JPH11279062A - Ophthalmic agent - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an ophthalmic agent effective to corneal disorder, dry eyes and lacrimation disorder by making the agent contain a compound having an aldose reductase inhibitory action as an active ingredient. SOLUTION: This ophthalmic agent contains a compound of the formula (A, B are each a lower alkylene; X, Y, Z are each a halogen) or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. As the compound of the formula, [3-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydroquinazolin-1-yl] acetic acid is especially preferable. The compound of the formula can be obtained by a known method. The ophthalmic agent is allowed to contain another aldose reductase inhibitor other than the compound of the formula. Further, the ophthalmic agent preferably contains 0.001-10.0 w/v% active ingredient. Thereby, it is possible to provide a treating agent effective for corneal disorder generated by a cause other than diabetes mellitus.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、眼科用剤、特に角
膜障害処置剤、角膜知覚障害処置剤、ドライアイ処置剤
および涙液分泌障害処置剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an ophthalmic agent, particularly an agent for treating corneal disorders, an agent for treating corneal dysesthesia, an agent for treating dry eye, and an agent for treating tear secretion disorder.

【０００２】[0002]

【従来の技術】角膜障害は、角膜組織に欠損が生じるこ
とによって引き起こされるが、上皮に欠損があると、一
般に異物感、眼痛、羞明、流涙等の自覚症状を呈する。
角膜組織の欠損が上皮に留まれば上皮剥離またはびらん
と呼ばれ、ボーマン氏膜から実質に及べば角膜潰瘍と呼
ばれる。2. Description of the Related Art Corneal disorders are caused by defects in the corneal tissue. When the epithelium is defective, it generally presents subjective symptoms such as foreign body sensation, eye pain, photophobia and lacrimation.
If the corneal tissue defect remains in the epithelium, it is called epithelial detachment or erosion, and from Bowman's membrane to the parenchyma is called a corneal ulcer.

【０００３】角膜障害の原因としては種々の要因が考え
られるが、例えば、糖尿病・炎症・アレルギーあるいは
微生物（ウイルス、細菌、真菌等）等の疾患的要因、薬
物の細胞毒性・酸やアルカリによる腐蝕等に基づく化学
的要因や、乾燥（ドライアイ等）・異物（コンタクトレ
ンズ等）による外傷・熱傷等に基づく物理的要因等が挙
げられる。特に、近年塩化ベンザルコニウム、クロロブ
タノール等の、点眼剤に含まれる防腐剤やアミノグリコ
シド系抗生物質、非ステロイド系消炎剤、ＩＤＵ、ピマ
リシン等が角膜上皮に障害を与えることが報告されてい
る。Various factors can be considered as causes of corneal disorders. For example, disease factors such as diabetes, inflammation, allergy or microorganisms (viruses, bacteria, fungi, etc.), cytotoxicity of drugs, corrosion by acids and alkalis And chemical factors based on dryness (dry eyes and the like) and foreign matter (contact lenses and the like), and physical factors based on burns and the like. In particular, in recent years, it has been reported that preservatives, aminoglycoside antibiotics, nonsteroidal anti-inflammatory agents, IDU, pimaricin, and the like contained in eye drops, such as benzalkonium chloride and chlorobutanol, damage the corneal epithelium.

【０００４】これらの角膜障害に対しては、その障害の
発症部位や悪化状況に応じて種々の治療方法が試みられ
ているが、抗生剤眼軟膏点入＋圧迫眼帯、治療用ソフト
コンタクトレンズの使用や角膜表層穿刺といった物理的
な処置の他、フィブロネクチン、ヒアルロン酸や高浸透
圧剤の点眼が行われている。また、糖尿病性合併症治療
といった観点から、糖尿病性の角膜障害に対するアルド
ースリダクターゼ阻害剤の有効性が報告されている。し
かしながら、例えば角膜上皮が角膜実質から剥離してし
まうまで症状が悪化した場合など、上述の処置では十分
な回復は得られないのが現状であり、上皮が剥離、欠損
した状態にあるような、かなり進行した角膜障害に対し
ても効果的な治療剤が望まれている。For these corneal disorders, various treatment methods have been tried according to the onset site and the exacerbation of the disorders. However, antibiotic ointment ointment + compression eye patch, soft contact lens for treatment, etc. In addition to physical procedures such as use and corneal surface puncture, instillation of fibronectin, hyaluronic acid and hyperosmotic agents has been performed. Also, from the viewpoint of treating diabetic complications, the effectiveness of aldose reductase inhibitors for diabetic corneal disorders has been reported. However, for example, when the symptoms worsen until the corneal epithelium has detached from the corneal stroma, the current situation is that sufficient recovery cannot be obtained with the above-described treatment, and the epithelium is in a detached, defective state, There is a need for a therapeutic agent that is effective against corneal disorders that have progressed considerably.

【０００５】角膜は体表のなかでも最も敏感な組織の１
つで、知覚神経終末が角膜全体に分布している。従っ
て、角膜知覚が正常であれば、上述のように、角膜に病
気や障害が生じた場合に、患者は痛み等を自覚すること
が可能であるが、角膜知覚が低下した状態では、自覚症
状があらわれず、角膜障害をさらに助長することとな
る。[0005] The cornea is one of the most sensitive tissues on the body surface.
Thus, sensory nerve endings are distributed throughout the cornea. Therefore, if the corneal perception is normal, as described above, when the cornea is ill or impaired, the patient can be aware of pain or the like. Does not appear, further promoting corneal disorders.

【０００６】角膜知覚を低下させる要因としては、加
齢、疾患（角膜へルペス、糖尿病等）、コンタクトレン
ズの装用、眼科手術（白内障手術、角膜移植、網膜剥離
手術等）が知られている。治療のみならず、病状の進行
の予防的処置という観点から鑑みても、患者の自覚症状
の正常化を図る治療方法、すなわち、各種疾患に伴う角
膜知覚の低下を改善する薬剤が待望される。As factors that reduce corneal perception, aging, diseases (corneal herpes, diabetes, etc.), wearing of contact lenses, ophthalmic surgery (cataract surgery, corneal transplantation, retinal detachment surgery, etc.) are known. In view of not only the treatment but also the preventive treatment of the progression of the disease state, there is a long-awaited need for a therapeutic method for normalizing the subjective symptoms of a patient, that is, a drug that improves the decrease in corneal perception associated with various diseases.

【０００７】近年、関心が高まっている眼疾患症状の１
つにドライアイがある。ドライアイとは「涙液の量の低
下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は問
わない」と定義されており（Yamada, N., et al., 眼
紀，43, 1289-1293(1992) ）、涙液減少症、欠涙症、眼
乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティー
ブンス−ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、
糖尿病等の疾患にみられるドライアイ、白内障術後やア
レルギー性結膜炎等に伴われるドライアイ、さらにはＶ
ＤＴ（Visual display terminal ）作業の増加、冷暖房
による部屋の乾燥等による涙液減少疾患等において観察
されるドライアイ等が挙げられる。[0007] In recent years, one of the eye disease symptoms that are of increasing interest is
One has dry eye. Dry eye is defined as "a condition in which the amount or quality of tear fluid is abnormal, regardless of the presence or absence of keratoconjunctival disorders" (Yamada, N., et al., Optometrists, 43, 1289) -1293 (1992)), lacrimation, lacrimation, dry eye, Sjogren's syndrome, keratoconjunctivitis sicca, Stevens-Johnson syndrome, pemphigus ophthalmia, lid margin inflammation,
Dry eye seen in diseases such as diabetes, dry eye associated with cataract surgery, allergic conjunctivitis, etc., and V
Examples include dry eye and the like observed in an increase in DT (Visual display terminal) work, a tear decrease disease due to drying of a room by cooling and heating, and the like.

【０００８】ドライアイの原因は、不明のものを含めて
様々であるが、その治療には、人工涙液の投与により結
膜嚢内貯留涙液量の増加をはかり、患者の自覚症状の緩
和を図る方法や乾燥から眼を守る方法等が行われている
にすぎず、涙液分泌低下の改善といった抜本的な治療を
成し得る薬剤の提供が望まれている。[0008] The causes of dry eye are various, including unknown ones, and the treatment is to increase the amount of tears stored in the conjunctival sac by administration of artificial tears to alleviate the patient's subjective symptoms. Only a method and a method of protecting the eyes from dryness and the like are performed, and it is desired to provide a drug capable of performing a drastic treatment such as improvement of decrease in tear secretion.

【０００９】涙液の分泌は、涙液基礎分泌と涙液反射分
泌に分けられる。涙液基礎分泌とは、開瞼時の通常状態
における涙液の分泌で、主に副涙腺（Krause腺、Wolfri
ng腺など）由来と考えられている。一方、涙液反射分泌
とは、角結膜表面、鼻粘膜などに何らかの刺激が加わっ
た場合や悲しみ・喜びなどの精神的変化に伴う分泌で、
主涙腺由来と考えられている。従って、ドライアイの症
状を考慮すると、開瞼時の通常状態における涙液の分泌
である涙液基礎分泌低下の改善が特に重要となる。[0009] Tear secretion can be divided into basal tear secretion and tear reflex secretion. Basal lacrimal secretion is the secretion of tears in the normal state during eyelid opening, and mainly consists of the accessory lacrimal glands (Krause's glands, Wolfri's glands)
ng gland). On the other hand, tear reflex secretion is a secretion associated with mental changes such as sadness and joy when some stimulation is applied to the corneal conjunctival surface, nasal mucosa, etc.
It is thought to be from the main lacrimal gland. Therefore, in consideration of the symptoms of dry eye, it is particularly important to improve the decrease in basal tear secretion, which is the secretion of tear in a normal state during eyelid opening.

【００１０】[0010]

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の問題点
を解決しようとするものであり、その目的は、角膜障
害、角膜知覚障害、ドライアイ、および涙夜分泌障害か
ら選ばれる少なくとも１つの疾病に対して有効な眼科用
剤を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the above problems, and has as its object at least one of corneal disorders, corneal sensory disorders, dry eye, and lacrimal secretion disorders. It is to provide an ophthalmic agent effective against diseases.

【００１１】[0011]

【課題を解決するための手段】上記課題を解決し得た本
発明の眼科用剤とは、一般式（Ｉ）The ophthalmic preparation of the present invention which has solved the above-mentioned problems is represented by the general formula (I)

【００１２】[0012]

【化３】 Embedded image

【００１３】（式中、Ａ及びＢは、各々低級アルキレン
基、Ｘ，Ｙ及びＺは、各々ハロゲンを意味する）で表さ
れる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成
分とする糖尿病性角膜障害処置剤および／または角膜知
覚障害処置剤であるところに要旨を有する。従って、本
発明の眼科用剤は、糖尿病性角膜障害処置剤としても有
用であり、また角膜知覚障害処置剤としても有用であ
る。Wherein A and B each represent a lower alkylene group, X, Y and Z each represent a halogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The subject matter is that it is a therapeutic agent for diabetic corneal disorder and / or a therapeutic agent for corneal sensation disorder. Therefore, the ophthalmic preparation of the present invention is also useful as an agent for treating diabetic corneal disorder and also as an agent for treating corneal dysfunction.

【００１４】ここで、上記式（Ｉ）中、Ａ及びＢがメチ
レン基、Ｘが塩素、Ｙが臭素、Ｚがフッ素であるもの；
眼局所投与用製剤の形態で用いられるものは、いずれも
本発明の好ましい態様である。Wherein A and B are methylene groups, X is chlorine, Y is bromine, and Z is fluorine in the above formula (I);
Any of those used in the form of a preparation for topical administration to the eye is a preferred embodiment of the present invention.

【００１５】また、上記課題を解決し得た本発明の眼科
用剤は、アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成分とす
る糖尿病性以外の角膜障害の処置剤，アルドースリダク
ターゼ阻害剤を有効成分とするドライアイ処置剤，アル
ドースリダクターゼ阻害剤を有効成分とする涙液分泌障
害処置剤であるところに要旨を有するものである。[0015] The ophthalmic preparation of the present invention which has solved the above-mentioned problems is a therapeutic agent for non-diabetic corneal disorders containing an aldose reductase inhibitor as an active ingredient, and a dry eye containing an aldose reductase inhibitor as an active ingredient. The gist of the present invention is that it is a therapeutic agent, a therapeutic agent for lacrimation secretion containing an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.

【００１６】また、上記アルドースリダクターゼ阻害剤
は一般式（Ｉ）The aldose reductase inhibitor has the general formula (I)

【００１７】[0017]

【化４】 Embedded image

【００１８】（式中、Ａ及びＢは、各々低級アルキレン
基、Ｘ，Ｙ及びＺは、各々ハロゲンを意味する）で表さ
れる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩であるこ
とが好ましく、更に上記式（Ｉ）中、Ａ及びＢはメチレ
ン基、Ｘは塩素、Ｙは臭素、Ｚはフッ素であることがよ
り好ましい。上記眼科用剤は、眼局所投与用製剤の形態
で用いられることが好ましい。(Wherein A and B each represent a lower alkylene group, and X, Y and Z each represent a halogen) or a pharmacologically acceptable salt thereof. In the above formula (I), A and B are more preferably methylene groups, X is chlorine, Y is bromine, and Z is fluorine. The ophthalmic agent is preferably used in the form of a preparation for topical administration to the eye.

【００１９】[0019]

【発明の実施の形態】本発明者らは上記課題を解決すべ
く鋭意検討した結果、上記一般式（Ｉ）で表される化合
物が、糖尿病性角膜障害および角膜知覚障害の改善に優
れた作用を有することを見出し、本発明を完成した。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, the compound represented by the above general formula (I) has an excellent effect on the improvement of diabetic corneal disorder and corneal sensory disorder. And completed the present invention.

【００２０】また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
を含むアルドースリダクターゼ阻害作用を有する化合物
は、糖尿病性角膜障害のみならず糖尿病性以外の角膜障
害に対しても優れた改善効果を有すること；更には、ド
ライアイ症状、特に涙液基礎分泌を含む涙液分泌障害に
対して優れた改善効果を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りであ
る。A compound having an aldose reductase inhibitory action, including the compound represented by the above general formula (I), has an excellent ameliorating effect not only on diabetic corneal disorders but also on non-diabetic corneal disorders. Further, they have found that they have an excellent ameliorating effect on dry eye symptoms, particularly on lacrimation disorders including basal lacrimation, and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.

【００２１】（１）上記一般式（Ｉ）で表される化合物
（以下、本化合物ともいう）またはその薬理学的に許容
し得る塩を有効成分とする糖尿病性角膜障害処置剤およ
び／または角膜知覚障害処置剤である眼科用剤。(1) A therapeutic agent for diabetic corneal disorder and / or a cornea containing a compound represented by the above general formula (I) (hereinafter also referred to as the present compound) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An ophthalmic agent which is a therapeutic agent for sensory disorders.

【００２２】（２）一般式（Ｉ）中、ＡおよびＢはメチ
レン基、Ｘは塩素、Ｙは臭素、Ｚはフッ素を各々示す上
記（１）記載の眼科用剤。(2) The ophthalmic preparation according to the above (1), wherein in formula (I), A and B represent a methylene group, X represents chlorine, Y represents bromine, and Z represents fluorine.

【００２３】（３）糖尿病性角膜障害処置剤である上記
（１）または（２）記載の眼科用剤。(3) The ophthalmic preparation according to the above (1) or (2), which is an agent for treating diabetic corneal disorder.

【００２４】（４）角膜知覚障害処置剤である上記
（１）または（２）記載の眼科用剤。(4) The ophthalmic agent according to the above (1) or (2), which is a therapeutic agent for corneal sensation disorder.

【００２５】（５）眼局所投与用製剤の形態である上記
（１）〜（４）のいずれかに記載の眼科用剤。(5) The ophthalmic preparation according to any one of the above (1) to (4), which is in the form of a preparation for topical administration to the eye.

【００２６】（６）アルドースリダクターゼ阻害剤を有
効成分とする糖尿病性以外の角膜障害の処置剤である眼
科用剤。(6) An ophthalmic preparation which is an agent for treating non-diabetic corneal disorders, comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.

【００２７】（７）アルドースリダクターゼ阻害剤を有
効成分とするドライアイ処置剤である眼科用剤。(7) An ophthalmic preparation which is a dry eye treating agent comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.

【００２８】（８）アルドースリダクターゼ阻害剤を有
効成分とする涙液分泌障害処置剤である眼科用剤。(8) An ophthalmic preparation which is an agent for treating tear secretion disorders, comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.

【００２９】（９）アルドースリダクターゼ阻害剤が上
記一般式（Ｉ）（式中、ＡおよびＢは、各々低級アルキ
レン基、Ｘ，Ｙ及びＺは、各々ハロゲンを意味する）で
表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩であ
る上記（６）〜（８）のいずれかに記載の眼科用剤。(9) a compound represented by the general formula (I) wherein A and B each represent a lower alkylene group, and X, Y and Z each represent a halogen; The ophthalmic preparation according to any one of the above (6) to (8), which is a pharmacologically acceptable salt thereof.

【００３０】（１０）一般式（Ｉ）中、ＡおよびＢはメ
チレン基、Ｘは塩素、Ｙは臭素、Ｚはフッ素を各々示す
上記（９）記載の眼科用剤。(10) The ophthalmic preparation according to the above (9), wherein, in the general formula (I), A and B represent a methylene group, X represents chlorine, Y represents bromine, and Z represents fluorine.

【００３１】（１１）眼局所投与用製剤の形態である上
記（６）〜（１０）のいずれかに記載の眼科用剤。(11) The ophthalmic preparation according to any one of the above (6) to (10), which is in the form of a preparation for topical administration to the eye.

【００３２】本明細書中、一般式（Ｉ）における各用語
の定義は次の通りである。ＡおよびＢは各々低級アルキ
レン基を意味する。ここで低級アルキレン基とは、炭素
数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を意味
し、好ましい炭素数は１〜４である。具体的にはメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等が
挙げられ、特にメチレン基、エチレン基が好ましい。In the present specification, the definition of each term in the general formula (I) is as follows. A and B each represent a lower alkylene group. Here, the lower alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably has 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and a methylene group and an ethylene group are particularly preferable.

【００３３】また、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々ハロゲン（塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素）を意味し、特に、Ｘが塩素、Ｙ
が臭素、Ｚがフッ素であることが好ましい。X, Y and Z are each halogen (chlorine,
Bromine, fluorine, iodine), and in particular, X is chlorine, Y
Is preferably bromine and Z is fluorine.

【００３４】本発明においては、上記一般式（Ｉ）にお
いてＡおよびＢがメチレン基、Ｘが塩素、Ｙが臭素、Ｚ
がフッ素である、式（II）In the present invention, A and B are methylene groups, X is chlorine, Y is bromine, Z is
Is a fluorine atom of the formula (II)

【００３５】[0035]

【化５】 Embedded image

【００３６】で示される化合物、即ち［３−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１
−イル］酢酸が特に好適である。[3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-1
-Yl] acetic acid is particularly preferred.

【００３７】本発明に有効成分として用いられる本化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、公知の化合物
であり、例えば、特開昭６２−９６４７６号公報に記載
の方法またはこれに準じる方法で製造することができ
る。The present compound and its pharmacologically acceptable salt used as an active ingredient in the present invention are known compounds, for example, the method described in JP-A-62-96476 or a method analogous thereto Can be manufactured.

【００３８】本化合物の薬理学的に許容し得る塩として
は、例えば無機塩基（例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム
等）、有機塩基（例えばエタノールアミン等の第一級ア
ミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロ
へキシルアミン、Ｎ，Ｎ' −ジベンジルエチレンジアミ
ン等の第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の
第三級アミン等）等の塩基性物質との塩が挙げられる。The pharmacologically acceptable salts of the present compound include, for example, inorganic bases (eg, sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium, etc.), organic bases (eg, primary amines such as ethanolamine, diethylamine) , Secondary ethanol such as diethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline and triethanolamine). No.

【００３９】本化合物およびその薬理学的に許容し得る
塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット
等の哺乳動物に対し、糖尿病性角膜障害に対する発症予
防効果、治癒効果、症状の軽減・減退・進行の停止等の
作用ならびに角膜知覚障害に対する改善作用を有し、哺
乳動物に対する糖尿病性角膜障害処置剤および／または
角膜知覚障害処置剤である眼科用剤の有効成分である。The present compound and its pharmacologically acceptable salt are useful for mammals such as humans, cows, horses, dogs, mice, rats and the like, for preventing the onset of diabetic corneal disorders, for curing the corneal disorders, and for controlling the symptoms. It is an active ingredient of an ophthalmic agent that has an action of reducing, decreasing, halting progression, and an action of improving corneal sensation disorder, and is an agent for treating diabetic corneal disorder and / or a corneal sensation disorder for mammals.

【００４０】本発明はまた、アルドースリダクターゼ阻
害剤を有効成分とする眼科用剤を提供するものである。
アルドースリダクターゼ阻害作用を有する化合物が糖尿
病性以外の角膜障害ならびにドライアイ症状、特に涙液
基礎分泌を含む涙液分泌障害に対しても優れた改善作用
を有することは新たな知見である。The present invention also provides an ophthalmic agent containing an aldose reductase inhibitor as an active ingredient.
It is a new finding that a compound having an aldose reductase inhibitory action also has an excellent ameliorating effect on non-diabetic corneal disorders and dry eye symptoms, particularly on lacrimation disorders including basal lacrimation.

【００４１】本発明において有効成分として含められる
アルドースリダクターゼ阻害剤としては、アルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有するものであれば特に限定され
ず、具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物、特に
式（II）で示される化合物の他、ｅｐａｌｒｅｓｔａ
ｔ、ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ、ｔｏｌｒｅｓｔａｔ、ｓ
ｏｒｂｉｎｉｌ、ｍｅｔｈｏｓｏｒｂｉｎｉｌ、ｉｍｉ
ｒｅｓｔａｔや２，３−ジヒドロ−２，８−ビス（１−
メチルエチル）−３−チオキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
キサジン−４−酢酸（ＡＤ５４６７）、６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２' ，５' −ジオキソ−（２Ｓ−シ
ス）−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４' −イ
ミダゾリジン］−２−カルボキシアミド（ＳＮＫ−８６
０）、８−クロロ−２' ３' −ジヒドロスピロ［ピロリ
ジン−３，６' （５，Ｈ）−ピロロ［１，２，３−デ］
−［１，４］ベンゾキサジン］２，５，５' −トリオン
（ＡＤＮ１３８）および５−（３−エトキシ−４−ペン
チルオキシフェニル）−２，４−チアゾリジンジオン
（ＣＴ−１１２）等が例示される。特に好適には一般式
（Ｉ）で表される化合物、就中式（II）で表される化合
物が含められる。The aldose reductase inhibitor included as an active ingredient in the present invention is not particularly limited as long as it has an aldose reductase inhibitory action. Specifically, the compound represented by the general formula (I), In addition to the compound represented by the formula (II), epalresta
t, ponarestat, tolrestat, s
orbinil, methosorbinil, imi
restat and 2,3-dihydro-2,8-bis (1-
Methylethyl) -3-thioxo-4H-1,4-benzoxazine-4-acetic acid (AD5467), 6-fluoro-
2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo- (2S-cis) -spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxamide (SNK-86
0), 8-chloro-2'3'-dihydrospiro [pyrrolidine-3,6 '(5, H) -pyrrolo [1,2,3-de]
-[1,4] benzoxazine] 2,5,5'-trione (ADN138) and 5- (3-ethoxy-4-pentyloxyphenyl) -2,4-thiazolidinedione (CT-112) and the like. . Particularly preferably, the compound represented by the general formula (I), especially the compound represented by the formula (II) is included.

【００４２】アルドースリダクターゼ阻害剤は、ヒトを
はじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物
に対し糖尿病性以外の角膜障害に対する発症予防効果、
治癒効果、症状の軽減・減退・進行の停止等の作用なら
びにドライアイ症状に対する治癒効果、特に涙液基礎分
泌を含む涙液分泌障害に対する改善作用を有し、哺乳動
物に対する糖尿病性以外の角膜障害の処置剤、ドライア
イ処置剤および／または涙液分泌障害処置剤である眼科
用剤の有効成分である。The aldose reductase inhibitor is effective in preventing the onset of corneal disorders other than diabetic in mammals such as humans, cows, horses, dogs, mice and rats.
Has a healing effect, an effect of alleviating / decreasing symptoms, stopping progression, etc. and a healing effect on dry eye symptoms, particularly an improving effect on lacrimation disorders including basal lacrimation, and non-diabetic corneal disorders in mammals And / or an active ingredient of an ophthalmic preparation which is a treatment for dry eye and / or a treatment for lacrimation disorder.

【００４３】本発明において、糖尿病性の角膜障害とは
上述の如く、糖尿病を起因とする各種の角膜障害を意味
し、具体的には、糖尿病性の点状表層角膜上皮症、糖尿
病性の再発性角膜上皮びらん、糖尿病性の遷延性角膜上
皮欠損等が挙げられる。糖尿病性以外の角膜障害とは上
述の如く、糖尿病以外の原因により引き起こされる角膜
障害であって、その原因は炎症、アレルギー、微生物、
薬物、酸やアルカリによる腐蝕、乾燥、異物、熱傷等種
々である。本発明において、角膜知覚障害とは、加齢、
角膜へルペスや糖尿病等の疾患、コンタクトレンズの装
用、眼科手術（白内障手術、角膜移植、網膜剥離手術
等）等が原因となって角膜知覚が低下した状態をいう。
さらに、ドライアイが認められる疾患としては上述の如
く、涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候
群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候
群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患、白内障
術後やアレルギー性結膜炎等が挙げられる。さらにはＶ
ＤＴや冷暖房による部屋の乾燥等によっても涙液減少症
等のドライアイが観察される。涙液分泌障害とは、何ら
かの原因により引き起こされる涙液分泌の異常（低下あ
るいは停止）を意味し、特に涙液基礎分泌の異常が挙げ
られる。In the present invention, as described above, diabetic corneal disorder means various corneal disorders caused by diabetes, specifically, diabetic punctate superficial corneal epitheliosis, diabetic recurrence, Corneal epithelial erosion, diabetic persistent corneal epithelial defect and the like. The non-diabetic corneal disorder is, as described above, a corneal disorder caused by a cause other than diabetes, the cause of which is inflammation, allergy, microorganisms,
There are various types such as corrosion by drugs, acids and alkalis, drying, foreign substances, and burns. In the present invention, corneal dysfunction is aging,
It refers to a state in which corneal perception is reduced due to diseases such as corneal herpes and diabetes, wearing of contact lenses, ophthalmic surgery (cataract surgery, corneal transplantation, retinal detachment surgery, and the like).
Further, as described above, as diseases in which dry eye is recognized, lacrimation, lacrimation, dry eye, Sjogren's syndrome, keratoconjunctivitis sicca, Stevens-Johnson syndrome, pemphigus ophthalmopathy, eyelid margin inflammation, diabetes Cataract surgery, allergic conjunctivitis and the like. And V
Dry eyes such as lacrimation, etc., are also observed due to drying of the room by DT or air conditioning. The tear secretion disorder means an abnormality (decrease or cessation) of tear secretion caused by any cause, and particularly an abnormality of basal tear secretion.

【００４４】本発明の眼科用剤における処置には、予
防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あら
ゆる管理が含まれる。特に本発明の角膜障害改善作用
は、病状の進行した、即ちびらんや剥離が進んだ難治性
の角膜障害にも有効であることが特徴である。The treatment in the ophthalmic preparation of the present invention includes all kinds of management such as prevention, treatment, symptom reduction, symptom reduction, progress arrest and the like. In particular, the corneal disorder ameliorating effect of the present invention is characterized in that it is also effective for intractable corneal disorders in which the disease state has advanced, that is, erosion or detachment has progressed.

【００４５】本発明の眼科用剤は、経口的または非経口
的に投与することができるが、他の循環系への影響、効
果の発現の有意性等を考慮して、眼局所投与用の形態で
用いることが特に好ましい。The ophthalmic preparation of the present invention can be administered orally or parenterally. However, in consideration of the effects on other circulatory systems and the significance of the effects, the ophthalmic preparation for ophthalmic preparations for topical ophthalmic administration can be administered. It is particularly preferred to use it in form.

【００４６】その剤形としては、例えば点眼剤、眼軟膏
剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が挙げ
られ、特に点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが好適で
ある。かかる製剤は、常套手段に従って調製することが
できる。The dosage form includes, for example, eye drops, eye ointments, powders, granules, tablets, capsules, injections, etc., and is particularly preferably in the form of eye drops or eye ointments. . Such a preparation can be prepared according to a conventional method.

【００４７】点眼剤の調製に際して用いられる、水性の
溶液剤または懸濁剤用希釈剤としては、蒸留水、生理食
塩水等が挙げられる。また、非水性の溶液剤または懸濁
剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物
油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカノール
等が挙げられる。Diluents for aqueous solutions or suspensions used in the preparation of eye drops include distilled water and physiological saline. Examples of the non-aqueous diluent for a solution or suspension include vegetable oil, liquid paraffin, mineral oil, propylene glycol, p-octyldodecanol, and the like.

【００４８】更に点眼剤には、通常点眼剤に配合され得
る緩衝剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、安定化剤、抗酸
化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤等の各種の添加剤を適宜
配合することができる。このうち緩衝剤は、ｐＨを例え
ば５．０〜８．０程度に一定に保持することを目的とし
て添加され、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、酒石
酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等が用いら
れる。これらの緩衝剤の添加量は、当該緩衝剤の添加目
的、即ち、ｐＨを例えば上記の範囲で一定に保持し得る
範囲で添加される。Further, various kinds of additives such as buffers, isotonic agents, preservatives, thickeners, stabilizers, antioxidants, pH adjusters, chelating agents and the like which can be usually added to eye drops are added. An agent can be appropriately compounded. Among them, a buffer is added for the purpose of keeping the pH constant at, for example, about 5.0 to 8.0, and a borate buffer, a citrate buffer, a tartrate buffer, a phosphate buffer is used. Solution, acetate buffer, and the like. The amount of these buffers to be added is within the range for which the purpose of addition of the buffers, that is, the pH can be kept constant within the above range, for example.

【００４９】また、上記等張化剤は涙液と等張にするこ
とを目的として添加され、ブドウ糖、マンニトール、ソ
ルビトール等の糖類；グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の塩類等が挙げら
れる。これら等張化剤の添加量は、点眼剤の浸透圧が涙
液と同じになる量で添加される。更に上記保存剤として
は塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノー
ル等が用いられる。前述の様に従来点眼剤に含められて
きた保存剤の中には、塩化ベンザルコニウムやクロロブ
タノール等、角膜に障害を与えることが報告されている
ものも一部あるが、本発明は角膜障害改善作用を有する
ものであるので、この様な保存剤の添加も可能である。The isotonic agent is added for the purpose of making it isotonic with tears, and sugars such as glucose, mannitol and sorbitol; polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol; sodium chloride And salts such as sodium citrate. These tonicity agents are added in such an amount that the osmotic pressure of the eye drops becomes the same as that of tears. Further, as the preservative, benzalkonium chloride, parabens, chlorobutanol and the like are used. As described above, some of the preservatives that have been conventionally included in eye drops have been reported to damage the cornea, such as benzalkonium chloride and chlorobutanol, but the present invention relates to the cornea. Such a preservative can be added since it has a failure ameliorating effect.

【００５０】また、上記増粘剤としてはグリセリン、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー
等が；上記安定化剤としては亜硫酸ナトリウム、プロピ
レングリコール等が；上記抗酸化剤としてはアスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、チ
オ硫酸ナトリウム等が；上記ｐＨ調整剤としては、塩
酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等が；上記キレート剤としてはエデト酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。The thickeners include glycerin, carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymer and the like; the stabilizers include sodium sulfite and propylene glycol; and the antioxidants include ascorbic acid, sodium ascorbate and tocopherol. And the above-mentioned pH adjusters include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like; Sodium and sodium citrate.

【００５１】尚、点眼剤の調製は無菌操作法により行う
か、あるいは適当な段階で滅菌処理を施すことにより行
われる。The preparation of the eye drops is carried out by an aseptic method or by sterilization at an appropriate stage.

【００５２】また、眼軟膏は、通常用いられる眼軟膏用
基剤中に有効成分を混和し、常法に従って製剤化するこ
とによって無菌的に調製することができる。眼軟膏用の
基剤としては、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベー
ス、マクロゴール等が例示され、更に親水性を高めるこ
とを目的として界面活性剤を加えることができる。ま
た、眼軟膏についても必要に応じて前記の例えば保存剤
等の添加剤を配合することもできる。The ophthalmic ointment can be aseptically prepared by mixing an active ingredient into a commonly used base for ointment and formulating the mixture according to a conventional method. Examples of bases for eye ointments include petrolatum, xylene 50, plastibase, macrogol and the like, and a surfactant can be added for the purpose of further enhancing hydrophilicity. In addition, the eye ointment may contain additives such as the above-mentioned preservatives, if necessary.

【００５３】更に本発明製剤には、本発明の目的に反し
ない限り、別種の薬効を奏する成分を適宜含有させるこ
ともできる。Further, the preparation of the present invention may appropriately contain components exhibiting other kinds of pharmacological effects as long as the object of the present invention is not adversely affected.

【００５４】本発明に用いられる有効成分の投与量及び
投与回数は、処置されるべき疾病の症状、年齢、体重、
投与形態、処置期間、所望の治療効果等により異なる
が、通常、眼局所投与の場合、成人に対し点眼剤として
使用するのであれば、本化合物、その薬理学的に許容し
得る塩またはアルドースリダクターゼ阻害剤を０．００
１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜１．０ｗ
／ｖ％含有する製剤を、１日一眼あたり数回、好ましく
は１〜６回、１回数滴、好ましくは１〜４滴投与するこ
とができる。また、眼軟膏剤として使用するのであれ
ば、本化合物またはアルドースリダクターゼ阻害剤を
０．００１〜１０．０ｗ／ｗ％、好ましくは０．０１〜
１．０ｗ／ｗ％含有する製剤を、１日あたり数回、好ま
しくは１〜６回塗布することにより通常十分な効果が得
られる。The dose and frequency of administration of the active ingredient used in the present invention are determined by the symptoms, age, body weight,
The compound, its pharmacologically acceptable salt or aldose reductase is usually used in the case of topical administration to the eye if it is to be used as an eye drop for adults, although it depends on the administration form, treatment period, desired therapeutic effect, etc. 0.00 inhibitor
1 to 10.0 w / v%, preferably 0.01 to 1.0 w
/ V% can be administered several times, preferably 1 to 6 times, 1 time, preferably 1 to 4 drops per eye per day. When used as an eye ointment, the present compound or the aldose reductase inhibitor is used in an amount of 0.001 to 10.0 w / w%, preferably 0.01 to 10.0%.
A sufficient effect can usually be obtained by applying a formulation containing 1.0% w / w several times a day, preferably 1 to 6 times.

【００５５】本発明においては、１種類の有効成分を単
独で当該製剤に含めることもできるし、また２種類以上
の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効
成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治
療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができ
る。In the present invention, one kind of active ingredient can be contained alone in the preparation, or two or more kinds of active ingredients can be used in combination. When a plurality of active ingredients are used in combination, the content of each can be appropriately increased or decreased in consideration of their therapeutic effects, safety, and the like.

【００５６】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に述
べる。ただし、下記実施例は本発明を制限するものでは
なく、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施する
ことは全て本発明の技術範囲に包含される。Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples. However, the following examples do not limit the present invention, and all modifications and implementations without departing from the spirit of the preceding and the following are included in the technical scope of the present invention.

【００５７】[0057]

【実施例】実験例１：アロキサン糖尿病ウサギの角膜上
皮剥離創の修復過程に及ぼす影響 （１）供試動物及び糖尿病誘発方法 アロキサン一水和物（Ｌｏｔ Ｎｏ．ＤＬＪ５６１９，
Ｍ．Ｗ．１６０．０９：和光純薬）８０ｍｇ／ｋｇを２
ｍＬの生理食塩液に溶解し、日本白色種雄性ウサギ［Ｓ
ｔｄ：ＪＷ／ＣＳＫ］（１１週齢）の耳静脈へ単回静脈
内投与することにより糖尿病を誘発した。EXPERIMENTAL EXAMPLE 1 Influence of Alloxan Diabetic Rabbit on Repair Process of Corneal Epithelial Exfoliated Wound (1) Test Animals and Method of Inducing Diabetes Alloxan monohydrate (Lot No. DLJ5619,
M. W. 160.09: Wako Pure Chemical Industries) 80 mg / kg 2
dissolved in a physiological saline solution to obtain a Japanese white male rabbit [S
[td: JW / CSK] (11 weeks old) induced diabetes by single intravenous administration to the ear vein.

【００５８】アロキサン水和物投与後１週間毎に血糖値
を測定したところ、投与前平均血糖値１４２．２±４．
７ｍｇ／ｄＬ（平均値±Ｓ．Ｅ、以下同じ）であったも
のが、１週間後には５２２．５±１３．７ｍｇ／ｄＬに
上昇し、それ以降この高血糖値の持続がみられた。上記
の様にしてアロキサンで糖尿病を誘発させたウサギを実
験に使用した。When the blood glucose level was measured every week after administration of alloxan hydrate, the average blood glucose level before administration was 142.2 ± 4.
From 7 mg / dL (mean ± SE, the same applies hereinafter), it increased to 522.5 ± 13.7 mg / dL one week later, and thereafter, this high blood sugar level was maintained. Rabbits in which diabetes was induced with alloxan as described above were used for the experiments.

【００５９】（２）角膜上皮剥離方法 ネンブタール麻酔下で角膜中央部表面に７μＬのｎ−ヘ
プタノールを浸透させた直径７．０ｍｍの円形濾紙（Ｔ
ＯＹＯ Ｎｏ．２）を１分間接触させ、角膜から濾紙を
除去することにより角膜上皮を剥離した。その後剥離創
表面を生理食塩液で十分に洗浄した。(2) Corneal epithelium exfoliating method A circular filter paper (T) having a diameter of 7.0 mm in which 7 μL of n-heptanol was penetrated into the central corneal surface under Nembutal anesthesia.
OYO No. 2) was contacted for 1 minute, and the corneal epithelium was exfoliated by removing the filter paper from the cornea. Thereafter, the surface of the exfoliated wound was sufficiently washed with a physiological saline solution.

【００６０】（３）角膜上皮剥離創面積の測定方法 フルオレセインにより角膜染色を施した後、メディカル
ニッコールレンズに黄色フィルター（Ｋｏｄａｋ ＷＲ
ＡＴＴＥＮ Ｎｏ．１２）をつけ、フラッシュの前部に
青色フィルター（Ｋｏｄａｋ ＷＲＡＴＴＥＮ Ｎｏ．
４７）をつけて前眼部を写真撮影した。同じ倍率に拡大
投影した図面より、プラニーメーターを用いて染色面積
を計測した。これを角膜上皮剥離創面積（未修復部分）
とした。(3) Method of measuring corneal epithelial detachment wound area After corneal staining with fluorescein, a yellow filter (Kodak WR) was applied to a medical Nikkor lens.
ATTEN No. 12) and a blue filter (Kodak WRATTEN No. 12) on the front of the flash.
47) and photographed the anterior segment. From the drawing enlarged and projected at the same magnification, the staining area was measured using a planimeter. This is the corneal epithelium detached wound area (unrepaired part)
And

【００６１】角膜上皮剥離創作成後４時間毎（初回点眼
は角膜上皮剥離創作成直後）に被験薬物を点眼した。The test drug was instilled every 4 hours after the preparation of the corneal epithelial wound (the first instillation was immediately after the preparation of the corneal epithelial wound).

【００６２】角膜上皮剥離創作成後、１２時間経過した
時点で創面積を測定し、角膜上皮剥離創作成直後の創面
積を１００とした相対面積で修復の程度を調べた。The wound area was measured 12 hours after the preparation of the corneal epithelial detached wound, and the degree of repair was determined based on the relative area, with the wound area immediately after the corneal epithelial detached wound being created being 100.

【００６３】（４）投与方法 本発明の有効成分として式（II）の化合物である［３−
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−１−イル］酢酸を用い、０．１％点眼液を調製
したものを被験薬物とした。対照薬物としては、有効成
分のみを除いた点眼液の基剤を用いた。(4) Method of Administration The compound of the formula (II) [3-
(4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-
A 0.1% ophthalmic solution prepared using 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetic acid was used as a test drug. As a control drug, an ophthalmic solution base excluding only the active ingredient was used.

【００６４】角膜上皮剥離創作成直後から４時間毎にピ
ペットマンを用いてウサギの片眼に被験薬物を３０μＬ
／眼点眼し、対側眼には対照薬物を同様に３０μＬ／眼
点眼した。Immediately after the corneal epithelial exfoliation wound was created, 30 μL of the test drug was applied to one eye of the rabbit using a pipetman every 4 hours.
The eye was instilled, and the contralateral eye was similarly instilled with the control drug at 30 μL / eye.

【００６５】（５）統計学的解析 被験薬物点眼眼および対照薬物点眼眼における未修復創
面積についての比較はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定を
行った。結果を表１に示す。(5) Statistical Analysis Student's t-test was performed to compare the unrepaired wound area between the eye drops of the test drug and the control drug. Table 1 shows the results.

【００６６】[0066]

【表１】 [Table 1]

【００６７】危険率５％未満で有意差ありと判定した。It was determined that there was a significant difference when the risk factor was less than 5%.

【００６８】実験例２：正常ウサギの角膜上皮剥離創の
修復過程に及ぼす影響 実験例１はアロキサンにより糖尿病を誘発したウサギに
対する影響を調べたものであるのに対し、本実験例で
は、正常の（糖尿病を誘発させていない）ウサギに対す
る影響を調べた。Experimental Example 2: Influence of Normal Rabbit on the Repairing Process of Corneal Epithelial Exfoliation Wound In Experimental Example 1, the effect of alloxan on a rabbit induced diabetes was examined. The effects on rabbits (which did not induce diabetes) were examined.

【００６９】（１）供試動物 Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ系１０週齢雄性ウ
サギ（供試時平均体重：２．０７±０．１１ｋｇ）を７
日間予備飼育し、この間に動物の下痢、体重等一般状態
の他に前眼部を観察し、異常を認めなかった動物を実験
に使用した。(1) Test Animals Ten weeks-old male New Zealand White rabbits (average body weight at test: 2.07 ± 0.11 kg) were used.
The animals were preliminarily reared for a day, and during this period, the anterior segment was observed in addition to the general condition such as diarrhea and body weight.

【００７０】（２）角膜上皮剥離方法 実験例１に準じて角膜上皮剥離創を作成した。(2) Corneal epithelial detachment method A corneal epithelial detachment wound was prepared according to Experimental Example 1.

【００７１】（３）角膜上皮剥離創面積の測定方法 角膜上皮剥離創作成後４時間毎（初回点眼は角膜上皮剥
離創作成直後）に被験薬物を点眼した。(3) Method of measuring corneal epithelial exfoliation wound area The test drug was instilled every 4 hours after the corneal epithelial exfoliation wound was made (the first eye drop was immediately after the corneal epithelial exfoliation wound was made).

【００７２】角膜上皮剥離創作成後、１２時間経過した
時点で創面積を測定し、角膜上皮剥離創作成直後の創面
積を１００とした相対面積で修復の程度を調べた。角膜
上皮剥離創面積の測定は実験例１に準じて行った。The wound area was measured 12 hours after the corneal epithelial exfoliation wound was prepared, and the degree of repair was determined based on the relative area with the wound area immediately after the corneal epithelial exfoliated wound being prepared as 100. The measurement of the corneal epithelial detachment wound area was performed in accordance with Experimental Example 1.

【００７３】（４）投与方法 本発明における有効成分として、アルドースリダクター
ゼ阻害活性を有する［３−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）−７−クロロ−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル］酢酸を用
い、０．２％点眼液を調製したものを被験薬物とした。
対照薬物としては、有効成分のみを除いた点眼液の基剤
を用いた。(4) Method of Administration As an active ingredient in the present invention, [3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,2, which has aldose reductase inhibitory activity.
A 0.2% ophthalmic solution prepared using 3,4-tetrahydroquinazolin-1-yl] acetic acid was used as a test drug.
As a control drug, an ophthalmic solution base excluding only the active ingredient was used.

【００７４】角膜上皮剥離創作成直後から４時間毎にピ
ペットマンを用いてウサギの片眼に被験薬物を３０μＬ
／眼点眼し、対側眼には対照薬物を同様に３０μＬ／眼
点眼した。Immediately after the corneal epithelial exfoliation wound was made, 30 μL of the test drug was applied to one eye of a rabbit using a pipetman every 4 hours.
The eye was instilled, and the contralateral eye was similarly instilled with the control drug at 30 μL / eye.

【００７５】（５）統計学的解析 被験薬物点眼眼および対照薬物点眼眼における未修復創
面積についての比較はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定を
行った。結果を表２に示す。(5) Statistical Analysis Comparison of the unrepaired wound area between the eye drops of the test drug and the control drug was performed by Student's t-test. Table 2 shows the results.

【００７６】[0076]

【表２】 [Table 2]

【００７７】危険率１％未満で有意差ありと判定した。It was determined that there was a significant difference when the risk factor was less than 1%.

【００７８】実験例３：アロキサン糖尿病ウサギの角膜
知覚低下および涙液分泌量低下に及ぼす影響 （１）供試動物及び糖尿病誘発方法 アロキサン一水和物（Ｌｏｔ Ｎｏ．ＤＬＪ５６１９，
Ｍ．Ｗ．１６０．０９：和光純薬）８０ｍｇ／ｋｇを２
ｍＬの生理食塩液に溶解し、日本白色種雄性ウサギ［Ｓ
ｔｄ：ＪＷ／ＣＳＫ］（１１週齢）の耳静脈へ単回静脈
内投与することにより糖尿病を誘発した。EXPERIMENTAL EXAMPLE 3 Effect of Alloxan on Diabetic Corneal Perception and Lacrimal Secretion in Diabetic Rabbits (1) Test animals and method of inducing diabetes Alloxan monohydrate (Lot No. DLJ5619,
M. W. 160.09: Wako Pure Chemical Industries) 80 mg / kg 2
dissolved in a physiological saline solution to obtain a Japanese white male rabbit [S
[td: JW / CSK] (11 weeks old) induced diabetes by single intravenous administration to the ear vein.

【００７９】アロキサン水和物投与後１週間毎に４回血
糖値を測定し、血糖値が常に３００ｍｇ／ｄＬ以上のウ
サギを糖尿病発症ウサギとして本実験に供試した。Blood glucose levels were measured four times every week after administration of alloxan hydrate, and rabbits having a blood glucose level of at least 300 mg / dL were subjected to this experiment as diabetic rabbits.

【００８０】（２）投与方法 本発明の有効成分としてアルドースリダクターゼ阻害活
性を有する［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−１−イル］酢酸を用い、
０．３％点眼液を調製し、被験薬物とした。対照薬物と
しては、有効成分のみを除いた点眼液の基剤を用いた。(2) Administration method [3- (4-Bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3, which has an aldose reductase inhibitory activity as an active ingredient of the present invention. 4
-Tetrahydroquinazolin-1-yl] acetic acid,
A 0.3% ophthalmic solution was prepared and used as a test drug. As a control drug, an ophthalmic solution base excluding only the active ingredient was used.

【００８１】アロキサン静脈内投与と同時に薬物を３０
μＬ／眼で１日４回４週間、両眼に連続点眼した。被験
薬物投与群ならびに対照薬物投与群、各群８匹１６眼に
ついて以下の角膜知覚検査および涙夜分泌量検査を行っ
た。Alloxan was administered intravenously and the drug was administered 30 times.
Both eyes were continuously instilled with μL / eye four times a day for 4 weeks. The following corneal perception tests and tear night secretion tests were performed on the test drug-administered group and the control drug-administered group, and 16 eyes, 8 animals in each group.

【００８２】（３）角膜知覚検査 検査日の２回目点眼の１時間後に、ウサギをステンレス
製固定器（柴田製作所）に固定し、知覚が最も鈍敏な角
膜中央部にＣｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ型知覚計（半田
屋商店）の３０ｍｍナイロン糸（東レナイロンモノフィ
ラメント，タイプ１００，０．６号，直径φ：０．０２
７ｍｍ，断面積ｓ：０．０１２９）を直角に当て、ナイ
ロン糸がほんの僅か屈曲する程度の圧力（圧迫値：５．
１９ｇ／ｍｍ³ ，半田屋測定値）で各角膜につき連続１
０回の刺激を加え、瞬目反射を行った回数を角膜知覚値
とした。検査は各群とも、アロキサン投与前、投与後２
週間後、および投与後４週間後に行った。(3) Corneal sensory test One hour after the second instillation on the test day, the rabbit was fixed on a stainless steel fixation device (Shibata Seisakusho), and a Cochette-Bonnet type sensor was placed on the central portion of the cornea where sensitivity was the least sensitive. (Shandaya Shoten) 30mm nylon thread (Toray nylon monofilament, type 100, 0.6, diameter φ: 0.02
7 mm, a cross-sectional area s: 0.0129) is applied at a right angle, and the pressure at which the nylon thread is slightly bent (compression value: 5.20).
19 g / mm ³ , measured by solder shop)
The number of times of applying the stimulus 0 times and performing the blink reflex was defined as the corneal perception value. The test was performed before and after administration of alloxan in each group.
Weekly and 4 weeks after administration.

【００８３】（４）涙夜分泌量検査（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ
試験） 検査日の２回目点眼の１時間後に、ウサギをステンレス
製固定器に固定し、シルメル試験紙（昭和薬品工業Ｋ．
Ｋ．，Ｌｏｔ Ｎｏ．７００８０）を耳側１／３の下眼
瞼に掛ける様に先端を結膜嚢内に挟んだ。１分後に取除
き、濾紙の濡れた長さを濾紙上の目盛から読み取った。
検査は各群とも、アロキサン投与前および投与後４週間
後に行った。(4) Lacrimal night secretion test (Schirmer)
Test) One hour after the second instillation on the test day, the rabbit was fixed to a stainless steel fixing device, and Shirmel test paper (Showa Yakuhin K.K.
K. , Lot No. 70080) was placed in the conjunctival sac so as to hang the lower eyelid on one third of the ear side. After one minute, it was removed and the wet length of the filter paper was read from the scale on the filter paper.
The test was performed before the alloxan administration and 4 weeks after the administration in each group.

【００８４】（５）統計学的解析 両検査とも、被験薬物投与群と対照薬物投与群との比較
はＷｉｌｌｉａｍｓの検定を用いた。角膜知覚検査の結
果を表３に、涙液分泌検査の結果を表４に示す。(5) Statistical Analysis In both tests, the Williams test was used for comparison between the test drug administration group and the control drug administration group. Table 3 shows the results of the corneal perception test, and Table 4 shows the results of the tear secretion test.

【００８５】[0085]

【表３】 [Table 3]

【００８６】[0086]

【表４】 [Table 4]

【００８７】両検査ともに危険率１％未満で有意差あり
と判定した。In both tests, it was determined that there was a significant difference when the risk factor was less than 1%.

【００８８】実験例４：三叉神経切断によるドライアイ
ウサギの涙液基礎分泌量低下および角膜上皮障害に及ぼ
す影響 （１）供試動物 日本白色種雄性家兎[ Ｓｔｄ：ＪＷ／ＣＳＫ] ２０匹を
使用した。Experimental Example 4: Effects of Trigeminal Nerve Transection on Reduction of Basal Lacrimal Secretion in Dry Eye Rabbits and Corneal Epithelial Injury (1) Test Animals Twenty male Japanese white rabbits [Std: JW / CSK] used.

【００８９】（２）三叉神経切断 手術方法 麻酔後頭部を剃毛した家兎に、ウレタン（ＡＬＤＲＩＣ
Ｈ，Ｌｏｔ Ｎｏ．０６９１１０Ｑ）を１ｇ／ｋｇ腹腔
内投与した。(2) Trigeminal Nerve Surgery Procedure Anesthetized rabbits with shaved heads were given urethane (ALDLIC).
H, Lot No. 069110Q) was intraperitoneally administered at 1 g / kg.

【００９０】剃毛部を消毒後、前頭骨から耳根部までの
正中部より皮膚を切開し、同部の骨膜および側頭骨、下
顎関節突起周辺の筋肉組織を剥離した。剥離後、手術用
顕微鏡（株式会社コーナン、ＰＭＯ−５０）下で、頭頂
部正中から側頭部にかけ、骨ドリル（浦和工業株式会
社、ＭＩＮＩＴＯＲ．Ｃ−１３０）により２×１．５ｃ
ｍの骨窓を形成した。続いて側頭骨と脳硬膜の間に脱脂
綿を挿入しつつ、硬膜を頭蓋骨より剥離した。剥離が脳
底まで達した後、さらに頭蓋腔内の側頭骨椎体部内側縁
に向かって剥離を進め、椎体部内の三叉神経を確認し
た。その後、半月神経節鼻側約１〜２ｍｍの脳硬膜を切
開した。切開後、三叉神経第１枝（眼神経）および第２
枝（上顎神経）の２枝の神経束を側方に牽引し、剪刀で
切断した。切断直後に同側眼が縮瞳することを確認した
後、留置した脱脂綿を取除き、頭部皮膚を縫合した。手
術終了後、抗生物質（マイシンゾル：明治）、０．１ｍ
Ｌ／ｋｇを筋肉内投与した。After disinfecting the shaved part, the skin was incised from the median part from the frontal bone to the ear root, and the periosteum, the temporal bone, and the muscle tissue around the mandibular joint process were peeled off. After the exfoliation, it was applied to the temporal region from the middle of the parietal region to the temporal region under a surgical microscope (Konan Co., Ltd., PMO-50), and 2 × 1.5 c with a bone drill (Urawa Industry Co., Ltd., MINITOR. C-130).
m bone windows were formed. Subsequently, the dura was exfoliated from the skull while inserting absorbent cotton between the temporal bone and the dura. After the detachment reached the fundus, the detachment was further advanced toward the medial border of the temporal vertebral body in the cranial cavity, and the trigeminal nerve in the vertebral body was confirmed. After that, the brain dura about 1-2 mm from the nose of the meniscus ganglion was incised. After the incision, the first branch of the trigeminal nerve (the optic nerve) and the second branch
The nerve bundles of the two branches (maxillary nerve) were pulled laterally and cut with a scissor. After confirming that the ipsilateral eyes were miotic immediately after the amputation, the indwelling absorbent cotton was removed, and the head skin was sutured. After surgery, antibiotics (mycin sol: Meiji), 0.1 m
L / kg was administered intramuscularly.

【００９１】三叉神経切断は、左眼側として右眼側の三
叉神経の切断および擬似手術（ｓｈａｍ ｏｐｅｒａｔ
ｉｏｎ）は行わなかった。The trigeminal nerve transection is performed by severing the trigeminal nerve on the right eye side and sham operation as the left eye side.
ion) was not performed.

【００９２】馴致期間 三叉神経切断手術後、２週間の馴致期間を設けた。Adaptation period After the trigeminal nerve transection operation, an adaptation period of 2 weeks was provided.

【００９３】その間、涙液基礎分泌量の低下及び角膜上
皮障害を認めたウサギを本試験に供試した。During this period, rabbits showing a decrease in basal tear secretion and corneal epithelial damage were subjected to this test.

【００９４】（３）投与方法 本発明の有効成分としてアルドースリダクターゼ阻害活
性を有する［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−クロロ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン−１−イル］酢酸を用い、
０．０３％点眼液、０．１％点眼液および０．３％点眼
液を調整し、被験薬物とした。対照薬物としては、有効
成分のみを除いた点眼液の基剤を用いた。(3) Administration method [3- (4-Bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-2,4-dioxo-1,2,3,3] having aldose reductase inhibitory activity as an active ingredient of the present invention. 4
-Tetrahydroquinazolin-1-yl] acetic acid,
0.03% ophthalmic solution, 0.1% ophthalmic solution and 0.3% ophthalmic solution were prepared and used as test drugs. As a control drug, an ophthalmic solution base excluding only the active ingredient was used.

【００９５】三叉神経手術後約２週間目より、薬物３０
μＬ／眼で１日４回２週間連続点眼した。被験薬物投与
群ならびに対照薬物投与群、各５眼について以下の涙液
基礎分泌量検査および角膜上皮障害検査を行った。From about two weeks after trigeminal nerve surgery, drug 30
The solution was instilled four times a day for 2 weeks at μL / eye. The following test for basal tear secretion and corneal epithelial damage were performed on the test drug-administered group and the control drug-administered group, in each of the five eyes.

【００９６】（４）検査 涙液基礎分泌量 点眼開始前（０週）、点眼１週目および点眼２週目にお
いて、それぞれの検査日における第２回目の点眼１時間
後に涙液基礎分泌量を測定した。(4) Examination Basal tear volume Before starting the instillation (week 0), 1 week after instillation, and 2 weeks after instillation, the basal tear volume after 1 hour after the second instillation on each test day was determined. It was measured.

【００９７】４％リドカイン［キシロカイン（登録商
標）４％点眼液用：藤沢薬品工業）で角結膜を点眼麻酔
し、約５分後に眼瞼周囲の点眼液および涙液を拭き取
り、Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ型知覚計で角結膜の知
覚が無くなったことを確認した後、シルメル試験紙の先
端を結膜嚢内に５分間挟み、濾紙上の目盛から濾紙の濡
れの長さを読み取った。The corneal conjunctiva was anesthetized with 4% lidocaine (for Xylocaine (registered trademark) 4% ophthalmic solution: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), and after about 5 minutes, the eye drops and tears around the eyelid were wiped off, and the Cochet-Bonnet type perception was performed. After confirming that the perception of the keratoconjunctiva had disappeared, the tip of the Schirmel test paper was sandwiched in the conjunctival sac for 5 minutes, and the wet length of the filter paper was read from the scale on the filter paper.

【００９８】涙液基礎分泌量は、結膜嚢内に貯留してい
ると考えられる涙液量を除くため、５分間のシルマーテ
スト値から最初の１分間の値を差引いた４分間の値から
１分間当たりの平均値を算出した。The basal lacrimal secretion was calculated by subtracting the value of the first minute from the five-minute Schirmer test value for one minute to remove the amount of tears considered to be stored in the conjunctival sac for one minute. The average value per hit was calculated.

【００９９】角膜上皮障害 点眼開始前（０週）、点眼１週目および点眼２週目にお
いて、それぞれの検査日の１回目点眼１時間後に行っ
た。Corneal epithelial disorder Before the start of instillation (week 0), the first week of instillation and the second week of instillation, the test was performed 1 hour after the first instillation on each test day.

【０１００】ウサギをステンレス製固定器に入れ、１％
ローズベンガルおよび１％フルオレセイン混合色素液５
０μＬを点眼し、角結膜上皮の生体染色を行い、染色さ
れた障害の範囲を表５に示すスコアにより評価した。Put the rabbit in a stainless steel fixing device,
Rose Bengal and 1% fluorescein mixed dye solution 5
0 μL was instilled and vital staining of the corneal conjunctival epithelium was performed.

【０１０１】[0101]

【表５】 [Table 5]

【０１０２】（５）結果 涙液基礎分泌量検査の結果を表６に、角膜上皮障害検査
の結果を表７に示す。なお、統計学的解折結果も併せて
示す。(5) Results Table 6 shows the results of the basal tear secretion amount test, and Table 7 shows the results of the corneal epithelial damage test. The results of statistical analysis are also shown.

【０１０３】[0103]

【表６】 [Table 6]

【０１０４】[0104]

【表７】 [Table 7]

【０１０５】[0105]

【発明の効果】本化合物またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする本発明の眼科用剤は、糖尿病性角
膜障害、就中重度の糖尿病性角膜障害の発症予防、治
療、症状の軽減等の効果（例えば、角膜上皮剥離創の修
復）、角膜知覚低下の改善効果を有する。従って、糖尿
病性角膜障害処置剤ならびに角膜知覚障害改善剤として
有用であることが示唆される。The ophthalmic preparation of the present invention containing the present compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is useful for preventing, treating, and treating diabetic corneal disorders, particularly severe diabetic corneal disorders. (E.g., repair of corneal epithelial detachment wound) and improvement of corneal perception decrease. Therefore, it is suggested that the composition is useful as a diabetic corneal disorder treatment agent and a corneal sensation disorder improving agent.

【０１０６】さらに、本化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩をはじめ、アルドースリダクターゼ阻害剤を
有効成分とする本発明の眼科用剤は、糖尿病性以外の角
膜障害の発症予防、治療、症状の軽減等の効果（例え
ば、角膜上皮剥離創の修復）ならびにドライアイ症状に
対する治療効果（例えば涙液基礎分泌を含む涙液分泌量
低下の改善）を有し、従って、糖尿病以外の角膜障害の
処置剤、ドライアイ処置剤ならびに涙液分泌障害処置剤
として有用であることが示唆される。Further, the ophthalmic preparation of the present invention containing an aldose reductase inhibitor as an active ingredient, including the present compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, is useful for preventing, treating, and treating corneal disorders other than diabetic. (Eg, repair of corneal epithelial detachment wounds) and therapeutic effects on dry eye symptoms (eg, improvement of decrease in tear secretion including basal tear secretion). It is suggested that the composition is useful as a treatment agent, a treatment agent for dry eye, and a treatment agent for lacrimation disorder.

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａ及びＢは、各々低級アルキレン基、 Ｘ，Ｙ及びＺは、各々ハロゲンを意味する）で表される
化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分と
する糖尿病性角膜障害処置剤および／または角膜知覚障
害処置剤である眼科用剤。1. A compound of the general formula (I) (Wherein A and B each represent a lower alkylene group; X, Y and Z each represent a halogen) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a diabetic cornea. An ophthalmic agent which is a therapeutic agent for disorders and / or a therapeutic agent for corneal sensory disorders. 【請求項２】 前記式（Ｉ）中、Ａ及びＢはメチレン
基、Ｘは塩素、Ｙは臭素、Ｚはフッ素である請求項１に
記載の眼科用剤。2. The ophthalmic preparation according to claim 1, wherein in the formula (I), A and B are methylene groups, X is chlorine, Y is bromine, and Z is fluorine. 【請求項３】 眼局所投与用製剤の形態である請求項１
または２に記載の眼科用剤。3. The method according to claim 1, which is in the form of a preparation for topical administration to the eye.
Or the ophthalmic agent according to 2. 【請求項４】 糖尿病性角膜障害処置剤である請求項１
〜３のいずれかに記載の眼科用剤。4. The method according to claim 1, which is an agent for treating diabetic corneal disorder.
4. The ophthalmic agent according to any one of items 1 to 3. 【請求項５】 角膜知覚障害処置剤である請求項１〜３
のいずれかに記載の眼科用剤。5. A corneal sensation disorder treating agent.
The ophthalmic agent according to any one of the above. 【請求項６】 アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成
分とする糖尿病性以外の角膜障害の処置剤である眼科用
剤。6. An ophthalmic preparation which is an agent for treating non-diabetic corneal disorders, comprising an aldose reductase inhibitor as an active ingredient. 【請求項７】 アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成
分とするドライアイ処置剤である眼科用剤。7. An ophthalmic preparation which is an agent for treating dry eye which comprises an aldose reductase inhibitor as an active ingredient. 【請求項８】 アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成
分とする涙液分泌障害処置剤である眼科用剤。8. An ophthalmic preparation which is an agent for treating tear secretion disorder, which comprises an aldose reductase inhibitor as an active ingredient. 【請求項９】 アルドースリダクターゼ阻害剤が一般式
（Ｉ） 【化２】 （式中、Ａ及びＢは、各々低級アルキレン基、 Ｘ，Ｙ及びＺは、各々ハロゲンを意味する）で表される
化合物またはその薬理学的に許容し得る塩である請求項
６〜８のいずれかに記載の眼科用剤。9. An aldose reductase inhibitor represented by the general formula (I): (Wherein A and B each represent a lower alkylene group, X, Y and Z each represent a halogen) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The ophthalmic agent according to any one of the above. 【請求項１０】 前記式（Ｉ）中、Ａ及びＢはメチレン
基、Ｘは塩素、Ｙは臭素、Ｚはフッ素である請求項９に
記載の眼科用剤。10. The ophthalmic preparation according to claim 9, wherein in the formula (I), A and B are methylene groups, X is chlorine, Y is bromine, and Z is fluorine. 【請求項１１】 眼局所投与用製剤の形態である請求項
６〜１０のいずれかに記載の眼科用剤。11. The ophthalmic preparation according to claim 6, which is in the form of a preparation for topical administration to the eye.