されるか、Ｂｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でジ置換されるか、またはＢｒ、ＣＨ₃、およびＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基でトリ置換される６員芳香族環である。）を有する請求項３に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。５．式（式中、Ｘは、である；Ｙは、であり、そしてＡは、である。）を有する請求項４に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。６．２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）エタノール、２−（３−メチル−４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）−エタノール、２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２−メタンスルホニルアミノフェノキシ）エタノール、２−（３−メチル−４−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４ −Ｂ］インドル−７−イル−カルボキサミド）フェノキシ）エタノール、２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペリジン −４−イル）フェニルカルボキサミド）フェノキシ）エタノール、およびＮ−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニルアミノ−３−メチルフェノキシエタノールから構成される群から選択される請求項５に記載の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩。７．哺乳類で、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するか、血小板の凝集を阻害するか、血栓形成または塞栓形成を処置するか、または血栓または塞栓形成を予防するのに使用するための請求項１に記載の化合物。８．請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する組成物。９．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処置することを特徴とする、哺乳類での血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害する方法。１０．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブリノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって、哺乳類での血小板の凝集を阻害する方法。１１．有効量の請求項１に記載の化合物を、血栓崩壊剤、抗凝固剤、および抗血小板剤から選択される１つまたはそれ以上の剤および医薬上許容しうる担体と組合せて含有することを特徴とする、哺乳類での血小板の凝集を阻害するための組成物。１２．哺乳類を請求項１１に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブリノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって、哺乳類での血小板の凝集を阻害する方法。１３．哺乳類を請求項１１に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブリノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって、哺乳類での血小板に対するフィブリノーゲンの結合を阻害する方法。１４．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処置することを特徴とする、破骨細胞媒介性骨吸収を阻害する方法。１５．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処理することを特徴とする、哺乳類での新脈管形成を阻害する方法。１６．哺乳類を請求項８に記載の組成物で処理することを特徴とする、哺乳類での腫瘍成長を阻害する方法。１７．哺乳類で、血小板の凝集を阻害するか、血小板血栓症を予防するか、血栓塞栓症を予防するか、または再閉塞を予防する医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩の使用。[Claims] 1. formula X'-AB Wherein X ′ includes adjacent atoms between 8 and 11 selected from carbon and nitrogen Amino, aliphatic amino having a pKa between about 5-14 at the non-A-linked end Having a structure terminating in an aromatic amino, amidino or guanidino substituent, wherein The atom bonded to A at is selected from carbon and nitrogen; A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹A 5- or 6-membered aromatic ring tri-substituted with^Five, R⁶And R⁹Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹A 9- or 10-membered fused moiety which is either trisubstituted with An aromatic ring, where R^Five, R⁶And R⁹Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: and B is Where n is 1 or 2 and m is 0, 1 or 2. Is; R⁷Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: R⁸Is hydrogen, -C (O) -C_1-8Alkyl, -C (O) -C_3-8Cycloalkyl, -C (O) -aryl, and -C (O) -C_1-3Alkylaryl Selected from the group consisting of ) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. formula XYZAB (Wherein X has one, two or three heteroatoms selected from N, O and S) And R on unsubstituted or carbon and nitrogen atoms¹Is mono-substituted with Is R¹And R^TwoA 5, 6 or 7 membered aromatic which is either disubstituted with Is a non-aromatic ring, where R¹And R^TwoIs hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of X has one, two or three heteroatoms selected from N, O and S; Unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms¹Is mono-substituted or R¹And R^Two 9- or 10-membered fused aromatic or non-aromatic ring which is either disubstituted with And Where R¹And R^TwoIs hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: Y has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or on carbon and nitrogen atoms, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl R selected from the group consisting of^Three5 or which is either substituted with Is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring; Or X and Y are combined together to form a structural formula Form; Z is Or Z represents one bond; R^FourIs hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkoxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Di-substituted or on carbon and nitrogen atoms In R^Five, R⁶And R⁹5- or 6-membered aromatic which is either tri-substituted with A ring, where R^Five, R⁶And R⁹But, hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of A has 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S; And unsubstituted or R on carbon and nitrogen atoms^FiveMono-substituted or And R on the nitrogen atom^FiveAnd R⁶Or on carbon and nitrogen atoms R^Five, R⁶And R⁹A 9- or 10-membered fused moiety which is either trisubstituted with An aromatic ring, where R^Five, R⁶And R⁹But, hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkylioxy C_1-6Alkyl, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Independently selected from the group consisting of: B isWhere n is 1 or 2 and m is 0, 1 or 2. Is; R⁷Is hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, Aryl C_1-8Alkyl, amino, Amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkyloxy, Aryl C_1-6Alkyloxy C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyl, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, Carboxy, Carboxy C_1-6Alkyloxy, Hydroxy, and Hydroxy C_1-6Alkyl Selected from the group consisting of: R⁸Is hydrogen, -C (O) -C_1-8Alkyl, -C (O) -C_3-8Cycloalkyl, -C (O) -aryl, and -C (O) -C_1-3Alkylaryl Selected from the group consisting of ) 2. The compound of claim 1 having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt. 3. formula (Where X is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having 1, 2 or 3 nitrogen atoms ; Y is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having 0, 1, 2, or 3 nitrogen atoms is there; A is unsubstituted or halogen, C_1-3Alkyl, and C_1-3Alkylsul Monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of Gen, C_1-3Alkyl, and C_1-3Group consisting of alkylsulfonylamino One or more substituents, the same or different, selected from Disubstituted or halogen, C_1-3Alkyl, and C_1-3Alkylsulfo One or the same or different selected from the group consisting of nilamino It is a 6-membered aromatic ring tri-substituted by the above substituents. ) 3. The compound of claim 2 having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt. 4. formula (Where X is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having one or two nitrogen atoms; Y is a 6-membered aromatic or non-aromatic ring having 0 or 1 nitrogen atom; A is unsubstituted or Br, CH_ThreeAnd NHSO_TwoCH_ThreeComposed of Monosubstituted with a substituent selected from the group or Br, CH_ThreeAnd NHSO_TwoC H_ThreeOne or more of the same or different selected from the group consisting of Di-substituted by a substituent or Br, CH_ThreeAnd NHSO_TwoCH_ThreeComposed of Same or different one selected from the group 6-membered aromatic ring trisubstituted with one or more substituents. ) The compound of claim 3 having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. formula (Where X is Is; Y is And A isIt is. ) 5. The compound according to claim 4 having the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6.2- (4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) pheno Xy) ethanol, 2- (3-methyl-4- (4- (1-piperazinyl) phenylcarbonylamino) ) Phenoxy) -ethanol, 2- (4- (4- (4-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino)- 2-methanesulfonylaminophenoxy) ethanol, 2- (3-methyl-4-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4 -B] indol-7-yl-carboxamide) phenoxy) ethanol, 2- (2,6-dibromo-3-methyl-4- (4-piperidine -4-yl) phenylcarboxamide) phenoxy) ethanol, and N- (4-pyridyl) piperidine-4-carbonylamino-3-methylphenoki The compound according to claim 5, which is selected from the group consisting of ciethanol and the compound thereof. Their pharmaceutically acceptable salts. 7. In mammals, inhibits fibrinogen binding to platelets or aggregates platelets Inhibits, treats thrombus or embolism, or forms a thrombus or embolus A compound according to claim 1 for use in preventing formation. 8. A composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 9. A method for treating a mammal, comprising treating the mammal with the composition according to claim 8. A method for inhibiting the binding of fibrinogen to platelets. 10. A fibri, characterized in that a mammal is treated with the composition according to claim 8. By blocking noogen from acting at its receptor site, A method of inhibiting platelet aggregation of 11. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a thrombolytic agent, an anticoagulant, One or more agents selected from a solid agent and an antiplatelet agent; Platelet aggregation in mammals, characterized in that it contains in combination with an acceptable carrier. A composition for inhibiting. 12. A fib, characterized in that a mammal is treated with the composition according to claim 11. By blocking linogen from acting at its receptor site, For inhibiting platelet aggregation in cells. 13. A fib, characterized in that a mammal is treated with the composition according to claim 11. By blocking linogen from acting at its receptor site, A method of inhibiting the binding of fibrinogen to platelets in a cell. 14． An osteoclast, characterized in that a mammal is treated with the composition according to claim 8. A method of inhibiting mediated bone resorption. 15. A mammal, comprising treating the mammal with the composition of claim 8. For inhibiting angiogenesis in mice. 16. A mammal, comprising treating the mammal with the composition of claim 8. To inhibit tumor growth in mice. 17． In mammals, inhibits platelet aggregation, prevents platelet thrombosis, Prevent embolism or prevent reocclusion Or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to claim 1 in the manufacture of a medicament. Use of salt.