JPH11322588A - Medicine composition adhering to stomach and duodenum - Google Patents
Medicine composition adhering to stomach and duodenumInfo
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- JPH11322588A JPH11322588A JP6653399A JP6653399A JPH11322588A JP H11322588 A JPH11322588 A JP H11322588A JP 6653399 A JP6653399 A JP 6653399A JP 6653399 A JP6653399 A JP 6653399A JP H11322588 A JPH11322588 A JP H11322588A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、胃粘膜及び十二指
腸粘膜にのみ付着し、かつ薬物の放出が制御された医薬
組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition which adheres only to gastric mucosa and duodenal mucosa and has a controlled drug release.
【０００２】[0002]
【従来の技術】薬物の有効利用を考えた場合、製剤から
の薬物の放出を制御した製剤、特に持続性製剤は、長時
間の放出性の持続ができるため投薬回数の低減や、血中
濃度を一定時間保持できるなど大きな利点がある。そこ
で、持続性の製剤については、多様な面からの検討がさ
れている。2. Description of the Related Art In consideration of effective use of drugs, preparations in which the release of the drug from the preparation is controlled, especially sustained-release preparations, can be released for a long period of time, so that the number of doses can be reduced and the blood concentration can be reduced. There is a great advantage such that can be maintained for a certain time. Therefore, a long-lasting preparation has been studied from various aspects.
【０００３】このような持続性製剤の多くは、薬物の主
な吸収部位が腸管であることから、製剤が消化管全体を
通過する間に徐々に薬物を放出するように設計されたも
のが多い。これに対し、腸管で吸収されてから薬効を発
揮するのでなく、胃や十二指腸の局所で薬効を発揮させ
るように設計された製剤は少ない。[0003] Many of these long-acting preparations are designed to gradually release the drug while the preparation passes through the entire digestive tract, since the main absorption site of the drug is the intestinal tract. . On the other hand, there are few preparations designed to exert a medicinal effect locally in the stomach and duodenum instead of exerting a medicinal effect after being absorbed in the intestinal tract.
【０００４】薬物を胃内で作用させることを目的とした
製剤としては、製剤に浮遊性を持たせることで胃内滞留
性を高めた製剤（Ｄａｖｉｓｓ ＳＳ ｅｔ ａｌ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９８６：２０８−２１３）や比重
を上げることで粘膜面への接触率を向上させた製剤（Ｄ
ｅｖｅｒｅｕｘ ＪＥ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ １９９０；４２：５００−５０１）などが報告され
ている。しかし、これらの製剤の胃内滞留性は十分では
なかった。また、配合されたポリマーが、水によりゲル
化することで、消化管粘膜上に付着する製剤が提案され
ている（特開平５−１３２４１６号）。しかしながら、
この製剤は、付着する消化管の選択性がなく、胃及び十
二指腸の粘膜のみに付着させることはできない。[0004] As a preparation intended to cause a drug to act in the stomach, a preparation (Daviss SS et al. P.) which has enhanced gastroretentivity by imparting floating properties to the preparation.
harm. Res. 1986: 208-213) and a preparation (D) in which the contact ratio to the mucosal surface was improved by increasing the specific gravity.
evereux JE et al. Pharmaco
l 1990; 42: 500-501). However, the gastroretentivity of these preparations was not sufficient. Also, a formulation has been proposed in which the compounded polymer gels with water and adheres to the gastrointestinal mucosa (Japanese Patent Laid-Open No. 5-132416). However,
This formulation has no selectivity for the gastrointestinal tract to adhere to and cannot be adhered only to the mucosa of the stomach and duodenum.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、胃及び十二指腸の粘膜にのみ付着し、かつ薬物の放
出が制御され、胃及び十二指腸に対して選択的に優れた
薬理作用を有する製剤を提供することにある。Accordingly, an object of the present invention is to provide a preparation which adheres only to the mucous membranes of the stomach and duodenum, has a controlled drug release, and has a selectively excellent pharmacological action on the stomach and duodenum. Is to provide.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、水不溶性ポリマーにより薬
物の放出を制御すると共に、酸性条件下において消化管
粘膜表面に付着し、中性又はアルカリ性条件下において
は付着しないポリマーにより胃又は十二指腸の粘膜のみ
の選択的付着能を付与すれば、薬物が胃及び十二指腸の
粘膜に長時間作用し、かつ腸管では速やかに排出される
のでより低濃度の薬物で高い薬理作用が得られる製剤が
得られることを見出し本発明を完成した。Means for Solving the Problems In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have controlled the release of a drug with a water-insoluble polymer and adhered to the mucosal surface of the gastrointestinal tract under acidic conditions. If a polymer that does not adhere under acidic or alkaline conditions imparts selective adherence to only the mucosa of the stomach or duodenum, the drug will act on the mucous membrane of the stomach and duodenum for a long time and will be rapidly excreted in the intestinal tract. The present inventors have found that a preparation having a high pharmacological action can be obtained with a low concentration of a drug, and completed the present invention.
【０００７】すなわち本発明は、胃及び／又は十二指腸
で作用する薬物と水不溶性ポリマーを含有する組成物
を、酸性条件下において消化管粘膜表面に接着能を有し
中性又はアルカリ性において消化管粘膜より脱離するポ
リマーでコーティングしたことを特徴とする胃・十二指
腸付着性医薬組成物を提供するものである。That is, the present invention provides a composition containing a drug acting on the stomach and / or the duodenum and a water-insoluble polymer, which is capable of adhering to the gastrointestinal mucosal surface under acidic conditions and having a neutral or alkaline gastrointestinal mucosal surface. It is intended to provide a gastric / duodenal adhesive pharmaceutical composition characterized by being coated with a more detachable polymer.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】本発明に用いる酸性条件下におい
て胃及び／又は十二指腸粘膜表面に接着能を有し、中性
又はアルカリ性においてこれらの粘膜表面より脱離する
ポリマー（以下、「pH依存付着性ポリマー」という）は
特に限定されないが、溶解pHが４以上であり、アニオン
性基を有するものが好ましい。このようなpH依存付着性
ポリマーとしては、次のものが例示される。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Under acidic conditions used in the present invention, a polymer which has an adhesive ability to gastric and / or duodenal mucosal surfaces and detaches from these mucosal surfaces under neutral or alkaline conditions (hereinafter referred to as "pH-dependent adhesion") Is not particularly limited, but those having a dissolution pH of 4 or more and having an anionic group are preferred. The following are examples of such a pH-dependent adhesive polymer.
【０００９】（１）天然高分子：精製セラック、白色セ
ラック。 （２）合成高分子： セルロース誘導体ポリマー：ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、
セルロースアセテートフタレートなど。 アクリル系ポリマー：アクリル酸及び／又はメタクリル
酸から得られるポリマー、アクリル酸及び／又はメタク
リル酸と、カルボン酸エステルとから得られるポリマー
など。 ポリビニルアルコール系ポリマー：ポリビニルアセテー
トフタレートなど。(1) Natural polymer: purified shellac, white shellac. (2) Synthetic polymer: Cellulose derivative polymer: hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate trimellitate,
Cellulose acetate phthalate and the like. Acrylic polymer: a polymer obtained from acrylic acid and / or methacrylic acid, a polymer obtained from acrylic acid and / or methacrylic acid, and a carboxylic acid ester. Polyvinyl alcohol-based polymer: polyvinyl acetate phthalate and the like.
【００１０】また、本発明に用いるpH依存付着性ポリマ
ーは、カルボキシル基を有するものが特に好ましく、特
にアクリル酸及び／又はメタクリル酸から得られるポリ
マーが好ましく、更にアクリル酸及び／又はメタクリル
酸と、カルボン酸エステルとから得られるポリマーが好
ましい。ここで用いるカルボン酸エステルとしては、ア
クリル酸エステル及びメタクリル酸エステル、例えばア
クリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−プ
ロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ｎ−ブチ
ル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、ア
クリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロ
キシプロピル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチ
ル、メタクリル酸ｎ−プロピル、メタクリル酸イソプロ
ピル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル
酸２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ｎ−ブチル、
メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル等が
挙げられる。[0010] The pH-dependent adhesive polymer used in the present invention is particularly preferably one having a carboxyl group, particularly preferably a polymer obtained from acrylic acid and / or methacrylic acid. Polymers obtained from carboxylic esters are preferred. Examples of the carboxylic acid ester used here include acrylic acid esters and methacrylic acid esters such as methyl acrylate, ethyl acrylate, n-propyl acrylate, isopropyl acrylate, n-butyl acrylate, isobutyl acrylate, and t-acrylate. Butyl, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, n-propyl methacrylate, isopropyl methacrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, methacrylic acid n-butyl,
Isobutyl methacrylate, t-butyl methacrylate and the like.
【００１１】これらポリマーとしてはメタクリル酸−メ
タクリル酸メチルコポリマーが好ましく特に、メタクリ
ル酸含量が２０〜６０％のもの、例えばオイドラギット
Ｌ１００又はＳ１００が特に好ましい。これらのpH依存
付着性ポリマーは、単独でも２種以上を混合して用いて
もよい。As these polymers, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer is preferred, and those having a methacrylic acid content of 20 to 60%, such as Eudragit L100 or S100, are particularly preferred. These pH-dependent adhesive polymers may be used alone or in combination of two or more.
【００１２】本発明に用いる水不溶性ポリマーは、一般
的に徐放性基剤として製剤に用いられているものであれ
ば、特に限定されない。また、これらの高分子は、単独
であるいはこれらの二種以上を併用しても良い。このよ
うな高分子としては、次のものが例示される。The water-insoluble polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is generally used as a sustained-release base in pharmaceutical preparations. These polymers may be used alone or in combination of two or more. Examples of such polymers include the following.
【００１３】セルロース系高分子：結晶セルロース、エ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸
セルロースなど上記のポリマーのうち、特にエチルセル
ロースが好ましい。Cellulosic polymer: Of the above-mentioned polymers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose and cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose is particularly preferred.
【００１４】また、製剤からの薬物の放出性を任意にコ
ントロールするために、水溶性高分子を水不溶性高分子
に任意の割合で配合してもよい。このような高分子とし
ては、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートなどが例示される。In order to arbitrarily control the release of the drug from the preparation, a water-soluble polymer may be added to the water-insoluble polymer at an arbitrary ratio. Examples of such a polymer include polyethylene glycol, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and the like.
【００１５】本発明における放出性を任意にコントロー
ルするために水不溶性高分子中に配合する水溶性高分子
の割合としては、０．１〜６０重量％の範囲が好まし
い。In the present invention, the proportion of the water-soluble polymer to be incorporated into the water-insoluble polymer for arbitrarily controlling the release property is preferably in the range of 0.1 to 60% by weight.
【００１６】本発明に用いられる薬物としては、胃や十
二指腸で作用する薬物が好適である。このような薬物と
しては、制酸剤、胃粘膜保護剤、Ｈ2ブロッカー、プロ
トンポンプインヒビター（ＰＰＩ）、抗菌物質、ウレア
ーゼ阻害剤等が挙げられる。The drug used in the present invention is preferably a drug that acts on the stomach or duodenum. Such drugs, antacids, gastric mucosa protective agents, H 2 blockers, proton pump inhibitors (PPI), antimicrobials, urease inhibitors, and the like.
【００１７】本発明で用いる制酸剤としては、例えば、
水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等
が挙げられる。本発明で用いる胃粘膜保護剤としては、
例えば、メチルメチオニンスルフォニルクロライド（Ｍ
ＭＳＣ）、エカベトナトリウム、スクラルファート及び
塩酸セトラキサートなどが挙げられる。本発明で用いる
Ｈ2ブロッカーとしては、例えば、ファモチジン、シメ
チジン、ロキサチジンアセタート及びラニチジン等が挙
げられる。本発明で用いるＰＰＩとしては、例えば、オ
メプラゾール及びランソプラゾール等が挙げられる。本
発明で用いるウレアーゼ阻害剤としては、例えば、アセ
トヒドロキサム酸及びカプリロヒドロキサム酸等が挙げ
られる。The antacid used in the present invention includes, for example,
Examples include magnesium hydroxide and magnesium silicate aluminate. As the gastric mucosa protective agent used in the present invention,
For example, methyl methionine sulfonyl chloride (M
MSC), sodium ecabet, sucralfate and cetraxate hydrochloride. Examples of the H 2 blocker used in the present invention include famotidine, cimetidine, roxatidine acetate, ranitidine and the like. Examples of the PPI used in the present invention include omeprazole and lansoprazole. Urease inhibitors used in the present invention include, for example, acetohydroxamic acid and caprylohydroxamic acid.
【００１８】本発明で用いる抗菌物質としては、例え
ば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、ビスマス塩、
キノロン系化合物などが挙げられる。このうち、抗ヘリ
コバクター・ピロリ活性物質が好ましい。抗ヘリコバク
ター・ピロリ活性物質としては、例えば、ペニシリン系
抗生物質（アモキシシリン、アンピシリン等）、マクロ
ライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイ
シン等）、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイク
リン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）などが
挙げられる。本発明で用いる抗菌物質は、好ましくは、
ペニシリン系抗生物質であり、ヘリコバクター・ピロリ
に対し高い抗菌性を有するアモキシシリン（以下「ＡＭ
ＯＸ」という）が特に好ましい。The antibacterial substance used in the present invention includes, for example, an anti-Helicobacter pylori active substance, a bismuth salt,
And quinolone compounds. Of these, anti-Helicobacter pylori active substances are preferred. Examples of the anti-Helicobacter pylori active substance include penicillin antibiotics (amoxicillin, ampicillin, etc.), macrolide antibiotics (erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.). No. The antimicrobial substance used in the present invention is preferably
Amoxicillin (hereinafter referred to as “AM”) is a penicillin antibiotic that has high antibacterial activity against Helicobacter pylori.
OX ") is particularly preferred.
【００１９】本発明組成物において、薬物の含量は、薬
物の種類、製剤により適宜決定すればよいが、一般的に
０．０１〜９５重量％程度が好ましく、特に０．１〜９
０重量％の範囲が好ましい。また、水不溶性ポリマー
は、その種類や薬物の放出時間等により、使用量を決定
すればよいが、一般的に組成物中０．１〜９５重量％含
有することが好ましく、特に１〜６０重量％含有するこ
とが好ましい。また、pH依存付着性ポリマーは、組成物
中０．１〜９５重量％とすることが好ましく、特に１〜
５０重量％とすることが好ましい。In the composition of the present invention, the content of the drug may be appropriately determined depending on the type and preparation of the drug, but is generally preferably about 0.01 to 95% by weight, particularly preferably 0.1 to 9% by weight.
A range of 0% by weight is preferred. The amount of the water-insoluble polymer to be used may be determined depending on the kind thereof, the release time of the drug, and the like, but it is generally preferably 0.1 to 95% by weight, particularly preferably 1 to 60% by weight in the composition. %. The pH-dependent adhesive polymer is preferably contained in the composition in an amount of 0.1 to 95% by weight, more preferably 1 to 95% by weight.
Preferably, it is 50% by weight.
【００２０】本発明の組成物中には、固形医薬品の製造
に用いられる慣用の添加剤を使用してもよい。このよう
な添加剤としては、次のものが例示される。 （１）賦形剤：乳糖、コーンスターチ、タルク、粉糖、
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カル
シウム、炭酸マグネシウムなど （２）結合剤：澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム
粉末、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリ
ンなど （３）可塑剤：ポリエチレングリコール、クエン酸トリ
エチルなど その他に、着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；
帯電防止剤などが挙げられる。これらの添加剤の添加量
は、pHに依存した胃粘膜への付着性を損なわず、薬物の
放出性に影響を及ぼさない範囲において、適宜選択され
る。In the composition of the present invention, conventional additives used for manufacturing solid pharmaceuticals may be used. Examples of such additives include the following. (1) Excipients: lactose, corn starch, talc, powdered sugar,
Magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, magnesium carbonate, etc. (2) Binder: starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc. (3) Plasticizer: polyethylene glycol, triethyl citrate, etc. In addition, a coloring agent; a flavoring agent; an adsorbent; a preservative;
And an antistatic agent. The amounts of these additives are appropriately selected within a range that does not impair the pH-dependent adhesion to the gastric mucosa and does not affect the release of the drug.
【００２１】本発明組成物は、薬物、必要により添加剤
及び水不溶性ポリマーを含有する組成物にpH依存付着性
ポリマーをコーティングしたものである。ここで薬物、
必要な添加剤及び水不溶性ポリマーを含有する組成物
は、薬物又はこれと添加剤の混合物に水不溶性ポリマー
をコーティングしたものでもよいし、薬物、必要な添加
剤及び水不溶性ポリマーを混合したマトリックスであっ
てもよいが、前者の方が好ましい。なお、「コーティン
グ」とは、コーティング剤により、粒子表面全体が均一
にコーティングされている場合に限らず、粒子表面が部
分的にコーティングされている場合も含む。The composition of the present invention is obtained by coating a composition containing a drug, optional additives and a water-insoluble polymer with a pH-dependent adhesive polymer. Where the drug,
The composition containing the necessary additive and the water-insoluble polymer may be a drug or a mixture of the drug and the additive coated with the water-insoluble polymer, or may be a matrix in which the drug, the necessary additive and the water-insoluble polymer are mixed. There may be, but the former is preferred. The “coating” is not limited to the case where the entire particle surface is uniformly coated with the coating agent, but also includes the case where the particle surface is partially coated.
【００２２】本発明における製剤からの薬物の放出時間
は、選択される薬物の性質等を考慮し任意に設定すれば
よいが、製剤が胃粘膜に付着し直接的に薬物を作用させ
る性質を充分に発揮させるためには、連続的かつ長時間
であることが望ましい。また、胃液及び胃上皮細胞の代
謝や食事等の影響も考慮し、胃粘膜に付着滞留している
時間内に薬物の放出が終了することが望ましい。以上の
点を考慮し、製剤からの薬物の放出時間は、２〜８時間
であることが望ましい。放出時間のコントロールは、水
不溶性ポリマーと水溶性ポリマーの比、水不溶性ポリマ
ーの量等により調整すればよい。The release time of the drug from the preparation in the present invention may be arbitrarily set in consideration of the properties of the selected drug, etc., but it is sufficient that the preparation adheres to the gastric mucosa and directly acts on the drug. In order to exert the effect, it is desirable to be continuous and for a long time. Also, taking into account the effects of gastrointestinal fluid and metabolism of gastric epithelial cells, diet, and the like, it is desirable that the release of the drug be completed within the time of adhering and staying on the gastric mucosa. In consideration of the above points, the release time of the drug from the preparation is desirably 2 to 8 hours. The release time can be controlled by adjusting the ratio of the water-insoluble polymer to the water-soluble polymer, the amount of the water-insoluble polymer, and the like.
【００２３】本発明の医薬組成物の粒子径は、胃及び／
又は十二指腸粘膜への付着性の点で３０〜３００μｍの
範囲とすることが好ましく、特に７５〜３００μｍ、更
に１００〜２５０μｍの範囲とすることが好ましい。The particle size of the pharmaceutical composition of the present invention may be stomach and / or
Alternatively, the thickness is preferably in the range of 30 to 300 µm, particularly preferably in the range of 75 to 300 µm, and more preferably in the range of 100 to 250 µm, in terms of adhesion to the duodenal mucosa.
【００２４】本発明の医薬組成物は、例えば水不溶性ポ
リマーをコーティングした製剤の場合、慣用の造粒機な
どを用いて薬物を含む粒子を調製した後水不溶性ポリマ
ー及びpH依存付着性ポリマーを順次コーティングを行う
ことにより製造できる。造粒には、流動層造粒法、攪拌
造粒法、押出造粒法などが採用できる。コーティングに
は、慣用の方法、例えば、パンコーティング法、流動層
コーティング法などが採用できる。コーティング剤が、
水や有機溶剤を含む溶液又は分散液である場合には、ス
プレーコーティング法も採用できる。また、薬物等と水
不溶性ポリマーとを含む組成物がマトリックスの場合、
前記水不溶性高分子を適当な有機溶媒に溶解させた後、
薬物と練合・乾燥・粉砕により調製するか、もしくは、
薬物を含む水不溶性成分を適当な溶媒に溶解させた後、
溶媒と混和しないような溶液中に分散させ、加温により
溶媒を蒸発させることにより粒子を調製した後、pH依存
付着性ポリマーのコーティングを行ってもよい。なお、
有機溶媒の種類は特に制限されず、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。また、コ
ーティング剤及びマトリックス中には、前記の添加物等
を含有してもよい。In the case of a pharmaceutical composition of the present invention, for example, in the case of a preparation coated with a water-insoluble polymer, particles containing a drug are prepared using a conventional granulator, and then the water-insoluble polymer and the pH-dependent adhesive polymer are successively added. It can be manufactured by coating. For the granulation, a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method and the like can be employed. For the coating, a conventional method such as a pan coating method and a fluidized bed coating method can be adopted. The coating agent
In the case of a solution or dispersion containing water or an organic solvent, a spray coating method can also be employed. Further, when the composition containing a drug or the like and a water-insoluble polymer is a matrix,
After dissolving the water-insoluble polymer in a suitable organic solvent,
Prepared by kneading, drying and pulverizing with the drug, or
After dissolving the water-insoluble component containing the drug in a suitable solvent,
After dispersing in a solution that is immiscible with the solvent and evaporating the solvent by heating to prepare particles, the pH-dependent adhesive polymer may be coated. In addition,
The type of the organic solvent is not particularly limited, for example, methanol, ethanol, alcohols such as isopropanol,
Examples include ketones such as acetone, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. The coating agent and the matrix may contain the above-mentioned additives and the like.
【００２５】[0025]
【実施例】以下に、実施例及び試験例により本発明をよ
り詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限
定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
【００２６】実施例１ 表１の処方に従い、流動層コーティング機を用いて胃及
び／又は十二指腸粘膜付着性製剤を調製した。無水リン
酸水素カルシウム（平均粒子径１５０μｍ）３０００ｇ
に、リン酸リボフラビン７５ｇを水３Ｌに溶解させたも
のを噴霧し乾燥した後、エチルセルロース４００ｇをエ
タノール４Ｌに溶解した溶液を噴霧しコーティングを行
った。乾燥後、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポ
リマー（商品名：オイドラギットＬ１００）５００ｇ及
びクエン酸トリエチル５０ｇをエタノール５Ｌに溶解し
た溶液を噴霧しコーティングを行い、黄色の胃及び／又
は十二指腸粘膜付着性製剤１を得た。Example 1 A gastric and / or duodenal mucosal adhesive preparation was prepared using a fluidized bed coating machine according to the formulation in Table 1. 3000 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate (average particle size 150 μm)
Then, a solution prepared by dissolving 75 g of riboflavin phosphate in 3 L of water was sprayed and dried, and then a solution obtained by dissolving 400 g of ethyl cellulose in 4 L of ethanol was sprayed to perform coating. After drying, a solution obtained by dissolving a solution of 500 g of methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L100) and 50 g of triethyl citrate in 5 L of ethanol is sprayed to perform coating, and a yellow gastric and / or duodenal mucoadhesive preparation 1 is obtained. Obtained.
【００２７】比較例１ 上記実施例１と同様の方法で、無水リン酸水素カルシウ
ム（平均粒子径１５０μｍ）３０００ｇに、リン酸リボ
フラビン７５ｇを水３Ｌに溶解させたものを噴霧し乾燥
した後、エチルセルロース４００ｇをエタノール４Ｌで
溶解させた溶液のみのコーティングを行った比較製剤１
を得た。Comparative Example 1 In the same manner as in Example 1 above, a solution prepared by dissolving 75 g of riboflavin phosphate in 3 L of water and 3000 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate (average particle size: 150 μm) was sprayed and dried. Comparative preparation 1 coated with only a solution of 400 g dissolved in 4 L of ethanol
I got
【００２８】[0028]
【表１】 [Table 1]
【００２９】参考例１ 表２の処方に従い、胃及び／又は十二指腸粘膜付着性製
剤の調製を行った。メタクリル酸−メタクリル酸メチル
コポリマー（商品名：オイドラギットＬ１００）２０ｇ
及びクエン酸トリエチル２ｇをエタノール５０ml中に溶
解させた後、薬物２５ｇ及び賦形剤７５ｇを添加し、６
０℃に加温しながらよく混合した後、乾燥させた。乾燥
後、粉砕・分級を行うことにより、平均粒子径が約３
０、７０、１００、１５０、２００、２７０、３２５、
３５０及び４００μｍの各製剤を得た。Reference Example 1 According to the formulation shown in Table 2, a preparation for adhering to stomach and / or duodenum mucosa was prepared. 20 g of methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L100)
And 2 g of triethyl citrate were dissolved in 50 ml of ethanol, and then 25 g of the drug and 75 g of the excipient were added.
After mixing well while heating to 0 ° C., the mixture was dried. After drying, pulverization and classification are performed to obtain an average particle size of about 3
0, 70, 100, 150, 200, 270, 325,
350 and 400 μm formulations were obtained.
【００３０】[0030]
【表２】 [Table 2]
【００３１】実施例２ 表３に示した処方のうちＡＭＯＸ２５０ｇ及び賦形剤２
５０ｇを流動造粒コーティング装置に入れ、エチルセル
ロース４０ｇをエタノール４００mlで溶解させた溶液を
噴霧し造粒を行った。続いて、エチルセルロース１５０
ｇをエタノール１．５Ｌで溶解させた溶液でコーティン
グした後、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマ
ー（商品名：オイドラギットＬ１００）１２５ｇ及びク
エン酸トリエチル２５ｇをエタノール１．５Ｌで溶解さ
せた溶液でコーティングすることにより製剤を調製し
た。更に、得られた製剤において８０meshを通過し、１
５０meshを通過しない（以下８０／１５０meshと略記す
る）粒子に分級し、球状の微粒子を得、製剤とした。
また、ＡＭＯＸ４１．９ｇに賦形剤４５８．１ｇを流動
造粒コーティング装置に入れ造粒を行った後、製剤と
同様なコーティングを行い製剤を得た。更に、ＡＭＯ
Ｘ４１．９ｇに賦形剤４５８．１ｇを流動造粒コーティ
ング装置に入れ製剤と同様に造粒を行った後、放出性
をコントロールするためにエチルセルロース１１２ｇ及
びポリエチレングリコール６０００ ３８ｇをエタノー
ル１．５Ｌで溶解させた溶液でコーティングした後、製
剤及びと同様にメタクリル酸−メタクリル酸メチル
コポリマー（商品名：オイドラギットＬ１００）のコー
ティングを行い製剤を得た。更に、ＡＭＯＸ２５０ｇ
及び賦形剤２５０ｇを流動造粒コーティング装置に入
れ、と同様に造粒し、エチルセルロースでのコーティ
ングを行った。続いて、メタクリル酸−メタクリル酸メ
チルコポリマー（商品名：オイドラギットＬ１００ ９
３．７ｇ、商品名：オイドラギットＳ１００ ３１．３
ｇ）及びクエン酸トリエチル２５ｇをエタノール１．５
Ｌで溶解させた溶液でコーティングを行い製剤を得
た。Example 2 Of the formulations shown in Table 3, AMOX 250 g and excipient 2
50 g was placed in a fluidized-granulation coating apparatus, and a solution in which 40 g of ethyl cellulose was dissolved in 400 ml of ethanol was sprayed to perform granulation. Subsequently, ethyl cellulose 150
g of ethanol and 1.5 g of ethanol, and then 125 g of methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L100) and 25 g of triethyl citrate dissolved in 1.5 L of ethanol. To prepare the formulation. Furthermore, the obtained preparation passed through 80 mesh,
The particles were classified into particles that did not pass through 50 mesh (hereinafter abbreviated as 80/150 mesh) to obtain spherical fine particles, which were used as preparations.
In addition, 458.1 g of an excipient was added to 41.9 g of AMOX in a fluidized-granulation-coating apparatus, and granulation was performed. In addition, AMO
458.1 g of an excipient was added to 41.9 g of X, and the mixture was granulated in the same manner as in the preparation by putting into a fluidized granulation coating apparatus. In order to control the release, 112 g of ethyl cellulose and 38 g of polyethylene glycol 6000 were dissolved in 1.5 L of ethanol. After coating with the solution thus obtained, coating of a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L100) was performed in the same manner as in the preparation and the preparation. In addition, AMOX 250g
The excipient and 250 g of the excipient were placed in a fluidized granulation coating apparatus, and granulated in the same manner as described above, and coated with ethyl cellulose. Subsequently, a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L1009)
3.7 g, trade name: Eudragit S100 31.3
g) and 25 g of triethyl citrate in ethanol 1.5
The preparation was obtained by coating with the solution dissolved in L.
【００３２】[0032]
【表３】 [Table 3]
【００３３】比較例２ 特開平５−１３２４１６号に記載されている、水により
ゲル化する高分子により、消化管粘膜上に付着する製剤
を調製した。すなわちステアリン酸８５ｇを７０℃で溶
解させた後、アクリル酸系ポリマー（商品名：ハイビス
ワコー１０４）１５ｇを添加し、１０分間よく混合した
後、冷却・固化させた。固化後、粉砕・分級により粒子
径が約１５０μｍの製剤を得た。Comparative Example 2 A preparation that adheres to the mucous membrane of the gastrointestinal tract was prepared by using a polymer gelled by water described in JP-A-5-132416. That is, after dissolving 85 g of stearic acid at 70 ° C., 15 g of an acrylic acid polymer (trade name: Hibiswako 104) was added, mixed well for 10 minutes, and then cooled and solidified. After solidification, a preparation having a particle size of about 150 μm was obtained by pulverization and classification.
【００３４】試験例１ pHに依存した付着性を有する高分子による胃内滞留性の
検討 実施例１及び比較例１で調製した製剤を、日局１液中に
１０％（Ｗ／Ｖ）で懸濁し、２４時間絶食させたラット
（ＳＤ系、８週齢）に懸濁液を２ml投与し、１、３時間
後に胃を摘出し胃内に滞留する製剤を検討した。結果、
実施例１の製剤は１及び３時間とも黄色の製剤が胃内へ
滞留していることが確認されたが、比較例１の製剤は、
１時間後には胃内に黄色の製剤が確認できなかった。結
果から、製剤の胃粘膜への滞留性は、メタクリル酸−メ
タクリル酸メチルコポリマーを含有することが必要であ
ることが確認された。Test Example 1 Examination of gastroretentivity by polymer having pH-dependent adhesive property The preparations prepared in Example 1 and Comparative Example 1 were prepared at a concentration of 10% (W / V) in one solution of Japanese Pharmacopoeia. To a rat (SD strain, 8 weeks old) suspended and fasted for 24 hours, 2 ml of the suspension was administered, and after 1 to 3 hours, the stomach was excised and a preparation that retained in the stomach was examined. result,
In the preparation of Example 1, it was confirmed that the yellow preparation was retained in the stomach for 1 and 3 hours, but the preparation of Comparative Example 1 was
One hour later, no yellow preparation could be confirmed in the stomach. From the results, it was confirmed that the retention of the preparation in the gastric mucosa required the inclusion of a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
【００３５】試験例２ 粒子径による付着性の検討 参考例１で調製した粒子径の異なる各製剤を、日局１液
中に１０％（Ｗ／Ｖ）で懸濁した溶液を、プラスチック
スリップ上にコンフルエント状態に培養したヒト線維芽
細胞へ２ml投与し、１分間静止させ製剤を細胞に付着さ
せた。付着後、プラスチックスリップを日局１液中で洗
浄し、洗浄後、プラスチックスリップ上に残った製剤重
量を測定し、製剤の付着量を算出した。また、得られた
付着量から、次に示した式より製剤の被覆面積を算出
し、製剤の細胞への付着性とした。Test Example 2 Examination of Adhesiveness by Particle Size A solution in which each preparation prepared in Reference Example 1 having a different particle size was suspended at 10% (W / V) in one solution of Japan Pharmaceutical Co., Ltd. on a plastic slip. Was administered to human fibroblasts cultured in a confluent state, and the mixture was allowed to stand for 1 minute to allow the preparation to adhere to the cells. After the attachment, the plastic slip was washed in one solution of JP, and after washing, the weight of the formulation remaining on the plastic slip was measured to calculate the amount of the formulation attached. Further, from the obtained amount of adhesion, the coating area of the preparation was calculated from the following formula, and the adhesion of the preparation to cells was determined.
【００３６】[0036]
【数１】＜算出式＞ 粒子径：ｒ，製剤の比重：ｄ，付着量：Ｗ １粒子の重量：ｗ＝４／３×π×（ｒ／２）3×ｄ 付着粒子数：Ｎ＝Ｗ／ｗ １粒子の被覆面積：ｓ＝π×（ｒ／２）2 総被覆面積：Ｓ＝Ｎ×ｓ## EQU1 ## <Calculation formula> Particle diameter: r, specific gravity of preparation: d, adhesion amount: W 1 Weight of particle: w = 4/3 × π × (r / 2) 3 × d Number of adhesion particles: N = W / w 1 Covering area of particle: s = π × (r / 2) 2 Total covering area: S = N × s
【００３７】結果を図１に示した。この結果より、製剤
の細胞への付着は、粒子径が２００μｍ迄は、付着性に
変化は認められないが、それ以上になると徐々に付着力
の低下が認められ、３５０μｍ以上では製剤の付着性は
認められなかった。このことから、pHに依存した製剤の
付着は、粒子径が３００μｍ程度迄の範囲であり、特に
粒子径が２００μｍ程度までは、一定の高い付着性が得
られることが確認された。The results are shown in FIG. From these results, regarding the adhesion of the preparation to the cells, no change was observed in the adhesion up to a particle diameter of 200 μm, but the adhesion gradually decreased when the particle diameter was more than 200 μm. Was not found. From this, it was confirmed that the adhesion of the preparation depending on the pH was in a range up to a particle diameter of about 300 μm, and in particular, a constant high adhesion was obtained up to a particle diameter of about 200 μm.
【００３８】試験例３ 参考例１で調製したメタクリル酸−メタクリル酸メチル
コポリマーを含有する粒子径が１５０μｍの製剤と、比
較例２で調製したアクリル酸系ポリマーを含有する比較
製剤を用いて、pHの異なる溶液中でのヒト線維芽細胞に
おける付着性を検討した。結果を図２に示した。結果よ
り、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーを含
有する製剤は、ＪＰ１（pH１．２）中では良好な付着性
を示すが、pH６に調整した生理食塩水中での付着性は認
められなかった。一方、アクリル酸系ポリマーを含有す
る比較製剤では、pHによる付着性の相違は認められなか
った。このことから、メタクリル酸−メタクリル酸メチ
ルコポリマーによる付着性は、pH依存的であり局所選択
性が高いことが認められた。Test Example 3 Using a preparation having a particle size of 150 μm containing the methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer prepared in Reference Example 1 and a comparative preparation containing an acrylic acid-based polymer prepared in Comparative Example 2, the pH was adjusted. Of human fibroblasts in different solutions were examined. The results are shown in FIG. From the results, the preparation containing the methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer showed good adhesion in JP1 (pH 1.2), but no adhesion in physiological saline adjusted to pH 6. On the other hand, in the comparative preparation containing the acrylic acid-based polymer, no difference in the adhesion due to the pH was observed. From this, it was confirmed that the adhesion by the methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer was pH-dependent and had high local selectivity.
【００３９】試験例４ 粘膜付着性による薬物の移行性 胃粘膜モデルとして固化させた２０％ゼラチンを溶液中
に置き、その上に実施例１において調製した胃及び／又
は十二指腸粘膜付着性製剤５０mg（リン酸リボフラビン
として１mg）及びリン酸リボフラビン原体１mgをそれぞ
れ投与し、濃度勾配をなくすため２５prm で攪拌し、１
及び３時間後にゼラチン中に移行した薬物量を測定し
た。結果を図３に示した。結果より、原体投与と比較し
て、胃及び／又は十二指腸粘膜付着性製剤を投与したも
のは、高い移行性が確認された。このことから、製剤を
直接付着させ、薬物を放出することで、より効率的な薬
理作用が得られ、投与量の低減できることが確認され
た。Test Example 4 Transferability of Drug Due to Mucoadhesion 20% gelatin solidified as a gastric mucosa model was placed in a solution, and 50 mg of the gastric and / or duodenal mucoadhesive preparation prepared in Example 1 was placed thereon. (1 mg as riboflavin phosphate) and 1 mg of the riboflavin phosphate drug substance were respectively administered, and stirred at 25 prm to eliminate the concentration gradient.
After 3 hours, the amount of the drug transferred into the gelatin was measured. The results are shown in FIG. From the results, it was confirmed that the administration of the gastrointestinal and / or duodenal mucosa-adhesive preparation exhibited a higher translocation property as compared with the administration of the drug substance. From this, it was confirmed that by attaching the preparation directly and releasing the drug, more efficient pharmacological action was obtained and the dose could be reduced.
【００４０】試験例５ ＡＭＯＸ含有胃及び／又は十二指腸粘膜付着性製剤の効
果 実施例２で製造したＡＭＯＸ含有胃及び／又は十二指腸
粘膜付着性製剤〔表３中の、及び〕を０．１％ト
ラガント溶液に懸濁し製剤投与溶液とした。同様の溶液
にＡＭＯＸ原末を懸濁させ原体投与溶液とした。２４時
間絶食させたｄｄｙマウスにヘリコバクター・ピロリＡ
ＴＣＣ ４３５０４を経口胃内感染させ（１０9菌数×
３／マウス）、２７日後に製剤及び原体投与溶液を、そ
れぞれＡＭＯＸが、０．１mg／kg（製剤を使用）及び
１mg／kg（製剤及びを使用）となるよう調製し、５
日間連続して経口投与した。最終投与２４時間後に胃を
摘出し、胃破砕溶液をＨＰ選択培地に接種して微好気下
で８日間培養後、生菌数を測定した。図４に測定したＨ
Ｐ数を示した。結果から、ＡＭＯＸ含有胃及び／又は十
二指腸粘膜付着性製剤を投与した群は、原体投与群と比
較して、高い除菌効果が得られたことが確認された。Test Example 5 Effect of AMOX-Containing Gastric and / or Duodenal Mucoadhesive Preparations The AMOX-containing gastric and / or duodenal mucoadhesive preparations produced in Example 2 (and in Table 3) were 0.1% tragacanth. The resultant was suspended in a solution to prepare a solution for administration of the preparation. The AMOX bulk powder was suspended in the same solution to give a drug substance administration solution. Helicobacter pylori A in ddy mice fasted for 24 hours
The TCC 43504 were infected in orogastric (10 9 bacteria count ×
3 / mouse), and after 27 days, the formulation and the drug solution were prepared so that the AMOX was 0.1 mg / kg (using the formulation) and 1 mg / kg (using the formulation and using), respectively.
Oral administration was carried out for consecutive days. 24 hours after the final administration, the stomach was removed, and the stomach crushed solution was inoculated into an HP selective medium, cultured under microaerobic conditions for 8 days, and the viable cell count was measured. H measured in FIG.
The P number is shown. From the results, it was confirmed that the group to which the AMOX-containing stomach and / or duodenal mucosa-adhesive preparation was administered had a higher eradication effect than the drug substance-administered group.
【００４１】試験例６ ＡＭＯＸ含有胃及び／又は十二指腸粘膜付着性製剤の放
出時間による除菌効果試験例４と同様の方法によりＨＰ
に感染したｄｄｙマウスに、実施例２で製造したＡＭＯ
Ｘ含有胃及び／又は十二指腸粘膜付着性製剤〔表３中の
及び〕を０．１％トラガント溶液中に、それぞれ懸
濁させ、ＡＭＯＸが０．１mg／kgとなるように調製し、
５日間連続して投与した。試験例５と同様の方法で生菌
数を測定し、図５に結果を示した。結果から、投与した
２つのＡＭＯＸ含有胃及び／又は十二指腸粘膜付着性製
剤は、原体投与と比較して高い除菌効果が認められた。
また、ＡＭＯＸの放出時間の長い（６時間）製剤の方
が、放出時間の短い（２時間）製剤よりも除菌効果が
高かった。このことから、薬物の放出制御を行うことに
より、より効果的な除菌が行えることが認められた。Test Example 6 Eradication Effect of Amox-Containing Gastric and / or Duodenal Mucoadhesive Preparation by Release Time HP was obtained in the same manner as in Test Example 4.
AMO produced in Example 2 was added to ddy mice infected with
X-containing gastric and / or duodenal mucoadhesive preparations [and in Table 3] were each suspended in a 0.1% tragacanth solution to prepare an AMOX of 0.1 mg / kg,
It was administered for 5 consecutive days. The number of viable cells was measured in the same manner as in Test Example 5, and the results are shown in FIG. From the results, it was confirmed that the two AMOX-containing stomach and / or duodenal mucosa-adhesive preparations that had been administered had higher bactericidal effects compared to the drug administration.
Also, the formulation with a longer release time of AMOX (6 hours) had a higher eradication effect than the formulation with a shorter release time (2 hours). From this, it was recognized that more effective eradication can be performed by controlling the release of the drug.
【００４２】[0042]
【発明の効果】本発明の胃・十二指腸粘膜付着性医薬組
成物は、pH依存的な付着性を有し、酸性条件下において
消化管粘膜上に直接付着し、消化管内での滞留性が高い
ことから、製剤から胃及び／又は十二指腸粘膜に対し薬
物を直接放出でき、かつ放出制御性を併せ持つことによ
り、持続的な放出が得られ、薬効成分を胃及び／又は十
二指腸粘膜中へ効率的に移行することができる。そのた
め、低容量で充分な効果が得られるため、安全性が高
く、薬効成分を有効に利用できる。Industrial Applicability The gastric / duodenal mucosa-adhering pharmaceutical composition of the present invention has pH-dependent adhesion, adheres directly to the gastrointestinal mucosa under acidic conditions, and has high retention in the gastrointestinal tract. Therefore, the drug can be directly released from the preparation to the stomach and / or duodenal mucosa, and also has a controlled release, so that a sustained release can be obtained, and the active ingredient can be efficiently introduced into the stomach and / or duodenal mucosa. Can be migrated. Therefore, since a sufficient effect can be obtained with a low dose, the safety is high and the medicinal component can be effectively used.
【図１】粒子径と細胞への製剤の付着率との関係を示す
図である。FIG. 1 is a graph showing the relationship between the particle size and the adhesion rate of a preparation to cells.
【図２】pHと付着性の関係を示す図である。FIG. 2 is a diagram showing the relationship between pH and adhesiveness.
【図３】ゼラチンへの薬物の移行性を示す図である。FIG. 3 is a graph showing the transferability of a drug to gelatin.
【図４】除菌効果を示す図である。FIG. 4 is a view showing a disinfection effect.
【図５】放出時間の異なる製剤の除菌効果を示す図であ
る。FIG. 5 is a view showing the bactericidal effect of formulations having different release times.
Claims (2)
水不溶性ポリマーを含有する組成物を、酸性条件下にお
いて消化管粘膜表面に接着能を有し中性又はアルカリ性
において消化管粘膜より脱離するポリマーでコーティン
グしたことを特徴とする胃・十二指腸付着性医薬組成
物。1. A composition containing a drug acting on the stomach and / or the duodenum and a water-insoluble polymer is detached from the gastrointestinal mucosa under neutral or alkaline conditions and has an adhesive ability on the gastrointestinal mucosal surface under acidic conditions. A gastric / duodenal adhesive pharmaceutical composition which is coated with a polymer.
水不溶性ポリマーを含有する組成物が、該薬物を水不溶
性ポリマーでコーティングしたものである請求項１記載
の医薬組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition comprising a drug acting on the stomach and / or the duodenum and a water-insoluble polymer is obtained by coating the drug with a water-insoluble polymer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6653399A JPH11322588A (en) | 1998-03-20 | 1999-03-12 | Medicine composition adhering to stomach and duodenum |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7209898 | 1998-03-20 | ||
| JP10-72098 | 1998-03-20 | ||
| JP6653399A JPH11322588A (en) | 1998-03-20 | 1999-03-12 | Medicine composition adhering to stomach and duodenum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322588A true JPH11322588A (en) | 1999-11-24 |
Family
ID=26407722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6653399A Pending JPH11322588A (en) | 1998-03-20 | 1999-03-12 | Medicine composition adhering to stomach and duodenum |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11322588A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005527572A (en) * | 2002-04-09 | 2005-09-15 | フラメル・テクノロジー | Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin |
| JP2014196361A (en) * | 2007-12-03 | 2014-10-16 | 富田製薬株式会社 | Core particle for pharmaceutical preparation |
-
1999
- 1999-03-12 JP JP6653399A patent/JPH11322588A/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005527572A (en) * | 2002-04-09 | 2005-09-15 | フラメル・テクノロジー | Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin |
| JP4698950B2 (en) * | 2002-04-09 | 2011-06-08 | フラメル・テクノロジー | Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin |
| JP2014196361A (en) * | 2007-12-03 | 2014-10-16 | 富田製薬株式会社 | Core particle for pharmaceutical preparation |
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