JPH11322702A - Production of optically active hydroxamic acid derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To efficiently produce the subject derivative useful as a synthetic intermediate for medicines, etc., in a high optical purity by using inexpensive, mild and safe reagents by reacting a reactional product of hydroxylamine or its salt with a fatty acid ester with a specific optically active halide derivative in the presence of a base. SOLUTION: (A) The reactional product of (i) hydroxylamine or its salt with (ii) a fatty acid ester (preferably a lower alkyl ester of acetic acid) is reacted with (B) an optically active 1-arylethyl halide derivative represented by formula I [L is a halogen; Ar is an aryl or a heteroaryl; X is H, a halogen, a 1-4C alkyl or the like; (n) is 1-3] in the presence of a base to carry out an etherifying reaction accompanied by inversion of configuration. Thereby, the objective derivative represented by formula II (R is a lower alkyl) is obtained. The components (i) and (ii) are preferably reacted in a mixed solvent of methanol-water to produce the reactional product.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬等の合
成中間体として有用な光学活性なヒドロキサム酸誘導
体、あるいはその加水分解物である光学活性なアリール
エトキシアミン誘導体の製造方法に関する。The present invention relates to a method for producing an optically active hydroxamic acid derivative useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, or an optically active arylethoxyamine derivative which is a hydrolyzate thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来、農薬の合成中間体として有用な１
−アリールエトキシアミン誘導体の製造方法としては、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと１−アリールエチルハラ
イド誘導体を反応させ得られるオキシフタルイミド体を
ヒドラジン水和物で処理する方法｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ，５１，４２，１１４７３−１１４８８（１９９
５）｝、Ｎ−ヒドロキシウレタンと１−アリールエチル
ハライド誘導体を反応させ得られるカルベトキシハイド
ロキサメート誘導体を加水分解する方法｛Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ．，４５，１３８１−１３９５（１９
６２）｝、１−アリールエチルアルコール誘導体にクロ
ラミンを反応させ直接製造する方法｛Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１０，５５６−５６４（１９６７）｝、あるい
はアセトンオキシムと１−アリールエチルハライド誘導
体を反応させ得られるアセトキシム誘導体を酸により加
水分解する方法｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２３，４４
４１（１９６７），Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ Ｖ
ｏｌ．III,１７２（１９５５）｝などが知られている。
しかしながら、これらの方法には原料が高価である、操
作性が悪い、あるいは爆発性を有する試薬を用いる必要
があるなど、必ずしも経済的に十分な方法とは言えなか
った。また、光学活性体を製造する場合、通常その反応
中、酸や塩基あるいは熱などによりラセミ化が伴うこと
が多い。その場合ラセミ体を製造した後に晶析などで光
学分割する方法が採られるが、操作が煩雑になり収率も
低下する為経済的に好ましくない。2. Description of the Related Art Conventionally, 1 useful as a synthetic intermediate for pesticides.
-As a method for producing an arylethoxyamine derivative,
A method of treating an oxyphthalimide obtained by reacting N-hydroxyphthalimide with a 1-arylethyl halide derivative with hydrazine hydrate {Tetrahedr}
on, 51 , 42, 11473-11488 (199
5) Method for hydrolyzing a carbethoxyhydroxamate derivative obtained by reacting N-hydroxyurethane with a 1-arylethyl halide derivative {Helv. C
him. Acta. , 45, 1381-1395 (19
62) {Method of producing directly by reacting chloramine with 1-arylethyl alcohol derivative} Med. Ch
em. , 10 , 556-564 (1967)} or a method of hydrolyzing an acetoxime derivative obtained by reacting acetone oxime with a 1-arylethyl halide derivative with an acid {Tetrahedron, 23 , 44}
41 (1967), Org. Synth. Coll V
ol. III, 172 (1955)} and the like.
However, these methods are not always economically sufficient because the raw materials are expensive, the operability is poor, or an explosive reagent must be used. When an optically active substance is produced, racemization often accompanies an acid, a base, heat, or the like during the reaction. In this case, a method of producing a racemate and optically resolving it by crystallization or the like is employed.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性な１−アリールエトキシアミン誘導体、あるいはそ
の前駆体である光学活性なヒドロキサム酸誘導体を安価
に、より穏和な条件かつ安全な試薬を使用して、高い光
学純度で効率よく製造する方法を提供することにある。An object of the present invention is to provide an optically active 1-arylethoxyamine derivative or its precursor, an optically active hydroxamic acid derivative, at low cost, under milder conditions and with a safer reagent. It is an object of the present invention to provide a method for efficiently producing a high-purity product by using the method.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（II）の
光学活性なヒドロキサム酸誘導体の新規な製造方法を見
いだし、本発明を完成するに至った。すなわち本発明の
要旨は、ヒドロキシルアミン又はその塩と、脂肪酸エス
テルとの反応物に、下記一般式（Ｉ）Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a novel method for producing an optically active hydroxamic acid derivative represented by the following general formula (II). Was completed. That is, the gist of the present invention is to provide a reaction product of hydroxylamine or a salt thereof and a fatty acid ester with the following general formula (I)

【０００５】[0005]

【化４】 Embedded image

【０００６】（上記一般式中、Ｌはハロゲン原子を表
し、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を示し、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキル
基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のハロアルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルコ
キシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のハロアルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ の
アルキルチオ基、Ｃ₂ −Ｃ₆ のアルキニルオキシ基、シ
アノ基、ニトロ基またはアリール基を表し、ｎは１から
３の整数を表し、ｎが２または３の時、Ｘは同じでも異
なっていてもよく、また隣接する２つの置換基が一緒に
なってアリール環またはヘテロアリール環と縮合環を形
成してもよい。）で表される光学活性な１−アリールエ
チルハライド誘導体を、塩基の存在下、反応させて、立
体配置の反転を伴うエーテル化を行うことを特徴とする
下記一般式（II）(In the above formula, L represents a halogen atom, Ar represents an aryl group or a heteroaryl group,
X is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group of C ₁ -C _4, haloalkyl group of C ₁ -C _4, alkoxy group of _{C 1 -C 4, C 1 -C} 4 haloalkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkylthio group, alkynyloxy group of C ₂ -C _6, and a cyano group, a nitro group or an aryl group, n represents an integer of 1 to 3, when n is 2 or 3, X is either the same or different And two adjacent substituents may together form a condensed ring with an aryl ring or a heteroaryl ring. Wherein the optically active 1-arylethyl halide derivative represented by the formula (1) is reacted in the presence of a base to effect etherification accompanied by inversion of the configuration.

【０００７】[0007]

【化５】 Embedded image

【０００８】（式中、Ａｒ、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）と
同一の意義を有し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示
される立体配置の反転した光学活性なヒドロキサム酸誘
導体の製造方法に存する。本発明はまた、一般式（II）
で示される光学活性なヒドロキサム酸誘導体を、その立
体構造を保持したまま加水分解することを特徴とする下
記一般式（III)で示される光学活性な１−アリールエト
キシアミン誘導体の製造方法にも関する。(Wherein Ar, X and n have the same meaning as in the general formula (I), and R represents a lower alkyl group). Lies in the manufacturing method. The present invention also provides a compound of the general formula (II)
Wherein the optically active hydroxamic acid derivative represented by the formula is hydrolyzed while maintaining its steric structure, and a method for producing an optically active 1-arylethoxyamine derivative represented by the following general formula (III): .

【０００９】[0009]

【化６】 Embedded image

【００１０】（式中、Ａｒ、Ｘおよびｎは前記一般式
（II）と同じ意義を有する。）(Wherein, Ar, X and n have the same meanings as in the general formula (II))

【００１１】[0011]

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いるヒドロキシルアミンまたはその塩として
は、ヒドロキシルアミン水溶液、硫酸ヒドロキシルアミ
ン、塩酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルア
ミンが挙げられるが、特にヒドロキシルアミン水溶液、
硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミンが安
定性及び価格の点から好ましい。これらヒドロキシルア
ミンまたはその塩はメタノール溶液の状態であってもよ
い。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below in detail.
Examples of the hydroxylamine or a salt thereof used in the present invention include an aqueous solution of hydroxylamine, hydroxylamine sulfate, hydroxylamine hydrochloride, and hydroxylamine oxalate.
Hydroxylamine sulfate and hydroxylamine hydrochloride are preferred in terms of stability and cost. These hydroxylamines or salts thereof may be in a methanol solution.

【００１２】ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ
る脂肪酸エステル類としては、例えばギ酸メチル、ギ酸
エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、
酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸フェニル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪
酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチル、安息
香酸メチル、安息香酸エチルが挙げられるが、操作性や
価格の面から酢酸メチル及び酢酸エチル等の酢酸の低級
アルキルエステル類が好ましい。上記のエステル類は、
ヒドロキシルアミンに対し、１当量から１０倍当量、好
ましくは１当量から２倍当量使用される。The fatty acid esters to be reacted with hydroxylamine or a salt thereof include, for example, methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate,
N-butyl acetate, isobutyl acetate, phenyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, methyl butyrate, ethyl butyrate, methyl isovalerate, ethyl isovalerate, methyl benzoate, methyl benzoate, and the like. From the viewpoint of cost, lower alkyl esters of acetic acid such as methyl acetate and ethyl acetate are preferred. The above esters are
It is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents to hydroxylamine.

【００１３】反応の際にはヒドロキシルアミン塩の中
和、あるいはヒドロキシルアミンとエステル類との反応
の平衡をずらすために、通常、塩基を存在させる。用い
る塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素化物；
ナトリウムエチラート、ｔ−ブトキシカリウムのような
アルカリ金属アルコラート類などが挙げられる。好まし
くはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素化物、
あるいはアルカリ金属水酸化物が挙げられる。これらの
塩基は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用い
てもよい。上記の塩基は、ヒドロキシルアミンの塩に対
し、１当量から１０倍当量、好ましくは１当量から３倍
当量使用される。In the reaction, a base is usually present in order to neutralize the hydroxylamine salt or shift the equilibrium of the reaction between hydroxylamine and esters. Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate,
Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as potassium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate,
Alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate;
Examples include alkali metal alcoholates such as sodium ethylate and potassium t-butoxide. Preferably alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate,
Alternatively, an alkali metal hydroxide may be used. These bases may be used alone or as a mixture of two or more. The above base is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, based on the salt of hydroxylamine.

【００１４】反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル
スルホキシド等の極性溶媒等の有機溶媒と水との混合溶
媒が用いられる。好ましくはアルコール類と水の混合溶
媒が用いられる。さらに好ましくはメタノールと水の
１：２０〜２０：１（容量比）混合溶媒が用いられる。
より好ましくはメタノールと水の１：２〜１０：１混合
溶媒が用いられる。反応温度は、通常−２０から５０
℃、好ましくは０から３０℃である。かくしてヒドロキ
シルアミンと脂肪酸エステルとの反応によりヒドロキサ
ム酸が生成するが、本発明方法は、生成するヒドロキサ
ム酸を単離することなく、反応混合物をそのまま前記一
般式（Ｉ）で示される光学活性な１−アリールエチルハ
ライドと反応させる。As a reaction solvent, benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; nitriles such as acetonitrile; a mixed solvent of water and an organic solvent such as a polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide. Can be Preferably, a mixed solvent of alcohols and water is used. More preferably, a mixed solvent of methanol and water in a ratio of 1:20 to 20: 1 (volume ratio) is used.
More preferably, a 1: 2 to 10: 1 mixed solvent of methanol and water is used. The reaction temperature is usually -20 to 50
° C, preferably from 0 to 30 ° C. Thus, the reaction between hydroxylamine and the fatty acid ester produces hydroxamic acid. However, according to the method of the present invention, the reaction mixture is directly used as the optically active compound represented by the general formula (I) without isolating the hydroxamic acid formed. React with arylethyl halide.

【００１５】前記一般式（Ｉ）において、Ａｒはフェニ
ル基、ナフチル基などのアリール基；ピリジル基または
チアゾリル基などのヘテロアリール基を示す。好ましく
はアリール基、さらに好ましくはフェニル基を表す。Ｘ
はアリール基またはヘテロアリール基の環に結合してい
る置換基であって、水素原子；フッ素原子、塩素原子、
臭素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基などのＣ₁ −Ｃ₄ のアルキル基；トリフ
ルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチ
ル基またはジクロロジフルオロエチル基などのＣ₁ −Ｃ
₄ のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｉｓｏ
−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などのＣ₁ −Ｃ₄ のア
ルコキシ基；またはトリフルオロメトキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基、またはジクロロジフルオロエトキシ基な
どのＣ₁ −Ｃ₄ のハロアルコキシ基；メチルチオ基、エ
チルチオ基などのＣ₁ −Ｃ₄ のアルキルチオ基；プロパ
ルギルオキシ基などＣ₂ −Ｃ₆ のアルキニルオキシ基；
シアノ基；ニトロ基；またはフェニル基などのアリール
基を示す。また、これらの置換基のうち隣接する二つの
置換基が一緒になってメチレンジオキシ基あるいはエチ
レンジオキシ基などとなりアリール環またはヘテロアリ
ール環と縮合環を形成してもよい。好ましくは、Ｘは水
素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ₂ のハロアルキル基または
Ｃ₁−Ｃ₂ のハロアルコキシ基を表す。さらに好ましく
はトリフルオロメチル基を表す。In the general formula (I), Ar represents an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group; a heteroaryl group such as a pyridyl group or a thiazolyl group. Preferably it represents an aryl group, more preferably a phenyl group. X
Is a substituent bonded to the ring of the aryl or heteroaryl group, and is a hydrogen atom; a fluorine atom, a chlorine atom,
Halogen atom such as bromine atom; methyl group, ethyl group, n
-Propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, s
C ₁ -C ₄ alkyl group such as ec- butyl group; trifluoromethyl group, difluoromethyl groups, C ₁ -C such as trichloromethyl group or dichlorodifluoromethane ethyl
₄ haloalkyl group; methoxy group, ethoxy group, iso
- propoxy group, n- alkoxy C ₁ -C _4, such as butoxy group; or a trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group or a haloalkoxy group having C ₁ -C _4, such as dichlorodifluoromethane ethoxy; methylthio group, ethylthio A C ₁ -C ₄ alkylthio group such as a group; a C ₂ -C ₆ alkynyloxy group such as a propargyloxy group;
An aryl group such as a cyano group; a nitro group; or a phenyl group. In addition, two adjacent substituents among these substituents may be combined to form a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or the like to form a condensed ring with an aryl ring or a heteroaryl ring. Preferably, X represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group or a C ₁ -C ₂ haloalkoxy group C ₁ -C _2. More preferably, it represents a trifluoromethyl group.

【００１６】ｎは１から３の整数を表す。好ましくは１
から２の整数を表す。Ｌはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子などのハロゲン原子を表す。好ましくは、塩素原
子、臭素原子を表す。さらに好ましくは塩素原子を表
す。一般式（Ｉ）で示される光学活性な１−アリールエ
チルハライド誘導体は新規化合物であって、例えば下記
反応式に従って製造される。N represents an integer of 1 to 3. Preferably 1
And represents an integer of 2. L represents a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. Preferably, it represents a chlorine atom or a bromine atom. More preferably, it represents a chlorine atom. The optically active 1-arylethyl halide derivative represented by the general formula (I) is a novel compound and is produced, for example, according to the following reaction formula.

【００１７】[0017]

【化７】 Embedded image

【００１８】（Ａｒ、Ｘ、ｎおよびＬは既に定義した通
りである。） 即ち、ケトン誘導体（IV）を微生物を用いた不斉還元
（例えば特開平８−２６６２９２）、あるいは光学活性
なリガンド共存下化学的不斉還元｛例えばＪ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５５１（１９８７）｝を行うこと
により光学活性なアルコール体（Ｖ）が得られる。次い
で適当なハロゲン化剤を用いることによりその立体を保
持したまま、あるいは反転を伴って光学活性な１−アリ
ールエチルハライド誘導体（Ｉ）に導くことができる。
一般に立体を保持したハロゲン化の場合ラセミ化を多く
伴うことがあり、本目的の場合反転を伴ったハロゲン化
が好ましい。例えばピリジンやトリエチルアミンのよう
な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドのようなハ
ロゲン化剤を処理することにより光学活性な１−アリー
ルエチルハライド誘導体（Ｉ）を得ることができる。ヒ
ドロキシルアミン又はその塩と脂肪酸エステルとの反応
物と一般式（Ｉ）で示される化合物との反応は、塩基の
存在下、通常、不活性溶媒中で行なわれる。(Ar, X, n and L are as defined above.) That is, the ketone derivative (IV) is asymmetrically reduced using a microorganism (for example, JP-A-8-266292), or in the presence of an optically active ligand. Chemical asymmetric reduction below {for example, J. Am. Am. C
hem. Soc. , 5551 (1987)} to give an optically active alcohol (V). Then, by using an appropriate halogenating agent, it is possible to lead to the optically active 1-arylethyl halide derivative (I) while maintaining its steric shape or with inversion.
In general, in the case of halogenation while maintaining the stereo, a lot of racemization may be accompanied, and in the case of this purpose, halogenation with inversion is preferred. For example, an optically active 1-arylethyl halide derivative (I) can be obtained by treating a halogenating agent such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. The reaction of the reaction product of hydroxylamine or a salt thereof with a fatty acid ester and the compound represented by the general formula (I) is usually carried out in the presence of a base in an inert solvent.

【００１９】用いられる塩基としては、無機塩基、有機
塩基のいずれでもよい。無機塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウムのようなア
ルカリ金属水素化物；金属ナトリウムのようなアルカリ
金属などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ
［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）、
１，５−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］ｎｏ
ｎ−５−ｅｎｅ（ＤＢＮ）、１，４−Ｄｉａｚａｂｉｃ
ｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ（Ｄｅｂｃｏ）の
ような３級アミン；ピリジン、ピコリンのような芳香族
塩基；ナトリウムエチラート、ｔ−ブトキシカリウムの
ようなアルカリ金属アルコラート類などが挙げられる。
好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素
化物、アルカリ金属水酸化物あるいはアルカリ金属アル
コラート類が挙げられ、さらに好ましくは水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等のカリウム塩類が挙げられる。これ
らの塩基は、前記一般式（Ｉ）で表される１−アリール
エチルハライド誘導体に対し、１倍当量から１０倍当
量、好ましくは１倍当量から５倍当量使用される。The base used may be either an inorganic base or an organic base. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Alkali metal hydrides such as potassium; alkali metal hydrides such as sodium hydride; alkali metals such as metal sodium. As the organic base, for example, triethylamine, 1,8-diazabicyclo
[5.4.0] undec-7-ene (DBU),
1,5-Diazabicyclo [4.3.0] no
n-5-ene (DBN), 1,4-Diazabic
tertiary amines such as yclo [2.2.2] octane (Debco); aromatic bases such as pyridine and picoline; alkali metal alcoholates such as sodium ethylate and potassium t-butoxy.
Preferred are alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydroxides and alkali metal alcoholates, and more preferred are potassium salts such as potassium hydroxide and potassium carbonate. These bases are used in 1- to 10-fold equivalent, preferably 1- to 5-fold equivalent, relative to the 1-arylethyl halide derivative represented by the above general formula (I).

【００２０】使用される溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエ
ーテル類；酢酸エチル等のエステル類；アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；アセ
トニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、酢酸、水などの極性溶媒等が挙げられ、その単一溶
媒であっても混合溶媒であっても良い。好ましくはエー
テル類、アルコール類あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドあるいは水などの極性溶
媒あるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。用いられる
溶媒は、１−アリールエチルハライド誘導体（Ｉ）に対
し重量にして１〜２０倍量、好ましくは１〜１０倍量使
用される。反応温度は室温から用いられる溶媒の沸点ま
で、好ましくは２０〜１５０℃にて行なわれる。Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether and dibutyl ether. Ethers such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone; Examples thereof include polar solvents such as dimethyl sulfoxide, acetic acid, and water, which may be a single solvent or a mixed solvent. Preferable examples include ethers, alcohols, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and water, and mixed solvents thereof. The solvent used is used in an amount of 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times the weight of the 1-arylethyl halide derivative (I). The reaction is carried out at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably at 20 to 150 ° C.

【００２１】反応をさらに良好に進行させる為、Ｔｅｔ
ｒａ−ｎ−ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄ
ｅ、Ｔｅｔｒａ−ｎ−ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ Ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆａｔｅ、Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓ
ｔｅａｒｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｕ Ｃｈｌｏｒｉｄｅな
どの通常一般に知られている相間移動触媒を適宜用いる
ことは効果的である。上記の相間移動触媒は、一般式
（Ｉ）で表される１−アリールエチルハライド誘導体に
対し、０．００１当量から０．０２当量、好ましくは
０．００１当量から０．０１当量まで使用される。In order to make the reaction proceed better, Tet
ra-n-butylammonium bromid
e, Tetra-n-butylammonium H
ydrogensulfate, Trimethyls
It is effective to appropriately use a generally known phase transfer catalyst such as tearlammonium chloride. The above phase transfer catalyst is used in an amount of 0.001 equivalent to 0.02 equivalent, preferably 0.001 equivalent to 0.01 equivalent based on the 1-arylethyl halide derivative represented by the general formula (I). .

【００２２】かくして立体の反転を伴うエーテル化が起
り、一般式（II）で示されるヒドロキサム酸誘導体が得
られる。一般式（II）に於てＡｒ、Ｘ及びｎは一般式
（Ｉ）と同一であり、Ｒは原料脂肪酸エステルの脂肪酸
残基に由来し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基
などのＣ₁ −Ｃ₄ のアルキル基；またはフェニル基を表
す。好ましくはメチル基を表す。Thus, etherification accompanied by steric inversion occurs, and the hydroxamic acid derivative represented by the general formula (II) is obtained. In the general formula (II), Ar, X and n are the same as those in the general formula (I), R is derived from a fatty acid residue of a raw material fatty acid ester, and is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group,
represents a or a phenyl group; an iso-propyl group, n- butyl group, an alkyl group of C ₁ -C _4, such as sec- butyl group. It preferably represents a methyl group.

【００２３】一般式（II）のヒドロキサム酸誘導体の光
学活性は、原料である一般式（Ｉ）のハライドと逆の光
学活性を示す。一般式（II）の光学活性なヒドロキサム
酸誘導体は、立体配置を保持したまま加水分解すると前
記一般式（III)で示される光学活性な１−アリールエト
キシアミン誘導体が得られる。The optical activity of the hydroxamic acid derivative of the general formula (II) is opposite to that of the halide of the general formula (I) as a raw material. When the optically active hydroxamic acid derivative represented by the general formula (II) is hydrolyzed while maintaining its steric configuration, the optically active 1-arylethoxyamine derivative represented by the general formula (III) is obtained.

【００２４】一般式（II）の光学活性なヒドロキサム酸
誘導体は、前記の方法で製造し、単離、精製後、加水分
解しても良いが、単離することなく反応生成液をそのま
ま加水分解しても、反応は良好に進行する。加水分解反
応は、不活性溶媒中で適当な酸あるいは塩基を用い、不
活性溶媒中で、比較的穏和な条件を採用して実施するこ
とにより、不斉炭素の立体配置を保持したまま効率良く
一般式（III)の化合物が得られる。用いられる酸あるい
は塩基は、ヒドロキサム酸誘導体（II）に対し通常、１
〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量使用される。反
応を収率良く短時間で進行させるためには酸を用いる方
が好ましい。The optically active hydroxamic acid derivative represented by the general formula (II) may be produced by the above-mentioned method, isolated and purified, and then hydrolyzed. Even so, the reaction proceeds well. The hydrolysis reaction is carried out efficiently using an appropriate acid or base in an inert solvent and employing a relatively mild condition in the inert solvent while maintaining the configuration of the asymmetric carbon. A compound of the general formula (III) is obtained. The acid or base used is usually 1 to the hydroxamic acid derivative (II).
It is used in an amount of 10 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents. In order to allow the reaction to proceed with good yield in a short time, it is preferable to use an acid.

【００２５】使用される酸の例としては、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機酸類；塩酸などのハロゲン化水素
酸類；塩化水素などのハロゲン化水素類；メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸あるいは硫酸などのスル
ホン酸類；ピリジン塩酸塩、ピリジン硫酸塩などの有機
塩基の酸付加塩；または塩化亜鉛、塩化鉄、塩化アルミ
ニウムなどのルイス酸などが挙げられる。好ましくはハ
ロゲン化水素酸類あるいはスルホン酸類が挙げられる。Examples of the acid used include organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; hydrohalic acids such as hydrochloric acid; hydrogen halides such as hydrogen chloride; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid. And sulfonic acids such as pyridine; acid addition salts of organic bases such as pyridine hydrochloride and pyridine sulfate; and Lewis acids such as zinc chloride, iron chloride and aluminum chloride. Preferred are hydrohalic acids and sulfonic acids.

【００２６】使用される塩基の例としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのような
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属
炭酸水素化物；ナトリウムエチラート、ｔ−ブトキシカ
リウムのようなアルカリ金属アルコラート類などが挙げ
られる。好ましくはアルカリ金属水酸化物である。Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydrogen and potassium bicarbonate; alkali metal alcoholates such as sodium ethylate and potassium t-butoxide. Preferably, it is an alkali metal hydroxide.

【００２７】使用する溶媒としては、一般式（II）の光
学活性なヒドロキサム酸誘導体の製造に用いられた溶媒
と同様の溶媒を使用することができる。特に、テトラヒ
ドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル等のエーテル類、アルコール類、水などの極性溶媒あ
るいはそれらの混合溶媒が好ましい。用いられる溶媒
は、ヒドロキサム酸誘導体（II）に対し重量にして通
常、１〜２０倍量、好ましくは１〜１０倍量使用され
る。反応は室温から用いられる溶媒の沸点まで、好まし
くは２０−１２０℃にて行うことができる。As the solvent to be used, the same solvents as those used for producing the optically active hydroxamic acid derivative of the general formula (II) can be used. In particular, ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether and dibutyl ether, alcohols, polar solvents such as water and the like, or mixed solvents thereof are preferable. The solvent used is usually used in an amount of 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times the weight of the hydroxamic acid derivative (II). The reaction can be carried out at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably at 20-120 ° C.

【００２８】一般式（III)で表される光学活性な１−ア
リールエトキシアミン誘導体の精製には蒸留を用いるこ
とができるが、適当な酸を用いて塩を形成し、その水溶
液を適当な有機溶媒を用いて洗浄してから適当な塩基を
用いて中和し、再度適当な有機溶媒を用いて抽出するこ
とにより、効率良く精製することができる。用いられる
酸は、１−アリールエトキシアミン誘導体（III）に対
し１〜２０倍当量、好ましくは１〜１０倍当量使用され
る。For the purification of the optically active 1-arylethoxyamine derivative represented by the general formula (III), distillation can be used. However, a salt is formed using a suitable acid, and the aqueous solution is converted to a suitable organic compound. By washing with a solvent, neutralizing with a suitable base, and extracting again with a suitable organic solvent, purification can be performed efficiently. The acid used is used in 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the 1-arylethoxyamine derivative (III).

【００２９】使用される酸の例としては、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機酸類；塩酸などのハロゲン化水素
酸類；塩化水素などのハロゲン化水素類；メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸あるいは硫酸などのスル
ホン酸類；ピリジン塩酸塩、ピリジン硫酸塩などの有機
塩基の酸付加塩；または塩化亜鉛、塩化鉄、塩化アルミ
ニウムなどのルイス酸などが挙げられる。好ましくはハ
ロゲン化水素酸類、より好ましくは塩酸が挙げられる。Examples of the acid used include organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; hydrohalic acids such as hydrochloric acid; hydrogen halides such as hydrogen chloride; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid. And sulfonic acids such as pyridine; acid addition salts of organic bases such as pyridine hydrochloride and pyridine sulfate; and Lewis acids such as zinc chloride, iron chloride and aluminum chloride. Preferred are hydrohalic acids, more preferably hydrochloric acid.

【００３０】使用される洗浄溶媒あるいは抽出溶媒とし
ては、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類などが挙げられ、その単一溶媒であっても混合
溶媒であっても良い。これらの溶媒のうち、ヘキサン、
ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が好ましい。Examples of the washing solvent or extraction solvent to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. And it may be a single solvent or a mixed solvent. Of these solvents, hexane,
Aliphatic hydrocarbons such as heptane are preferred.

【００３１】使用される塩基の例としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのような
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属
炭酸水素化物；ナトリウムエチラート、ｔ−ブトキシカ
リウムのようなアルカリ金属アルコラート類などが挙げ
られる。好ましくはアルカリ金属水酸化物が挙げられ
る。Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydrogen and potassium bicarbonate; alkali metal alcoholates such as sodium ethylate and potassium t-butoxide. Preferably, an alkali metal hydroxide is used.

【００３２】本発明方法により得られる光学活性なヒド
ロキサム酸誘導体（II）および光学活性な１−アリール
エトキシアミン誘導体（III）はいずれも新規であり、
例えば下記の如き工程により一般式（VI）で示される光
学活性なＮ−メチル−メトキシイミノ酢酸アミド誘導体
を合成する中間体として有用である。一般式（VI）で示
される化合物は、特願平８−３１５２７０に示される農
園芸用殺菌剤である。The optically active hydroxamic acid derivative (II) and the optically active 1-arylethoxyamine derivative (III) obtained by the method of the present invention are both novel,
For example, it is useful as an intermediate for synthesizing an optically active N-methyl-methoxyiminoacetic acid amide derivative represented by the general formula (VI) by the following steps. The compound represented by the general formula (VI) is a fungicide for agricultural and horticultural use disclosed in Japanese Patent Application No. 8-315270.

【００３３】[0033]

【化８】 （式中、Ａｒ、Ｘおよびｎは既に定義した通りであ
る。）Embedded image (Wherein, Ar, X and n are as defined above)

【００３４】[0034]

【実施例】次に本発明の実施例を挙げてさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。尚、実施例において
使用される化合物および得られた化合物の光学純度は、
光学活性ガスクロマトグラフィー｛カラム：ＣＨＲＯＭ
ＰＡＣＫ社製、Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ−β−２３６
Ｍ−１９，０．２５ｍｍ^* ５０ｍ、ＤＦ＝０．２５μ
ｍ、移動層：ヘリウム、カラム圧力：１５０ｋＰａ、ス
プリット比：５０：１｝により決定した。 実施例−１ ヒドロキシルアミン硫酸塩（８６７ｍｇ；１０．５６ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）の混合
懸濁液に酢酸エチル（２．０６ｍｌ；２１．１２ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに０℃で炭酸カリウム（１．４５９
ｇ；１０．５６ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温して終夜、
撹拌した。（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−クロロエタン（１．１１ｇ；５．３２ｍｏ
ｌ、光学純度：８７．０％ｅｅ）のジイソプロピルエー
テル（２ｍｌ）溶液を滴下し、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムブロミド（１０ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）を
加えた。７０℃にて２０時間撹拌した後２０℃に冷却
し、濃塩酸（３ｍｌ；３６．５ｍｍｏｌ）を滴下した後
５０℃に昇温し２時間撹拌した。冷却し水酸化ナトリウ
ムにて中和した後、ｎ−ヘキサンを加え分液し、有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し（Ｓ）−１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エトキシアミンを得た。ガス
クロマトグラフィーで分析したところ、収率は８７．７
％で、キラルカラム装着ガスクロマトグラフィーにより
光学純度を測定したところ、８４．４％ｅｅであり、光
学収率は９７．０％である。EXAMPLES Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention. However, the present invention is not limited to the following examples unless it exceeds the gist of the present invention. Incidentally, the optical purity of the compound used in the examples and the obtained compound is as follows:
Optically active gas chromatography column: CHROM
PACKEX, Cyclodextrin-β-236
M-19, 0.25mm ^* 50m, DF = 0.25μ
m, moving bed: helium, column pressure: 150 kPa, split ratio: 50: 1｝. Example-1 hydroxylamine sulfate (867 mg; 10.56 m
mol) of methanol (4 ml) and water (2 ml) in a mixed suspension of ethyl acetate (2.06 ml; 21.12 mmol).
l) and potassium carbonate (1.459) at 0 ° C.
g; 10.56 mmol) and the temperature was raised to room temperature overnight.
Stirred. (R) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -1-chloroethane (1.11 g; 5.32 mo)
1, optical purity: 87.0% ee) in diisopropyl ether (2 ml) was added dropwise, and tetra-n-butylammonium bromide (10 mg; 0.031 mmol) was added. After stirring at 70 ° C. for 20 hours, the mixture was cooled to 20 ° C., concentrated hydrochloric acid (3 ml; 36.5 mmol) was added dropwise, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 2 hours. After cooling and neutralizing with sodium hydroxide, n-hexane was added and the layers were separated, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine. As a result of analysis by gas chromatography, the yield was 87.7.
%, The optical purity measured by gas chromatography equipped with a chiral column was 84.4% ee, and the optical yield was 97.0%.

【００３５】実施例−２ （Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１
−クロロエタンをジイソプロピルエーテル溶液にせずに
加え、反応条件を７０℃にて６時間とした以外は実施例
−１で示した操作と同様にしたところ、（Ｓ）−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシアミンを
収率７８．９％、光学収率９６．７％ｅｅで得た。Example 2 (R) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -1
-Solution was carried out in the same manner as in Example 1 except that chloroethane was added to the diisopropyl ether solution without changing the reaction conditions to 70 ° C. for 6 hours.
(3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained with a yield of 78.9% and an optical yield of 96.7% ee.

【００３６】実施例−３ 酢酸エチルを１．０３ｍｌ（１０．５６ｍｍｏｌ）用い
た以外は、実施例−２と同様な操作を行なったところ、
（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エト
キシアミンを収率７３．２％、光学収率９６．８％ｅｅ
で得た。 実施例−４ 塩基として炭酸ナトリウムを１．１２ｇ（１０．５６ｍ
ｍｏｌ）用い、７０℃で６時間反応させた以外は、実施
例−２と同様な操作を行なったところ、（Ｓ）−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシアミンを
収率６４．６％、光学収率９６．５％ｅｅで得た。Example 3 The same operation as in Example 2 was carried out except that 1.03 ml (10.56 mmol) of ethyl acetate was used.
(S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained at a yield of 73.2% and an optical yield of 96.8% ee.
I got it. Example-4 1.12 g (10.56 m) of sodium carbonate as a base
mol), and the reaction was carried out at 70 ° C. for 6 hours.
(3-Trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained at a yield of 64.6% and an optical yield of 96.5% ee.

【００３７】実施例−５ 塩基として炭酸水素ナトリウムを１．７７ｇ（２１．１
２ｍｍｏｌ）用い、７０℃で１０時間反応させた以外
は、実施例−２と同様な操作を行なったところ、（Ｓ）
−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシア
ミンを収率５１．５％、光学収率９６．６％ｅｅで得
た。 実施例−６ 反応溶媒としてエタノール（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）を
用い、７０℃で６時間反応させた以外は、実施例−２と
同様な操作を行なったところ、（Ｓ）−１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エトキシアミンを収率２８．
７％、光学収率９６．６％ｅｅで得た。Example 5 1.77 g (21.1 g) of sodium hydrogen carbonate as a base
2S), and the same operation as in Example 2 was carried out except that the reaction was carried out at 70 ° C for 10 hours.
-1- (3-Trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained with a yield of 51.5% and an optical yield of 96.6% ee. Example -6 The same operation as in Example 2 was carried out except that the reaction was carried out at 70 ° C for 6 hours using ethanol (4 ml) and water (2 ml) as a reaction solvent, and (S) -1- ( 28. Yield of 3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine
7% and an optical yield of 96.6% ee.

【００３８】実施例−７ 反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ
ｌ）、水（２ｍｌ）を用い、７０℃で１５時間反応させ
た以外は、実施例−２と同様な操作を行なったところ、
（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エト
キシアミンを収率４３．５％、光学収率９６．７％ｅｅ
で得た。 実施例−８ 反応溶媒としてＮ−メチルピロリドン（４ｍｌ）、水
（２ｍｌ）を用い、７０℃で１５時間反応させた以外
は、実施例−２と同様な操作を行なったところ、（Ｓ）
−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシア
ミンを収率７３．６％、光学収率９６．８％ｅｅで得
た。Example 7 N, N-dimethylformamide (4 m
l) The same operation as in Example 2 was carried out except that the reaction was carried out at 70 ° C for 15 hours using water (2 ml).
(S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained at a yield of 43.5% and an optical yield of 96.7% ee.
I got it. Example -8 The same operation as in Example 2 was performed except that the reaction was carried out at 70 ° C for 15 hours using N-methylpyrrolidone (4 ml) and water (2 ml) as a reaction solvent, and (S)
-1- (3-Trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained at a yield of 73.6% and an optical yield of 96.8% ee.

【００３９】実施例−９ 酢酸エチルの代りに酢酸メチル１．６８ｍｌ（２１．１
２ｍｍｏｌ）を用い、７０℃で８．５時間反応させた以
外は、実施例−１と同様な操作を行なったところ、
（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エト
キシアミンを収率７８．６％、光学収率９６．７％ｅｅ
で得た。 実施例−１０ エステルとして酢酸メチル１．６８ｍｌ（２１．１２ｍ
ｍｏｌ）を、反応溶媒としてエタノール（４ｍｌ）、水
（２ｍｌ）を用い、７０℃で１７時間反応させた以外
は、実施例−１と同様な操作を行なったところ、（Ｓ）
−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシア
ミンを収率７５．３％、光学収率９６．７％ｅｅで得
た。Example-9 1.68 ml of methyl acetate (21.1) was used in place of ethyl acetate.
2 mmol), and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction was carried out at 70 ° C. for 8.5 hours.
(S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained at a yield of 78.6% and an optical yield of 96.7% ee.
I got it. Example-10 1.68 ml of methyl acetate (21.12 m
mol) was reacted at 70 ° C. for 17 hours using ethanol (4 ml) and water (2 ml) as a reaction solvent.
-1- (3-Trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was obtained with a yield of 75.3% and an optical yield of 96.7% ee.

【００４０】実施例−１１ ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（６９８ｍｇ；１
０．５６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２．０６ｍｌ；２
１．１２ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（４ｍｌ）、水
（１．６５ｍｌ）を加えてから０℃で炭酸カリウム（７
３０ｍｇ；５．２８ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温して終
夜で撹拌した。（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−クロロエタン（１．１１ｇ；５．３２
ｍｏｌ、光学純度：８７．０％ｅｅ）のジイソプロピル
エーテル（２ｍｌ）溶液を滴下し、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムプロミド（１０ｍｇ；０．０３１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。７０℃にて６時間撹拌した後２０℃に冷
却し、濃塩酸（３ｍｌ；３６．５ｍｍｏｌ）を滴下した
後５０℃に昇温し２時間撹拌した。冷却し水酸化ナトリ
ウムにて中和した後ガスクロマトグラフィーで分析した
ところ、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）エトキシアミンの収率は７５．５％で、キラルカラ
ム装着ガスクロマトグラフィーにより光学純度を測定し
たところ、８４．２％ｅｅであり、光学収率は９６．８
％であった。Example-11 A 50% aqueous solution of hydroxylamine (698 mg; 1
0.56 mmol) in ethyl acetate (2.06 ml; 2
1.12 mmol), and methanol (4 ml) and water (1.65 ml).
30 mg; 5.28 mmol), and the mixture was heated to room temperature and stirred overnight. (R) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -1-chloroethane (1.11 g; 5.32)
mol, optical purity: 87.0% ee) in diisopropyl ether (2 ml) was added dropwise, and tetra-n-butylammonium bromide (10 mg; 0.031 mmol) was added.
l) was added. After stirring at 70 ° C. for 6 hours, the mixture was cooled to 20 ° C., concentrated hydrochloric acid (3 ml; 36.5 mmol) was added dropwise, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 2 hours. After cooling and neutralizing with sodium hydroxide and analyzing by gas chromatography, the yield of (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) ethoxyamine was 75.5%, and gas chromatography equipped with a chiral column. Was 84.2% ee, and the optical yield was 96.8.
%Met.

【００４１】[0041]

【発明の効果】本発明によればヒドロキシルアミンと脂
肪酸との反応生成物をそのままハライドと反応させるた
め、反応工程を簡略化出来ると共に反応液からヒドロキ
サム酸を分離精製するための複雑な操作を必要としな
い。特にヒドロキサム酸は加熱により爆発しやすいた
め、水性反応液から分離、乾燥する際は危険を伴うが、
本発明方法では、かかる危険を回避することができる。
従って、本発明によれば、農園芸用殺菌剤として有用な
光学活性なメトキシイミノ酢酸アミド誘導体の中間体等
として有用な光学活性な１−アリールエトキシアミン誘
導体（III）を、光学活性な１−アリールエチルハライ
ド誘導体（Ｉ）から効率良く製造することができる。According to the present invention, a reaction product of hydroxylamine and a fatty acid is reacted directly with a halide, so that the reaction step can be simplified and a complicated operation for separating and purifying hydroxamic acid from the reaction solution is required. And not. In particular, hydroxamic acid tends to explode when heated, so there is a danger when separating and drying from an aqueous reaction solution,
According to the method of the present invention, such a danger can be avoided.
Therefore, according to the present invention, an optically active 1-arylethoxyamine derivative (III) useful as an intermediate of an optically active methoxyiminoacetamide derivative useful as an agricultural and horticultural fungicide is converted into an optically active 1-arylethoxyamine derivative (III). The compound can be efficiently produced from the arylethyl halide derivative (I).

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ヒドロキシルアミン又はその塩と、脂肪
酸エステルとの反応物に、下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式中、Ｌはハロゲン原子を表し、Ａｒはアリ
ール基またはヘテロアリール基を示し、Ｘは水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ の
ハロアルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ
₄ のハロアルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキルチオ基、
Ｃ₂ −Ｃ₆ のアルキニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基
またはアリール基を表し、ｎは１から３の整数を表し、
ｎが２または３の時、Ｘは同じでも異なっていてもよ
く、また隣接する２つの置換基が一緒になってアリール
環またはヘテロアリール環と縮合環を形成してもよ
い。）で表される光学活性な１−アリールエチルハライ
ド誘導体を、塩基の存在下、反応させて、立体配置の反
転を伴うエーテル化反応を行うことを特徴とする下記一
般式（II） 【化２】 （式中、Ａｒ、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）と同一の意義を
有し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示される立体配
置の反転した光学活性なヒドロキサム酸誘導体の製造方
法。1. A reaction product of hydroxylamine or a salt thereof and a fatty acid ester has the following general formula (I): (In the above general formula, L represents a halogen atom, Ar represents an aryl group or a heteroaryl group, X represents a hydrogen atom,
Halogen atom, an alkyl group of C ₁ -C _4, haloalkyl group of C ₁ -C _4, alkoxy group of C ₁ -C _4, C ₁ -C
₄ haloalkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkylthio groups,
Represents a C ₂ -C ₆ alkynyloxy group, a cyano group, a nitro group or an aryl group, n represents an integer of 1 to 3,
When n is 2 or 3, X may be the same or different, and two adjacent substituents may together form a condensed ring with an aryl or heteroaryl ring. Wherein the optically active 1-arylethyl halide derivative represented by the formula (1) is reacted in the presence of a base to carry out an etherification reaction accompanied by inversion of the configuration. ] (Wherein, Ar, X and n have the same meaning as in the general formula (I), and R represents a lower alkyl group). A process for producing an optically active hydroxamic acid derivative having an inverted stereoconfiguration. 【請求項２】 脂肪酸エステルが酢酸の低級アルキルエ
ステルであることを特徴とする請求項１記載の光学活性
なヒドロキサム酸誘導体の製造方法。2. The method for producing an optically active hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein the fatty acid ester is a lower alkyl ester of acetic acid. 【請求項３】 メタノール−水混合溶媒中でヒドロキシ
ルアミン又はその塩と脂肪酸エステルを反応させて得ら
れる反応物であることを特徴とする請求項１又は２記載
の光学活性なヒドロキサム酸誘導体の製造方法。3. The process for producing an optically active hydroxamic acid derivative according to claim 1, which is a reaction product obtained by reacting hydroxylamine or a salt thereof with a fatty acid ester in a methanol-water mixed solvent. Method. 【請求項４】 ヒドロキシルアミンの塩酸塩あるいは硫
酸塩を、塩基の存在下、脂肪酸エステルと反応させて得
られる反応物であることを特徴とする請求項１乃至３の
いずれかに記載の光学活性なヒドロキサム酸誘導体の製
造方法。4. The optical activity according to claim 1, which is a reaction product obtained by reacting a hydrochloride or a sulfate of hydroxylamine with a fatty acid ester in the presence of a base. For producing a novel hydroxamic acid derivative. 【請求項５】 請求項１乃至５のいずれかに記載の方法
で得られた光学活性なヒドロキサム酸誘導体を、その立
体構造を保持したまま加水分解することを特徴とする下
記一般式（III) 【化３】 （式中、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を示
し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキ
ル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のハロアルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄のアル
コキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄ のハロアルコキシ基、Ｃ₁ −Ｃ₄
のアルキルチオ基、Ｃ₂ −Ｃ₆ のアルキニルオキシ基、
シアノ基、ニトロ基またはアリール基を表し、ｎは１か
ら３の整数を表し、ｎが２または３の時、Ｘは同じでも
異なっていてもよく、また隣接する２つの置換基が一緒
になってアリール環またはヘテロアリール環と縮合環を
形成してもよい。）で示される光学活性な１−アリール
エトキシアミン誘導体の製造方法。5. An optically active hydroxamic acid derivative obtained by the method according to any one of claims 1 to 5, wherein the derivative is hydrolyzed while maintaining its steric structure. Embedded image (Wherein, Ar represents an aryl group or a heteroaryl group, X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ haloalkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, A C ₁ -C ₄ haloalkoxy group, a C ₁ -C ₄
An alkylthio group, a C ₂ -C ₆ alkynyloxy group,
Represents a cyano group, a nitro group or an aryl group, n represents an integer of 1 to 3, and when n is 2 or 3, X may be the same or different, and two adjacent substituents are taken together. To form a condensed ring with an aryl ring or a heteroaryl ring. )), A method for producing an optically active 1-arylethoxyamine derivative.