JPH11347117A

JPH11347117A - 中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓

Info

Publication number: JPH11347117A
Application number: JP16116298A
Authority: JP
Inventors: Makoto Saruhashi; 誠猿橋; Masatomi Sasaki; 正富佐々木
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 1999-12-21

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、体液流通面に脂溶性改質材料が濃
縮された中分子量物質除去性能に優れた中空糸膜および
中空糸膜型血液透析器を提供することにある。【解決手段】脂溶性改質剤を含む体液流通面を有する
微細多孔性中空糸膜であって、デキストランを用いて測
定したふるい係数が、分子量１０万において０．４以
下、分子量１万において０．５以上であり、体液流通面
に該中空糸膜に含まれる脂溶性改質剤の５０重量％以上
９５重量％以下の脂溶性改質剤が保持されている中空糸
膜および中空糸膜型人工腎臓である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、中分子量物質除去
性能に優れた中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓に関す
る。さらに、本発明は、白血球または血小板等の活性化
を抑えた生体適合性に優れる中空糸膜および中空糸膜型
人工腎臓に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液透析器、血液同時ろ過透析器および
血液ろ過器等の人工腎臓においては、その体外血液循環
を行う頻度が高く、前述のような中空糸膜型人工腎臓を
長期間に渡って使用することとなり、体外血液循環の
際、血液中の白血球および／または血小板の活性化等が
生じることによると思われる合併症等が併発し、人工透
析患者の深刻な問題となっている。また、長期的に血液
透析等を行っている患者の中には、血中抗酸化作用の低
下や過酸化脂質の高値などが確認されており、これに起
因すると思われる長期人工透析患者の動脈硬化性疾患等
が増加している。

【０００３】そこで、これらの問題を解決するため、生
体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作
用などの種々の生理作用を有するビタミンＥの被膜を透
析膜の表面に被覆する人工臓器が提案されている（特公
昭６２−４１７３８号）。

【０００４】一方、従来の透析治療の除去対象物質であ
った分子量１００程度の物質だけでなく、分子量１００
から５，０００のいわゆる尿毒性中分子量物質の除去、
さらには分子量１１，８００のβ２−ミクログロブリン
（β２−ＭＧ）の除去を行うことにより、透析患者の長
期合併症の改善することが見いだされてきた。そこで、
従来の膜に比べ、大きな分子量の物質を透過・除去でき
る孔径の大きな膜を得るために、ポリサルホンやポリア
ミドなどの合成高分子から膜を作製する検討が行われて
いる。

【０００５】上記合成高分子からなる人工腎臓用の膜に
おいても、長期的な使用により、血中抗酸化作用の低下
や過酸化脂質の高値などが懸念されている。しかしなが
ら、これらの合成高分子製の人工腎臓用膜に、上記生理
活性を有するビタミンＥ等の脂溶性改質材料を、上記特
許に記載されている、中空糸膜モジュールを組み立て
後、メタノール、エタノール等の低級アルコールにビタ
ミンＥを溶解させてコートする方法では、微細多孔を有
する分離膜では、膜の内部までビタミンＥがコートさ
れ、製造に必要とするビタミンＥが多量に必要となる。
更に膜全体がビタミンＥで固定化されると膜の疎水性が
強まり体液や透析液などの水の透過能力が低下する可能
性がある。

【０００６】ビタミンＥをはじめとする脂溶性ビタミ
ン、魚油などの脂溶性改質剤を成膜工程においてコート
するために、水と有機溶媒からなる紡糸芯液に上記改質
剤を添加する方法も考えられる。上記合成高分子を人工
腎臓に適した膜孔径とするためには、合成高分子の非溶
媒である水との接触が有効であるが、これらの改質剤が
脂溶性であり水には不溶または難溶であることから、芯
液中の水の含有量を増やすとこれらの疎水性改質剤が分
離してしまうために、使用する水の比率を小さくしなけ
ればならない。その結果、芯液による紡糸原液の凝固作
用が低下し、良好な膜構造を有する中空糸膜を紡糸する
ことが困難となる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術の
有する前記課題を解決すべくなされたものであり、その
目的とするところは、体液流通面に脂溶性改質材料が濃
縮された中分子量物質除去性能に優れた中空糸膜および
中空糸膜型人工腎臓を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記諸目的は、以下の本
発明の中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓により達成さ
れる。

【０００９】本発明の中空糸膜は、脂溶性改質剤を含む
体液流通面を有する微細多孔性中空糸膜であって、デキ
ストランを用いて測定したふるい係数が、分子量１０万
において０．４以下分子量１万において０．５以
上であり、該体液流通面に該中空糸膜に含まれる脂溶性
改質剤の５０重量％以上９５％以下の脂溶性改質剤が保
持されている。

【００１０】また、本発明の中空糸膜は、上記中空糸膜
が、溶解度パラメータδが、１３（ｃａｌ／ｃｍ^３）
^１／２以下の基材合成高分子からなる。

【００１１】また、本発明の中空糸膜は、前記脂溶性改
質剤が脂溶性ビタミンである。

【００１２】さらに本発明の中空糸膜型人工腎臓は、上
記の中空糸膜を有する。

【００１３】本発明はまた、前記ビタミンＥはα−トコ
フェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸
トコフェロールからなる群から選択される少なくとも一
つである中空糸膜である。

【００１４】本発明はまた、前記脂溶性改質剤がエイコ
サペンタエン酸である。

【００１５】本発明はまた、前記脂溶性改質剤がドコサ
ヘキサエン酸である。

【００１６】本発明はまた、溶解度パラメータδが９．
５０以上１２．００未満である。

【００１７】本発明はまた、前記基材合成高分子が、ポ
リサルホン（δ＝９．９０、ポリヒドロキシエチルメタ
クリレート（δ＝１０．００）、ナイロン６６（δ＝１
１．１８）、セルロースジアセテート（δ＝１１．３
５）あるいはセルロースアセテートである。

【００１８】

【発明実施の形態】図１は、本発明の中空糸膜の製造方
法の一実施形態を示す工程図である。

【００１９】図２は、本発明の中空糸膜型人工腎臓の一
実施形態を示す一部切欠部を有する斜視図である。

【００２０】ここで人工腎臓とは、血液透析器、血液同
時ろ過透析器および血液ろ過器等の、慢性腎不全の治療
用に用いられる透析および／またはろ過を用いた膜構造
物を言う。

【００２１】本発明の中空糸膜は、脂溶性改質剤を含む
体液流通面を有する微細多孔性中空糸膜であって、デキ
ストランを用いて測定したふるい係数が、分子量１０万
において０．４以下、分子量１万において０．５以上で
あり、該体液流通面に該中空糸膜に含まれる脂溶性改質
剤の５０重量％以上９５重量％以下の脂溶性改質剤が保
持されているものである。

【００２２】長期透析により体内に蓄積する分子量１０
０から５，０００のいわゆる尿毒性中分子量物質や分子
量１１，８００のβ２−ミクログロブリン（β２−Ｍ
Ｇ）等の物質を除去するためには、人工腎臓用膜の孔径
を拡大することが求められるが、その一方において、血
液中の有効成分であるアルブミン等のタンパク質を過量
に損なうことも生体にとって好ましいものではなく、避
けられなければならない。本発明の中空糸膜は、指標物
質としてデキストランを用い、その分子量１０万と１万
の篩係数を特定値とすることにより、上記課題の解決を
両立させることができる。

【００２３】本発明の中空糸膜の、デキストランを用い
て測定したふるい係数は、より好ましくは、分子量１０
万において０．１５以下、分子量１万において０．７以
上である。分子量１０万における篩係数が上限値よりも
高い場合、血液中の有効成分であるアルブミンの過量の
漏出をまねく。また、分子量１万における篩係数が下限
値よりも低い場合、中分子量物質等の不要成分の除去が
十分ではない。

【００２４】また、本発明の中空糸膜の体液流通面に保
持される脂溶性改質剤の量は、より好ましくは該中空糸
膜に含まれる脂溶性改質剤の６０重量％以上９０重量％
以下である。下限値以下である場合、微細多孔膜の体液
流通面の他の部分に過剰の脂溶性改質剤が保持され、ま
た、適量の脂溶性改質剤を体液流通面に保持させるため
には、処理するために用いる脂溶性改質剤を増量させな
ければならず、コストの増加さらには透水性能の低下に
つながる。また、上限値以上である場合には、体液流通
面の疎水性が強くなり濡れ性が低下する。

【００２５】中空糸膜型人工腎臓は多くの場合、中空糸
膜の内面側に血液を流通させるので、本発明の中空糸膜
は、内面側に脂溶性改質剤が所定割合で保持される場合
が多いが、中空糸膜外面側に血液を流通させる場合、中
空糸膜外面側へ所定割合で脂溶性改質剤が保持させる。

【００２６】従来の人工腎臓用中空糸膜においては、上
記の篩係数の特定値を有する中空糸膜は、その膜外面、
膜内面および膜の断面において、１万倍の走査型電子顕
微鏡写真において孔が観察されるかそれに近いほどの、
外観的な膜形状を有しているので、従来技術に従い、単
にビタミンＥ等の脂溶性改質材料を、中空糸膜モジュー
ルを組み立て後、メタノール、エタノール等の低級アル
コールを溶媒として溶解させてコートする方法では、溶
媒が微細多孔内へ侵入するので、膜の内部すなわち微細
多孔を形成する網目状構造の全ての表面にビタミンＥが
コートされ、製造に必要とするビタミンＥが多量に必要
となる。更に膜全体にビタミンＥが付着してしまうと膜
の疎水性が強まり体液や透析液などの水の透過能力が低
下する可能性がある。

【００２７】また、合成高分子からなる中空糸膜は、合
成高分子を溶媒に溶解させた紡糸原液を二重環状ノズル
の外管より吐出させ、非溶媒と接触させることにより凝
固させる湿式紡糸法あるいは一部空気と接触する経路を
有する乾湿式紡糸法により得られるが、このような紡糸
方法において、連続的に中空糸膜内面に脂溶性改質剤を
コートするために上記環状ノズルの内管から吐出される
芯液に脂溶性改質材料を混入する場合がある。この方法
で本発明の篩い特性を有する中空糸膜を得ようとした場
合、中空糸膜内面を緻密にするために上記芯液中の水の
割合を大きくしなければならない。しかしながら、脂溶
性改質剤が水に不溶あるいは難溶であるため、上記芯液
の水の割合を多くした場合、脂溶性改質剤が芯液に均一
に分散しなくなり、一部が芯液と分離してしまう。

【００２８】従って、上記本発明の、特定の篩い特性を
有し、かつ、膜の活性表面に、脂溶性改質剤が濃縮され
ている中空糸膜は、従来知られていなかった。

【００２９】本発明の中空糸膜は、その主成分であり微
細多孔を形作る基材合成高分子からなり、孔形成剤等の
混合物を有する場合がある。本発明の基材合成高分子
は、溶解度パラメータが１３（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２
以下の合成高分子を用いることにより、脂溶性ビタミン
等の脂溶性改質剤との親和性が良好となり、中空糸膜へ
脂溶性改質剤を保持させることが容易となる。このよう
な合成高分子としては、ポリエチレン（δ＝７．７
０）、ポリメチルメタクリレート（δ＝９．１０）、ポ
リスチレン（δ＝９．１５）、ポリプロピレン（δ＝
９．４０）、ポリスルホン（δ＝９．９０）、ポリヒド
ロキシエチルメタクリレート（δ＝１０．００）、ナイ
ロン６６（δ＝１１．１８）セルロースジアセテート
（δ＝１１．３５）、ポリアクリロニトリル（δ＝１
２．３５）、ポリビニルアルコール（δ＝１２．６
０）、セルローストリアセテート、エチレン−ビニルア
ルコール共重合体、ポリカーボネート等が挙げられ、こ
れらの単独、または２種以上を組み合わせて使用しても
よい。さらには、溶解度パラメータδが９．５０以上１
２以下であることが好ましい。本発明における溶解度パ
ラメータδとは、例えば、「高分子データハンドブック
基礎編」社団法人高分子学会編、株式会社培風館、昭和
６１年１月３０日初版発行、５９１〜５９３頁に記載さ
れる指標であり、溶解度パラメータが高い場合には親水
性が強く、低い場合には疎水性が強いことを示し、この
範囲の溶解度パラメータを持つ主ポリマーを用いると芯
液中に含まれ脂溶性改質剤が所定量中空糸膜内面に保持
される。

【００３０】本発明に用いられる脂溶性改質剤として
は、脂溶性ビタミン、魚油等の脂肪酸等があるが、脂溶
性ビタミンおよび魚油が好適である。双方とも生体由来
材料であり、種々の生理活性を有するからである。かか
る脂溶性ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、
ビタミンＥ、ビタミンＫおよびユビキノン等が挙げられ
るが、これらの中では、ビタミンＥが好適である。ビタ
ミンＥとしては、α−トコフェロール、α−酢酸トコフ
ェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフ
ェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等
が挙げられる。魚油としては、エイコサペンタエン酸、
ドコサヘキサエン酸が好適である。これらの高度不飽和
脂肪酸を用いれば抗血栓性、高脂血症の低下などが期待
できる。脂溶性改質剤の含有量は、膜面積に換算して１
〜１０００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１０〜３００ｍｇ／
ｍ^２である。脂溶性改質剤の被覆量が１ｍｇ／ｍ^２以下
のときは脂溶性改質剤の被覆にむらが生じ易く、生体適
合性の効果が減少する。また、１０００ｍｇ／ｍ^２以上
のときは脂溶性改質剤の膜厚が厚くなり、脂溶性改質剤
の溶出や透析性能が低下することがある。

【００３１】脂溶性改質剤の存在量は赤外線分光法、Ｘ
線電子分光法、２次イオン質量分析法、核磁気共鳴スペ
クトル法、その他種々の抽出法等の組み合わせにより求
めることができる。

【００３２】本発明の中空糸膜および本発明の中空糸膜
型人工腎臓は、以下の第１の方法により得ることができ
る。

【００３３】本発明の中空糸膜の製造方法は、紡糸原液
を環状紡糸孔から吐出させると同時に内部に芯液を充填
して線状に押出し、ついで押出物を凝固液中に導入して
凝固させ中空糸膜を製造する方法において、前記芯液に
脂溶性改質剤および界面活性剤を混入するものである。

【００３４】前記芯液中の前記脂溶性ビタミン等の脂溶
性改質剤の含有量は０．００１〜１０重量％がよく、と
くに好ましくは０．０１〜５重量％がよい。脂溶性改質
剤の含有量が０．０１重量％未満では脂溶性ビタミンの
添加の効果が得られず、１０重量％を超えると添加に見
合う効果が得られず経済的に不利である。

【００３５】界面活性剤としては、水溶性高分子、ドデ
シル硫酸ナトリウム等の脂肪酸塩、グリセリン誘導体等
が挙げられるが、生体に対する安全性や残留のしにくさ
等により水溶性高分子が好適である。水溶性高分子とし
ては、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン
等の重合体又はこれらを含む共重合体が挙げられる。こ
れらの水溶性高分子の種類および分子量は、芯液組成及
び脂溶性改質剤の種類により適宜使い分けられるが、分
子量は２，０００以上が好ましい。分子量２，０００以
下の水溶性高分子では界面活性効果が不十分である。

【００３６】前界面活性剤の含有量は、芯液組成、脂溶
性改質剤の種類及び含有量、水溶性高分子の種類及び分
子量によって異なるが、脂溶性改質剤含有量の１／１０
〜２倍の量、すなわち０．０００１〜２０重量％が良
く、特に好ましくは０．００１〜１０重量％がよい。
０．０００１重量％未満では脂溶性改質剤の分散には不
十分であり、２０重量％を越えると製膜後、過剰の水溶
性高分子を洗浄するために作業が繁雑となる。

【００３７】また、紡糸工程中の水洗工程により、芯液
の有機溶媒成分は水に置換され、脂溶性改質剤は分散状
態を保持することができなくなる。このとき、芯液中の
脂溶性改質剤は近傍にある疎水性部分、すなわち、凝固
して膜となった基材合成高分子の内表面に付着保持され
る。

【００３８】紡糸原液槽２には、基材合成高分子を溶媒
に溶解してなる紡糸原液が充填されてなる。紡糸原液槽
２より送液された紡糸原液を二重管構造の吐出ノズル４
の外管である環状紡糸孔（図示せず）より、また、芯液
槽３より送液された芯液を吐出ノズル４の内管（図示せ
ず）より同時に吐出させ、紡糸原液の芯部に芯液を充填
しつつ空気中に押出す。押出物はそのまま下方に自重落
下させ延伸させたのち凝固液槽５に導入し凝固させる。
凝固液槽に用いる凝固液としては、前記基材の非溶媒が
用いられるが、若干の前記基材の溶媒、界面活性剤等を
含んでもよい。凝固槽を出たフィラメント８は洗浄液槽
６を通過させ巻取り器７により巻取る。洗浄液槽の洗浄
液としては、通常水が用いられる。

【００３９】この水洗工程により芯液中の溶媒及び界面
活性剤が除去されることによりビタミンＥ等の脂溶性改
質剤が不溶化し、基材に固定処理される。水洗工程で除
去されなかった水溶性高分子などの界面活性剤は、製膜
後あるいは組み立て後に水洗することによりビタミンＥ
等の脂溶性改質剤が中空糸膜に固定化されたままで界面
活性剤のみを選択的に除去することができる。

【００４０】このようにして得られる本発明の中空糸膜
は、内径１０〜１０００μｍ、好ましくは１００〜３０
０μｍ、膜厚５〜１００μｍ、好ましくは２０〜６０μ
ｍである。

【００４１】また、脂溶性ビタミンによる血小板凝集抑
制作用等を長期間にわたって持続しうる等の本発明の顕
著な効果を達成するためには、本発明の中空糸膜におけ
る脂溶性ビタミンの含有量は膜面積に換算して１〜１０
００ｍｇ／ｍ^２の範囲であることが好ましく、とくに１
０〜３００ｍｇ／ｍ^２の範囲であることが好ましい。

【００４２】つぎに、本発明の中空糸膜型人工腎臓につ
いて血液透析器を用いて説明すると、図２に示すように
中空糸膜型血液透析器１０は、両端部付近に透析液入口
管１１および透析液出口管１２を有する筒状本体１３
に、多数の本発明の中空糸膜よりなる中空糸膜束１４を
挿入したのち、その両端部をポッティング剤１５、１６
で筒状本体１３の両端部をそれぞれシールしてなるもの
であ。筒状本体１３の両端には体液流入口１７および体
液排出口１８をそれぞれ備えたヘッダー１９、２０がそ
れぞれ当接され、キャップ２１、２２によりヘッダー１
９、２０と筒状本体１３とがそれぞれ固着されている。
しかして、体液流入口１７および体液流出口１８には、
人体に接続するチューブ２３、２４が連結される。前記
筒状本体、ヘッダーおよびキャップの素材としては、ポ
リカーボネート、ポリプロピレン等が挙げられる。ま
た、前記ポッティング剤としては、ポリウレタン等が挙
げられる。

【００４３】次に本発明の中空糸膜および中空糸膜型人
工腎臓の第２の製造方法を説明する。

【００４４】従来の製膜方法により得られた上記基材合
成高分子からなる本発明の所定の篩係数を有する中空糸
膜を、脂溶性改質剤および界面活性剤を用いることを除
いて、上記の製膜方法および装置により得、上記の組立
方法に従い、中空糸膜型人工腎臓を組み立てる。この人
工腎臓の微細多孔に上記脂溶性改質剤を溶解した溶液と
相溶性のないまたは相溶性の低い充填液を充填する充填
工程と、脂溶性改質剤溶液をこの人工腎臓の中空糸膜の
体液接触部分に接触させる被覆工程を施すことにより本
発明の中空膜並びに中空糸膜型人工腎臓を得ることがで
きる。

【００４５】各工程について下記に説明する。

【００４６】＜充填工程＞充填工程は、人工腎臓の中空
糸膜の微細多孔内部に、脂溶性改質剤の有機溶媒溶液と
相溶性のないまたは相溶性の低いもので、かつ該中空糸
膜を変質させない液体を用いる。通常、水が用いられ
る。水は、生体に対し安全であり、廃液処理が容易であ
り、かつ相溶性のない有機溶媒の選択が容易である。

【００４７】一例として、中空糸膜の微細多孔内に水を
充填する方法としては、中空糸膜の孔径が大きい場合や
中空糸膜に親水性ポリマーが含まれている場合等は、中
空糸膜を水と接触させるかあるいは適度の加圧により行
うことも可能である。また、水と相溶性のある有機溶媒
（例えばエタノールやメタノール）あるいはその水溶液
を中空糸膜と接触させあるいは適度の加圧により微細多
孔に充填し、その後有機溶媒または有機溶媒水溶液を水
に置換する方法等がある。適度の加圧とは、最大でも２
ｋｇ／ｃｍ^２程度である。

【００４８】＜被覆工程＞人工腎臓の中空糸膜の内表面
を被覆する場合、脂溶性改質剤の有機溶媒溶液を、図２
に示す形状の人工腎臓の場合には透析膜の中空糸内腔部
に流入させることにより、脂溶性改質剤は中空糸膜内表
面に付着する。このとき充填液として水を用いた場合、
中空糸膜中間部および外表面部の微細多孔内に水が充填
された状態にあるので、水に不溶あるいは難溶である脂
溶性改質剤およびその有機溶媒は、中空糸膜中間部およ
び外表面部に浸入することなく脂溶性改質剤は被覆はな
されない。この脂溶性改質剤の有機溶媒溶液を所定時
間、例えば、３０秒〜６０分間、好ましくは１〜１０分
間接触させることで中空糸膜内面に脂溶性改質剤を充分
なじませることが好ましい。

【００４９】さらに、不活性ガスの中空糸内腔部への導
入等により被覆面を乾燥させ、脂溶性改質剤の皮膜を形
成させる。有機溶媒溶液を排出した後、１０〜８０℃、
好ましくは、１５〜３０℃の温度で使用した脂溶性改質
剤に対して不活性なガス、例えば、空気、窒素、炭酸ガ
ス等を導入して有機溶媒を蒸発除去することが好まし
い。

【００５０】上記充填工程と被覆工程の間に除液工程行
うことでより効率的に被覆することができる。

【００５１】＜除液工程＞充填工程の後、例えば人工腎
臓の中空糸膜内腔部等の脂溶性改質剤を被覆すべき部位
の近傍に充填液が残存していると、脂溶性改質剤の有機
溶媒溶液を中空糸内腔部へ流入させた場合、有機溶媒溶
液に置き換わるまで、時間および有機溶媒溶液が無駄に
なる。従って、被覆工程に入る前に、脂溶性改質剤を被
覆すべき部位の充填液を除いておくことが好ましい。

【００５２】充填液を除くには、空気、窒素などの気体
を、被覆する面に吹送することにより行うことができ
る。用いる気体は、乾燥したものを用いるのが好まし
い。

【００５３】中空糸膜の内表面への被覆を中心に説明し
たが、中空糸膜の外表面へ被覆する場合は、中空糸膜外
部へ脂溶性改質剤の有機溶媒溶液を流入させればよい。

【００５４】上記製造方法に用いられる中空糸膜の基材
合成高分子、脂溶性改質剤等については、第１の製造方
法と同じものを使用することができる。

【００５５】第２の製造方法で使用される有機溶媒は、
基材合成高分子膜非溶解性のものであり、かつ、充填液
と相溶性のないものであればよい。充填液として水を使
用する場合には、水に不溶な溶媒として、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−エチル
ヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル等あ
るいは例えばｎ−ヘキサン等の炭化水素あるいは例え
ば、１，２，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオ
ロエタン、トリクロロフルオロメタン、１，１，２，２
−テトラクロロ−１，２−ジフルオロエタン等の塩化弗
化炭化水素あるいは例えば、弗化メチル、四弗化炭素、
テトラフルオロエタン、テトラフルオロエチレン、パー
フルオロメチルプロピルシクロヘキサン、パールオロブ
チルシクロヘキサン等のパーフルオロシクロアルカン
類、パーフルオロデカン、パーフルオロメチルデカリ
ン、パーフルオロアルキルテトラヒドロピラン等の弗化
炭化水素である。尚、気体により有機溶媒を蒸発除去す
る場合は揮発性であり低沸点のものがより好ましい。

【００５６】以上の第１、第２の製造方法において固定
化された脂溶性改質剤は、体液流通面に選択的に固定化
されており、体液と改質剤との接触により有効的な効果
が得られるものである。体液流通面に固定化された脂溶
性改質剤は、中空糸膜に含まれる全脂溶性改質剤の50重
量%以上９５重量％以下の脂溶性改質剤が保持されてお
り、好ましくは６０重量％以上９０重量％以下である。
本発明の中空糸膜及び中空糸膜型人工腎臓を得る方法
は、上記のふたつの方法に限られるものではない。

【００５７】実施例１．ポリスルホン（溶解度パラメー
タδ９．９０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２）１５重量％、
ＰＶＰ９重量％、ＤＭＳＯ４５重量％およびＤＭＡ３１
重量％を混合して紡糸原液を作製した。芯液は、ＤＭＦ
５０重量％、水５０重量％の組成の溶液に対してα−酢
酸トコフェロール０．０６重量％、ポリエチレングリコ
ール−ポリプロピレングリコール共重合体。分子量６８
００）０．０８重量％を混合して作製した。

【００５８】上記のようにして調製した紡糸原液および
芯液をそれぞれ２重管吐出ノズルの外管および内管から
同時に吐出させ紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気
中に押し出し水が満たされた凝固液槽を通過させ、凝固
後洗浄・乾燥して中空糸膜を作製した。

【００５９】得られた中空糸膜は内径約２０５μｍ、外
径約２９８μｍであった。

【００６０】上記製造方法によって作製された中空糸膜
のα−酢酸トコフェロール量は、１６．５ｍｇ／ｍ^２で
あった。

【００６１】上記中空糸膜のα−酢酸トコフェロール量
は、中空糸膜（長さ１５ｃｍ、３００本）を約１．５ｃ
ｍに細切し、２０ｍｌのエタノールに浸漬し、６０分間
超音波処理して得た抽出液について、下記の液体クロマ
トグラフィにより定量した。膜面積は用いた中空糸膜の
平均内径と本数、長さより算出した。

【００６２】この中空糸膜を用いて膜面積３００ｃｍ^２
のミニモジュールを作製した（ファイバー長１４ｃｍ、
ファイバー本数３４１本)。このミニモジュールの中空
糸膜外面より、前記ポッティング用ウレタン樹脂を注入
することによって、中空糸膜の微細多孔にウレタン樹脂
が充填され、中空糸膜の内側表面のみが露出した状態と
した。このウレタン樹脂が充填されたミニモジュールの
中空糸膜内側面、すなわち中空糸膜内腔に１５ｍｌのエ
タノールを流量１０ｍｌ／ｍｉｎ、４時間循環し、α−
酢酸トコフェロールを抽出した。

【００６３】エタノール中のα−酢酸トコフェロール量
の液体クロマトグラフィの分析条件は以下に示すとおり
である。

【００６４】カラム：CAPCELL PAK SG120 移動相：メタノール：水=９７：３流量：１．２ｍｌ／ｍｉｎ検出：ＵＶ２８４ｎｍ上記条件により測定したα−酢酸トコフェロール量は１
０．７ｍｇ／ｍ^２であった。これは全固定量の６５％に
相当する。

【００６５】比較例１ポリスルホン１５重量％、ＰＶＰ９重量％、ＤＭＳＯ４
５重量％およびＤＭＡ３１重量％を混合して紡糸原液を
作製した。芯液は、ＤＭＦ２０重量％、水１０重量％、
メタノール７０重量％の組成の溶液に対してα−酢酸ト
コフェロール０．０６重量％を混合して作製した。

【００６６】上記のようにして調製した紡糸原液および
芯液をそれぞれ２重管吐出ノズルの外管および内管から
同時に吐出させ紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気
中に押し出し水が満たされた凝固液槽を通過させ、凝固
後洗浄・乾燥して中空糸膜を作製した。

【００６７】得られた中空糸膜は内径約２００μｍ、外
径約２８０μｍであった。

【００６８】上記製造方法によって作製された中空糸膜
のα−酢酸トコフェロール量は、２８．６ｍｇ／ｍ^２で
あった。

【００６９】この中空糸膜を用いて膜面積３００ｃｍ^２
のミニモジュールを作製した（ファイバー長１４ｃｍ、
ファイバー本数３４１本）。このミニモジュールを実
施例１と同様にして中空糸膜内面のα−酢酸トコフェロ
ール量を測定した。

【００７０】上記条件により測定したα−酢酸トコフェ
ロール量は、１７．７ｍｇ／ｍ^２であった。これは全固
定量の６２％に相当する。

【００７１】＜篩係数の測定＞実施例１および比較例１
で作製した中空糸膜の篩係数を以下のように測定した。

【００７２】まず、デキストランＴ１０、Ｔ４０（ファ
ルマシア社製）をそれぞれ生理食塩水に溶解して、１０
ｇ／ｌ溶液として測定に用いた。

【００７３】次に、各中空糸膜毎に膜面積１００ｃｍ^２
のミニモジュールを作製し、中空糸膜内側内腔に線速度
１００ｃｍ／ｍｉｎで上記デキストラン溶液を還流し
た。定圧（圧力１００ｍｍＨｇ）ろ過を行い、還流中お
よび中空糸膜の外側へろ過されてきたデキストラン溶液
をサンプリング（ミニモジュール入口側（ＩＮ）、ミニ
モジュール出口側（ＯＵＴ）、ろ液（Ｆ）の３点で行っ
た。）した。サンプルを以下の条件下でＧＰＣ測定し、
分子量と保持容量の関係を求めた。この関係に基づい
て、ＩＮ、ＯＵＴ、Ｆの各デキストラン濃度から、篩係
数ＳＣ（＝２Ｃ_Ｆ／（Ｃ_ＩＮ＋Ｃ_ＯＵＴ））Ｃ：濃
度，添字：サンプリング部位）を算出し、ＳＣの分子量
依存性（分画分子量曲線）を求めた。

【００７４】＜ＧＰＣ測定＞測定装置：高性能ＧＰＣ専用システム（Ｓｈｏｄｅｘ
ＧＰＣＳＹＳＹＴＥＭ−１１，昭和電工社製）カラム：Ｓｈｏｄｅｘ汎用ＧＦＣカラムＯｈｐａｋ高
性能タイプ（ＯｈｐａｋＫＢ−８０３）×２本＋プレ
カラム（ＯｈｐａｋＫＢ−８００ｐ）（共に昭和電
工社製）移動相：生理食塩水なお、測定にはサンプルを２０倍希釈したものを用い
た。

【００７５】実施例１の篩係数は、分子量１０万で０．
０８、分子量１万で０．７５であった。

【００７６】比較例１の篩係数は、分子量１０万で０．
５、分子量１万で０．９であった。

【００７７】（実施例２）内径約２００μｍ、外径約２
８０μｍ、長さ約２４ｃｍ、溶解度パラメータδ９．９
０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２、上記デキストランでの篩
係数測定による篩係数（分子量１０万で０．１、分子量
１万で０．９）を有するポリスルホン中空糸膜１０３０
０本を用い、図２に示すように、筒状本体１内に挿入
し、両端をポリウレタン系ポッティング剤６，７で固定
し、さらに両端にヘッダー１０，１１を取り付け、キャ
ップ１２，１３により固着してダイアライザ（人工腎
臓）１を作成した。なお、このダイアライザ１の膜面積
は１．５ｍ^２であった。

【００７８】次に透析液導入口から５００ｍｌ／ｍｉｎ
で１分間水を導入し、中空糸膜の微細多孔に水を充填し
た。その後、中空糸膜外部の水を落差により除去した
後、ヘッダ−より１０分間空気を導入して中空糸膜内腔
部の水を除去した。

【００７９】一方、ビタミンＥ（ｄｌ−α−トコフェロ
ール）４．０ｇをヘキサン１００ｍｌに溶解してビタミ
ンＥのヘキサン溶液の濃度を４ｗ／ｖ％に調整した。そ
して、ダイアライザ１の体液流出口９に連通するチュー
ブ１５に５０ｍｌ用シリンジを接続し、体液流入口に連
通するチューブ１４をビタミンＥの溶液に挿入し、シリ
ンジのプランジャーを作動させてダイアライザの中空糸
膜内腔部にビタミンＥの溶液を充填した。この状態で室
温で２分間放置した。次に、ダイアライザよりビタミン
Ｅの溶液を排出した後、６０℃の窒素ガスを送風して中
空糸膜内表面を乾燥し、ヘキサンを除去した。

【００８０】このダイアライザに用いた中空糸膜を用い
て、実施例１と同様のミニモジュールを作製し、中空糸
膜内面のビタミンＥ（ｄｌ−α−トコフェロール）量を
測定した結果、全固定化量４５．８ｍｇ／ｍ^２、内面固
定化量３３．０ｍｇ／ｍ^２であった。このときの内面固
定化量は全固定化量の７２％であった（比較例２）比較対照のために、実施例１と同様のポリ
スルホン中空糸を用い水充填工程なしで実施例１と同様
にビタミンＥ濃度が４ｗ／ｖ％のヘキサン溶液を用いて
ビタミンＥ被覆処理を行ったところ中空糸内部に導入さ
れたビタミンＥ溶液は中空糸膜の外側にろ過される現象
が見られた。このようにして得られたダイアライザ内の
ビタミンＥ被覆量は、３５３ｍｇ／ｍ^２であった。ま
た、実施例１と同様のミニモジュールを作製し、中空糸
膜内面のビタミンＥ（ｄｌ−α−トコフェロール）量を
測定した結果、内面固定化量は１１６ｍｇ／ｍ^２であっ
た。

【００８１】（実験例１）実施例２および比較例２のダ
イアライザを用いて、ビタミンＢ_１２のクリアランス測
定を行った。血液側には２ｍｇ／ｄｌのビタミンＢ_１２
／酢酸透析液を用いて流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液
側は酢酸透析液を用いて流量５００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過
流量１５ｍｌ／ｍｉｎで５分間の定常待ちをした後、血
液側入り口流量（Ｑ_Ｂｉ）、血液側入り口濃度
（Ｃ_Ｂｉ）、血液側出口流量（Ｑ_Ｂｏ）、血液側出口濃
度（Ｃ_Ｂｏ）、をそれぞれ求め次式によりクリアランス
を計算した。

【００８２】クリアランス（Ｃ_Ｌ）＝（Ｃ_Ｂｉ×Ｑ_Ｂｉ
−Ｃ_Ｂｏ×Ｑ_Ｂｏ）／Ｃ_Ｂｉなお、測定温度は３７℃で、濃度は３６０ｎｍの吸光度
により求めた。

【００８３】測定の結果は、ビタミンＢ_１２のクリアラ
ンスは、実施例２において１３２ｍｌ／ｍｉｎ、比較例
２では、９５ｍｌ／ｍｉｎであった。

【００８４】

【発明の効果】本発明の中空糸膜は、脂溶性改質剤を含
む体液流通面を有する微細多孔性中空糸膜であって、デ
キストランを用いて測定したふるい係数が、分子量１０
万において０．４以下、分子量１万において０．５以上
であり、体液流通面に該中空糸膜に含まれる脂溶性改質
剤の50重量%以上９５重量％以下の脂溶性改質剤が保持
されているものであるので、長期透析により体内に蓄積
する分子量１００から５，０００のいわゆる尿毒性中分
子量物質や分子量１１，８００のβ２−ミクログロブリ
ン（β２−ＭＧ）等の物質を除去と、血液中の有効成分
であるアルブミン等のタンパク質を過量の損失の回避、
および生体適合性の改善を行うことができる。

【００８５】また、上記中空糸膜が、溶解度パラメータ
δが、１３（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以下の基材合成高
分子からなるので、脂溶性改質剤との親和性が良好であ
る。

【００８６】また、前記脂溶性改質剤が脂溶性ビタミン
であるので、活性酸素の産生を抑制することができる。

【００８７】また、本発明は上記の中空糸膜を有する中
空糸膜型人工腎臓であるので、慢性腎不全患者の長期透
析による合併症を改善することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の中空糸膜の製造方法の一実施形態を
示す工程図である。

【図２】本発明の中空糸膜型人工腎臓の一実施形態を
示す一部切欠部を有する斜視図である。

【符号の説明】１紡糸装置２紡糸原液槽３芯液４吐出ノズル５凝固性液槽６洗浄液槽７巻き取り器８フィラメント１０人工腎臓用透析器１１透析液入口管１２透析液出口管１３筒状本体１４中空糸膜束１５、１６ポッティング剤１７体液流入口１８体液流出口１９、２０ヘッダー２１、２２キャップ２３、２４接続チューブ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脂溶性改質剤を含む体液流通面を有する
微細多孔性中空糸膜であって、デキストランを用いて測
定したふるい係数が分子量１０万において０．４以下分子量１万において０．５以上であり、該体液流通面に該中空糸膜に含まれる脂溶性改質剤の５
０重量％以上９５重量％以下の脂溶性改質剤が保持され
ていることを特徴とした中空糸膜。
【請求項２】上記中空糸膜が、溶解度パラメータδ
が、１３（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以下の基材合成高分
子からなることを特徴とした請求項１に記載の中空糸
膜。
【請求項３】前記脂溶性改質剤が脂溶性ビタミンであ
ることを特徴とした請求項１または２に記載の中空糸
膜。
【請求項４】請求項１ないし３に記載された中空糸膜
を有することを特徴とする中空糸膜型人工腎臓。