JP2004121608A - 透析液清浄化用中空糸膜およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】透水性能及びエンドトキシン除去性能を高めることで、透析装置のポンプ負荷を低減し、また、高度に清浄化された透析液を供給する中空糸膜およびその製造方法を提供する。
【解決手段】疎水性高分子、溶媒、非溶媒の３成分系からなる製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを用い、溶媒に対する非溶媒の割合を７０％〜１３０％、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることによって、中空糸内径が１５０μｍ以上４００μｍ以下、膜厚が２５μｍ以上１００μｍ以下の中空糸膜を得ることで達成される。
【選択図】 なし
【解決手段】疎水性高分子、溶媒、非溶媒の３成分系からなる製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを用い、溶媒に対する非溶媒の割合を７０％〜１３０％、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることによって、中空糸内径が１５０μｍ以上４００μｍ以下、膜厚が２５μｍ以上１００μｍ以下の中空糸膜を得ることで達成される。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、中空糸膜、特に血液透析治療で使われる透析液の清浄化用の中空糸膜およびその製造方法に関する。より詳しくは、特定のモデル溶質の透過性能をある一定範囲内に制御することで、膜抵抗が少なく、かつ安全性の高い透析液を供給できる中空糸膜およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析は、末期慢性腎不全患者の治療に用いられる。患者より導き出した血液は、ダイアライザー内で血液透析膜を介して、透析液と接触し、老廃物が透析液へ移動することにより血液は浄化され、浄化された血液は患者体内に戻される。透析液は、血液透析膜を介するものの、血液と接触するため、古くから透析液の清浄化にはさまざまな努力が為されてきた。
【０００３】
例えば、透析液を作製する水道水に含まれるアルミニウムが、体内に流入することにより、透析脳症を引き起こす危険性があるとして、透析液を作製する水道水は、現在では逆浸透膜、活性炭、イオン交換樹脂などにより処理され、極めて純度の高い純水として供給されるようになっている。
【０００４】
また、１９８０年代後半より、透析アミロイドーシスの原因物質であるβ２ミクログロブリンを積極的に除去するため、一般にハイパフォーマンスメンブレンと呼ばれる細孔径の大きな血液透析膜が普及している。さらに、拡散を原理とする透析では、β２ミクログロブリンなどの中・高分子量物質の除去に限界があるため、透析にろ過を組合わせた血液透析ろ過も多くの施設で実施されている。近年、血液透析ろ過において、ろ過により濃縮された血液を透析液により希釈するオンライン血液透析ろ過と呼ばれる手法が確立された。
【０００５】
このような、ハイパフォーマンスメンブレンを使った血液透析や、オンライン血液透析ろ過では、従来にも増して、安全性の高い、清浄化された透析液が必要である。透析液作製に用いられる水道水は、逆浸透膜、イオン交換樹脂、活性炭などにより処理されるが、透析液を作製する段階でのさまざまなコンタミが問題となっている。透析液は、電解質や糖を含むため、菌の温床になり易く、せっかく純粋な水が供給されても、透析液を作製し、貯蔵、送液する部分で、菌が繁殖してしまう。菌体そのものは、血液透析膜を通過することはできないが、菌体の死骸とその分解物は、分子量が数千から百万程度であり、その一部が透析膜を通って、透析患者体内に流入し、発熱等の副作用を引き起こすことが知られている。
【０００６】
エンドトキシンと呼ばれるこれらの、菌体の死骸および細胞膜の構成成分を除去し、清浄化され、安全性の高い透析液を供給するため、透析液のエンドトキシン濃度のガイドラインが作成された。一般の血液透析ではエンドトキシン濃度は５０ＥＵ／Ｌ以下、オンライン血液透析では１ＥＵ／Ｌ以下が目標とされている。
【０００７】
このように、高度に清浄化された透析液は、透析液作製タンクやポンプ、ベッドサイドまでの回路、透析装置の消毒や清掃だけでは達成が困難であり、ダイアライザーに供給される直前に透析液清浄化フィルターを設置し、患者に入る直前で、エンドトキシンをカットすることが広く行われている。
【０００８】
この透析液清浄化フィルターには、ダイアライザーをそのまま転用したり、一般的に使われている限外濾過フィルターが多く用いられている。しかしながら、血液透析治療における透析液流量は５００ｍＬ／ｍｉｎであり、使用する膜の透水性が低いと、透析液清浄化フィルターによる圧力損失が大きく、透析装置のポンプ容量を越えてしまい、ポンプの故障や、異常背圧による装置の停止トラブルを起すことがあった。
【０００９】
従来、透析液清浄化フィルターとしても使用可能と思われるポリスルホン中空繊維膜およびその製造方法が開示されている。（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この中空繊維膜は、内表面の緻密層の細孔径が小さく、透析液ろ過を長時間実施すると目詰まりを起こし、圧力損失が大きくなる問題がある。また、ポリエチレングリコールを非溶媒として使用しているため、製膜溶液の粘度が高くなりすぎ、ノズルからの吐出異常が発生しやすい。また、比較的分子量の高いポリエチレングリコールを使用するため、出来上がった中空糸膜にポリエチレングリコールが残留しやすく、これを洗浄除去することが困難である等の問題があった。
【００１０】
【特許文献１】
特許第２７０３２６６号公報（第１−６頁）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、透析液清浄化用中空糸膜において、透析装置のポンプ負荷が少く、高い透水性と吸着による高いエンドトキシン除去性能を有し、安全性の高い透析液を供給できる透析液清浄化中空糸膜およびその製造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、高い透水性とエンドトキシン除去性能を有する下記（１）乃至（２）の透析液清浄化中空糸膜およびその製造方法である。
（１）疎水性高分子よりなり、内径が１５０μｍ以上４００μｍ以下、膜厚が２５μｍ以上１００μｍ以下、透水性が８００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上１６００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下、アルブミンのふるい係数が０．０４以上、０．３以下であり、かつ分子量７万のデキストランの篩い係数が０．５以上１．０以下であり、濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であることを特長とする透析液清浄化用中空糸膜。
（２）疎水性高分子、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液を、芯液に水溶液を用いる乾湿式紡糸により得られる中空糸膜の製造方法において、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７０重量％〜１３０重量％とし、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下とし、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることを特徴とする（１）の透析液清浄化中空糸膜の製造方法、である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
エンドトキシンは疎水性高分子表面に吸着する性質を有しており、本発明の透析液清浄化用中空糸膜は、エンドトキシンを吸着させるために疎水性高分子よりなる。疎水性高分子としては、ポリスルホン系ポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレートなどが挙げられるが、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系ポリマーが、成型性、エンドトキシン吸着性に優れ好適に使用できる。また、ポリスルホン系ポリマーの中では、ガラス転移温度がより高く、耐熱性、耐薬品性に優れるポリエーテルスルホンが、特に好ましい。一方、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの親水性高分子を添加すると水濡れ性は向上するが、エンドトキシンの吸着性が低下するため、本発明の中空糸膜およびその製造においては添加しない方が好ましい。
【００１５】
使用する中空糸膜モジュールの形状により、中空糸膜の内径の最適値は異なる。小型モジュールの場合、単位モジュール体積あたりの膜面積が大きく出来る点で中空糸内径が小さい方が有利である。モジュールが大きくなると、それに従って中空糸膜が長くなり、中空糸膜内部を通過する透析液の圧力損失が大きくなり、分離効率が低下するので中空糸内径を大きくする必要がある。本発明において、中空糸膜の内径は１５０μｍ以上４００μｍ以下である。さらに、１８０μｍ以上とすることで、中空糸内部を通過する透析液の圧力損失を低下させることができるので好ましく、３００μｍ以下とすることで、単位モジュール体積あたりの膜面積を大きく出来るので好ましい。
【００１６】
本発明において、中空糸膜の膜厚は２５μｍ以上１００μｍ以下である。透析液清浄化用中空糸膜の場合、通常外圧式濾過（中空糸膜の外側から内側に濾過）が用いられることが多く、膜厚を２５μｍより大きくすることで、外圧により中空糸膜が潰れてしまうことを防ぐことができる。また、膜厚を１００μｍ以下にすることで、単位モジュール体積あたりの膜面積を大きく出来るので好ましい。膜厚を大きくすることで透析液が膜内部を通過する時の接触面積を増加させ、エンドトキシン除去性能を向上することが出来、中空糸膜の耐圧性も向上することができるが、一方中空糸外径が太くなり、単位モジュール体積あたりに充填できる中空糸本数が少なくなり濾過面積が小さくなるので、中空糸膜の膜厚は３５μｍ以上８０μｍ以下がさらに好ましい。４５μｍ以上６０μｍ以下が特に好ましい。
【００１７】
本発明において、中空糸膜の透水性は３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上、１６００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下である。中空糸膜の透水性が３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇより小さいと、透析液をろ過する時の圧力損失が大きくなり、透析装置のポンプ負荷が大きくなる。また、圧力損失を下げるために膜面積を大きくすると、モジュールが大型化する。一方、中空糸の透水性が１６００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇを超えると、圧力損失は低下し膜面積を小さくすることができるが、膜細孔径がエンドトキシンの阻止可能な範囲を超えて大きくなり、エンドトキシンが透過しやすくなる。中空糸膜の透水性は４００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上がより好ましく、５００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上が特に好ましい。
【００１８】
本発明の中空糸膜のアルブミンの篩い係数は０．０４以上０．３以下である。アルブミンは分子量６７０００の球状たんぱく質であるが、アルブミンの篩い係数を、小さくすることは、膜の細孔径を小さくすることを意味し、エンドトキシンの透過を防ぐ点から好ましいが、細孔径を小さくすると、透水性も一緒に下がる傾向にある。アルブミンの篩い係数を０．０４以上とすることで、中空糸膜の透水性を容易に前記範囲（３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上）とすることができる。一方、細孔径を大きくすると透水性は向上するが、エンドトキシンが透過しやすくなることがある。エンドトキシンの透過を防ぐためには、アルブミンの篩い係数を０．３以下とすることが好ましい。一般にエンドトキシンの分子量は数千から１００万程度と言われており、アルブミンが通過できる膜では、細孔のサイズ的にエンドトキシンが通過できると考えられるが、本発明の中空糸膜の場合、エンドトキシンの除去のほとんどが吸着による効果である。細孔径を大きくすることで、透水性も向上するので、アルブミンの篩い係数は０．０６以上がより好ましく、０．１０以上とすることが特に好ましい。
【００１９】
本発明の中空糸膜の分子量７万のデキストランの篩い係数は０．５以上１．０以下である。分子量７万のデキストランとアルブミン（分子量６７０００）は分子量が近いにも拘らず、篩い係数が２つの溶質間で異なる。その理由はわからないが、本発明の中空糸膜において透水性が高く、かつエンドトキシン除去性能が高い特長を発揮する原因と考える。分子量７万のデキストランの篩い係数を小さくするとは、膜の細孔径を小さくすることを意味するが、同時に透水性が低下するため、分子量７万のデキストランのふるい係数を０．５以上とすれば透水性を前記範囲（３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上）に設定しやすくなる。なお篩い係数は、その定義から１．０を超えることはない。
【００２０】
本発明の中空糸膜は濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であることを特徴とする。ろ液のエンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であるとは、ろ液中に実質的にエンドトキシンを含まないことを意味し、安全な透析液を供給できるので好ましい。
【００２１】
また、本発明は疎水性高分子、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液を、芯液に水溶液を用いる乾湿式紡糸により得られる中空糸膜の製造方法において、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７０重量％〜１３０重量％とし、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下とし、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることにより得られる透析液清浄化中空糸膜の製造方法である。
【００２２】
溶媒は、非プロトン系有機溶媒が好ましく、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。
【００２３】
非溶媒は、溶媒とは混じりあうが、疎水性高分子を溶解しない物質であり、一般的にアルコール類や水が用いられるが、本発明ではトリエチレングリコールを使用する。前記溶媒を使用した際、トリエチレングリコールは、製膜溶液中に高い比率で混入できる。本発明において、トリエチレングリコールの製膜溶液中の溶媒に対する割合を７０重量％〜１３０重量％とすることで、出来上がった膜の細孔径を小さくしてエンドトキシンの通過を防ぎ、かつ多孔度を高めることで、透水性を高めることが出来る。また、トリエチレングリコールは、一般的に非溶媒に用いられるポリエチレングリコールに比べ分子量が低く、製膜溶液の粘度を低くできるため可紡性が高い。また、紡糸後の中空糸膜に残留した場合の洗浄による除去効率が高い。
【００２４】
製膜溶液のポリマー濃度は、疎水性高分子の種類や重合度により一概に決まらないが、ポリスルホン系ポリマーの場合は２０重量％前後、特に１５重量％から２５重量％の範囲が好ましい。
【００２５】
本発明の中空糸膜は、一般的な乾湿式紡糸法により製造されるが、製膜溶液をノズルから押し出す際の、ノズル温度は、中空糸の可紡性や出来上がった中空糸膜の性能に大きな影響を与える。本発明の場合、ノズル温度は６０℃以上９０℃以下が好ましい。ノズル温度を高くすることで、中空糸膜内表面のスキン層部分の厚みを下げ、出来上がった膜の細孔径を大きくし、透水性を高めることができるが、芯液に水溶液を使用するので、ノズル温度を１００℃以上とすると、芯液が沸騰してしまい紡糸ができなくなる。また９０℃を超えると、沸騰はしないが、芯液中に溶け込んでいる気体が泡となって発生し、紡糸中の糸切れの原因となることがある。また、本発明の製膜溶液は、非溶媒であるトリエチレングリコールを多量に含むため、製膜溶液の粘度が比較的高く、ノズル温度が６０℃を下回ると、製膜溶液の粘度が高いためノズルからの吐出状態が不良となりやすい。
【００２６】
芯液は、水あるいは、水と溶媒および非溶媒の混合溶液を用いることが出来る。芯液は、ノズルから製膜溶液と一緒に吐出されるので、芯液の組成は中空糸膜内表面のスキン層形成と、出来上がった中空糸膜の性能と構造に大きな影響を与える。一般的に芯液の溶媒濃度を高めることで、細孔径は大きくなる。本発明の場合、使用する疎水性高分子の種類、製膜溶液の組成、ノズル温度により、同じ芯液濃度でも得られた中空糸膜の性能は異なるので、目標性能によって最適な芯液濃度を決定することが好ましいが、水の比率を５０重量％以下とすると、内表面の凝固が極端に遅くなり、内表面の細孔径が大きくなり、エンドトキシン除去性能が低下することがある。
【００２７】
乾湿式紡糸におけるエアギャップ長は、出来上がった膜の構造と性能に大きな影響を与える。本発明におけるエアギャップ長は５ｃｍ以上６０ｃｍ以下である。エアギャップ長を５ｃｍより長くすることで、中空糸膜外側表面のスキン層形成を防ぐことができ、アルブミンの篩い係数を低く保ったまま、透水性を高めることができる。これは外表面スキン層が透水性に対して抵抗となるためと考えられる。ただし、６０ｃｍを超えると、重力によってノズル直下の糸切れが増え、また複数本の中空糸を同時に紡糸するときに、エアギャップ部で、吐出した中空糸が融着することがある。
【００２８】
本発明において、凝固浴の温度もまた、中空糸の性能に大きな影響を与える重要な因子である。本発明の凝固浴温度は５０℃以上８０℃以下である。凝固浴の温度を５０℃以上に高めることでアルブミンの篩い係数を低く保ったまま透水性の高い膜を得ることが出来る。凝固浴温度は、エアギャップ部での中空糸膜形成に影響を与えると考えられる。すなわち、凝固浴温度を高くすることでエアギャップ部温度も上昇し、これにより吐出された製膜溶液の相分離が促進され、中空糸膜外側表面のスキン層の形成を抑制するとともに、中空糸膜内部の支持層部分の抵抗を下げる効果があると考えられる。８０℃を超えると、作業効率や安全性が低下する可能性がある。
【００２９】
本発明で得られた中空糸膜は、中空糸膜内表面にスキン層を有するが、ＳＥＭによる一万倍による観察で、細孔を認める。すなわち、膜の細孔サイズとしては、比較的大きな分子を透過させることができる膜である。このことは、分子量７万のデキストランの篩い係数が０．５を超える値を持つことからも明らかである。それにも拘らず、高いエンドトキシンの除去性能を有することから、この膜のエンドトキシン分離機構が篩い分けではなく、主に膜への吸着によるためと考えることが出来る。また、本発明の中空糸膜は、膜断面中にスポンジ構造とボイド構造の両方を持ち、外表面には０．１μｍ程度の細孔を認める。このような構造を持つことが、高い透水性とエンドトキシン除去性能を両立した中空糸膜を得るための好適な条件である。さらに透水性、アルブミンふるい係数、分子量７万のデキストランのふるい係数、エンドトキシンの除去性能を本発明の範囲とするために、芯液の濃度、ノズル温度、エアギャップ長、凝固浴温度の最適化が必要となるが、当業者であれば本明細書の記載内容によって最適条件の探索は容易に実施できる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
【００３１】
（中空糸の内径、外径、膜厚の測定）
本発明において、中空糸膜の内径、外径および膜厚は、使用状態、すなわち水に濡れた状態で測定する。５本以上の中空糸の内径を測定し、これの平均値を中空糸内径とする。同時に同一中空糸の外径を測定し、平均外径と平均内径の差の１／２を膜厚とする。
【００３２】
（中空糸膜の透水性の測定）
透水性の測定に関しては、以下の手順で実施する。
中空糸膜を所定本数充填した中空糸膜モジュールを作製する。計算に用いる中空糸膜面積は、測定方法を前記した中空糸外径（ＯＤ）基準とし、接着部分を除いた有功長（Ｌ）から有効膜面積を計算する。中空糸膜外側にＦｅｅｄ液入口を一箇所、中空糸膜内側に濾液出口を一箇所設ける。予め純水にて、中空糸膜およびモジュール内に充填し、内部の空気を除去する。３７℃に加温したモジュールに、３７℃純水を、５００±１０ｍＬ／ｍｉｎで送液する。濾液出口を大気開放し、Ｆｅｅｄ液入口の圧力を測定する（Ｐ１）。この時、圧力測定ポイントで水頭圧差が生じないように、大気開放した濾液出口、Ｆｅｅｄ液入口圧力測定ポイントの高さを調節する。次に、中空糸膜を充填していないモジュール（Ｐ１測定と同一のケース）と同一回路を接続し、同様に５００±１０ｍＬ／ｍｉｎで３７℃純水を送液し、この時のＦｅｅｄ液入口圧力を測定する（Ｐ２）。ここで、（Ｐ１−Ｐ２）は、中空糸膜で純水をろ過した時の正味の膜間圧力差である。次に下記式により中空糸膜の透水性（ＵＦＲ）を計算する。
ＵＦＲ＝５００（ｍＬ／ｍｉｎ）×６０（ｍｉｎ／ｈｒ）÷Ａ（ｍ２）÷（Ｐ１−Ｐ２）（ｍｍＨｇ）
ここでＡ（ｍ２）＝ＯＤ×Ｌ×中空糸本数
【００３３】
（ふるい係数の測定）
ふるい係数は以下の方法により測定する。
中空糸膜を所定本数充填した中空糸膜モジュールを準備する。中空糸膜内側にＦｅｅｄ液の入口、出口を設け、中空糸膜外側に濾液出口を設け、測定前に予め純水でプライミングし、モジュール内の空気を除去した後３７℃で保温する。Ｆｅｅｄ側に、３７℃溶液を膜面積１ｍ２あたり２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、膜面積１ｍ２あたり３０ｍＬ／ｍｉｎの割合でろ過する。ろ過されなかったＦｅｅｄ液はモジュールの中空糸内側に設けたＦｅｅｄ液出口から外部に流出する。ろ過開始後３０ｍｉｎ後に、Ｆｅｅｄ液入口濃度（Ｃｉ）、Ｆｅｅｄ液出口濃度（Ｃｏ）、濾液濃度（Ｃｆ）を測定し、以下の式によりふるい係数（Ｓ．Ｃ．）を測定する。
Ｓ．Ｃ．＝２×Ｃｆ÷（Ｃｉ＋Ｃｏ）
溶質や膜の種類により、溶質が膜に吸着し、物質収支が合わないことがあるが、本発明の目的上、濾液中に含まれる溶質濃度が重要であり、ふるい係数の測定は上記式で行う。
溶質にアルブミンを用いる時にはｐＨを７．５±１に調整したリン酸バッファーに１．０重量％の濃度となるようアルブミン（例えば、ナカライテスク 牛血製アルブミン（Ｆ−Ｖ））を溶解する。濃度は、波長２８０ｎｍのＵＶ吸光度により測定する。
分子量７万のデキストランを溶質に用いる時は０．０１ 重量％の濃度となるように純水に溶解し濃度はアンズロン硫酸法により測定する。
【００３４】
（エンドトキシン阻止性能の測定）
エンドトキシン除去性能は以下のように測定する。
中空糸膜を所定本数充填したモジュールを準備する。モジュールの中空糸外側にＦｅｅｄ液入口を１箇所、モジュールの中空糸内側に濾液出口を一箇所設け、測定前に予め純水でプライミングし、モジュール内の空気を除去した後。３７℃で保温する。Ｆｅｅｄ側に、３７℃の純水を、膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎの割合で送液し、全量ろ過する。回路やケースに付着したエンドトキシンによる測定誤差を無くすため、５時間ろ過を続ける。エンドトキシン濃度を１万〜１０万ＥＵ／Ｌになるように純水に溶解したエンドトキシン水溶液を、中空糸膜面積１ｍ２あたり、５００ｍＬ／ｍｉｎの濾過速度で、１０Ｌろ過させた時の濾液中のエンドトキシン濃度を測定する。エンドトキシン濃度は、リムルステストワコー（和光純薬）を使用して測定する。
【００３５】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住友化学工業（株）製４８００Ｐ）２０重量部、トリエチレングリコール（三井化学（株）製）４０重量部、及びＮ−メチル２−ピロリドン（三菱化学（株）製）４０重量部を混合、５時間攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。この時のＮ−メチル２−ピロリドンに対するトリエチレングリコールの比率は１００重量％である。この製膜溶液を減圧脱泡後、外径３００μｍ、内径２００μｍの環状ノズルより３．０ｍｌ／ｍｉｎの速度で、ノズル温度７０℃、内部凝固液（ＲＯ水９０重量部、トリエチレングリコール５重量部、Ｎ−メチル２−ピロリドン５重量部）２．５ｍｌ／ｍｉｎを導入しながら、エアギャップ管内に押し出した。３００ｍｍの空中走行後、７５℃の凝固浴に導いて凝固させ、６０ｍ／ｍｉｎの速度で中空糸を巻き取った。この時のノズルドラフトは０．８であった。その後８０℃、１時間の遠心熱水洗浄で残存溶媒とトリエチレングリコールを除去し、外径２９８μｍ、内径１９５μｍ、膜厚５１．５μｍの中空糸を得た。可紡性は良好で、２４時間の紡糸中、吐出不良、糸切れなどの問題はなかった。得られた中空糸膜１．５ｇを１００ｍＬの純水中に７０℃、１ｈｒ浸漬し、得られた溶出液をガスクロマトグラフィーで分析したが、溶媒であるＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。
【００３６】
該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してスポンジ構造とボイド構造が認められた。外表面は０．１μｍ程度の細孔が認められた。
【００３７】
（比較例１）
非溶媒をポリエチレングリコール（分子量６００）に変更した以外は、実施例１と同じ条件で紡糸した。非溶媒をポリエチレングリコールとしたため、製膜溶液の粘度が上昇し、２４時間の紡糸中、ノズルからの吐出不良のため、糸切れが合計５回発生したが、外径２９４μｍ、内径１９２μｍ、膜厚５１μｍの中空糸を得た。実施例１と同様に溶出試験を実施したところ、Ｎ−メチル２−ピロリドンは検出されなかったが、中空糸重量あたり６ｐｐｍのポリエチレングリコールが検出された。非溶媒にポリエチレングリコールを使用すると、分子量が大きいため同条件で中空糸を洗浄しても残留しやすく、また、紡糸原液の粘度が高くなるためノズル背圧が上昇し、紡糸性が低下した。
該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍でも細孔が認められず、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層の外側には、ボイドを認めず、全体がスポンジ構造であった。外表面は０．１μｍ程度の細孔が認められた。
【００３８】
（比較例２）
ポリエーテルスルホン２０重量部、トリエチレングリコール３０重量部、及びＮ−メチルピロリドン（三菱化学（株）製）５０重量部を混合した以外は、実施例１と同様に紡糸を行い、外径３０２μｍ、内径２００μｍ、膜厚５１μｍの中空糸を得た。可紡性は良好で、２４時間の紡糸中、吐出不良、糸切れなどの問題はなかった。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。
【００３９】
該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍でも細孔が認められず、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は０．１μｍ程度の細孔が認められた。
【００４０】
（比較例３）
凝固浴温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径２９８μｍ、内径２０２μｍ、膜厚４８μｍの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面と外表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は１万倍でも細孔は認められなかった。
【００４１】
（比較例４）
エアギャップ長を３ｃｍとした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径２９９μｍ、内径１９９μｍ、膜厚５０μｍの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面と外表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は１万倍でも細孔は認められなかった。
【００４２】
（比較例５）
芯液の組成をＲＯ水４０重量部、Ｎ−メチルー２−ピロリドン３０重量部、トリエチレングリコール３０重量部とした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径３００μｍ、内径１９９μｍ、膜厚５０．５μｍの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で０．１μｍの大きさの細孔が認められ、断面観察では、明確なスキン層は認められず、断面はほぼ全域にわたってスポンジ構造であった。
【００４３】
（参考例１）
ポリエーテルスルホン２０重量部、トリエチレングリコール５０重量部、及びＮ−メチルピロリドン（三菱化学（株）製）３０重量部を混合し、５時間攪拌したが、均一透明な製膜溶液を得ることができず紡糸が出来なかった。非溶媒の比率が高すぎるため、相分離し、均一な溶液にならなかったためと考えられた。
【００４４】
（参考例２）
ノズル温度を９５℃とした以外は実施例１と同様に紡糸を実施したが、ノズル吐出部でエアーが発生し、頻繁にノズル直下で糸切れが発生し、中空糸膜を採取できなかった。ノズル温度が高すぎ、芯液から溶解していた気体が発生したため可紡性が著しく低下したと考えられた。
【００４５】
（参考例３）
エアギャップを１ｍとした以外は実施例１と同様に紡糸を実施したが、ノズル直下で頻繁に糸切れが発生し中空糸膜を採取できなかった。エアギャップが長すぎ、糸が重力に耐え切れなかったためと考えられた。
【００４６】
（実施例２）
実施例１で得られた中空糸膜を約１万本充填したモジュールを作製した。外径基準の膜面積は１．７ｍ２であった。膜性能を評価したところ、透水性（ＵＦＲ）は７００ｍｌ／ｈｒ・ｍ２・ｍｍＨｇ、アルブミンの篩係数は０．１５、分子量７万のデキストランのふるい係数は０．８９、エンドトキシン阻止実験の濾液側ＥＴ濃度は≦１．０ＥＵ／Ｌであり、濾液側にエンドトキシンは検出されなかった。
【００４７】
（比較例６〜１０）
比較例１から５で得られた中空糸膜を用い、実施例２と同様にモジュールを作製し、膜性能を評価した。結果を表１に示す。
【００４８】
（比較例１１）
市販の血液透析膜である、セルローストリアセテート製ダイアライザー（ＦＢ−１５０Ｆ、ニプロ（株））を用い、実施例２と同様に膜性能を評価した。結果を表１に示す。
【００４９】
（比較例１２）
市販の透析膜である、ポリスルホン製ダイアライザー（ＰＳ−１．６ＵＷ、川澄化学（株））を用い、実施例２と同様に膜性能を評価した。結果は表１に示す通り、エンドトキシン阻止実験において、濾液側にエンドトキシンの通過が認められた。市販のポリスルホン製ダイアライザーは親水性高分子であるポリビニルピロリドンが含まれており、疎水性が低いため、エンドトキシンの吸着性能が低いと考えられた。
【００５０】
【表１】
【００５１】
（実施例３および比較例１３〜１７）
実施例２および比較例５から１２の膜性能評価のエンドトキシン阻止実験において、濾液側にエンドトキシンが検出されなかった６種類のモジュールを使用して、エンドトキシン除去ランニングテストを実施した。０．２μｍの微粒子カットフィルターにてろ過した水道水を、それぞれのモジュールに３７℃で１０００ｍＬ／ｍｉｎの割合で送液し、全量ろ過を１週間連続して行った。実験中、毎日、送液中、濾液中のエンドトキシン濃度を測定し、エンドトキシン阻止性能を評価すると共に、Ｆｅｅｄ液入口圧力を測定し、モジュールの目詰まりを評価した。送液中のエンドトキシン濃度は期間中、２０００〜３０００ＥＵ／Ｌで安定していた。また、ろ過を開始してから入口圧が２００ｍｍＨｇを超えるまでの時間を測定した。これは一般の透析液供給装置のポンプに負荷を与えない安定運転時の圧力上限を意味する。また、入口圧力が７５０ｍｍＨｇを超えた時点で実験を中止した。結果を表２に示す。この中で、実施例３は一週間の連続ろ過実験中、入口圧力は２００ｍｍＨｇ以下に保たれ、ろ液ＥＴ濃度も検出限界以下であった。一方、比較例１４〜１７は、ろ液ＥＴ濃度は低いものの、入口圧力が７５０ｍｍＨｇを超えたため一週間の連続ろ過ができなかった。比較例１３は、一週間後の入口圧力は７５０ｍｍＨｇ以下であったが、１２５時間後に入口圧力が２００ｍｍＨｇを超えてしまった。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【発明の効果】
本発明の中空糸膜は、透水性能、エンドトキシン除去性能が高く、透析装置に負担を与えることなく、高度に清浄化された透析液を供給することができる。また、本発明の中空糸膜製造方法により、前記特徴を有する中空糸膜の製造が可能となる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、中空糸膜、特に血液透析治療で使われる透析液の清浄化用の中空糸膜およびその製造方法に関する。より詳しくは、特定のモデル溶質の透過性能をある一定範囲内に制御することで、膜抵抗が少なく、かつ安全性の高い透析液を供給できる中空糸膜およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析は、末期慢性腎不全患者の治療に用いられる。患者より導き出した血液は、ダイアライザー内で血液透析膜を介して、透析液と接触し、老廃物が透析液へ移動することにより血液は浄化され、浄化された血液は患者体内に戻される。透析液は、血液透析膜を介するものの、血液と接触するため、古くから透析液の清浄化にはさまざまな努力が為されてきた。
【０００３】
例えば、透析液を作製する水道水に含まれるアルミニウムが、体内に流入することにより、透析脳症を引き起こす危険性があるとして、透析液を作製する水道水は、現在では逆浸透膜、活性炭、イオン交換樹脂などにより処理され、極めて純度の高い純水として供給されるようになっている。
【０００４】
また、１９８０年代後半より、透析アミロイドーシスの原因物質であるβ２ミクログロブリンを積極的に除去するため、一般にハイパフォーマンスメンブレンと呼ばれる細孔径の大きな血液透析膜が普及している。さらに、拡散を原理とする透析では、β２ミクログロブリンなどの中・高分子量物質の除去に限界があるため、透析にろ過を組合わせた血液透析ろ過も多くの施設で実施されている。近年、血液透析ろ過において、ろ過により濃縮された血液を透析液により希釈するオンライン血液透析ろ過と呼ばれる手法が確立された。
【０００５】
このような、ハイパフォーマンスメンブレンを使った血液透析や、オンライン血液透析ろ過では、従来にも増して、安全性の高い、清浄化された透析液が必要である。透析液作製に用いられる水道水は、逆浸透膜、イオン交換樹脂、活性炭などにより処理されるが、透析液を作製する段階でのさまざまなコンタミが問題となっている。透析液は、電解質や糖を含むため、菌の温床になり易く、せっかく純粋な水が供給されても、透析液を作製し、貯蔵、送液する部分で、菌が繁殖してしまう。菌体そのものは、血液透析膜を通過することはできないが、菌体の死骸とその分解物は、分子量が数千から百万程度であり、その一部が透析膜を通って、透析患者体内に流入し、発熱等の副作用を引き起こすことが知られている。
【０００６】
エンドトキシンと呼ばれるこれらの、菌体の死骸および細胞膜の構成成分を除去し、清浄化され、安全性の高い透析液を供給するため、透析液のエンドトキシン濃度のガイドラインが作成された。一般の血液透析ではエンドトキシン濃度は５０ＥＵ／Ｌ以下、オンライン血液透析では１ＥＵ／Ｌ以下が目標とされている。
【０００７】
このように、高度に清浄化された透析液は、透析液作製タンクやポンプ、ベッドサイドまでの回路、透析装置の消毒や清掃だけでは達成が困難であり、ダイアライザーに供給される直前に透析液清浄化フィルターを設置し、患者に入る直前で、エンドトキシンをカットすることが広く行われている。
【０００８】
この透析液清浄化フィルターには、ダイアライザーをそのまま転用したり、一般的に使われている限外濾過フィルターが多く用いられている。しかしながら、血液透析治療における透析液流量は５００ｍＬ／ｍｉｎであり、使用する膜の透水性が低いと、透析液清浄化フィルターによる圧力損失が大きく、透析装置のポンプ容量を越えてしまい、ポンプの故障や、異常背圧による装置の停止トラブルを起すことがあった。
【０００９】
従来、透析液清浄化フィルターとしても使用可能と思われるポリスルホン中空繊維膜およびその製造方法が開示されている。（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この中空繊維膜は、内表面の緻密層の細孔径が小さく、透析液ろ過を長時間実施すると目詰まりを起こし、圧力損失が大きくなる問題がある。また、ポリエチレングリコールを非溶媒として使用しているため、製膜溶液の粘度が高くなりすぎ、ノズルからの吐出異常が発生しやすい。また、比較的分子量の高いポリエチレングリコールを使用するため、出来上がった中空糸膜にポリエチレングリコールが残留しやすく、これを洗浄除去することが困難である等の問題があった。
【００１０】
【特許文献１】
特許第２７０３２６６号公報（第１−６頁）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、透析液清浄化用中空糸膜において、透析装置のポンプ負荷が少く、高い透水性と吸着による高いエンドトキシン除去性能を有し、安全性の高い透析液を供給できる透析液清浄化中空糸膜およびその製造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、高い透水性とエンドトキシン除去性能を有する下記（１）乃至（２）の透析液清浄化中空糸膜およびその製造方法である。
（１）疎水性高分子よりなり、内径が１５０μｍ以上４００μｍ以下、膜厚が２５μｍ以上１００μｍ以下、透水性が８００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上１６００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下、アルブミンのふるい係数が０．０４以上、０．３以下であり、かつ分子量７万のデキストランの篩い係数が０．５以上１．０以下であり、濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であることを特長とする透析液清浄化用中空糸膜。
（２）疎水性高分子、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液を、芯液に水溶液を用いる乾湿式紡糸により得られる中空糸膜の製造方法において、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７０重量％〜１３０重量％とし、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下とし、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることを特徴とする（１）の透析液清浄化中空糸膜の製造方法、である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
エンドトキシンは疎水性高分子表面に吸着する性質を有しており、本発明の透析液清浄化用中空糸膜は、エンドトキシンを吸着させるために疎水性高分子よりなる。疎水性高分子としては、ポリスルホン系ポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレートなどが挙げられるが、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系ポリマーが、成型性、エンドトキシン吸着性に優れ好適に使用できる。また、ポリスルホン系ポリマーの中では、ガラス転移温度がより高く、耐熱性、耐薬品性に優れるポリエーテルスルホンが、特に好ましい。一方、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの親水性高分子を添加すると水濡れ性は向上するが、エンドトキシンの吸着性が低下するため、本発明の中空糸膜およびその製造においては添加しない方が好ましい。
【００１５】
使用する中空糸膜モジュールの形状により、中空糸膜の内径の最適値は異なる。小型モジュールの場合、単位モジュール体積あたりの膜面積が大きく出来る点で中空糸内径が小さい方が有利である。モジュールが大きくなると、それに従って中空糸膜が長くなり、中空糸膜内部を通過する透析液の圧力損失が大きくなり、分離効率が低下するので中空糸内径を大きくする必要がある。本発明において、中空糸膜の内径は１５０μｍ以上４００μｍ以下である。さらに、１８０μｍ以上とすることで、中空糸内部を通過する透析液の圧力損失を低下させることができるので好ましく、３００μｍ以下とすることで、単位モジュール体積あたりの膜面積を大きく出来るので好ましい。
【００１６】
本発明において、中空糸膜の膜厚は２５μｍ以上１００μｍ以下である。透析液清浄化用中空糸膜の場合、通常外圧式濾過（中空糸膜の外側から内側に濾過）が用いられることが多く、膜厚を２５μｍより大きくすることで、外圧により中空糸膜が潰れてしまうことを防ぐことができる。また、膜厚を１００μｍ以下にすることで、単位モジュール体積あたりの膜面積を大きく出来るので好ましい。膜厚を大きくすることで透析液が膜内部を通過する時の接触面積を増加させ、エンドトキシン除去性能を向上することが出来、中空糸膜の耐圧性も向上することができるが、一方中空糸外径が太くなり、単位モジュール体積あたりに充填できる中空糸本数が少なくなり濾過面積が小さくなるので、中空糸膜の膜厚は３５μｍ以上８０μｍ以下がさらに好ましい。４５μｍ以上６０μｍ以下が特に好ましい。
【００１７】
本発明において、中空糸膜の透水性は３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上、１６００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下である。中空糸膜の透水性が３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇより小さいと、透析液をろ過する時の圧力損失が大きくなり、透析装置のポンプ負荷が大きくなる。また、圧力損失を下げるために膜面積を大きくすると、モジュールが大型化する。一方、中空糸の透水性が１６００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇを超えると、圧力損失は低下し膜面積を小さくすることができるが、膜細孔径がエンドトキシンの阻止可能な範囲を超えて大きくなり、エンドトキシンが透過しやすくなる。中空糸膜の透水性は４００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上がより好ましく、５００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上が特に好ましい。
【００１８】
本発明の中空糸膜のアルブミンの篩い係数は０．０４以上０．３以下である。アルブミンは分子量６７０００の球状たんぱく質であるが、アルブミンの篩い係数を、小さくすることは、膜の細孔径を小さくすることを意味し、エンドトキシンの透過を防ぐ点から好ましいが、細孔径を小さくすると、透水性も一緒に下がる傾向にある。アルブミンの篩い係数を０．０４以上とすることで、中空糸膜の透水性を容易に前記範囲（３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上）とすることができる。一方、細孔径を大きくすると透水性は向上するが、エンドトキシンが透過しやすくなることがある。エンドトキシンの透過を防ぐためには、アルブミンの篩い係数を０．３以下とすることが好ましい。一般にエンドトキシンの分子量は数千から１００万程度と言われており、アルブミンが通過できる膜では、細孔のサイズ的にエンドトキシンが通過できると考えられるが、本発明の中空糸膜の場合、エンドトキシンの除去のほとんどが吸着による効果である。細孔径を大きくすることで、透水性も向上するので、アルブミンの篩い係数は０．０６以上がより好ましく、０．１０以上とすることが特に好ましい。
【００１９】
本発明の中空糸膜の分子量７万のデキストランの篩い係数は０．５以上１．０以下である。分子量７万のデキストランとアルブミン（分子量６７０００）は分子量が近いにも拘らず、篩い係数が２つの溶質間で異なる。その理由はわからないが、本発明の中空糸膜において透水性が高く、かつエンドトキシン除去性能が高い特長を発揮する原因と考える。分子量７万のデキストランの篩い係数を小さくするとは、膜の細孔径を小さくすることを意味するが、同時に透水性が低下するため、分子量７万のデキストランのふるい係数を０．５以上とすれば透水性を前記範囲（３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上）に設定しやすくなる。なお篩い係数は、その定義から１．０を超えることはない。
【００２０】
本発明の中空糸膜は濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であることを特徴とする。ろ液のエンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であるとは、ろ液中に実質的にエンドトキシンを含まないことを意味し、安全な透析液を供給できるので好ましい。
【００２１】
また、本発明は疎水性高分子、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液を、芯液に水溶液を用いる乾湿式紡糸により得られる中空糸膜の製造方法において、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７０重量％〜１３０重量％とし、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下とし、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることにより得られる透析液清浄化中空糸膜の製造方法である。
【００２２】
溶媒は、非プロトン系有機溶媒が好ましく、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。
【００２３】
非溶媒は、溶媒とは混じりあうが、疎水性高分子を溶解しない物質であり、一般的にアルコール類や水が用いられるが、本発明ではトリエチレングリコールを使用する。前記溶媒を使用した際、トリエチレングリコールは、製膜溶液中に高い比率で混入できる。本発明において、トリエチレングリコールの製膜溶液中の溶媒に対する割合を７０重量％〜１３０重量％とすることで、出来上がった膜の細孔径を小さくしてエンドトキシンの通過を防ぎ、かつ多孔度を高めることで、透水性を高めることが出来る。また、トリエチレングリコールは、一般的に非溶媒に用いられるポリエチレングリコールに比べ分子量が低く、製膜溶液の粘度を低くできるため可紡性が高い。また、紡糸後の中空糸膜に残留した場合の洗浄による除去効率が高い。
【００２４】
製膜溶液のポリマー濃度は、疎水性高分子の種類や重合度により一概に決まらないが、ポリスルホン系ポリマーの場合は２０重量％前後、特に１５重量％から２５重量％の範囲が好ましい。
【００２５】
本発明の中空糸膜は、一般的な乾湿式紡糸法により製造されるが、製膜溶液をノズルから押し出す際の、ノズル温度は、中空糸の可紡性や出来上がった中空糸膜の性能に大きな影響を与える。本発明の場合、ノズル温度は６０℃以上９０℃以下が好ましい。ノズル温度を高くすることで、中空糸膜内表面のスキン層部分の厚みを下げ、出来上がった膜の細孔径を大きくし、透水性を高めることができるが、芯液に水溶液を使用するので、ノズル温度を１００℃以上とすると、芯液が沸騰してしまい紡糸ができなくなる。また９０℃を超えると、沸騰はしないが、芯液中に溶け込んでいる気体が泡となって発生し、紡糸中の糸切れの原因となることがある。また、本発明の製膜溶液は、非溶媒であるトリエチレングリコールを多量に含むため、製膜溶液の粘度が比較的高く、ノズル温度が６０℃を下回ると、製膜溶液の粘度が高いためノズルからの吐出状態が不良となりやすい。
【００２６】
芯液は、水あるいは、水と溶媒および非溶媒の混合溶液を用いることが出来る。芯液は、ノズルから製膜溶液と一緒に吐出されるので、芯液の組成は中空糸膜内表面のスキン層形成と、出来上がった中空糸膜の性能と構造に大きな影響を与える。一般的に芯液の溶媒濃度を高めることで、細孔径は大きくなる。本発明の場合、使用する疎水性高分子の種類、製膜溶液の組成、ノズル温度により、同じ芯液濃度でも得られた中空糸膜の性能は異なるので、目標性能によって最適な芯液濃度を決定することが好ましいが、水の比率を５０重量％以下とすると、内表面の凝固が極端に遅くなり、内表面の細孔径が大きくなり、エンドトキシン除去性能が低下することがある。
【００２７】
乾湿式紡糸におけるエアギャップ長は、出来上がった膜の構造と性能に大きな影響を与える。本発明におけるエアギャップ長は５ｃｍ以上６０ｃｍ以下である。エアギャップ長を５ｃｍより長くすることで、中空糸膜外側表面のスキン層形成を防ぐことができ、アルブミンの篩い係数を低く保ったまま、透水性を高めることができる。これは外表面スキン層が透水性に対して抵抗となるためと考えられる。ただし、６０ｃｍを超えると、重力によってノズル直下の糸切れが増え、また複数本の中空糸を同時に紡糸するときに、エアギャップ部で、吐出した中空糸が融着することがある。
【００２８】
本発明において、凝固浴の温度もまた、中空糸の性能に大きな影響を与える重要な因子である。本発明の凝固浴温度は５０℃以上８０℃以下である。凝固浴の温度を５０℃以上に高めることでアルブミンの篩い係数を低く保ったまま透水性の高い膜を得ることが出来る。凝固浴温度は、エアギャップ部での中空糸膜形成に影響を与えると考えられる。すなわち、凝固浴温度を高くすることでエアギャップ部温度も上昇し、これにより吐出された製膜溶液の相分離が促進され、中空糸膜外側表面のスキン層の形成を抑制するとともに、中空糸膜内部の支持層部分の抵抗を下げる効果があると考えられる。８０℃を超えると、作業効率や安全性が低下する可能性がある。
【００２９】
本発明で得られた中空糸膜は、中空糸膜内表面にスキン層を有するが、ＳＥＭによる一万倍による観察で、細孔を認める。すなわち、膜の細孔サイズとしては、比較的大きな分子を透過させることができる膜である。このことは、分子量７万のデキストランの篩い係数が０．５を超える値を持つことからも明らかである。それにも拘らず、高いエンドトキシンの除去性能を有することから、この膜のエンドトキシン分離機構が篩い分けではなく、主に膜への吸着によるためと考えることが出来る。また、本発明の中空糸膜は、膜断面中にスポンジ構造とボイド構造の両方を持ち、外表面には０．１μｍ程度の細孔を認める。このような構造を持つことが、高い透水性とエンドトキシン除去性能を両立した中空糸膜を得るための好適な条件である。さらに透水性、アルブミンふるい係数、分子量７万のデキストランのふるい係数、エンドトキシンの除去性能を本発明の範囲とするために、芯液の濃度、ノズル温度、エアギャップ長、凝固浴温度の最適化が必要となるが、当業者であれば本明細書の記載内容によって最適条件の探索は容易に実施できる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
【００３１】
（中空糸の内径、外径、膜厚の測定）
本発明において、中空糸膜の内径、外径および膜厚は、使用状態、すなわち水に濡れた状態で測定する。５本以上の中空糸の内径を測定し、これの平均値を中空糸内径とする。同時に同一中空糸の外径を測定し、平均外径と平均内径の差の１／２を膜厚とする。
【００３２】
（中空糸膜の透水性の測定）
透水性の測定に関しては、以下の手順で実施する。
中空糸膜を所定本数充填した中空糸膜モジュールを作製する。計算に用いる中空糸膜面積は、測定方法を前記した中空糸外径（ＯＤ）基準とし、接着部分を除いた有功長（Ｌ）から有効膜面積を計算する。中空糸膜外側にＦｅｅｄ液入口を一箇所、中空糸膜内側に濾液出口を一箇所設ける。予め純水にて、中空糸膜およびモジュール内に充填し、内部の空気を除去する。３７℃に加温したモジュールに、３７℃純水を、５００±１０ｍＬ／ｍｉｎで送液する。濾液出口を大気開放し、Ｆｅｅｄ液入口の圧力を測定する（Ｐ１）。この時、圧力測定ポイントで水頭圧差が生じないように、大気開放した濾液出口、Ｆｅｅｄ液入口圧力測定ポイントの高さを調節する。次に、中空糸膜を充填していないモジュール（Ｐ１測定と同一のケース）と同一回路を接続し、同様に５００±１０ｍＬ／ｍｉｎで３７℃純水を送液し、この時のＦｅｅｄ液入口圧力を測定する（Ｐ２）。ここで、（Ｐ１−Ｐ２）は、中空糸膜で純水をろ過した時の正味の膜間圧力差である。次に下記式により中空糸膜の透水性（ＵＦＲ）を計算する。
ＵＦＲ＝５００（ｍＬ／ｍｉｎ）×６０（ｍｉｎ／ｈｒ）÷Ａ（ｍ２）÷（Ｐ１−Ｐ２）（ｍｍＨｇ）
ここでＡ（ｍ２）＝ＯＤ×Ｌ×中空糸本数
【００３３】
（ふるい係数の測定）
ふるい係数は以下の方法により測定する。
中空糸膜を所定本数充填した中空糸膜モジュールを準備する。中空糸膜内側にＦｅｅｄ液の入口、出口を設け、中空糸膜外側に濾液出口を設け、測定前に予め純水でプライミングし、モジュール内の空気を除去した後３７℃で保温する。Ｆｅｅｄ側に、３７℃溶液を膜面積１ｍ２あたり２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、膜面積１ｍ２あたり３０ｍＬ／ｍｉｎの割合でろ過する。ろ過されなかったＦｅｅｄ液はモジュールの中空糸内側に設けたＦｅｅｄ液出口から外部に流出する。ろ過開始後３０ｍｉｎ後に、Ｆｅｅｄ液入口濃度（Ｃｉ）、Ｆｅｅｄ液出口濃度（Ｃｏ）、濾液濃度（Ｃｆ）を測定し、以下の式によりふるい係数（Ｓ．Ｃ．）を測定する。
Ｓ．Ｃ．＝２×Ｃｆ÷（Ｃｉ＋Ｃｏ）
溶質や膜の種類により、溶質が膜に吸着し、物質収支が合わないことがあるが、本発明の目的上、濾液中に含まれる溶質濃度が重要であり、ふるい係数の測定は上記式で行う。
溶質にアルブミンを用いる時にはｐＨを７．５±１に調整したリン酸バッファーに１．０重量％の濃度となるようアルブミン（例えば、ナカライテスク 牛血製アルブミン（Ｆ−Ｖ））を溶解する。濃度は、波長２８０ｎｍのＵＶ吸光度により測定する。
分子量７万のデキストランを溶質に用いる時は０．０１ 重量％の濃度となるように純水に溶解し濃度はアンズロン硫酸法により測定する。
【００３４】
（エンドトキシン阻止性能の測定）
エンドトキシン除去性能は以下のように測定する。
中空糸膜を所定本数充填したモジュールを準備する。モジュールの中空糸外側にＦｅｅｄ液入口を１箇所、モジュールの中空糸内側に濾液出口を一箇所設け、測定前に予め純水でプライミングし、モジュール内の空気を除去した後。３７℃で保温する。Ｆｅｅｄ側に、３７℃の純水を、膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎの割合で送液し、全量ろ過する。回路やケースに付着したエンドトキシンによる測定誤差を無くすため、５時間ろ過を続ける。エンドトキシン濃度を１万〜１０万ＥＵ／Ｌになるように純水に溶解したエンドトキシン水溶液を、中空糸膜面積１ｍ２あたり、５００ｍＬ／ｍｉｎの濾過速度で、１０Ｌろ過させた時の濾液中のエンドトキシン濃度を測定する。エンドトキシン濃度は、リムルステストワコー（和光純薬）を使用して測定する。
【００３５】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住友化学工業（株）製４８００Ｐ）２０重量部、トリエチレングリコール（三井化学（株）製）４０重量部、及びＮ−メチル２−ピロリドン（三菱化学（株）製）４０重量部を混合、５時間攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。この時のＮ−メチル２−ピロリドンに対するトリエチレングリコールの比率は１００重量％である。この製膜溶液を減圧脱泡後、外径３００μｍ、内径２００μｍの環状ノズルより３．０ｍｌ／ｍｉｎの速度で、ノズル温度７０℃、内部凝固液（ＲＯ水９０重量部、トリエチレングリコール５重量部、Ｎ−メチル２−ピロリドン５重量部）２．５ｍｌ／ｍｉｎを導入しながら、エアギャップ管内に押し出した。３００ｍｍの空中走行後、７５℃の凝固浴に導いて凝固させ、６０ｍ／ｍｉｎの速度で中空糸を巻き取った。この時のノズルドラフトは０．８であった。その後８０℃、１時間の遠心熱水洗浄で残存溶媒とトリエチレングリコールを除去し、外径２９８μｍ、内径１９５μｍ、膜厚５１．５μｍの中空糸を得た。可紡性は良好で、２４時間の紡糸中、吐出不良、糸切れなどの問題はなかった。得られた中空糸膜１．５ｇを１００ｍＬの純水中に７０℃、１ｈｒ浸漬し、得られた溶出液をガスクロマトグラフィーで分析したが、溶媒であるＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。
【００３６】
該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してスポンジ構造とボイド構造が認められた。外表面は０．１μｍ程度の細孔が認められた。
【００３７】
（比較例１）
非溶媒をポリエチレングリコール（分子量６００）に変更した以外は、実施例１と同じ条件で紡糸した。非溶媒をポリエチレングリコールとしたため、製膜溶液の粘度が上昇し、２４時間の紡糸中、ノズルからの吐出不良のため、糸切れが合計５回発生したが、外径２９４μｍ、内径１９２μｍ、膜厚５１μｍの中空糸を得た。実施例１と同様に溶出試験を実施したところ、Ｎ−メチル２−ピロリドンは検出されなかったが、中空糸重量あたり６ｐｐｍのポリエチレングリコールが検出された。非溶媒にポリエチレングリコールを使用すると、分子量が大きいため同条件で中空糸を洗浄しても残留しやすく、また、紡糸原液の粘度が高くなるためノズル背圧が上昇し、紡糸性が低下した。
該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍でも細孔が認められず、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層の外側には、ボイドを認めず、全体がスポンジ構造であった。外表面は０．１μｍ程度の細孔が認められた。
【００３８】
（比較例２）
ポリエーテルスルホン２０重量部、トリエチレングリコール３０重量部、及びＮ−メチルピロリドン（三菱化学（株）製）５０重量部を混合した以外は、実施例１と同様に紡糸を行い、外径３０２μｍ、内径２００μｍ、膜厚５１μｍの中空糸を得た。可紡性は良好で、２４時間の紡糸中、吐出不良、糸切れなどの問題はなかった。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。
【００３９】
該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍でも細孔が認められず、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は０．１μｍ程度の細孔が認められた。
【００４０】
（比較例３）
凝固浴温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径２９８μｍ、内径２０２μｍ、膜厚４８μｍの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面と外表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は１万倍でも細孔は認められなかった。
【００４１】
（比較例４）
エアギャップ長を３ｃｍとした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径２９９μｍ、内径１９９μｍ、膜厚５０μｍの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面と外表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は１万倍でも細孔は認められなかった。
【００４２】
（比較例５）
芯液の組成をＲＯ水４０重量部、Ｎ−メチルー２−ピロリドン３０重量部、トリエチレングリコール３０重量部とした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径３００μｍ、内径１９９μｍ、膜厚５０．５μｍの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をＳＥＭで観察したところ、中空糸の内表面には１万倍で０．１μｍの大きさの細孔が認められ、断面観察では、明確なスキン層は認められず、断面はほぼ全域にわたってスポンジ構造であった。
【００４３】
（参考例１）
ポリエーテルスルホン２０重量部、トリエチレングリコール５０重量部、及びＮ−メチルピロリドン（三菱化学（株）製）３０重量部を混合し、５時間攪拌したが、均一透明な製膜溶液を得ることができず紡糸が出来なかった。非溶媒の比率が高すぎるため、相分離し、均一な溶液にならなかったためと考えられた。
【００４４】
（参考例２）
ノズル温度を９５℃とした以外は実施例１と同様に紡糸を実施したが、ノズル吐出部でエアーが発生し、頻繁にノズル直下で糸切れが発生し、中空糸膜を採取できなかった。ノズル温度が高すぎ、芯液から溶解していた気体が発生したため可紡性が著しく低下したと考えられた。
【００４５】
（参考例３）
エアギャップを１ｍとした以外は実施例１と同様に紡糸を実施したが、ノズル直下で頻繁に糸切れが発生し中空糸膜を採取できなかった。エアギャップが長すぎ、糸が重力に耐え切れなかったためと考えられた。
【００４６】
（実施例２）
実施例１で得られた中空糸膜を約１万本充填したモジュールを作製した。外径基準の膜面積は１．７ｍ２であった。膜性能を評価したところ、透水性（ＵＦＲ）は７００ｍｌ／ｈｒ・ｍ２・ｍｍＨｇ、アルブミンの篩係数は０．１５、分子量７万のデキストランのふるい係数は０．８９、エンドトキシン阻止実験の濾液側ＥＴ濃度は≦１．０ＥＵ／Ｌであり、濾液側にエンドトキシンは検出されなかった。
【００４７】
（比較例６〜１０）
比較例１から５で得られた中空糸膜を用い、実施例２と同様にモジュールを作製し、膜性能を評価した。結果を表１に示す。
【００４８】
（比較例１１）
市販の血液透析膜である、セルローストリアセテート製ダイアライザー（ＦＢ−１５０Ｆ、ニプロ（株））を用い、実施例２と同様に膜性能を評価した。結果を表１に示す。
【００４９】
（比較例１２）
市販の透析膜である、ポリスルホン製ダイアライザー（ＰＳ−１．６ＵＷ、川澄化学（株））を用い、実施例２と同様に膜性能を評価した。結果は表１に示す通り、エンドトキシン阻止実験において、濾液側にエンドトキシンの通過が認められた。市販のポリスルホン製ダイアライザーは親水性高分子であるポリビニルピロリドンが含まれており、疎水性が低いため、エンドトキシンの吸着性能が低いと考えられた。
【００５０】
【表１】
（実施例３および比較例１３〜１７）
実施例２および比較例５から１２の膜性能評価のエンドトキシン阻止実験において、濾液側にエンドトキシンが検出されなかった６種類のモジュールを使用して、エンドトキシン除去ランニングテストを実施した。０．２μｍの微粒子カットフィルターにてろ過した水道水を、それぞれのモジュールに３７℃で１０００ｍＬ／ｍｉｎの割合で送液し、全量ろ過を１週間連続して行った。実験中、毎日、送液中、濾液中のエンドトキシン濃度を測定し、エンドトキシン阻止性能を評価すると共に、Ｆｅｅｄ液入口圧力を測定し、モジュールの目詰まりを評価した。送液中のエンドトキシン濃度は期間中、２０００〜３０００ＥＵ／Ｌで安定していた。また、ろ過を開始してから入口圧が２００ｍｍＨｇを超えるまでの時間を測定した。これは一般の透析液供給装置のポンプに負荷を与えない安定運転時の圧力上限を意味する。また、入口圧力が７５０ｍｍＨｇを超えた時点で実験を中止した。結果を表２に示す。この中で、実施例３は一週間の連続ろ過実験中、入口圧力は２００ｍｍＨｇ以下に保たれ、ろ液ＥＴ濃度も検出限界以下であった。一方、比較例１４〜１７は、ろ液ＥＴ濃度は低いものの、入口圧力が７５０ｍｍＨｇを超えたため一週間の連続ろ過ができなかった。比較例１３は、一週間後の入口圧力は７５０ｍｍＨｇ以下であったが、１２５時間後に入口圧力が２００ｍｍＨｇを超えてしまった。
【００５２】
【表２】
【発明の効果】
本発明の中空糸膜は、透水性能、エンドトキシン除去性能が高く、透析装置に負担を与えることなく、高度に清浄化された透析液を供給することができる。また、本発明の中空糸膜製造方法により、前記特徴を有する中空糸膜の製造が可能となる。
Claims (2)
- 疎水性高分子よりなり、内径が１５０μｍ以上４００μｍ以下、膜厚が２５μｍ以上１００μｍ以下、透水性が３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上１６００ｍｌ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下、アルブミンのふるい係数が０．０４以上０．３以下であり、分子量７万のデキストランのふるい係数が０．５以上１．０以下であり、濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であることを特徴とする透析液清浄化用中空糸膜。
- 疎水性高分子、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液を、芯液に水溶液を用いる乾湿式紡糸により得られる中空糸膜の製造方法において、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７０重量％〜１３０重量％とし、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５ｃｍ以上６０ｃｍ以下とし、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることを特徴とする請求項１記載の透析液清浄化中空糸膜の製造方法。
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