JPH11292866A - アヘン誘導体の製造 - Google Patents
アヘン誘導体の製造Info
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- JPH11292866A JPH11292866A JP11064713A JP6471399A JPH11292866A JP H11292866 A JPH11292866 A JP H11292866A JP 11064713 A JP11064713 A JP 11064713A JP 6471399 A JP6471399 A JP 6471399A JP H11292866 A JPH11292866 A JP H11292866A
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- manganese dioxide
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は簡単且つ高収率及び高純度でコデイ
ノンを製造する方法の提供を課題とする。 【解決手段】 本発明は式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル又は次の基 【化２】 ここでＲ4 は低級アルキル、ハロゲンもしくはフェニル
により置換された低級アルキル、フェニル又は置換化フ
ェニルであり；そしてＲ2 は低級アルキル、アリル又は
シクロアルキルにより置換された低級アルキルである）
の酸化を含んで成り、当該酸化を酸性環境において実施
することを特徴とするコデイノン又はその類似体の製造
方法に関する。
ノンを製造する方法の提供を課題とする。 【解決手段】 本発明は式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル又は次の基 【化２】 ここでＲ4 は低級アルキル、ハロゲンもしくはフェニル
により置換された低級アルキル、フェニル又は置換化フ
ェニルであり；そしてＲ2 は低級アルキル、アリル又は
シクロアルキルにより置換された低級アルキルである）
の酸化を含んで成り、当該酸化を酸性環境において実施
することを特徴とするコデイノン又はその類似体の製造
方法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はコデイノン（ｃｏｄ
ｅｉｎｏｎｅ）及びその類似体の製造のための新規の方
法に関連する。
ｅｉｎｏｎｅ）及びその類似体の製造のための新規の方
法に関連する。
【０００２】
【従来の技術】コデイノンは幾多のモルヒノイド（ｍｏ
ｒｐｈｉｎｏｉｄ）化合物の合成のための重要な中間体
である。従って、その製造のための単純で簡単、且つ安
価な方法が所望されている。
ｒｐｈｉｎｏｉｄ）化合物の合成のための重要な中間体
である。従って、その製造のための単純で簡単、且つ安
価な方法が所望されている。
【０００３】最近の研究において、コデイノンはセバイ
ン（ｔｈｅｂａｉｎｅ）から、ＣＨ 2 Ｃｌ2 中のドライ
ＨＢｒによるその−２５℃での処理、しかる後の水によ
る加水分解及び冷ＮａＯＨによる脱臭素により得られて
いる（Vesely, Z., Hodkova,J. and Trojanek J., Ces
k. Farm. 1986, 35, 222-6）。別の方法においては、セ
バインはＨｇ（ＯＡｃ）2 を含む水性ＨＣＯ2 Ｈ中のコ
デイノン及びネオピノンの混合物へと変換されている
（米国特許第４，２７７，６０４号）。しかしながら、
セバインは非常に高価であり、そして当然に高収率では
得られないものである。従って、セバインからのコデイ
ノンの製造は魅力的な方法ではない。
ン（ｔｈｅｂａｉｎｅ）から、ＣＨ 2 Ｃｌ2 中のドライ
ＨＢｒによるその−２５℃での処理、しかる後の水によ
る加水分解及び冷ＮａＯＨによる脱臭素により得られて
いる（Vesely, Z., Hodkova,J. and Trojanek J., Ces
k. Farm. 1986, 35, 222-6）。別の方法においては、セ
バインはＨｇ（ＯＡｃ）2 を含む水性ＨＣＯ2 Ｈ中のコ
デイノン及びネオピノンの混合物へと変換されている
（米国特許第４，２７７，６０４号）。しかしながら、
セバインは非常に高価であり、そして当然に高収率では
得られないものである。従って、セバインからのコデイ
ノンの製造は魅力的な方法ではない。
【０００４】コデイノンの製造のための別の方法は様々
な試薬、例えば炭酸銀（Rapoport,H. and Reist, N.
H., J. Am. Chem. Soc .1995, 77, 490-491）及びＪｏ
ｎｅｓ試薬（Findlay, J. W. A., Butz, R. F. and Jon
es, E. C., Clin. Chem. 1981,27, 1524-1535）を利用
してのコデインの直接酸化である。しかしながら、これ
らの試薬はコデイノンを低い収率でしか供さない。Ｏｐ
ｐｅｎａｕｅｒ酸化（米国特許第２，６５４，７５６
号）のみがコデイノンを妥当な良好な収率及び高純度で
供している。しかしながら、これらの方法は全て欠点を
有する。炭酸銀による酸化は、その費用及び不完全な反
応を理由に好ましくなく、Ｊｏｎｅｓ酸化及びＯｐｐｅ
ｎａｕｅｒ酸化の場合生成物の単離が困難且つ複雑であ
る。
な試薬、例えば炭酸銀（Rapoport,H. and Reist, N.
H., J. Am. Chem. Soc .1995, 77, 490-491）及びＪｏ
ｎｅｓ試薬（Findlay, J. W. A., Butz, R. F. and Jon
es, E. C., Clin. Chem. 1981,27, 1524-1535）を利用
してのコデインの直接酸化である。しかしながら、これ
らの試薬はコデイノンを低い収率でしか供さない。Ｏｐ
ｐｅｎａｕｅｒ酸化（米国特許第２，６５４，７５６
号）のみがコデイノンを妥当な良好な収率及び高純度で
供している。しかしながら、これらの方法は全て欠点を
有する。炭酸銀による酸化は、その費用及び不完全な反
応を理由に好ましくなく、Ｊｏｎｅｓ酸化及びＯｐｐｅ
ｎａｕｅｒ酸化の場合生成物の単離が困難且つ複雑であ
る。
【０００５】活性二酸化マンガン（Ninan, A. and Sain
sbury, M., Tetrahedron, 1992, 48, 6709）及びγ−二
酸化マンガン（Highet, R. J. and Wildman, W. C., J.
Am.Chem. Soc., 1955, 77, 4399)によるコデインの直
接酸化も報告されている。しかしながら、双方のケース
において、純粋なコデイノンは１４β−ヒドロキシコデ
イノンの形成及び低い転換率を理由にごくわずかな収率
でしか得られていない。
sbury, M., Tetrahedron, 1992, 48, 6709）及びγ−二
酸化マンガン（Highet, R. J. and Wildman, W. C., J.
Am.Chem. Soc., 1955, 77, 4399)によるコデインの直
接酸化も報告されている。しかしながら、双方のケース
において、純粋なコデイノンは１４β−ヒドロキシコデ
イノンの形成及び低い転換率を理由にごくわずかな収率
でしか得られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、コデ
イノン及びその類似体の製造のための簡単な方法であっ
て、なおかつ所望の生成物を高収率且つ高純度で供与す
る方法の提供にある。本発明者はコデイン又はその塩、
例えばそのリン酸塩の酸化を酸性pHで実施すると、今ま
でに開示されたどの方法によっても得られなかった高い
収率でコデイノンが得られることを発見した。
イノン及びその類似体の製造のための簡単な方法であっ
て、なおかつ所望の生成物を高収率且つ高純度で供与す
る方法の提供にある。本発明者はコデイン又はその塩、
例えばそのリン酸塩の酸化を酸性pHで実施すると、今ま
でに開示されたどの方法によっても得られなかった高い
収率でコデイノンが得られることを発見した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】かくして、本発明は次式
（Ｉ）の化合物の製造のための新規の方法であって
（Ｉ）の化合物の製造のための新規の方法であって
【化４】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであるか、又は次の基であ
り
り
【化５】 ここで、Ｒ4 は低級アルキル、ハロゲンもしくはフェニ
ルにより置換された低級アルキル、フェニル又は置換化
フェニルであり；そしてＲ2 は低級アルキル、アリル、
又はシクロアルキルにより置換された低級アルキルであ
る） 次式（II）の化合物
ルにより置換された低級アルキル、フェニル又は置換化
フェニルであり；そしてＲ2 は低級アルキル、アリル、
又はシクロアルキルにより置換された低級アルキルであ
る） 次式（II）の化合物
【化６】 （ここでＲ1 及びＲ2 は前記の通りである）又はその塩
の酸化を含んで成り、かかる酸化を酸性環境において実
施することを特徴とする方法を提供する。
の酸化を含んで成り、かかる酸化を酸性環境において実
施することを特徴とする方法を提供する。
【０００８】好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 のそれぞれは同
一又は異なるものであってよく、そしてそれぞれは低級
アルキル、例えばＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキ
ル、例えばメチル又はエチル、そして好ましくはエチル
である。
一又は異なるものであってよく、そしてそれぞれは低級
アルキル、例えばＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキ
ル、例えばメチル又はエチル、そして好ましくはエチル
である。
【０００９】式（II）の化合物が塩として存在している
なら、その塩はリン酸塩（Ｈ3 ＰＯ 4 ）であることが好
ましい。
なら、その塩はリン酸塩（Ｈ3 ＰＯ 4 ）であることが好
ましい。
【００１０】適切には、当該酸化は０．１〜７のpHで実
施し；好ましくは当該酸化は０．８〜４．５のpHで実施
し；最も好ましくは当該酸化は０．８〜１．２のpHで実
施する。
施し；好ましくは当該酸化は０．８〜４．５のpHで実施
し；最も好ましくは当該酸化は０．８〜１．２のpHで実
施する。
【００１１】この溶媒はかかる酸化反応において利用す
るのに適当な任意の溶媒であってよい。アセトンが所望
の生成物を高収率且つ高純度で供するための最も適当な
溶媒であると見い出された。その他の溶媒も極めて有用
であることが認められ、そして次の順序で好ましいとさ
れた：アセトン＞ＴＨＦ＞ＩＰＡ＞ＣＨ3 ＣＮ＞ＮＭ
Ｐ。好ましくは、溶媒は５０：５０（ｖ／ｖ）の溶媒／
水混合物として使用する。
るのに適当な任意の溶媒であってよい。アセトンが所望
の生成物を高収率且つ高純度で供するための最も適当な
溶媒であると見い出された。その他の溶媒も極めて有用
であることが認められ、そして次の順序で好ましいとさ
れた：アセトン＞ＴＨＦ＞ＩＰＡ＞ＣＨ3 ＣＮ＞ＮＭ
Ｐ。好ましくは、溶媒は５０：５０（ｖ／ｖ）の溶媒／
水混合物として使用する。
【００１２】当該酸化試薬は適切には二酸化マンガン、
例えば活性化二酸化マンガン又はγ−二酸化マンガン、
好ましくはγ−二酸化マンガンである。適切には、当該
酸化試薬は式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも３当量
又はそれより多くの量で存在させる。
例えば活性化二酸化マンガン又はγ−二酸化マンガン、
好ましくはγ−二酸化マンガンである。適切には、当該
酸化試薬は式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも３当量
又はそれより多くの量で存在させる。
【００１３】本発明を例示のためのみに以下に更に説明
する。
する。
【００１４】
【発明の実施の形態】リン酸コデイン又はコデインから
のコデイノンの製造のための一般手順 コデイン又はリン酸コデインの溶液を適当な溶媒系の中
に溶かし、そして様々な濃度の特定容量の塩酸を添加し
た。二酸化マンガン（γ−二酸化マンガンから調製した
ばかりのもの又はＡｌｄｒｉｃｈ社由来の活性化二酸化
マンガン）を加え、そしてこの反応混合物を周囲温度で
１．５〜４時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより
モニターした。この反応混合物をセリートパッドで濾過
し、追加の溶媒又は水で洗い、そして水酸化アンモニウ
ムで中和した。その生成物を塩化メチレンで抽出し（３
×１５０ml）、そして合わせた抽出物を水で洗い、そし
て無水硫酸ナトリウムて乾かした。その有機層をエバポ
レーションし、コデイノンを得た。
のコデイノンの製造のための一般手順 コデイン又はリン酸コデインの溶液を適当な溶媒系の中
に溶かし、そして様々な濃度の特定容量の塩酸を添加し
た。二酸化マンガン（γ−二酸化マンガンから調製した
ばかりのもの又はＡｌｄｒｉｃｈ社由来の活性化二酸化
マンガン）を加え、そしてこの反応混合物を周囲温度で
１．５〜４時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより
モニターした。この反応混合物をセリートパッドで濾過
し、追加の溶媒又は水で洗い、そして水酸化アンモニウ
ムで中和した。その生成物を塩化メチレンで抽出し（３
×１５０ml）、そして合わせた抽出物を水で洗い、そし
て無水硫酸ナトリウムて乾かした。その有機層をエバポ
レーションし、コデイノンを得た。
【００１５】全ての実験において、反応はＨＰＬＣによ
り追跡し、そして生成物の保持時間を標準品のそれと対
比された。あるケースにおいては、粗生成物を定量して
純度を得た。ＨＰＬＣ分析はシマヅ社のシステムで実施
した。使用したカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社のＰｒ
ｏｄｉｇｙ５μＯＤＳ（３）１００Å，２５０×４．６
mmとした。方法はイソクラチックとした。移動相は：水
（１４５０ml）＋アセトニトリル（５５０ml）＋Ｅｔ3
Ｎ（２ml）＋１．７３ｇの１−オクタンスルホネート・
ナトリウム塩＋pH３．５（８５％のリン酸で調整）とし
た。生成物を単離する場合、それはその 1ＨＮＭＲを標
準品のそれと対比させることによっても特性決定した：1 HNMR（CDCl3)δ1.85-1.92 (1H, m, 15α), 2.05-2.15
(1H, m, 16 α), 2.27-2.4(2H, m, 15 β, 10α), 2.45
(3H, s, N-CH3), 2.58-2.62 (1H, m, H16 β), 3.07-
3.14(1H, d, H10 β), 3.19-3.21 (1H, d, H9 α), 3.3
9-3.44 (1H, m,H14), 3.84 (3H, s, OCH3), 4.70 (1H,
s, H5β), 6.05-6.11 (1H, dd, H8), 6.59-6.70 (3H,
m, H1, H2, H7)。
り追跡し、そして生成物の保持時間を標準品のそれと対
比された。あるケースにおいては、粗生成物を定量して
純度を得た。ＨＰＬＣ分析はシマヅ社のシステムで実施
した。使用したカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社のＰｒ
ｏｄｉｇｙ５μＯＤＳ（３）１００Å，２５０×４．６
mmとした。方法はイソクラチックとした。移動相は：水
（１４５０ml）＋アセトニトリル（５５０ml）＋Ｅｔ3
Ｎ（２ml）＋１．７３ｇの１−オクタンスルホネート・
ナトリウム塩＋pH３．５（８５％のリン酸で調整）とし
た。生成物を単離する場合、それはその 1ＨＮＭＲを標
準品のそれと対比させることによっても特性決定した：1 HNMR（CDCl3)δ1.85-1.92 (1H, m, 15α), 2.05-2.15
(1H, m, 16 α), 2.27-2.4(2H, m, 15 β, 10α), 2.45
(3H, s, N-CH3), 2.58-2.62 (1H, m, H16 β), 3.07-
3.14(1H, d, H10 β), 3.19-3.21 (1H, d, H9 α), 3.3
9-3.44 (1H, m,H14), 3.84 (3H, s, OCH3), 4.70 (1H,
s, H5β), 6.05-6.11 (1H, dd, H8), 6.59-6.70 (3H,
m, H1, H2, H7)。
【００１６】
【実施例】以下の実施例を表示の出発材料及び試薬を用
いて実施した。
いて実施した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】γ−二酸化マンガンの調製 硫酸（II）マンガン−水和物（１４０ｇ）を２．６６リ
ットルの水に溶かし、そして６０℃に加熱した。１．８
５リットルの水中の過マンガン酸カリウム（９７．３
ｇ）を１５分かけて加え、そして６０℃で１時間、二酸
化マンガンが沈殿しなくなるまで撹拌した。その反応混
合物を濾過し、そしてその残渣を脱イオン水で硫酸イオ
ンが存在しなくなるまで洗った。その固形物を２時間か
けて吸引乾燥し、次いで７０℃で真空乾燥させて定常重
量となるようにし（〜８日間）、１１５ｇのこげ茶色の
生成物が得られた。
ットルの水に溶かし、そして６０℃に加熱した。１．８
５リットルの水中の過マンガン酸カリウム（９７．３
ｇ）を１５分かけて加え、そして６０℃で１時間、二酸
化マンガンが沈殿しなくなるまで撹拌した。その反応混
合物を濾過し、そしてその残渣を脱イオン水で硫酸イオ
ンが存在しなくなるまで洗った。その固形物を２時間か
けて吸引乾燥し、次いで７０℃で真空乾燥させて定常重
量となるようにし（〜８日間）、１１５ｇのこげ茶色の
生成物が得られた。
Claims (9)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）の化合物の製造方法であって 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであるか、又は次の基であ
り 【化２】 ここで、Ｒ4 は低級アルキル；ハロゲンもしくはフェニ
ルにより置換された低級アルキル；フェニル；又は置換
化フェニルであり、そしてＲ2 は低級アルキル；アリ
ル；又はシクロアルキルにより置換された低級アルキル
である） 次式（II）の化合物 【化３】 （ここでＲ1 及びＲ2 は前記の通りである）又はその塩
の酸化を含んで成り、かかる酸化を酸性環境において実
施することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ同一又は異なる
ものであってよく、そしてそれぞれが低級アルキルであ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ同一又は異なる
ものであってよく、そしてメチル又はエチルである、請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 が共にエチルである、請求
項３記載の方法。 - 【請求項５】 前記式（II）の化合物が塩として存在
し、そして当該塩がリン酸塩である、請求項１〜４のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 前記酸化を０．１〜７のpHで実施する、
請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 前記酸化を０．８〜４．５のpHで実施す
る、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 前記酸化を０．８〜１．２のpHで実施す
る、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 前記酸化において二酸化マンガンを酸化
試薬として使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9805516:3 | 1998-03-17 | ||
| GBGB9805516.3A GB9805516D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Preparation of opiates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292866A true JPH11292866A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=10828597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11064713A Pending JPH11292866A (ja) | 1998-03-17 | 1999-03-11 | アヘン誘導体の製造 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6235906B1 (ja) |
| EP (1) | EP0943617B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11292866A (ja) |
| AT (1) | ATE246688T1 (ja) |
| DE (1) | DE69910101T2 (ja) |
| ES (1) | ES2205711T3 (ja) |
| GB (1) | GB9805516D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001281599B2 (en) * | 2000-08-25 | 2007-07-12 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Chemical methods |
| AUPQ968300A0 (en) * | 2000-08-25 | 2000-09-21 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Chemical methods |
| CA2477739A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Mallinckrodt Inc. | Method and system for separation and purification of at least one narcotic alkaloid using reverse phase preparative chromatography |
| US7323565B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-01-29 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US7399858B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof |
| US7321038B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-01-22 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US6864370B1 (en) | 2003-06-05 | 2005-03-08 | Zhaiwei Lin | Process for manufacturing oxycodone |
| TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
| US6946556B1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-09-20 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of opioid analgesics by a one-pot process |
| US8115373B2 (en) | 2005-07-06 | 2012-02-14 | Rochester Institute Of Technology | Self-regenerating particulate trap systems for emissions and methods thereof |
| TR2021022252A2 (tr) * | 2021-12-31 | 2022-01-21 | Toprak Mahsulleri Ofisi Genel Mueduerluegue | Kodei̇n kamphosulfonat üreti̇mi̇ne dai̇r yeni̇ bi̇r yöntem |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE408870C (de) * | 1923-09-11 | 1925-01-24 | Merck Chem Fab E | Verfahren zur Darstellung von Kodeienon |
| US2654756A (en) * | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
| US4277604A (en) * | 1980-01-25 | 1981-07-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Facile synthesis of codeine precursors from thebaine |
-
1998
- 1998-03-17 GB GBGB9805516.3A patent/GB9805516D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 AT AT99301361T patent/ATE246688T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE69910101T patent/DE69910101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 ES ES99301361T patent/ES2205711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 EP EP99301361A patent/EP0943617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 JP JP11064713A patent/JPH11292866A/ja active Pending
- 1999-03-17 US US09/271,349 patent/US6235906B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-17 US US09/835,525 patent/US20010018519A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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