JPH11310530A - 一酸化窒素産生抑制剤 - Google Patents
一酸化窒素産生抑制剤Info
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- JPH11310530A JPH11310530A JP10121111A JP12111198A JPH11310530A JP H11310530 A JPH11310530 A JP H11310530A JP 10121111 A JP10121111 A JP 10121111A JP 12111198 A JP12111198 A JP 12111198A JP H11310530 A JPH11310530 A JP H11310530A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】NO産生抑制剤として有用な医薬組成物を提供
する。 【解決手段】 ケリドニン、コリノリン、サンギナリ
ン、プロトピン、コリダリン、ベルベリン誘導体等を一
酸化窒素産生抑制剤の有効成分として含有する医薬組成
物。
する。 【解決手段】 ケリドニン、コリノリン、サンギナリ
ン、プロトピン、コリダリン、ベルベリン誘導体等を一
酸化窒素産生抑制剤の有効成分として含有する医薬組成
物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】この発明は、一酸化窒素(N
O)産生抑制作用を有する化合物またはその塩を有効成
分として含有する医薬組成物に関する。さらに詳しく
は、この発明は、細胞の一酸化窒素産生抑制作用を有す
る化合物または医薬として許容される塩を有効成分とし
て含有する、敗血症性ショック、低血圧症、炎症性組織
障害、虚血性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、
慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病等の予防お
よび/または治療に有用な医薬組成物に関する。
O)産生抑制作用を有する化合物またはその塩を有効成
分として含有する医薬組成物に関する。さらに詳しく
は、この発明は、細胞の一酸化窒素産生抑制作用を有す
る化合物または医薬として許容される塩を有効成分とし
て含有する、敗血症性ショック、低血圧症、炎症性組織
障害、虚血性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、
慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病等の予防お
よび/または治療に有用な医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】細胞
はNO合成酵素 (nitric oxide synthase,NOS)に触
媒され、L−アルギニンから一酸化窒素 (nitric oxid
e、NO) を産生する。NOSには非誘導型(constituti
ve NOS, cNOS)と誘導型 (inducible NOS,iNO
S) のアイソザイムが存在し、cNOSにはさらに内皮
型と神経型が存在する。内皮型cNOSは主に血管内皮
細胞に存在し、神経型cNOSは中枢神経細胞や末梢神
経細胞などに分布している。iNOSはマクロファー
ジ、好中球、肝細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、血管平滑筋
細胞、気管支上皮細胞、グリア細胞等に存在する。細胞
に恒常的に存在するcNOSはその活性が細胞内カルシ
ウム濃度に依存し、刺激に関わりなくNOを産生する。
一方、iNOS活性は細胞内カルシウム濃度に依存して
おらず、エンドトキシンや各種サイトカイン等による刺
激によりはじめて誘導される。いずれのNOSもカルモ
ジュリンが結合して活性型となる。
はNO合成酵素 (nitric oxide synthase,NOS)に触
媒され、L−アルギニンから一酸化窒素 (nitric oxid
e、NO) を産生する。NOSには非誘導型(constituti
ve NOS, cNOS)と誘導型 (inducible NOS,iNO
S) のアイソザイムが存在し、cNOSにはさらに内皮
型と神経型が存在する。内皮型cNOSは主に血管内皮
細胞に存在し、神経型cNOSは中枢神経細胞や末梢神
経細胞などに分布している。iNOSはマクロファー
ジ、好中球、肝細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、血管平滑筋
細胞、気管支上皮細胞、グリア細胞等に存在する。細胞
に恒常的に存在するcNOSはその活性が細胞内カルシ
ウム濃度に依存し、刺激に関わりなくNOを産生する。
一方、iNOS活性は細胞内カルシウム濃度に依存して
おらず、エンドトキシンや各種サイトカイン等による刺
激によりはじめて誘導される。いずれのNOSもカルモ
ジュリンが結合して活性型となる。
【0003】NOS触媒反応により産生されるNOの作
用は多彩であるが、その作用がcNOS由来のNOによ
るのか、iNOS由来のNOによるのかは明確でない。
NOの作用としては,例えば,血管弛緩作用、血小板凝
集阻害作用、白血球付着阻害作用、血管透過性亢進作
用、樹状細胞の抗原提示機能低下作用、リンパ球の***
や機能低下作用、神経情報伝達作用、中枢神経系の機能
調節作用、抗微生物・抗腫瘍作用ならびに、敗血症性シ
ョック、敗血症性低血圧、虚血性脳障害、自己免疫疾
患、アレルギー性疾患、腎炎、肝炎、潰瘍性大腸炎、関
節炎、心筋症およびインスリン依存性糖尿病等の発症お
よび進展が挙げられる。
用は多彩であるが、その作用がcNOS由来のNOによ
るのか、iNOS由来のNOによるのかは明確でない。
NOの作用としては,例えば,血管弛緩作用、血小板凝
集阻害作用、白血球付着阻害作用、血管透過性亢進作
用、樹状細胞の抗原提示機能低下作用、リンパ球の***
や機能低下作用、神経情報伝達作用、中枢神経系の機能
調節作用、抗微生物・抗腫瘍作用ならびに、敗血症性シ
ョック、敗血症性低血圧、虚血性脳障害、自己免疫疾
患、アレルギー性疾患、腎炎、肝炎、潰瘍性大腸炎、関
節炎、心筋症およびインスリン依存性糖尿病等の発症お
よび進展が挙げられる。
【0004】NOは多様な生理作用を有するため、NO
S阻害剤などによる細胞のNO産生抑制は、種々の疾患
の治療法として有用であることが期待され、種々のNO
産生抑制剤の開発が進められている。種々の公知文献、
例えば、新臨床医のための分子医学シリーズ、「NOラ
ジカルの医学」,42-58, 羊土社 (1996) 、「ドラッグ・
ニューズ・ アンド・ パースペクティブス」 (Drug News
and Perspectives), 204-219 (1996))、「エキスパート
・ オピニオン・ オン・ セラピューティック・ パテンツ」
(Expert Opinion on Therapeutic Patents),7, 717-727
(1996) では、NOSの基質競合剤としてL−アルギニ
ン誘導体が開示されている。そのようなL−アルギニン
誘導体としては、例えば、NG −モノメチル−L−アル
ギニン(L−NMMA)、NG −ニトロ−L−アルギニ
ン(L−NA)、NG −ニトロ−L−アルギニンメチル
エステル(L−NAME)等が知られている。また、i
NOS誘導抑制剤としては、コルチコステロイド、IL
−4、IL−10、IL−13、セリンおよびシステイ
ン・ プロテアーゼ阻害剤等が知れている。さらに、NO
Sの各アイソザイムに対して比較的特異性の高い阻害剤
として、例え ば、iNOSに対しては、アミノグアニ
ジン、N−イミノエチル−L−リジン、S−メチルイソ
チオウレア、S−( アミノエチル) イソチオウレア、3
−アミノ−4’−ヒドロキシフラボン、7−プロピル−
ホモイミノピペリジニウムクロライド等が知られてい
る。また、cNOSに関しては、内皮型cNOSに対し
てはポリフェノール類であるタンニンやケルセチン、カ
ビの産生物であるブレフェルジンA等が知られており、
神経型cNOSに関しては7−ニトロインダゾール、8
−ブロモ−7−ニトロインダゾール、S−メチル( また
はエチル) −L−チオシトルリン等が知られている。
S阻害剤などによる細胞のNO産生抑制は、種々の疾患
の治療法として有用であることが期待され、種々のNO
産生抑制剤の開発が進められている。種々の公知文献、
例えば、新臨床医のための分子医学シリーズ、「NOラ
ジカルの医学」,42-58, 羊土社 (1996) 、「ドラッグ・
ニューズ・ アンド・ パースペクティブス」 (Drug News
and Perspectives), 204-219 (1996))、「エキスパート
・ オピニオン・ オン・ セラピューティック・ パテンツ」
(Expert Opinion on Therapeutic Patents),7, 717-727
(1996) では、NOSの基質競合剤としてL−アルギニ
ン誘導体が開示されている。そのようなL−アルギニン
誘導体としては、例えば、NG −モノメチル−L−アル
ギニン(L−NMMA)、NG −ニトロ−L−アルギニ
ン(L−NA)、NG −ニトロ−L−アルギニンメチル
エステル(L−NAME)等が知られている。また、i
NOS誘導抑制剤としては、コルチコステロイド、IL
−4、IL−10、IL−13、セリンおよびシステイ
ン・ プロテアーゼ阻害剤等が知れている。さらに、NO
Sの各アイソザイムに対して比較的特異性の高い阻害剤
として、例え ば、iNOSに対しては、アミノグアニ
ジン、N−イミノエチル−L−リジン、S−メチルイソ
チオウレア、S−( アミノエチル) イソチオウレア、3
−アミノ−4’−ヒドロキシフラボン、7−プロピル−
ホモイミノピペリジニウムクロライド等が知られてい
る。また、cNOSに関しては、内皮型cNOSに対し
てはポリフェノール類であるタンニンやケルセチン、カ
ビの産生物であるブレフェルジンA等が知られており、
神経型cNOSに関しては7−ニトロインダゾール、8
−ブロモ−7−ニトロインダゾール、S−メチル( また
はエチル) −L−チオシトルリン等が知られている。
【0005】これらの物質以外にも種々のNOS阻害剤
が報告されており、例えば、「エキスパート・ オピニオ
ン・ オン・ セラピューティック・ パテンツ」,7, 717-72
7 (1996)、同7, 1207-1210 (1997) には、さらにアミノ
酸誘導体およびそれらの類似体、非環式アミジン類およ
びグアニジン類、環式アミジン類、グアニジン類、イソ
チオウレア類、アミノピリジン類、フェノール類、アニ
リン誘導体等が示されている。
が報告されており、例えば、「エキスパート・ オピニオ
ン・ オン・ セラピューティック・ パテンツ」,7, 717-72
7 (1996)、同7, 1207-1210 (1997) には、さらにアミノ
酸誘導体およびそれらの類似体、非環式アミジン類およ
びグアニジン類、環式アミジン類、グアニジン類、イソ
チオウレア類、アミノピリジン類、フェノール類、アニ
リン誘導体等が示されている。
【0006】他方、前記の化合物(I)および化合物
(II)に類似の化合物、例えばベルベリン(berberin
e) が免疫抑制作用(特開平7−316051)および
神経細胞死抑制効果(特開平7−330623)を有
し、テトラヒドロプロトベルベリン第4級アンモニウム
化合物が不整脈や心室細動を抑制し、心筋性虚血を保護
し(特開平7−109276)、コリダリン(corydalin
e)がACAT(acyl−CoA−cholester
ol acyltransferase)阻害作用を示
し、コレステロール吸収抑制剤および動脈硬化予防・治
療剤として有用であること(特開平8−59469)も
知られている。しかし、この発明の化合物(I)および
化合物(II)がNO産生抑制作用を有することは、こ
れらの文献では示唆されていない。
(II)に類似の化合物、例えばベルベリン(berberin
e) が免疫抑制作用(特開平7−316051)および
神経細胞死抑制効果(特開平7−330623)を有
し、テトラヒドロプロトベルベリン第4級アンモニウム
化合物が不整脈や心室細動を抑制し、心筋性虚血を保護
し(特開平7−109276)、コリダリン(corydalin
e)がACAT(acyl−CoA−cholester
ol acyltransferase)阻害作用を示
し、コレステロール吸収抑制剤および動脈硬化予防・治
療剤として有用であること(特開平8−59469)も
知られている。しかし、この発明の化合物(I)および
化合物(II)がNO産生抑制作用を有することは、こ
れらの文献では示唆されていない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、NO産生
抑制剤として有用な医薬組成物を提供することをその課
題としている。
抑制剤として有用な医薬組成物を提供することをその課
題としている。
【0008】
【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは,
細胞からのNO産生を抑制する物質を得るべく研究をし
た結果、一般式(I)もしくは(II)で表される化合
物またはそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成
物が、マクロファージおよび/または内皮細胞のNO産
生抑制剤として有用であることを見出した。
細胞からのNO産生を抑制する物質を得るべく研究をし
た結果、一般式(I)もしくは(II)で表される化合
物またはそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成
物が、マクロファージおよび/または内皮細胞のNO産
生抑制剤として有用であることを見出した。
【0009】この発明は、一般式(I):
【化3】 [式中、R1 およびR2 は低級アルコキシ基であるか、
または互いに結合して−OCH2 O−を表わし、R3 は
水素原子であるか、または酸素原子を介してR5 と結合
しており、R4 は低級アルキル基であり、R5 はヒドロ
キシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基であるか、ま
たは酸素原子を介してR3 と結合しており、R6 は水素
原子または低級アルキル基であり、------は単結合また
は二重結合を表わす]で表わされる化合物(I)もしく
はその塩、または一般式(II)
または互いに結合して−OCH2 O−を表わし、R3 は
水素原子であるか、または酸素原子を介してR5 と結合
しており、R4 は低級アルキル基であり、R5 はヒドロ
キシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基であるか、ま
たは酸素原子を介してR3 と結合しており、R6 は水素
原子または低級アルキル基であり、------は単結合また
は二重結合を表わす]で表わされる化合物(I)もしく
はその塩、または一般式(II)
【化4】 [式中、R11およびR12は低級アルコキシ基であるか、
または互いに結合して−OCH2 O−を表わし、R13は
低級アルキル基であるか、またはR16と一緒になって単
結合を表わし、R14およびR15は低級アルコキシ基であ
るか、または互いに結合して−OCH2O−を表わし、
R16はR13と一緒になって単結合を表わすか、あるいは
R17と一緒になって=Oを表わし、R17は水素原子であ
るか、またはR16と一緒になって=Oを表わし、R18は
水素原子または低級アルキル基であり、------は単結合
または二重結合を表わす]で表される化合物(II)も
しくはその塩を一酸化窒素産生抑制剤の有効成分として
含有する医薬組成物に関する。
または互いに結合して−OCH2 O−を表わし、R13は
低級アルキル基であるか、またはR16と一緒になって単
結合を表わし、R14およびR15は低級アルコキシ基であ
るか、または互いに結合して−OCH2O−を表わし、
R16はR13と一緒になって単結合を表わすか、あるいは
R17と一緒になって=Oを表わし、R17は水素原子であ
るか、またはR16と一緒になって=Oを表わし、R18は
水素原子または低級アルキル基であり、------は単結合
または二重結合を表わす]で表される化合物(II)も
しくはその塩を一酸化窒素産生抑制剤の有効成分として
含有する医薬組成物に関する。
【0010】
【発明の実施の形態】前記の一般式(I)および(I
I)において、低級アルコキシ基とは炭素数が1〜4の
直鎖または分岐状のアルコキシ基であり、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert- ブトキシ等が挙げられる。低級アルカノイル
オキシ基とは炭素数が1〜4の直鎖または分岐状のアル
カノイルオキシ基であり、例えば、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等が挙げられる。
I)において、低級アルコキシ基とは炭素数が1〜4の
直鎖または分岐状のアルコキシ基であり、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert- ブトキシ等が挙げられる。低級アルカノイル
オキシ基とは炭素数が1〜4の直鎖または分岐状のアル
カノイルオキシ基であり、例えば、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等が挙げられる。
【0011】化合物(I)および化合物(II)の塩と
しては、医薬として許容される塩であれば特に限定され
ず、具体的には例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩ま
たはリン酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、コハク酸塩またはメタンスルホン酸塩等の
有機酸塩が挙げられる。化合物(I)または化合物(I
I)が4級アンモニウム塩である場合の対イオンとして
は、例えばハロゲンアニオンが挙げられ、なかでも塩素
アニオンが好ましい。
しては、医薬として許容される塩であれば特に限定され
ず、具体的には例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩ま
たはリン酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、コハク酸塩またはメタンスルホン酸塩等の
有機酸塩が挙げられる。化合物(I)または化合物(I
I)が4級アンモニウム塩である場合の対イオンとして
は、例えばハロゲンアニオンが挙げられ、なかでも塩素
アニオンが好ましい。
【0012】化合物(I)および化合物(II)はいず
れも公知であり、公知の方法、例えばヘルベチカ・キミ
カ・アクタ(Helvetica Chimica Acta),66,473 (1983)、
アルチーフ・デア・パルマチー(Archiv der Pharmazi
e),317,223(1984)、テトラヘドロン(Tetrahedron) 35,1
099(1979) 、同35,1977(1979) 、テトラヘドロンレター
ズ(Tetrahedron Letters),1979,495、アナーレン・デア
・パルマチー(Annalen der Pharmcie),29,113(1839) 、
カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Canad
ian Journal of Chemistry),47,3701 (1969)、ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン(Chemical&Phar
maceutical Bulletin),21,1020(1993)、同21,1096(197
3) 等に記載の方法により得るか、またはこれら公知の
方法により得られた化合物から常法に従って得ることが
できる。
れも公知であり、公知の方法、例えばヘルベチカ・キミ
カ・アクタ(Helvetica Chimica Acta),66,473 (1983)、
アルチーフ・デア・パルマチー(Archiv der Pharmazi
e),317,223(1984)、テトラヘドロン(Tetrahedron) 35,1
099(1979) 、同35,1977(1979) 、テトラヘドロンレター
ズ(Tetrahedron Letters),1979,495、アナーレン・デア
・パルマチー(Annalen der Pharmcie),29,113(1839) 、
カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Canad
ian Journal of Chemistry),47,3701 (1969)、ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン(Chemical&Phar
maceutical Bulletin),21,1020(1993)、同21,1096(197
3) 等に記載の方法により得るか、またはこれら公知の
方法により得られた化合物から常法に従って得ることが
できる。
【0013】化合物(I)および化合物(II)の代表
例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
例を以下に示すが、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。
【0014】(A)(+)−ケリドニン (B)(+)−O−アセチルケリドニン (C)(±)−コリノリン (D)(±) −コリノロキシン (E)サンギナリン クロライド (F)(+)−ホモケリドニン (G)プロトピン (H)(±) −メソコリダリン (I)13−メチルベルベリンクロライド (J)13−エチルベルベリンクロライド
【0015】上記の化合物はそれぞれ次の構造式で表わ
される。
される。
【化5】
【0016】化合物(I)および化合物(II)には種
々の立体異性体、互変異性体が存在するが、これらの異
性体はいずれもこの発明に含まれる。また、分子中に不
斉中心を含む場合には、不斉中心の立体配置はR、Sの
いずれでもよく、またそれらの混合物であってもよい。
そして、これらの異性体は、例えば光学活性な化合物を
出発原料として用いるか、または得られた異性体混合物
をカラムクロマトグラフィーや再結晶により精製して得
ることができる。
々の立体異性体、互変異性体が存在するが、これらの異
性体はいずれもこの発明に含まれる。また、分子中に不
斉中心を含む場合には、不斉中心の立体配置はR、Sの
いずれでもよく、またそれらの混合物であってもよい。
そして、これらの異性体は、例えば光学活性な化合物を
出発原料として用いるか、または得られた異性体混合物
をカラムクロマトグラフィーや再結晶により精製して得
ることができる。
【0017】また、化合物(I)および化合物(II)
の塩は、通常の塩形成反応により製造し、精製すること
ができる。
の塩は、通常の塩形成反応により製造し、精製すること
ができる。
【0018】化合物(I)および化合物(II)ならび
にそれらの医薬として許容される塩は、後記の試験例で
示すように、細胞のNO産生を有意に抑制し、かつ毒性
も少ないことから、ヒトや哺乳動物に対するNO産生抑
制剤として有用である。具体的には、細胞のNO産生に
起因する各種疾患、例えば敗血性ショック、低血圧、炎
症性組織障害、虚血性疾患、アレルギー性疾患、自己免
疫疾患、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病等
の予防または治療剤として有用である。
にそれらの医薬として許容される塩は、後記の試験例で
示すように、細胞のNO産生を有意に抑制し、かつ毒性
も少ないことから、ヒトや哺乳動物に対するNO産生抑
制剤として有用である。具体的には、細胞のNO産生に
起因する各種疾患、例えば敗血性ショック、低血圧、炎
症性組織障害、虚血性疾患、アレルギー性疾患、自己免
疫疾患、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病等
の予防または治療剤として有用である。
【0019】この発明の医薬組成物は、その目的に応じ
て各種の剤型、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、注射
剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾー
ル等の非経口剤として使用される。これら製剤は、この
分野で通常知られた慣用的な方法により製造することが
できる。
て各種の剤型、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、注射
剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾー
ル等の非経口剤として使用される。これら製剤は、この
分野で通常知られた慣用的な方法により製造することが
できる。
【0020】また、この発明の医薬組成物には、その効
果を損なわない限り、所望により着色剤、保存剤、香
料、風味料、甘味剤等のような通常の添加剤、および他
の医薬品を配合することもできる。
果を損なわない限り、所望により着色剤、保存剤、香
料、風味料、甘味剤等のような通常の添加剤、および他
の医薬品を配合することもできる。
【0021】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース等の通常の
賦形剤を用いて常法に従って製造する。この場合、所望
により、デンプン液、カルボキシメチルセルロース等の
結合剤、乾燥デンプン、炭酸カルシウム等の崩壊剤、白
糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ほう酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用
できる。
して例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース等の通常の
賦形剤を用いて常法に従って製造する。この場合、所望
により、デンプン液、カルボキシメチルセルロース等の
結合剤、乾燥デンプン、炭酸カルシウム等の崩壊剤、白
糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ほう酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用
できる。
【0022】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【0023】なお、錠剤、丸剤及び顆粒剤等は、必要に
応じて通常の剤皮を施した剤形、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包剤、腸溶被包剤、フィルムコーティング剤等とす
ることができ、また錠剤は二重錠等の多層錠とすること
もできる。
応じて通常の剤皮を施した剤形、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包剤、腸溶被包剤、フィルムコーティング剤等とす
ることができ、また錠剤は二重錠等の多層錠とすること
もできる。
【0024】カプセル剤は、常法に従って、本発明の化
合物またはその塩を上記で例示した各種の担体と混合し
て、硬化ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して
調製される。
合物またはその塩を上記で例示した各種の担体と混合し
て、硬化ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して
調製される。
【0025】経口用液体製剤を調製する場合は、本発明
の有効成分に、必要に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤
等の担体を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯
味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が使用
でき、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化
剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が使
用できる。
の有効成分に、必要に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤
等の担体を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯
味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が使用
でき、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化
剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が使
用できる。
【0026】注射剤または点滴剤を調製する場合は、本
発明の化合物またはその塩に、必要に応じてpH調製剤、
緩衝剤、安定化剤、局所麻酔剤、等張化剤等の担体また
は希釈剤を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、
皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造するこ
とができる。
発明の化合物またはその塩に、必要に応じてpH調製剤、
緩衝剤、安定化剤、局所麻酔剤、等張化剤等の担体また
は希釈剤を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、
皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造するこ
とができる。
【0027】pH 調製剤および緩衝剤としては、クエン
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等
が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレン
ジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等が、局
所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等
が、また等張化剤としては食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリン等を使用することができる。また、希釈剤として
は、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール等を挙げることができる。
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等
が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレン
ジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等が、局
所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等
が、また等張化剤としては食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリン等を使用することができる。また、希釈剤として
は、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール等を挙げることができる。
【0028】なお、注射剤または点滴剤は殺菌され、か
つ血液と等張であるのが好ましい。
つ血液と等張であるのが好ましい。
【0029】坐剤は、本発明の化合物またはその塩に基
剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法
に 従って調製することができる。基剤としては、例え
ばマクロゴール、ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリ
セライド、ウィテップゾール(ダイナマイトノーベルズ
社製)等の油性基剤を用いることができる。
剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法
に 従って調製することができる。基剤としては、例え
ばマクロゴール、ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリ
セライド、ウィテップゾール(ダイナマイトノーベルズ
社製)等の油性基剤を用いることができる。
【0030】軟膏剤を調製する場合は、本発明の化合物
またはその塩に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤
剤、保存剤等の担体が必要に応じて配合され、常法によ
り混合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン、
白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアル
コール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
またはその塩に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤
剤、保存剤等の担体が必要に応じて配合され、常法によ
り混合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン、
白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアル
コール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【0031】貼付剤は、通常の支持体に前記軟膏、ペー
スト、クリーム、ゲル等を常法により塗布することによ
り調製することができる。支持体としては綿、スフ、化
学繊維からなる織布または不織布、軟質塩化ビニル、ポ
リエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体
シートを挙げることができる。
スト、クリーム、ゲル等を常法により塗布することによ
り調製することができる。支持体としては綿、スフ、化
学繊維からなる織布または不織布、軟質塩化ビニル、ポ
リエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体
シートを挙げることができる。
【0032】この発明の医薬組成物は、剤形、患者の年
齢、疾患の程度等に応じて、経口投与、静脈内投与、皮
下・皮内投与、筋肉内投与、関節内投与、直腸投与、経
粘膜投与等の非経口投与により使用され得るが、経口投
与、静脈内投与および関節内投与が好ましい。
齢、疾患の程度等に応じて、経口投与、静脈内投与、皮
下・皮内投与、筋肉内投与、関節内投与、直腸投与、経
粘膜投与等の非経口投与により使用され得るが、経口投
与、静脈内投与および関節内投与が好ましい。
【0033】本発明化合物を治療上用いる場合の投与量
は、疾病の種類、患者の症状・重篤度、体重、年齢、性
別、薬物に対する認容度、薬物の投与形態やその他の条
件等に応じて適宜増減されるが、通常成人に1日あたり
1〜2000mg、好ましくは10〜500mgとする
ことができる。
は、疾病の種類、患者の症状・重篤度、体重、年齢、性
別、薬物に対する認容度、薬物の投与形態やその他の条
件等に応じて適宜増減されるが、通常成人に1日あたり
1〜2000mg、好ましくは10〜500mgとする
ことができる。
【0034】
【実施例】以下、参考例、試験例および実施例によりこ
の発明を説明するが、この発明はこれらの参考例、試験
例および実施例に限定されるものでない。
の発明を説明するが、この発明はこれらの参考例、試験
例および実施例に限定されるものでない。
【0035】合成例1 (+)−ケリドニン(chelidoni
ne) (A)の製造
ne) (A)の製造
【化6】 白屈菜(大和商会k.k., 乾燥重量30Kg)から常法により
メタノールエキスを作り、3級非フェノール性アルカロ
イド分画を得た。次いで、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ベンゼン/ エーテル)で分離すると主塩基と
して7gの油性物が得られ、これをメタノール/ エーテ
ルから再結晶すると、m.p.136℃の標題化合物が
無色プリズム状結晶として得られた。
メタノールエキスを作り、3級非フェノール性アルカロ
イド分画を得た。次いで、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ベンゼン/ エーテル)で分離すると主塩基と
して7gの油性物が得られ、これをメタノール/ エーテ
ルから再結晶すると、m.p.136℃の標題化合物が
無色プリズム状結晶として得られた。
【0036】合成例2 (+)−O−アセチルケリドニ
ン(acetylchelidonine) (B)の製造
ン(acetylchelidonine) (B)の製造
【化7】 (+)−ケリドニン70mgを無水酢酸0.5mlに溶
解し、ピリジン数滴を加えて室温で4時間放置した。反
応後、反応液中に少量の氷片を加えて無水酢酸を分解
後、アンモニア水を加えてアルカリ性とした後、エーテ
ルで抽出を行った。次いで、抽出液を無水炭酸カリウム
で乾燥後、エーテルを留去し、得られた無色の油状残査
をアセトン/ エーテル混合溶媒で再結晶すると、m.p.16
5-166 ℃の板状結晶として70.5mgの(+)−O−
アセチルケリドニンが得られた。
解し、ピリジン数滴を加えて室温で4時間放置した。反
応後、反応液中に少量の氷片を加えて無水酢酸を分解
後、アンモニア水を加えてアルカリ性とした後、エーテ
ルで抽出を行った。次いで、抽出液を無水炭酸カリウム
で乾燥後、エーテルを留去し、得られた無色の油状残査
をアセトン/ エーテル混合溶媒で再結晶すると、m.p.16
5-166 ℃の板状結晶として70.5mgの(+)−O−
アセチルケリドニンが得られた。
【0037】合成例3 (±) −コリノリン(corynoline)
(C)の製造
(C)の製造
【化8】 乾燥重量3.7 kgのムラサキケマン(福井県産)のメタノ
ールエキスを3%酒石酸で抽出した。酒石酸層はエーテ
ル抽出により、中性および酸性物質を除去後、アンモニ
ア水でアルカリ性とした後エーテル抽出を行なった。こ
のエーテル層は無水炭酸カリウムで乾燥後、エーテルを
留去し赤褐色油状の残査14.1gを得た。この残査を
クロロホルム/メタノール混合溶媒で再結晶し、m.p.21
6-217 ℃の無色プリズム状の(±) −コリノリン3.5
gを得た。
ールエキスを3%酒石酸で抽出した。酒石酸層はエーテ
ル抽出により、中性および酸性物質を除去後、アンモニ
ア水でアルカリ性とした後エーテル抽出を行なった。こ
のエーテル層は無水炭酸カリウムで乾燥後、エーテルを
留去し赤褐色油状の残査14.1gを得た。この残査を
クロロホルム/メタノール混合溶媒で再結晶し、m.p.21
6-217 ℃の無色プリズム状の(±) −コリノリン3.5
gを得た。
【0038】合成例4 (+) −コリノロキシン(corynol
oxine)(D)の製造
oxine)(D)の製造
【化9】 (+) −コリノリン100mgを5%酢酸に溶解してHg
2(OAc)2 210mgを加え水浴上で4時間加熱した。反
応後析出したHg(OAc)2をろ別して、ろ液をアンモニア水
でアルカリ性とした後エーテルで抽出した。エーテル層
を無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去すると帯黄色
油状物質が得られた。これをアルミナカラムクロマトグ
ラフィー(ベンゼン)により精製し、メタノールから再
結晶すると、m.p.147-148 ℃の無色プリズム状結晶とし
て(+) −コリノロキシンが55mg得られた。
2(OAc)2 210mgを加え水浴上で4時間加熱した。反
応後析出したHg(OAc)2をろ別して、ろ液をアンモニア水
でアルカリ性とした後エーテルで抽出した。エーテル層
を無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去すると帯黄色
油状物質が得られた。これをアルミナカラムクロマトグ
ラフィー(ベンゼン)により精製し、メタノールから再
結晶すると、m.p.147-148 ℃の無色プリズム状結晶とし
て(+) −コリノロキシンが55mg得られた。
【0039】合成例5 サンギナリンクロライド(sangu
inarine chloride) (E)の製造
inarine chloride) (E)の製造
【化10】
【0040】(+)−O−アセチルケリドニン5gを5
%酢酸1000mlに溶解し、酸化水銀15gを加え、
4時間加熱還流させた。冷後、固形物をろ別除去し、ろ
液を28%アンモニア水でアルカリ性としてエーテル3
00mlで2回抽出した。エーテル層は無水炭酸カリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮すると5,6−ジヒドロサンギナ
リン2.7gがm.p.190−192℃(クロロホル
ム/メタノール)のプリズム晶として得られた。この
5,6−ジヒドロサンギナリン2gをベンゼン80ml
に溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液36mlを加
え、攪拌下にベンゼンに溶解した2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン1.96gを少
量ずつ滴下した。滴下終了後1時間室温で攪拌した。反
応後、反応溶液中に10%水酸化ナトリウム水溶液20
00mlを加え、酢酸エチル300mlで2回抽出し
た。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去させると油性の残
査2gが得られた。この油状物質をメタノール10ml
に懸濁させ、35%塩酸を加え酸性にするとサンギナリ
ンクロライドが赤橙色針状晶として2.1g得られた。
分解点287−289℃。
%酢酸1000mlに溶解し、酸化水銀15gを加え、
4時間加熱還流させた。冷後、固形物をろ別除去し、ろ
液を28%アンモニア水でアルカリ性としてエーテル3
00mlで2回抽出した。エーテル層は無水炭酸カリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮すると5,6−ジヒドロサンギナ
リン2.7gがm.p.190−192℃(クロロホル
ム/メタノール)のプリズム晶として得られた。この
5,6−ジヒドロサンギナリン2gをベンゼン80ml
に溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液36mlを加
え、攪拌下にベンゼンに溶解した2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン1.96gを少
量ずつ滴下した。滴下終了後1時間室温で攪拌した。反
応後、反応溶液中に10%水酸化ナトリウム水溶液20
00mlを加え、酢酸エチル300mlで2回抽出し
た。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去させると油性の残
査2gが得られた。この油状物質をメタノール10ml
に懸濁させ、35%塩酸を加え酸性にするとサンギナリ
ンクロライドが赤橙色針状晶として2.1g得られた。
分解点287−289℃。
【0041】合成例6 (+)−ホモケリドニン(homocheli
donine) (F)の製造
donine) (F)の製造
【化11】 白屈菜(大和商会k.k., 乾燥重量30Kg)から、常法によ
りメタノールエキスを作り、3級非フェノール性アルカ
ロイド分画を得た。この分画をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ベンゼン/エーテル)で分離し、(+) −
ケリドニンの次に溶出する分画を単離した。その分画か
らアセトン/エーテル混合溶媒より再結晶するとm.p.18
1-182 ℃のプリズム状結晶として(+) −ホモケリドニン
が80mg得られた。
りメタノールエキスを作り、3級非フェノール性アルカ
ロイド分画を得た。この分画をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ベンゼン/エーテル)で分離し、(+) −
ケリドニンの次に溶出する分画を単離した。その分画か
らアセトン/エーテル混合溶媒より再結晶するとm.p.18
1-182 ℃のプリズム状結晶として(+) −ホモケリドニン
が80mg得られた。
【0042】合成例7 プロトピン(protopine) (G)
の製造
の製造
【化12】
【0043】白屈菜(大和商会k.k., 乾燥重量30Kg)か
ら常法によりメタノールエキスを作り、3級非フェノー
ル性アルカロイド分画を得た。プロトピンはこの分画か
らシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/エ
ーテル=1/1次いでメタノール)で分離し、これをク
ロロホルム/ メタノールから再結晶すると、m.p.2
05−206℃の標題化合物が無色プリズム状結晶とし
て1.5g得られた。
ら常法によりメタノールエキスを作り、3級非フェノー
ル性アルカロイド分画を得た。プロトピンはこの分画か
らシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/エ
ーテル=1/1次いでメタノール)で分離し、これをク
ロロホルム/ メタノールから再結晶すると、m.p.2
05−206℃の標題化合物が無色プリズム状結晶とし
て1.5g得られた。
【0044】合成例8 (±) −メソコリダリン(meso-co
rydaline) (H)の製造
rydaline) (H)の製造
【化13】
【0045】分液ロートにパルマチンクロライド10
g、アセトン200mlそして10%水酸化ナトリウム
水溶液(100ml)を入れ、30分間室温で振とうし
た後、析出した結晶をろ過して、パルマチンアセトン付
加体を得た。加圧ビン中でパルマチンアセトン付加体
(2g)をアセトンに溶解し、ヨウ化メチル5mlを加
え4.5時間、50℃で反応させた。反応後、析出した
結晶をろ別し、13−メチルパルマチンアイオダイドを
得た。ナス型フラスコに13−メチルパルマチンアイオ
ダイド2.0g、メタノール300ml、Zn末2gお
よび濃塩酸6mlを入れ、水浴上6時間、60℃で加熱
した。反応後、Zn末をろ別し、水20mlを加えた後
メタノールを減圧下留去した。得られた残査に水を加え
全量を約200mlとした後、25%アンモニア水を加
えアルカリ性とし、クロロホルム300mlで2回抽出
を行った。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで、溶媒を留去して油状の(±)−コリダリンと
(±)−メソコリダリンの反応混合物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/エーテ
ル/メタノール)により分離し、クロロホルムから再結
晶することによりm.p.155.5−156.7℃の
(±)−メソコリダリンを180mg得た。
g、アセトン200mlそして10%水酸化ナトリウム
水溶液(100ml)を入れ、30分間室温で振とうし
た後、析出した結晶をろ過して、パルマチンアセトン付
加体を得た。加圧ビン中でパルマチンアセトン付加体
(2g)をアセトンに溶解し、ヨウ化メチル5mlを加
え4.5時間、50℃で反応させた。反応後、析出した
結晶をろ別し、13−メチルパルマチンアイオダイドを
得た。ナス型フラスコに13−メチルパルマチンアイオ
ダイド2.0g、メタノール300ml、Zn末2gお
よび濃塩酸6mlを入れ、水浴上6時間、60℃で加熱
した。反応後、Zn末をろ別し、水20mlを加えた後
メタノールを減圧下留去した。得られた残査に水を加え
全量を約200mlとした後、25%アンモニア水を加
えアルカリ性とし、クロロホルム300mlで2回抽出
を行った。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで、溶媒を留去して油状の(±)−コリダリンと
(±)−メソコリダリンの反応混合物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/エーテ
ル/メタノール)により分離し、クロロホルムから再結
晶することによりm.p.155.5−156.7℃の
(±)−メソコリダリンを180mg得た。
【0046】合成例9 13−メチルベルベリンクロラ
イド(I)の製造
イド(I)の製造
【化14】
【0047】分液ロートにベルベリンクロライド10
g、アセトン200mlおよび10%水酸化ナトリウム
水溶液(100ml)を入れ、30分間室温で振とうし
た後、析出した結晶をろ過して、ベルベリンアセトン付
加体を得た。加圧ビン中でベルベリンアセトン付加体2
gをアセトン80mlに溶解し、ヨウ化メチル5mlを
加え4.5時間、50℃で反応させた。反応後、析出し
た結晶をろ別し、13−メチル−ベルベリンアイオダイ
ドを得た。次いで、1.5gのアンバーライトCG−4
00を水に懸濁させてカラムに充填し、20mlのメタ
ノールに50mgの13−メチル−ベルベリンアイオダ
イドを溶解した溶液を注入した。水/メタノールにより
溶出した溶出液を減圧下濃縮乾固することにより、13
−メチル−ベルベリンクロライド38mgを黄色粉末と
して得た。分解点162.3−165.8℃。
g、アセトン200mlおよび10%水酸化ナトリウム
水溶液(100ml)を入れ、30分間室温で振とうし
た後、析出した結晶をろ過して、ベルベリンアセトン付
加体を得た。加圧ビン中でベルベリンアセトン付加体2
gをアセトン80mlに溶解し、ヨウ化メチル5mlを
加え4.5時間、50℃で反応させた。反応後、析出し
た結晶をろ別し、13−メチル−ベルベリンアイオダイ
ドを得た。次いで、1.5gのアンバーライトCG−4
00を水に懸濁させてカラムに充填し、20mlのメタ
ノールに50mgの13−メチル−ベルベリンアイオダ
イドを溶解した溶液を注入した。水/メタノールにより
溶出した溶出液を減圧下濃縮乾固することにより、13
−メチル−ベルベリンクロライド38mgを黄色粉末と
して得た。分解点162.3−165.8℃。
【0048】合成例10 13−エチルベルベリンクロ
ライド(J)の製造
ライド(J)の製造
【化15】
【0049】加圧ビン中でベルベリンアセトン付加体1
gをアセトン30mlに溶解し、ヨウ化エチル8mlを
加え60℃で5時間反応させた。反応後、析出した結晶
をろ別して13−エチルベルベリンアイオダイド350
mgを黄色針状晶として得た。分解点207.8−21
0.7℃。次いで参考例9と同様の操作により13−エ
チルベルベリンクロライド28.6mgを黄色粉末とし
て得た。分解点174.8−177.4℃。
gをアセトン30mlに溶解し、ヨウ化エチル8mlを
加え60℃で5時間反応させた。反応後、析出した結晶
をろ別して13−エチルベルベリンアイオダイド350
mgを黄色針状晶として得た。分解点207.8−21
0.7℃。次いで参考例9と同様の操作により13−エ
チルベルベリンクロライド28.6mgを黄色粉末とし
て得た。分解点174.8−177.4℃。
【0050】試験例1 誘導型NOS(iNOS)を介するNO産生に対する抑
制作用 マクロファージ由来株化細胞RAW264を48穴プレ
ートに1cm2 当たり4×105 個植え込み、10% 牛胎
児血清を含むダルベッコ変法イーグル培養液(Dulbecco'
s modified Eagle's medium)中で、1ng/mlのリポ
ポリサッカライド(LPS)(E.Coli Sero
type 0111:B4)により37℃で20時間刺
激した。試験化合物はLPSと同時に細胞へ添加した。
刺激後、培養液中のNO産生量は、グリース法 (グリー
ン(Green )LCら、アナリティカル・バイオケミストリ
ー(Analytical Biochemistry), 126, 131-138 (1982)
により亜硝酸イオン(NO2 - ) 量として測定した。す
なわち、75μlの培養上清に50μlのグリース試薬
(0.1%ナフチルエチレンジアミン、1%スルファニ
ルアミド、5%リン酸を含む) を加え、10分後に54
0nm−650nmの吸光度を測定した。抑制活性は
{( 化合物無添加でのLPS刺激細胞のNO産生量) −
( 化合物無添加での無刺激細胞のNO産生量) =100
%}として算出した。この値を表1に示す。なお、比較
薬物として、iNOS誘導抑制剤であるデキサメサゾン
(Dex)、およびiNOSよりも非誘導型NOS(c
NOS)を相対的に強く阻害するといわれるN G−ニト
ロ−L−アルギニンメチルエステル(L−NAME)を
用いた。
制作用 マクロファージ由来株化細胞RAW264を48穴プレ
ートに1cm2 当たり4×105 個植え込み、10% 牛胎
児血清を含むダルベッコ変法イーグル培養液(Dulbecco'
s modified Eagle's medium)中で、1ng/mlのリポ
ポリサッカライド(LPS)(E.Coli Sero
type 0111:B4)により37℃で20時間刺
激した。試験化合物はLPSと同時に細胞へ添加した。
刺激後、培養液中のNO産生量は、グリース法 (グリー
ン(Green )LCら、アナリティカル・バイオケミストリ
ー(Analytical Biochemistry), 126, 131-138 (1982)
により亜硝酸イオン(NO2 - ) 量として測定した。す
なわち、75μlの培養上清に50μlのグリース試薬
(0.1%ナフチルエチレンジアミン、1%スルファニ
ルアミド、5%リン酸を含む) を加え、10分後に54
0nm−650nmの吸光度を測定した。抑制活性は
{( 化合物無添加でのLPS刺激細胞のNO産生量) −
( 化合物無添加での無刺激細胞のNO産生量) =100
%}として算出した。この値を表1に示す。なお、比較
薬物として、iNOS誘導抑制剤であるデキサメサゾン
(Dex)、およびiNOSよりも非誘導型NOS(c
NOS)を相対的に強く阻害するといわれるN G−ニト
ロ−L−アルギニンメチルエステル(L−NAME)を
用いた。
【0051】
【表1】
【0052】試験例2 非誘導型NOS(cNOS)を介するNO産生に対する
抑制作用 24穴プレートでコンフルエントになるまで培養した牛
肺動脈内皮細胞 (CPAE)を、10%牛胎児血清を含むダ
ルベッコ変イーグル培養液 (Dulbecco's modified Eagl
e's medium) 中で、10μMのイオノマイシン(カルシ
ウムイオノフォア)により37℃で40時間刺激した。
試験化合物はイオノマイシンと同時に細胞へ添加した。
培養液中のNO産生量は、試験例1と同様の操作により
測定した。抑制活性は{( 化合物無添加でのイオノマイ
シン刺激細胞のNO産生量) −(化合物無添加での無刺
激細胞のNO産生量) =100%}として算出した。こ
の値を表2に示す。比較薬物として試験例1と同様に、
デキサメサゾン(Dex)およびNG −ニトロ−L−ア
ルギニンメチルエステル(L−NAME)を用いた。
抑制作用 24穴プレートでコンフルエントになるまで培養した牛
肺動脈内皮細胞 (CPAE)を、10%牛胎児血清を含むダ
ルベッコ変イーグル培養液 (Dulbecco's modified Eagl
e's medium) 中で、10μMのイオノマイシン(カルシ
ウムイオノフォア)により37℃で40時間刺激した。
試験化合物はイオノマイシンと同時に細胞へ添加した。
培養液中のNO産生量は、試験例1と同様の操作により
測定した。抑制活性は{( 化合物無添加でのイオノマイ
シン刺激細胞のNO産生量) −(化合物無添加での無刺
激細胞のNO産生量) =100%}として算出した。こ
の値を表2に示す。比較薬物として試験例1と同様に、
デキサメサゾン(Dex)およびNG −ニトロ−L−ア
ルギニンメチルエステル(L−NAME)を用いた。
【0053】
【表2】
【0054】試験例3 表1および表2に記載された化合物について、以下の方
法により細胞毒性試験を行い、記載濃度において毒性が
認められないことを確認した。すなわち、試験例1およ
び試験例2と同条件で試験化合物を添加して細胞を培養
した後、培養液を除き、細胞へ0.3mg/mlのWS
T−1(2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニト
ロフェニル)−5−(2、4−ジスルフォフェニル)−
2H−テトラゾリウム)および6.4μg/mlの1−
メトキシPMS(1−メトキシ−5−メチルフェナジニ
ウムメチルスルフェート)を含むPBS(phosphate-buf
fered saline) を加えた。これを37℃で1時間インキ
ュベ−トした後、生成したホルマザンを450nm−6
50nmの吸光度で測定し、試験化合物無添加の場合と
比較した。その結果、生存細胞の作用により生成したホ
ルマザン量は、試験化合物を添加しても変化しなかっ
た。
法により細胞毒性試験を行い、記載濃度において毒性が
認められないことを確認した。すなわち、試験例1およ
び試験例2と同条件で試験化合物を添加して細胞を培養
した後、培養液を除き、細胞へ0.3mg/mlのWS
T−1(2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニト
ロフェニル)−5−(2、4−ジスルフォフェニル)−
2H−テトラゾリウム)および6.4μg/mlの1−
メトキシPMS(1−メトキシ−5−メチルフェナジニ
ウムメチルスルフェート)を含むPBS(phosphate-buf
fered saline) を加えた。これを37℃で1時間インキ
ュベ−トした後、生成したホルマザンを450nm−6
50nmの吸光度で測定し、試験化合物無添加の場合と
比較した。その結果、生存細胞の作用により生成したホ
ルマザン量は、試験化合物を添加しても変化しなかっ
た。
【0055】試験例4 マウス腹腔内投与による急性毒性作用 5%ポリエチレングリコール400および1%Twee
n80を含むリン酸緩衝液生理食塩水に懸濁させた試験
化合物(A、B、C、D、H)を、BALB/c雄性マ
ウス(20〜25g、1群4匹)の腹腔内に、6時間の
間隔をおいて2回、100mg/kg投与したが、1回
目の投与後24時間で死亡例は認められなかった。
n80を含むリン酸緩衝液生理食塩水に懸濁させた試験
化合物(A、B、C、D、H)を、BALB/c雄性マ
ウス(20〜25g、1群4匹)の腹腔内に、6時間の
間隔をおいて2回、100mg/kg投与したが、1回
目の投与後24時間で死亡例は認められなかった。
【0056】実施例1 (±)−コリノリン20gをとり、乳糖90g、コーン
スターチ59.5g、結晶セルロース20g、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム10gおよびステアリン
酸マグネシウム0.5gを加えて全量を200gの粉末
とし、これをよく混合した後、1錠200mgの錠剤を
製造した。 実施例2 (±)−コリノロキシン40gをとり、乳糖78g、コ
ーンスターチ51.5g、結晶セルロース20g、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム10gおよびステア
リン酸マグネシウム0.5gを加えて全量を200gの
粉末とし、これをよく混合した後、1錠200mgの錠
剤を製造した。
スターチ59.5g、結晶セルロース20g、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム10gおよびステアリン
酸マグネシウム0.5gを加えて全量を200gの粉末
とし、これをよく混合した後、1錠200mgの錠剤を
製造した。 実施例2 (±)−コリノロキシン40gをとり、乳糖78g、コ
ーンスターチ51.5g、結晶セルロース20g、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム10gおよびステア
リン酸マグネシウム0.5gを加えて全量を200gの
粉末とし、これをよく混合した後、1錠200mgの錠
剤を製造した。
【0057】
【発明の効果】この発明の化合物(I)および化合物
(II)は、細胞からのNO産生抑制作用を有し、敗血
症性ショック、低血圧症、炎症性組織障害、虚血性疾
患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマ
チまたはインスリン依存性糖尿病の予防および/または
治療に有用である。
(II)は、細胞からのNO産生抑制作用を有し、敗血
症性ショック、低血圧症、炎症性組織障害、虚血性疾
患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマ
チまたはインスリン依存性糖尿病の予防および/または
治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/435 ABN A61K 31/435 ABN ABV ABV ADP ADP 31/395 ADZ 31/395 ADZ // A61K 35/78 35/78 C C07D 455/03 C07D 455/03 491/056 491/056 491/147 491/147 491/153 491/153 (72)発明者 上垣内 みよ子 豊中市新千里北町3−8−6
Claims (4)
- 【請求項1】一般式(I) 【化1】 [式中、R1 およびR2 は低級アルコキシ基であるか、
または互いに結合して−OCH2 O−を表わし、R3 は
水素原子であるか、または酸素原子を介してR5 と結合
しており、R4 は低級アルキル基であり、R5 はヒドロ
キシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基であるか、ま
たは酸素原子を介してR3 と結合しており、R6 は水素
原子または低級アルキル基であり、------は単結合また
は二重結合を表わす]で表わされる化合物(I) もしくは
その塩または、一般式(II) 【化2】 [式中、R11およびR12は低級アルコキシ基であるか、
または互いに結合して−OCH2 O−を表わし、R13は
低級アルキル基であるか、またはR16と一緒になって単
結合を表わし、R14およびR15は低級アルコキシ基であ
るか、または互いに結合して−OCH2O−を表わし、
R16はR13と一緒になって単結合を表わすか、あるいは
R17と一緒になって=Oを表わし、R17は水素原子であ
るか、またはR16と一緒になって=Oを表わし、R18は
水素原子または低級アルキル基であり、------は単結合
または二重結合を表わす]で表される化合物(II)もしく
はその塩を一酸化窒素産生抑制剤の有効成分として含有
する医薬組成物。 - 【請求項2】 化合物(I)が(+)−ケリドニン、
(+)−O−アセチルケリドニン、(±) −コリノリ
ン、(±) −コリノロキシン、サンギナリンクロライド
または(+)−ホモケリドニンである請求項1に記載の
医薬組成物。 - 【請求項3】 化合物(II)がプロトピン、(±) −メソ
コリダリン、13−メチルベルベリンクロライドまたは
13−エチルベルベリンクロライドである請求項1に記
載の医薬組成物。 - 【請求項4】 一酸化窒素産生抑制剤が敗血症性ショッ
ク、低血圧症、炎症性組織障害、虚血性疾患、アレルギ
ー性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマチまたはイン
スリン依存性糖尿病の予防・治療剤である請求項1に記
載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10121111A JPH11310530A (ja) | 1998-04-30 | 1998-04-30 | 一酸化窒素産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10121111A JPH11310530A (ja) | 1998-04-30 | 1998-04-30 | 一酸化窒素産生抑制剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11310530A true JPH11310530A (ja) | 1999-11-09 |
Family
ID=14803163
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10121111A Pending JPH11310530A (ja) | 1998-04-30 | 1998-04-30 | 一酸化窒素産生抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11310530A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010504919A (ja) * | 2006-09-30 | 2010-02-18 | シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | 13,13a−ジヒドロベルベリン誘導体及びその医薬組成物と用途 |
CN102010417A (zh) * | 2010-11-10 | 2011-04-13 | 南开大学 | 血根碱衍生物与合成方法及其应用 |
JP2017061490A (ja) * | 2011-10-18 | 2017-03-30 | 株式会社アモーレパシフィックAmorepacific Corporation | シリンガレシノールを含むsirt−1活性化剤 |
CN113372355A (zh) * | 2021-05-13 | 2021-09-10 | 山东大学 | 六氢苯并菲啶类生物碱及其制备方法和应用 |
-
1998
- 1998-04-30 JP JP10121111A patent/JPH11310530A/ja active Pending
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010504919A (ja) * | 2006-09-30 | 2010-02-18 | シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | 13,13a−ジヒドロベルベリン誘導体及びその医薬組成物と用途 |
CN102010417A (zh) * | 2010-11-10 | 2011-04-13 | 南开大学 | 血根碱衍生物与合成方法及其应用 |
JP2017061490A (ja) * | 2011-10-18 | 2017-03-30 | 株式会社アモーレパシフィックAmorepacific Corporation | シリンガレシノールを含むsirt−1活性化剤 |
US9913823B2 (en) | 2011-10-18 | 2018-03-13 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
US9999611B2 (en) | 2011-10-18 | 2018-06-19 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
US10022351B2 (en) | 2011-10-18 | 2018-07-17 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
US11096921B2 (en) | 2011-10-18 | 2021-08-24 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
CN113372355A (zh) * | 2021-05-13 | 2021-09-10 | 山东大学 | 六氢苯并菲啶类生物碱及其制备方法和应用 |
CN113372355B (zh) * | 2021-05-13 | 2023-02-17 | 山东大学 | 六氢苯并菲啶类生物碱及其制备方法和应用 |
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