JPH11193273A - 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類 - Google Patents

神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類

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JPH11193273A
JPH11193273A JP10290636A JP29063698A JPH11193273A JP H11193273 A JPH11193273 A JP H11193273A JP 10290636 A JP10290636 A JP 10290636A JP 29063698 A JP29063698 A JP 29063698A JP H11193273 A JPH11193273 A JP H11193273A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障
害、及びパーキンソン病、並びに他の中枢神経系疾患の
治療又は予防に有用であって、しかも、アセチルコリ
ン、ドーパミン、及びセロトニンのような神経伝達物質
の放出を増大させる能力を有する新規化合物、並びにそ
れを含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 一般式ＩＢ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な非環式アミ
ド類、その薬学的に許容される塩、及びそれらを含有す
る医薬組成物に関する。前記組成物は、アルツハイマー
病、年齢が関連した記憶障害、パーキンソン病ならびに
精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴
呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神病を含
む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、
身体型疾患（somatoform disorders)、解離疾患、多動
症候群、精神***病および人格障害のような他の中枢神
経系疾患の治療に有用である。この特許請求している化
合物は、アセチルコリン、ドーパミンおよびセロトニン
のような神経伝達物質の放出を増大させる能力を有す
る。
【０００２】
【従来の技術】１９９３年７月２２日に公開された世界
特許出願ＷＯ９３／１４０８５は、アセチルコリンの放
出を増大させる能力を有する特定のインドール誘導体に
ついて述べている。アセチルコリンの放出を増大させる
類似の化合物の能力については、Wilkerson等, J. Med.
Chem., 36, 2899-2907 (1993)、Smith等, Drug Develo
pment Research, 29, 262-270 (1993)およびZaczek等,
Curr. Opin. Invest. Drugs, 2 (10), 1097-1104 ( 199
3)により述べられている。アセチルコリン放出を増大さ
せる置換多環式化合物については、１９９４年１月１１
日に発行された米国特許５，２７８，１６２および１９
９３年７月２２日に公開された世界特許出願ＷＯ９３／
１４０９２に述べられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、下記一般式の化合物に関する
【化２】 ｛ここで、ｍは、０から４までの整数であり；Ｒ6は、
ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、
１−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直
鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアル
キルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキ
ルから選ばれ；ここで、当該（Ｃ3−Ｃ10）シクロアル
キル及びこの（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アル
キルは、ヒドロキシ基で任意に置換することができ；こ
こで、アダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ
およびヒドロキシから選ばれる１個から３個の置換基で
任意に置換することができ；Ｒ3およびＲ4は、ベンジル
（ここで、ベンジルのフェニル部分は、アミノまたはニ
トロ基で任意に置換することができる）、水素、フェニ
ル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよ
びＨｅｔ−ＣＨ2（ここで、Ｈｅｔは、２−、３−また
は４−ピリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、
チオフェニルおよびトリアゾリルから選ばれる）から独
立に選ばれ；Ｒ5は、水素、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ14は、水素、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり；但
し、Ｒ3およびＲ4のうち１つは、Ｈｅｔ−ＣＨ2でなけ
ればならない｝。
【０００４】事実上塩基性である一般式ＩＢの化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成すること
ができる。事実上塩基性である一般式ＩＢの化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を調製するのに用いることの
できる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、パントテン酸塩、重酒石酸、アスコルビン酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、蟻酸
塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１’
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］のような薬学的に許容される陰イオンを含有する
塩を形成するものである。
【０００５】また、本発明は、一般式ＩＢの化合物の薬
学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００６】本明細書で用いた「アルキル」としては、
特に断らない限り、直鎖、分枝もしくは環式部分または
その組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が挙
げられる。
【０００７】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ3お
よびＲ4のうちの１方が２−、３−または４−ピリジニ
ルメチルである、一般式ＩＢの化合物が挙げられる。
【０００８】本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ
3およびＲ4のうちの１方が２−、３−または４−ピリジ
ニルメチルで他方がＨｅｔ−ＣＨ2であり、Ｒ6が１−ア
ダマンチル、２−アダマンチルまたはシクロオクチルで
ある、一般式ＩＢの化合物が挙げられる。
【０００９】本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ
6が１−もしくは２−アダマンチルまたはシクロオクチ
ルである一般式ＩＢの化合物が挙げられる。
【００１０】本発明の他の態様としては： （ａ）Ｒ5が水素である一般式ＩＢの化合物； （ｂ）Ｒ6が、１−または２−アダマンチルである一般
式ＩＢの化合物； （ｃ）Ｒ6が、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルキルである一般
式ＩＢの化合物； （ｄ）Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである一般式ＩＢの
化合物； （ｅ）Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であ
る一般式ＩＢの化合物； （ｆ）Ｒ14が水素である一般式ＩＢの化合物；および （ｇ）Ｒ14が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式ＩＢの
化合物が挙げられる。
【００１１】上記の一般式ＩＢの化合物は、キラルセン
ターを含有することができ、従って、異なる鏡像異性形
態で存在することができる。本発明は、一般式ＩＢの化
合物の全ての光学異性体および全ての他の立体異性体な
らびにそれらの混合物に関する。
【００１２】上記一般式ＩＢの化合物には、上記したも
のと同一であるが、１つ以上の水素または炭素原子がそ
の同位体により置換されるという事実からすると同一で
ない化合物も含まれる。このような化合物は、代謝薬物
速度論研究および結合アッセイにおける調査および診断
手段として有用である。
【００１３】また、本発明は、ヒトにおけるアルツハイ
マー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病
のような症状を治療または予防するのに効果的である量
の一般式ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような疾患を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
【００１４】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
におけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害ま
たはパーキンソン病を治療または予防するための医薬組
成物に関する。
【００１５】また、本発明は、ヒトにおける精神遅滞、
発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精
神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活
性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、
解離疾患、多動症候群、精神***病および人格障害から
選ばれる症状を治療または予防するのに効果的である量
の一般式ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような症状を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
【００１６】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
における精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精
神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神
病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安
障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群、精神***病
および人格障害から選ばれる症状を治療または予防する
ための医薬組成物に関する。
【００１７】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
におけるアセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン
放出を増大させることによりその治療または予防を達成
する又は容易にすることができる疾患または症状を治療
または予防するための医薬組成物に関する。
【００１８】また、本発明の化合物は、前記の症状を治
療または予防するためにアセチルコリンエステラーゼ阻
害物質と組み合わせて用いることもできる。また、本発
明は、アセチルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＢ
の化合物または薬学的に許容されるその塩、アセチルコ
リンエステラーゼを阻害する量のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩、およ
び薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにおける
アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパー
キンソン病の治療または予防用医薬組成物に関する。
【００１９】また、本発明は、アセチルコリン放出を増
大させる量の一般式ＩＢの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、アセチルコリンエステラーゼを阻害する量
のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に
許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含
んで成る、ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動
疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導
する器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、
気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候
群、精神***病および人格障害から選ばれる症状の治療
または予防用医薬組成物に関する。
【００２０】
【発明の実施の形態】一般式ＩＢの化合物の調製につい
て、以下に述べる。以下の反応模式図および考察におい
て、一般式ＩＡ、ＩＣまたはＩＤの化合物の各構造式は
以下の通りである
【化３】 ｛ここで、Ｒ3およびＲ4は、一般式ＩＢの化合物のため
に上記した通りに定義され；両方の点線は、任意の二重
結合を表し；Ｚは、環Ａに二重結合している場合、酸素
または硫黄であり、Ｚが環Ａに単結合している場合、Ｚ
は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−、アダ
マンチ−２−イル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、フェニル−
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−または（Ｈ，Ｈ）であり；Ｘ
は、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ1、ＣＨＲ1または、Ｚが結合して
いる炭素とＲ3およびＲ4が結合している炭素間の直接の
結合であり；Ｒ1は、環Ａが飽和である場合（即ち、環
Ａが二重結合を含有しない場合）、水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルであり、
環Ａが二重結合を有する場合Ｒ1は存在せず；Ｒ2は、ナ
フチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、１
−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖
または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキ
ルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキル
から独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ3−Ｃ10）シクロ
アルキル及び当該（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式
アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換することがで
き；ここで、当該アダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ハロおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個か
ら３個の置換基で任意に置換することができ；但し、
（ａ）一般式ＩＡの２つの点線のうちただ１つは、いず
れかの１つの化合物内の二重結合を表すことができ、
（ｂ）Ｚが（Ｈ，Ｈ）である場合、Ｘは、ＣＨ2または
ＣＨ2ＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが酸素または（Ｈ，Ｈ）で
ありＸがＣＨＲ1である場合、Ｒ1は水素でなければなら
ず、（ｄ）Ｚが硫黄でありＸがＮＲ 1である場合、Ｒ1は
水素でなければならない｝、
【化４】 ｛ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、一般式ＩＢの化合物
のために上記した通りに定義され；Ｗは、水素、Ｏ
Ｒ7、ヒドロキシ、Ｒ11またはＮＲ12Ｒ13であり；Ｒ7お
よびＲ11のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立
に選ばれ；Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ3）
アルキルから独立に選ばれる｝、
【化５】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、一般式ＩＢの化合物
のために上記した通りに定義される）。
【００２１】また、以下の反応模式図および考察におい
て、ｍ、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ1 3およびＲ14は、上記の通
りに定義される。
【００２２】模式図１
【化６】
【００２３】模式図１（続き）
【化７】
【００２４】模式図２
【化８】
【００２５】模式図３
【化９】
【００２６】模式図（続き）
【化１０】
【００２７】模式図４
【化１１】
【００２８】模式図５
【化１２】
【００２９】模式図６
【化１３】
【００３０】模式図７
【化１４】
【００３１】模式図１は、ＸがＮＲ1であり、Ｚが酸素
である一般式ＩＡの化合物を調製する方法を具体的に説
明している。Ｒ1が水素であるような化合物は、以後、
一般式ＩＡ−ａの化合物と称し、Ｒ1が水素以外である
ような化合物は、以後、一般式ＩＡ−ｂの化合物と称す
る。模式図２は、ＸがＮＨであり、Ｚが硫黄である一般
式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｃの化合物と称す
る）および、ＸがＮであり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル−Ｓ−または２−アダマンチル−Ｓ−である一般式Ｉ
Ａの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｄの化合物と称する）
を調製する方法を具体的に説明している。
【００３２】模式図３は、ＸがＣＨ2であり、Ｚが酸素
である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｅの化
合物と称する）および、ＸがＣＨ2であり、Ｚが（Ｈ，
Ｈ）である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｆ
の化合物と称する）の合成について具体的に説明してい
る。また、この模式図は、Ｒ5およびＲ14が水素であ
り、ｍが１である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式Ｉ
Ｂ−ａの化合物と称する）の合成についても具体的に説
明している。模式図４は、Ｒ14が水素であり、Ｒ 5が
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルである一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ
−ｂの化合物と称する）の合成について具体的に説明し
ている。
【００３３】模式図５は、Ｒ4が水素であり、ＷがＯＲ7
である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ａの化
合物と称する）および、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの
化合物（以後、一般式ＩＣ−ｂの化合物と称する）の調
製法について具体的に説明している。
【００３４】模式図６は、Ｒ5およびＲ14が水素であ
り、ｍが０である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式Ｉ
Ｂ−ｃの化合物と称する）、ＷがＲ11または水素である
一般式ＩＣの化合物（以後、それぞれ、一般式ＩＣ−ｃ
またはＩＣ−ｅの化合物と称する）の合成法について具
体的に説明している。また、模式図６は、ＷがＮＲ12Ｒ
13である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ｄの
化合物と称する）および、Ｒ5が水素であり、ｍが０で
あり、Ｒ14がＲ11（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
ばれる）である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ
−ｄの化合物と称する）の調製についても具体的に説明
している。
【００３５】模式図７は、一般式ＩＤの化合物および、
ｍが０であり、Ｒ14が水素であり、Ｒ5が水素以外であ
る一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ｅの化合物
と称する）を調製する方法を示している。
【００３６】模式図１に言及すると、一般式ＩＩＩの化
合物を、約−７０℃の温度でＴＨＦ（テトラヒドロフラ
ン）中でカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと反
応させる。約３０分間攪拌後、Ｘが適切な脱離基（例え
ば、塩化物または臭化物）である一般式２−、３−また
は４−ピリジニルメチル−Ｘの化合物を加え、反応混合
物を約室温に温める。この反応により、単離することの
できる、又はその場で反応して一般式Ｖの化合物を形成
することのできる、Ｒ4が２−、３−または４−ピリジ
ニルメチルである一般式ＩＶの化合物を得る。
【００３７】Ｒ3置換基の一般式ＩＶの化合物への付加
により、一般式Ｖの化合物を得る。これは、２−、３−
または４−ピリジニルメチル−Ｘの代わりに一般式Ｒ3
Ｘの化合物を用いることを除いては一般式ＩＶの化合物
を製造するために上記したのと同じ手法を行うことによ
り達成する。（しかしながら、Ｒ3Ｘは、上記で示した
ように２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘであ
ってもよい。）
【００３８】一般式ＩＩの化合物は、一般式Ｖの相当す
る化合物と酸とを反応させることにより形成することが
できる。酸は、好ましくは、塩酸、硝酸または硫酸のよ
うな鉱酸である。この反応は、代表的には、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニト
リルのような有機助溶剤、好ましくはエチルエーテルを
用いて行う。反応温度は、約−５℃から約３５℃の範囲
であってもよく、好ましくは約０℃から約室温の間であ
る。
【００３９】その結果できた一般式ＩＩの化合物と一般
式Ｒ2ＮＣＯのイソシアン酸塩との反応により一般式Ｖ
Ｉの相当する尿素を得る。通常、この反応は、メタノー
ル、エタノールまたは塩化メチレンのようなプロトン性
溶媒、好ましくはメタノールおよびエタノール中で、約
室温から約７８℃の温度で、好ましくは溶媒の約還流温
度で行う。反応は、好ましくは約６時間から８時間行う
が、より長いまたは短い時間（例えば、約半日から約２
日）行うこともできる。
【００４０】一般式ＶＩの尿素は、単離することができ
るか又は、その場で一般式ＩＡ−ａの相当するヒダント
イン誘導体に変換することができる。（薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）を用いて、前述の反応で出発物質が
消費されてしまった時点を測定することができる。）変
換は、触媒量のシアン化カリウムの存在下、前述の反応
に用いたものと同じ又は類似している、反応に不活性な
溶媒中で、一般式ＶＩの化合物を加熱することにより達
成する。この反応は、好ましくは溶媒の還流温度で行う
が、より低い温度（例えば、約室温から約７８℃）も適
している。
【００４１】一般式ＩＡ−ｂの化合物は、一般式ＩＡ−
ａの相当する化合物と強塩基（例えば水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウムま
たは水素化カリウム）、続いてＸが脱離基（例えば、塩
化物、沃化物または臭化物）である一般式Ｒ1Ｘの化合
物を反応させることにより形成することができるが、好
ましい塩基は、水素化ナトリウムであり、好ましい脱離
基は、沃化物または臭化物である。溶媒は、代表的に
は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または、
エチルエーテルのようなエーテルのような非プロトン性
溶媒である。好ましくはＤＭＦである。反応温度は、約
−７８℃から約７０℃の範囲であってもよい。約０℃か
ら約室温の温度が好ましい。
【００４２】模式図２に言及すると、一般式ＩＡ−ｃお
よびＩＡ−ｄの化合物は、以下の通りに形成することが
できる。一般式ＩＩの化合物を一般式Ｒ2ＮＣＳの化合
物と反応させて一般式ＩＡ−ｃの相当する化合物を形成
する。一般式ＶＩＩの中間物質を通じて進行するこの反
応は、通常、一般式ＶＩの尿素の形成のために上記した
ものと類似した溶媒を用い類似した条件下で行う。Ｒ2
がアダマンチルである場合、大過剰のリアクタントＲ2
ＮＣＳを用い、約２日から１週間反応を続行するのが好
ましい。
【００４３】その結果できた一般式ＩＡ−ｃの化合物
は、次いで、それと一般式ＱＸの化合物（ここで、Ｑ
は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、２−アダマンチル、フェニ
ル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−であり、Ｘは、上記で定義した
ように脱離基である）とを反応させることにより一般式
ＩＡ−ｄの相当する化合物に変換することができる。こ
の反応は、代表的には、炭酸塩または三級有機アミンの
ような塩基捕獲剤の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセ
トニトリルまたはアセトンのような極性溶媒、好ましく
はアセトン中で行う。炭酸カリウムが好ましい。反応温
度は、約−７８℃から約１４０℃の範囲であってもよ
く、約０℃から約室温が好ましい。Ｑが、アダマンチル
または、シクロヘキシルのような他のかさばった置換基
である場合、反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で約２５℃
から約還流温度の温度で行う。
【００４４】模式図３に言及すると、一般式ＩＸの化合
物は、ジエチルマロン酸塩とナトリウムエトキシド、続
いてＸが脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である
２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘと反応させ
ることにより調製することができる。モノアルキル化生
成物は、次いで、ナトリウムエトキシド、続いて一般式
Ｒ3Ｘの化合物（ここで、Ｘは上記で定義したように脱
離基である）と反応させる。（２−、３−または４−ピ
リジニルメチル−ＸとＲ3Ｘとの反応は、同時にまたは
連続的に行うことができる。しかしながら、Ｒ3とＲ4が
異なる場合、Ｒ 3Ｘを用いたジアルキル化生成物の形成
に先立ち、モノアルキル化生成物を単離および精製する
のが好ましい。）ビスエステルを、次いで、２から３当
量の水酸化ナトリウムまたはカリウムで加水分解する。
好ましくは、水酸化ナトリウムまたはカリウムの添加
後、反応混合物を、約４８時間まで攪拌する。これらの
エステル加水分解反応は、通常、約０℃から約６０℃の
温度で、エーテル／アルコール／水溶媒、好ましくはＴ
ＨＦ：メタノール：水混合物中で行う。
【００４５】一般式ＩＸの化合物は、約０℃から約５０
℃の温度で、これと、一般式ＩＸの化合物内の塩基性官
能性１につき１当量の酸の量（例えば、Ｒ3およびＲ3の
両方が４−ピリジニルメチルである場合、４当量の酸）
の過剰の塩酸または臭化水素酸のような無水酸および、
一般式Ｒ7ＯＨのアルコールとを反応させ、次いで、反
応混合物を蒸発乾固することにより一般式Ｘの相当する
化合物に変換することができる。
【００４６】あるいは、Ｒ3およびＲ4が酸感受性である
場合、一般式Ｘの化合物は、Krapcho等, J. Org. Che
m., 43, 138 (1978)により述べられた通りに調製するこ
とができる。この手法は、ビス−アルキル化マロン酸塩
のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化リチウムお
よび水での処理を含んでおり、下記の実施例１２に例示
する。
【００４７】一般式ＩＡ−ｅのピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体は、一般式Ｘの相当する化合物とアミド塩
基、続いて上記で定義したようにＸが脱離基である一般
式Ｒ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｘの化合物とを反応させることによ
り調製することができる。適切な塩基としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジドおよびリチウムジエチルアミドが挙げられる。適切
な溶媒としては、ＴＨＦ、エチルエーテル、ＤＭＦ、ベ
ンゼンおよびトルエンのような非プロトン性溶媒が挙げ
られる。反応は、約−７８℃から約室温の範囲の温度で
行うことができる。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中
で、塩基としてリチウムジイソプロピルアミド、脱離基
として臭化物を用い、約−７８℃から約室温の温度で行
う。
【００４８】その結果できた一般式ＩＡ−ｅの化合物と
水素化硼素塩との反応により、一般式ＩＢ−ａおよびＸ
Ｉの相当する化合物を得る。形成された主要な生成物
は、一般式ＩＢ−ａの化合物である。この反応は、通
常、低級アルコールのようなプロトン性溶媒、好ましく
はイソプロパノール中で、約−２０℃から約５０℃の温
度で、好ましくは約室温で、大過剰の水素化硼素塩を用
いて行う。水素化硼素ナトリウムが好ましいリアクタン
トであるが、他の水素化硼素塩（例えば、水素化硼素リ
チウム）も用いることができる。
【００４９】上記工程で形成された一般式ＩＢ−ａの化
合物は、これとホスフィン（例えば、トリブチルホスフ
ィンまたはトリフェニルホスフィン）およびアゾジカル
ボン酸塩（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩
またはジエチルアゾジカルボン酸塩）とを反応させるこ
とにより一般式ＩＡ−ｆの相当する化合物に変換するこ
とができる。この反応（Mitsunobu反応）に好適な溶媒
としては、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはアセトニトリル
のような非プロトン性溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好まし
い。好適な温度は、約０℃から約４０℃の範囲であり、
約室温が好ましい。
【００５０】一般式ＩＢ−ｂの化合物は、下記に述べ、
模式図４に描いたように調製することができる。模式図
４に言及すると、一般式Ｘの化合物を、ＴＨＦ中で、約
−７８℃から約０℃の温度でリチウムジイソプロピルア
ミドと反応させる。次いで、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式
Ｒ5ＯＣＨ2（ＣＨ2）mＢｒの化合物を加え、反応混合物
を約０℃に温める。
【００５１】上記反応により一般式ＸＩＩの化合物を生
成し、次いで、これを加水分解して一般式ＸＩＩＩの相
当する化合物を形成する。加水分解は、当業者等に周知
の標準手法を用いて達成することができる。これは、メ
タノール／水、エタノール／水またはＴＨＦ／水のよう
な溶媒中で、約室温から約７０℃の温度で、好ましくは
約７０℃で、一般式ＸＩＩの化合物と水酸化ナトリウム
とを反応させることにより好ましく達成される。
【００５２】次いで、一般式ＩＢ−ｂの相当する（即
ち、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルである）化合物を、上記工程で形成さ
れた一般式ＸＩＩＩの化合物と一般式Ｒ6ＮＨ2の化合物
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩と反応させることにより調製す
る。代表的には、この反応は、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水
混合物のような極性溶媒中で、好ましくはＴＨＦ／水混
合物中で、約５−７のｐＨで、約０℃から約６０℃の温
度で、好ましくは約室温で行う。
【００５３】Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−である一般式ＩＢの化合物は、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルまたはフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである相当
する化合物と一般式Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ10の無水物（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立に
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）とを、触媒量の４
−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることに
より調製することができる。適切な溶媒としては、ピリ
ジン、ピリジン／ＴＨＦまたは塩化メチレンのような非
プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、約０℃から約６
０℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくはピリ
ジン中で約０℃から約室温の温度で行う。
【００５４】模式図５は、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣ
の化合物を調製する２つの方法を具体的に説明してい
る。模式図５に言及すると、第一の方法は、一般式ＸＩ
Ｖの化合物と一般式Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とをリチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で反応さ
せて一般式ＸＶＩの化合物を形成することを含む。この
反応は、代表的には、エーテル、ジオキサンまたはＴＨ
Ｆ溶媒中で、約−７８℃から約０℃の温度で行う。好ま
しくはＴＨＦ中で約−７８℃行う。
【００５５】あるいは、一般式ＸＶＩの中間物質は、一
般式ＸＶの化合物と一般式ＮＨ2Ｒ6の化合物とを塩基の
存在下で反応させることにより調製することができる。
Schotten-Baumann反応であるこの反応は、好ましくは、
塩基として水酸化カリウムおよび溶媒としてエチルエー
テルを用いるか又は、塩基としてトリエチルアミンおよ
び溶媒として塩化メチレンを用いて行う。反応は、約−
２０℃から約４０℃の範囲の温度で行うことができ、好
ましくは約０℃から約室温で行う。
【００５６】このように形成した一般式ＸＶＩの化合物
は、マロン酸エステルアルキル化を通じて、Ｒ4が水素
でありＷがＯＲ7である一般式ＩＣの活性化合物（即
ち、一般式ＩＣ−ａの化合物）に変換することができ
る。マロン酸エステルアルキル化は、一般式ＮａＯＲ7
のナトリウムアルコキシドおよび一般式Ｒ7ＯＨのアル
コール溶媒の存在下、約０℃から約６０℃の温度で、一
般式ＸＶＩの化合物とＸが塩素または臭素である一般式
ＸＣＨ2Ｈｅｔの化合物とを反応させることにより達成
する。好ましくは、この反応は、約室温で行う。
【００５７】２番目のマロン酸エステルアルキル化は、
上記工程で形成した一般式ＩＣ−ａの化合物に非−水素
Ｒ4基を付加して、模式図５で述べたような一般式ＩＣ
−ｂの類似した化合物に変換するのに用いることができ
る。この反応は、上記と同じ条件下で同じ試薬を用いて
行う。
【００５８】一般式ＩＣ−ｂの化合物を調製する代替法
は、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、一般式Ｘ
ＩＶの化合物からの一般式ＸＶＩの化合物の調製のため
に上記したもとの同様の溶媒および条件を用い、模式図
５で述べたような一般式Ｘの化合物と一般式Ｒ6Ｎ＝Ｃ
＝Ｏの化合物とを反応させることである。
【００５９】模式図６は、一般式ＩＣ−ｂの化合物から
の一般式ＩＢ−ｃ、ＩＢ−ｄ、ＩＣ−ｃ、ＩＣ−ｄおよ
びＩＣ−ｅの化合物の調製を具体的に説明している。模
式図６に言及すると、一般式ＩＣ−ｂの化合物の還元に
より一般式ＩＢ−ｃの相当する化合物（Ｒ5が水素であ
り、ｍが０である）を得る。還元は、還元剤として水素
化硼素ナトリウムまたは水素化硼素リチウムを用い、溶
媒としてメタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル、好ましくはメタノールを用いて達成することができ
る。好適な反応温度は、約０℃から約室温の範囲であ
る。約室温が好ましい。
【００６０】一般式ＩＢ−ｃの化合物は、以下の２工程
の手順により一般式ＩＣ−ｅの相当する化合物に変換す
ることができる。初めに、一般式ＩＢ−ｃの化合物を、
約−７８℃から約−５５℃の温度で、好ましくは約−７
８℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および、塩
化メチレン、クロロホルムまたはジエチルエーテルのい
ずれか、好ましくは塩化メチレン中の塩化オキサリル
［（ＣｌＣＯ）2］と反応させる。次いで、トリエチル
アミンを加え、反応混合物を室温に温める。
【００６１】上記工程から得た一般式ＩＣ−ｅの化合物
をグリニャール反応に供することにより、一般式ＩＢ−
ｄの相当する化合物を生成する。この反応は、通常、臭
化第一銅の存在下、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中
で、好ましくはＴＨＦ中で、Ｘが塩素または臭素である
一般式Ｒ11ＭｇＸのグリニャール試薬を用いて行う。好
ましくは、この反応は、約−７８℃で開始し、約室温に
温める。
【００６２】一般式ＩＣ−ｄの化合物は、一般式ＩＣ−
ｂの相当する化合物と一般式ＬｉＮＲ12Ｒ13の化合物と
を反応させることにより調製することができる。この反
応は、通常、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中で、好
ましくはＴＨＦ中で、約−７８℃から約室温、好ましく
は約０℃から約室温の温度で行う。
【００６３】一般式ＩＣ−ｂの化合物、即ち模式図６の
反応の出発物質も、以下の手順により一般式ＩＣ−ｃの
相当する化合物および一般式ＩＢ−ｄの化合物を調製す
るのに用いることができる。一般式ＩＣ−ｂの化合物
を、初めに、臭化第一銅の存在下、エチルエーテル溶媒
中で、約０℃から約室温の温度で、好ましくは約室温
で、Ｘが塩素または臭素である一般式Ｒ11ＭｇＸのグリ
ニャール試薬で処理する。その結果できた一般式ＩＣ−
ｃの化合物を、次いで、水素化硼素ナトリウムまたは水
素化硼素リチウムのいずれかで還元して一般式ＩＢ−ｄ
の相当する化合物を生成する。代表的には、後者の反応
は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールの
ような低級アルカノール溶媒、好ましくはメタノール中
で、約０℃から約室温で、好ましくは約室温で行う。
【００６４】模式図７は、一般式ＩＣ−ｂの化合物から
の一般式ＩＤの化合物の調製を具体的に説明している。
また、一般式ＩＢ−ｃの化合物からの一般式ＩＢ−ｅの
化合物の調製についても具体的に説明している。
【００６５】一般式ＩＤの化合物を形成するために、一
般式ＩＣ−ｂの相当する化合物をグリニャール反応に供
する。グリニャール試薬は、好ましくは、一般式ＣＨ3
ＭｇＢｒの化合物であり、反応は、好ましくは、臭化第
一銅の存在下、ＴＨＦ中で行う。好適な反応温度は、約
０℃から約５０℃の範囲であってもよく、約５０℃が好
ましい。
【００６６】一般式ＩＢ−ｅの化合物は、約０℃から約
５０℃の温度で、一般式ＩＢ−ｃの相当する化合物と強
塩基および、Ｘがハロゲンである一般式Ｒ5Ｘのハロゲ
ン化アルキルとを反応させることにより調製することが
できる。ウィリアムソンのエーテル合成として知られる
この反応は、好ましくは、約室温で、塩基として水素化
ナトリウムを用いて行う。
【００６７】前述の実験部分で詳述していない一般式Ｉ
Ｂの他の化合物の調製は、当業者等に明白である上記反
応の組み合わせを用いて達成することができる。
【００６８】上記模式図１から７で考察または具体的に
説明した各反応における圧力は、特に示さない限り重要
ではない。約０．５気圧から約４気圧の圧力が、通常、
許容され、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
【００６９】一般式ＩＢの新規な化合物ならびに薬学的
に許容されるその塩（以後「本発明の治療化合物」）
は、神経伝達物質放出増強薬として有用である、即ち、
ヒトにおけるアセチルコリン、ドーパミンおよびセロト
ニンのような神経伝達物質の放出を増大または促進する
能力を有する。従って、これらは、アセチルコリン、ド
ーパミンまたはセロトニン放出の増強または促進により
その治療または予防を成し遂げるまたは容易にすること
のできる、ヒトにおける種々の症状の治療における治療
薬として機能することができる。このような症状として
は、アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害および
パーキンソン病が挙げられる。また、精神遅滞、発育障
害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性
化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活性化物
質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患（somato
form disorders)、解離疾患、多動症候群、精神***病
および人格障害が挙げられる。
【００７０】事実上塩基性である一般式ＩＢの化合物
は、種々の無機酸および有機酸と種々の異なる塩を形成
することができる。このような塩は、動物に投与するの
に薬学的に許容されねばならないが、実際には、初めに
一般式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されな
い塩として単離し、次いで、アルカリ試薬で処理するこ
とにより後者を遊離の塩基化合物に単純に変換し、次い
で、後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変
換するのがしばしば好ましい。本発明の塩基化合物の酸
付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエ
タノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選
択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することに
より容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望
の固形塩が容易に得られる。また、所望の酸塩は、有機
溶媒中の遊離塩基溶液に適切な鉱酸または有機酸を加え
ることにより溶液から沈殿させることもできる。
【００７１】本発明の治療化合物は、経口的に、経皮的
に（例えば、貼布の使用を介して）、非経口的にまたは
局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
治療されるヒトの体重および症状ならびに選択した特定
の投与経路に依存して変型が生じてもよいが、通常、こ
れらの化合物は、１日当たり約１．０ｍｇから約５００
ｍｇまでの範囲の投与量で最も好ましく投与され、好ま
しくは１日当たり約１から約１００ｍｇである。ある場
合には、前述の範囲の下限より低い投与量水準が、より
適切であるかもしれず、一方、別の場合には、より大き
い投与量を、有害な副作用を起こすことなく用いること
ができるかもしれないが、但し、このようなより大きい
投与量は、初めに、１日を通じた投与のいくつかの小さ
い投与量に分割する。
【００７２】本発明の治療化合物は、既に示した２つの
経路のいずれかにより、単独でまたは、薬学的に許容さ
れる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することが
でき、このような投与は、１回量または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療化合
物は、種々の異なる剤形で投与することができる、即
ち、これらは、錠剤、カプセル剤、バッカル錠剤、トロ
ーチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、ク
リーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ
剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤
等の形態で、種々の薬学的に許容される不活性担体と組
み合わせることができる。このような担体としては、固
形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非
毒性有機溶媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物
は、適切に甘味および／または着香することができる。
【００７３】経口投与には、デンプン（および、好まし
くはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプ
ン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種
々の崩壊剤ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラ
チンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に、微
結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医
薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしば
しば非常に有用である。同様の型の固形組成物もゼラチ
ンカプセル剤の賦形剤として用いることができ、また、
これに関する好ましい材料としては、乳糖および高分子
量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤お
よび／またはエリキシル剤を経口投与に所望である場
合、有効成分を、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤
もしくは染料と、所望であれば、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組
み合わせのような希釈剤と共に乳化剤および／または懸
濁化剤と組み合わせることができる。
【００７４】非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油
または水性プロピレングリコールのいずれか中の本発明
の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、適
切に緩衝化すべきであり、必要であれば、液体希釈剤を
初めに等張にすべきである。これらの液剤は、静脈注射
目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および
皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全て
の液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により
容易に成し遂げられる。
【００７５】更に、本発明の化合物を局所的に投与する
ことも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習
により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟
膏剤等を介して行うことができる。
【００７６】アセチルコリンまたは他の神経伝達物質放
出増強薬としての本発明の化合物の活性は、対照と比較
した、ラットの脳組織におけるインビトロでのカリウム
が刺激するアセチルコリンまたは他の神経伝達物質の放
出を増大させるその能力により測定することができる。
この手法を以下に述べる。
【００７７】インビトロでのカリウムが刺激する神経伝
達物質放出 雄性のSprague Dawleyラット（１８０−２５０ｇ）を断
頭し、脳を取り出し、１２４ｍＭの塩化ナトリウム、１
０ｍＭのグルコース、５ｍＭの塩化カリウム、２６ｍＭ
の重炭酸ナトリウム、１．２ｍＭの燐酸二水素カリウ
ム、１．３ｍＭの硫酸マグネシウムおよび０．７５ｍＭ
の塩化カルシウムを含有する冷たい、酸素処理したクレ
ブス緩衝液に浸すことにより冷却した。脳を冷たい皿の
上におき、線条体組織を取り出し、組織チョッパー（例
えば、Mcllwain組織チョッパー）で切断して０．４ｘ
０．４ｍｍブロックの組織を得る。酸素処理した緩衝液
で組織を４回洗浄し、（3Ｈ）コリン、（3Ｈ）ドーパミ
ンまたは（14Ｃ）セロトニンのいずれかを含有する緩衝
液中で３０分間インキュベートする。ドーパミンまたは
セロトニンを用いるアッセイには、１０μＭのパルジリ
ンを加える。取り込まれていない標識を除去するために
調製物を８回洗浄し、次いで、Nitexナイロンスクリー
ンで端を密封した５ｍｌの注射器に充填する。注射器
を、酸素処理した緩衝液中で繰り返し４分間インキュベ
ートする。１５ｍＭの塩化カリウムを用いたカリウムの
脱分極化（塩化ナトリウムの濃度の減少により等張性を
維持する）を、７番目（Ｓ１）および１５番目（Ｓ２）
の４分間分画時に導入する。２回目（Ｓ２）のカリウム
刺激前に薬物を３つの画分（１２分）に導入し、Ｓ２の
間中浴中に保つ。実験の最後に、組織を、１％ＳＤＳ即
ちドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化し、組織に残った
標識の量を液体シンチレーションカウンティングにより
測定する。標識の放出は、４分間のインキュベーション
緩衝液中に放出されたＣＰＭｓ（１分当たりのカウント
数）をそれぞれ４分の分画時点で組織に存在すると算定
されたＣＰＭｓで割ることにより分画放出として表す。
放出に対する薬物の影響を測定するために、薬物処理し
た状態のＳ２／Ｓ１を、対照のスライスのＳ２／Ｓ１と
比較し、対照のパーセントとして表す。このようにし
て、それぞれのスライスの状態をそれ自身の対照として
役立てる。
【００７８】上記手法により試験した場合、本出願で例
示した全化合物は、対照と比較してアセチルコリン放出
刺激において少なくとも１０パーセントの増加を示し
た。
【００７９】アセチルコリンエステラーゼ阻害物質ＴＨ
Ａ（テトラヒドロアミノアクリジン）により誘導された
ラットにおける低体温症に対する以下に示すアセトコリ
ンコリン放出増強薬ＤＰ−９９６、ＣＰ−３１２，３０
１およびＣＰ−２４１，１０８の増強作用を、下記表１
のデータにより示す。
【化１５】
【００８０】表１のデータは、以下のプロトコールによ
り得た。方法 ．２５０−４００グラムの体重がある標準研究室条
件下で飼育した雄性のＣＤラットを、これらの実験にお
ける被験動物として役立てる。化合物を蒸留水に溶解
し、皮下的に投与する。注射容量は、代表的には１ｍｌ
／ｋｇである。動物を任意に処理群に割り当て、個別に
ならし時間の３０分間プラスティックのケージに入れ
る。３．２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するコリンエステ
ラーゼ阻害物質ＴＨＡに３０分先立ち、試験化合物を投
与する。基線（Ｔ−６０）ならびにＴＨＡ投与の３０、
６０および１２０分後の直腸温の測定に小探針付きデジ
タル温度計を用いる。データを、AN OVA続いてNewman-K
euls多重比較を用いて分析する。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。
【実施例１】《３−フェニル−５−ピリジニル−４イル
メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン》Ａ．２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−ピリジン−４
−イル−プロピオン酸メチルエステル カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４４
ｇ、１．７２ミリモル）を、窒素雰囲気下、１０ｍｌの
乾燥ＴＨＦに加え、その結果できた溶液を−７０℃に冷
却した。この透明な溶液に０．４３６ｇ（１．７２ミリ
モル）のベンズヒドリリデン酢酸メチルを加え、その結
果できた黄色がかった赤色溶液を−７０℃で３０分間攪
拌し、この時点で０．２１９ｇ（１．７２ミリモル）の
塩化４−ピコリルを加えた。反応物を室温に温め、攪拌
を２時間継続した。この時点で、同容量の酢酸エチル／
水中で反応物を反応停止し、有機層を分離し、硫酸ナト
リウム（ＮａＳＯ4）上で乾燥し、真空で濃縮し、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を
結晶固形物として得ることにより、モノアルキル化生成
物を単離することができる。1 H NMR (CDCl3): 3.12 - 3.48 (m - 2 H), 3.73 (s - 3
H), 4.26 - 4.30 (m- 1 H), 6.67 (d - 2 H), 6.95 (d
- 2 H), 7.25 - 7.39 (m - 6 H), 7.54 (d -2 H), 8.3
9 (d - 2 H), 13C NMR (CDCl3): 39.12, 52.54, 66.21,
125.24, 127.7, 12 8.23, 128.48, 128.78, 128.91, 1
30.7, 135.79, 139.1, 147.19, 149.68, 171.63, 171.8
1.
【００８３】Ｂ．２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−
ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−
プロピオン酸メチルエステル 反応物を再度−７０℃に冷却し、更なる０．３４４ｇ
（１．７２ミリモル）のカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドを加え、反応物を−７０℃で更に３０分間攪
拌した。透明な溶液を得た後、更に０．２１９ｇ（１．
７２ミリモル）の塩化４−ピコリルを加えた。次いで、
反応物を室温に温め、更に１８時間攪拌し、同容量の酢
酸エチル／水（ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ）中で反応停止し
た。有機層を分離し、水（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗
浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生
成物を、１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で開始する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．１３ｇ
（２２％）のモノアルキル化生成物を得た。カラム溶出
液を、次いで、４：１の酢酸エチル／メタノール（Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に切り替えて０．５２７ｇ（７０．
５％）の標記化合物を黄色泡状物質として得、これを酢
酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）から晶出し
た。1 H NMR (CDCl3): 3.11 (s - 3 H), 3.25 (s - 4 H), 6.
79 (d - 2 H), 7.11 (d - 4 H), 7.27 - 7.44 (m - 6
H), 7.55 (d - 2 H), 8.5 (d - 4 H). 13C NMR(CDC
l3): 44.05, 51.11, 69.69, 125.87, 127.72, 127.84,
128.02, 128.44 ,128.59, 130.42, 136.14, 140.27, 14
5.61, 149.32, 167.16, 172.73.
【００８４】上記「Ａ」および「Ｂ」の標記化合物を、
２回目の添加に単に１／２相当量のカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドおよび塩化４−ピコリル試薬を加
えるという上記手法の変法を用いた方法によっても調製
した。そこで、窒素（Ｎ2）雰囲気下、８０ｍｌの乾燥
ＴＨＦおよび３．９６ｇ（１９．９ミリモル）を合わ
せ、攪拌して溶液にし、−７０℃に冷却した。ベンズヒ
ドリリデンアミノ酢酸メチル（５．０２ｇ、１９．９ミ
リモル）を一度に加え、攪拌して溶液にし、温度を−７
０℃で３０分間維持し、この時点で２．５３ｇ（１９．
９ミリモル）の塩化ピコリルを加えた。反応物を室温に
温め、２時間攪拌し、次いで、再度−７０℃に冷却し
た。更に（２．０ｇ、１０ミリモル）加え、全固形物が
溶解するまで反応物を攪拌した。−７０℃で更に３０分
後、更に１．２５ｇ（９．８ミリモル）の塩化ピコリル
を加え、反応物を室温に温め、更に１８時間攪拌した。
上記の通りに仕上げを行い３．１７ｇのモノアルキル化
生成物（４６％収率）および３．１２ｇのビスアルキル
化生成物（４７．９％収率）を得た。
【００８５】Ｃ．２−アミノ−３−ピリジン−４イル−
２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸メチルエ
ステル（トリスＨＣｌ塩） 一つ首丸底フラスコ内でジエチルエーテル（１０ｍｌ）
およびビスピリジルメチルグリシンイミン（０．５１
ｇ、１．１７ミリモル）を合わせた。その結果できた懸
濁液を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）（３．４ｍ
ｌ）を加え、全材料が溶解するまで反応物を０℃で攪拌
し、この時点で室温に温め、更に１８時間攪拌した。エ
ーテル層を分離し、次いで、水性部分をエーテル（１
ｘ）で再抽出し、真空で濃縮して粗標記化合物を得た。
メタノールを加え、その結果できた溶液を真空で濃縮
（２ｘ）して標記化合物を得、これをエーテルと共にこ
ねて０．４ｇ（８８．９％）のこのような化合物を淡黄
色固形物として得た。
【００８６】上記標記化合物の遊離塩基を以下の通りに
調製した：ビスピリジルメチルグリシンイミントリＨＣ
ｌ塩（１２．３ｇ、２８．３ミリモル）をジエチルエー
テル（Ｅｔ2Ｏ）（２２５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却
した。１ＮのＨＣｌ（８９ｍｌ）を滴下し、全固形物が
溶解するまで溶液を０℃で攪拌し、次いで、室温で一晩
攪拌した。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、水性抽出物を更なるＥ
ｔ2Ｏ（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。水性部分のｐＨ
を固形重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で８超に調整
し、この溶液を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和さ
せ、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物
を合わせ、ＮａＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮して７．
１２ｇ（９３．７％）の遊離塩基を固形物として得た。1 H NMR (CDCl3): 1.57 (幅広一重 - 2 H), 2.77 (d - 2
H), 3.24 ( d - 2 H),3.61 (s - 3 H), 7.04 (d - 4
H), 8.46 (d - 4 H). 13C NMR (CDCl3): 45.56, 52.1
7, 62.56, 125.12, 144.65, 149.86, 175.06.
【００８７】同様の様式で２−アミノ−３−ピリジン−
４イル−プロピオン酸メチルエステルビスＨＣｌ塩およ
び相当する遊離塩基を調製した。 ビスＨＣｌ塩：1H NMR (D2O): 3.52 - 3.7 (m - 2 H),
3.79 (s - 3 H), 4.67- 4.69 (m - 1 H), 8.06 (d - 2
H), 8.77 (d - 2 H). 13C NMR (D2O): 38.09, 54.89,
56.43, 130.81, 143.87, 159.17, 171.48.
【００８８】
【実施例２】《３−（ベンジル）−５−ピリジン−４−
イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン》Ａ．２−（３−（１−ベンジル−ウレイド）−３−ピリ
ジン−４−イル−プロピオン酸 窒素（Ｎ2）雰囲気下、１０ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ2
Ｃｌ2）、０．１８ｇ（１ミリモル）のモノピリジルメ
チル メチルグリシナートおよび０．１３３ｇ（１ミリ
モル）のベンジルイソシアナートを合わせた。反応物を
室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣは、全ての出発物質が
消費されたことを示した。粗反応混合物を濃縮し、標記
化合物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（酢酸エチル／ヘキサン）
から晶出した。
【００８９】Ｂ．３−（ベンジル）−５−ピリジン−４
−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン 工程Ａの結果できた尿素を、１０ｍｌのＥｔＯＨおよび
５−１０ｍｇのシアン化カリウム（ＫＣＮ）と合わせ、
環化が終了するまで還流加熱した（反応の進行をＴＬＣ
により監視した）。２時間後、反応物を冷まし、濃縮
し、３５ｍｌのＥｔＯＡｃ／５ｍｌのＨ2Ｏに分配し
た。有機層を分離し、乾燥および濃縮して標記化合物を
得、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから晶出して０．１３
ｇ標記化合物を得た。
【００９０】
【実施例３】《３−（１−アダマンチル）−５，５−ビ
ス−ピリジン−４イルメチル−イミダゾリジン−２，４
−ジオン》Ａ．２−（３−（１−アダマンチル−ウレイド））−３
−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロピオン酸 窒素（Ｎ2）雰囲気下、０．３５４ｇ（２ミリモル）の
１−アダマンチルイソシアナート、０．２７１ｇ（１ミ
リモル）のビスピリジルメチル メチルグリシナートお
よび１５ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）を合わせ、その
結果できた溶液を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
により測定しながら反応が終了するまで還流した（６−
８時間）。反応混合物を、次いで、冷まし、真空で濃縮
し、生成物をイソプロピルエーテルから晶出して０．３
４ｇ（８１．７％）の標記化合物を得た。
【００９１】Ｂ．３−（１−アダマンチル）−５，５−
ビス−ピリジン−４イルメチル−イミダゾリジン−２，
４−ジオン その結果できた上記尿素０．２９ｇ（０．６５ミリモ
ル）を、次いで、１５ｍｌのＥｔＯＨ、５−１０ｍｇの
ＫＣＮと合わせ、その結果できた溶液を、環化が終了す
るまで（約２時間；環化の進行は、薄層クロマトグラフ
ィーにより監視した）還流した。反応混合物を冷まし、
真空で濃縮し、粗生成物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ／５ｍ
ｌのＭｅＯＨに溶解した。有機溶液をＨ2Ｏ（１ｘ５ｍ
ｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘと共にこねた後濾過することにより単
離して０．２３ｇ（８５．２％）の標記化合物を融点２
８４．５−２８６℃の白色固形物として得た。尿素の単
離が望ましくないと考えられる場合、ＫＣＮを加える前
に全アミノ酸エステルが消費されたならば、メチルグル
シナートのヒダントインへの変換を、１度の工程で行っ
た。
【００９２】Ｃ．３−（１−アダマンチル）−５，５−
ビス−ピリジン−４イルメチル−イミダゾリジン−２，
４−ジオン ビスＨＣｌ塩 ５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の工程Ｅから得た上記ヒダント
イン１．９１ｇ（４６ミリモル）の急速に攪拌する懸濁
液に、塩化水素（ＨＣｌ）ガスで飽和した２０ｍｌのＥ
ｔＯＡｃを一度に加えた。懸濁液を１５分間攪拌し、同
容量のＥｔ2Ｏを加え、攪拌を１０分間継続し、次い
で、白色固形物を、焼結したガラス漏斗を用いて濾過し
た。固形物をＥｔ2Ｏで十分洗浄し、Ｎ2下で乾燥して
２．３１ｇの標記化合物を得た。1 H NMR (D2O): 1.48 - 1.60 (m - 6 H), 1.73 (d - 6
H), 1.93 (bs - 3 H),3.5 (d - 2 H), 3.67 (d - 2 H),
7.91 (d - 4 H), 8.78 (d - 4 H).13 C NMR (D2O): 31.98, 32.09, 37.94, 38.04, 41.76,
41.90, 44.7, 44,8, 64.21, 66.8, 131.84, 144.29, 15
7.92, 160.31, 177.8.
【００９３】
【実施例４】《３−フェニル−５，５−ビス−ピリジン
−４−イルメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４
−オン》 Ｎ2雰囲気下、０．５４２ｇ（２．０ミリモル）のビス
ピリジルメチル メチルグリシナート、２５ｍｌのＥｔ
ＯＨ、および０．２６ｍｌ（２．２ミリモル）のフェニ
ルイソチオシアナートを合わせ、その結果できた溶液を
４８時間還流した。反応物を、次いで、冷まし、濃縮
し、生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（９５／５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を介して精製して
０．６５２ｇ（８６．９％）の標記化合物を白色固形物
として得た。1 H NMR (DMSO): 3.18 (d - 2 H), 3.34 (d - 2 H), 6.2
1 - 6.24 (m - 2 H),7.22 ( d - 4 H), 7.31 - 7.33 (m
- 3 H), 8.51 (d - 4 H), 10.9 (s - 1 H).13 C NMR (DMSO): 41.03, 69.09, 125.29, 127.56, 128.
79, 132.32, 142.88,149.48, 173.63, 180.91.
【００９４】
【実施例５】《３−メチル−２−（２−アダマンチル）
−スルファニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメ
チル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン》Ａ．３−（１−アダマンチル）−５，５−ビス−ピリジ
ン−４−イルメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−
４−オン Ｎ2雰囲気下、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に１．０８４ｇ
（４ミリモル）のビスピリジルメチル メチルグリシナ
ート４および過剰の１−アダマンチル イソチオシアナ
ート（１．５４ｇ、８ミリモル）を混合した。反応混合
物を還流加熱し、１４４時間攪拌した。反応混合物を冷
まし、真空で濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に
より精製して０．５５７ｇ（３２．２％）の標記化合物
を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｅｘ）から結晶固形物として単離した。1 H NMR (DMSO): 1.45 (bs - 6 H), 1.86 (bs - 3 H),
2.05 (d - 6 H), 2.98(d - 2 H), 3.12 (d - 2 H), 7.1
4 (d - 4 H), 8.48 (d - 4 H), 10.35 (s - 1H).13 C NMR (DMSO): 28.88, 35.21, 38.65, 41.14, 61.71,
66.54, 125.11, 142.74, 149.11, 175.8, 182.46.
【００９５】Ｂ．３−（１−アダマンチル−２−メチ
ル）−スルファニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イ
ルメチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン Ｎ2雰囲気下、５０ｍｌのアセトンに０．４３２ｇ（１
ミリモル）のビスピリジルメチルＮ−１−アダマンチル
チオヒダントイン、０．１３８ｇ（１ミリモル）の炭酸
カリウムおよび０．１４２ｇ（１ミリモル）の沃化メチ
ルを混合し、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反
応混合物を真空で濃縮し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃ／１
０ｍｌのＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（４
ｘ１０ｍｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＮａＳＯ4上
で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：９２．５／７．２５ＥｔＯＡ
ｃ／ＭｅＯＨ）を介して精製し、イソプロピルエーテル
／ヘキサン（ＩＰＥ／Ｈｅｘ）から晶出してＮ−１−ア
ダマンチルイミダゾリノンを得た。13 C NMR (CDCl3): 15.28, 29.48, 35.6, 39.55, 42.7,
60.35, 74.38, 125.4,144.23, 149.05, 162.83, 182.6
6.
【００９６】
【実施例６】《３−メチル−５，５−ビス−ピリジン−
４−イルメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−
オン》 Ｎ2雰囲気下、１５ｍｌのＥｔＯＨに０．６５ｇ（２．
４ミリモル）のビスピリジルメチル メチルグリシナー
ト４および１．５ｇ（２０．５ミリモル）のメチルイソ
チオシアナートを混合し、反応混合物を７２時間加熱還
流し、この時点で１５ｍｇのＫＣＮを加え、反応物を更
に６時間加熱した。反応混合物を、次いで、冷まし、シ
リカゲルカラムに直接移し、９：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘで溶出し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘとこねた後、０．７４
ｇの標記化合物を融点２２５−２２７℃の淡黄褐色の固
形物として得た。1 H NMR (DMSO): 2.55 (s - 3 H), 3.07 (d - 2 H), 3.2
3 (d - 2 H), 7.12 (d- 4 H), 8.46 (d - 4 H), 10.61
(s - 1 H).13 C NMR (DMSO): 26.13, 40.81, 68.52, 125, 142.77,
149.3, 174.24, 181.45.
【００９７】
【実施例７】《３−メチル−２−（２−アダマンチル）
−スルファニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメ
チル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン》 Ｎ2雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍ
ｌ）に０．６２４ｇ（２ミリモル）の３−メチル−５，
５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−２−チオキソ−
イミダゾリジン−４−オン、０．２７６ｇ（２ミリモ
ル）の炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）および０．４３ｇ（２
ミリモル）の２−ブロモアダマンタンを混合した。反応
混合物を穏やかに還流加熱し、４８時間攪拌し、冷ま
し、次いで、１２５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの
Ｈ2Ｏに分配した。有機抽出物をＨ2Ｏ（３ｘ２５ｍ
ｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過および濃縮し、９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
を用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．
５２２ｇの標記化合物を得、これを、Ｅｔ2Ｏ／Ｈｅｘ
から晶出した、融点１５６．５−１５８。 C26H30N4OSから算定した理論値：C, 69.92; H, 6.77;
N, 12.55。測定値：C,70.04; H, 6.43; N, 12.50。1 H NMR(CDCl3): 1.62 - 1.97 (m - 15 H), 2.49 (s -
3 H), 3.03 - 3.12 (m- 4 H), 4.25 (s - 1 H), 7.15
(d - 4 H), 8.41 (d - 4 H).13 C NMR (CDCl3): 25.87, 26.96, 27.26, 32.89, 33.4
8, 37.32, 38.48, 42.2, 52.51, 75.43, 125.31, 144.
3, 149.17, 161.47, 181,51.
【００９８】
【実施例８】《１−アダマンタン−１−イル−３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，５
−ジオン》Ａ．ビスピリジルメチル ジエチルマロナート Ｎ2雰囲気下、５０ｍｌの無水ＥｔＯＨに１．５５ｇ
（６７．４ミリモル）の新たに削った金属ナトリウムを
加えた。全金属ナトリウムが溶解するまで混合物を攪拌
した。次いで、１０．１ｍｌ（６７．４ミリモル）のジ
エチルマロナートを滴下し、その結果できた溶液を１時
間攪拌した。次いで、８．６ｇ（６７．４ミリモル）の
新たに調製した塩化４−ピコリルを３分間にわたって加
えた。反応混合物は、初めは淡緑色に変化し、次いで、
塩化ナトリウム沈殿物を形成するにつれ濁った。反応混
合物を更に２時間攪拌し、次いで、３時間還流し、最後
に室温で一晩攪拌した。粗反応物を、５００ｍｌの酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）および２５０ｍｌの水（Ｈ2Ｏ）
中で反応停止し、水層を分離し、２００ｍｌの新たなＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ（３
ｘ２５０ｍｌ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１５．５ｇ
の淡いピンク色の油状物質を得たところ、これのＮＭＲ
は、開始ジエチルマロナートならびにモノおよびビスア
ルキル化生成物の予想される混合物であることを示し
た。この混合物を、溶媒としてＥｔＯＡｃで開始するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して７．１
１ｇのモノアルキル化生成物を無色油状物質として得、
続いて４：１の酢酸エチル／メタノールで溶出して５．
３７ｇの所望のビスピリジルメチル ジエチルマロナー
トを淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (CDCl3): 1.12 (t - 3 H), 3.16 (s - 4 H), 4.
1 (q - 4 H), 7.05 (d- 4 H), 8.49 (d - 4 H).13 C NMR (CDCl3): 13.82, 38.99, 59.04, 61.81, 125.2
5, 145.08, 149.72, 169.97.
【００９９】モノアルキル化物質は、容易に所望のビス
アルキル化物質に再循環することができる。塩化４−ピ
コリル遊離塩基を以下の手法を用い新たに調製した：塩
化４−ピコリルＨＣｌをＨ2Ｏに溶解し、同容量のＣＨ2
Ｃｌ2を加え、十分な濃水酸化アンモニウム（ＮＨ4Ｏ
Ｈ）を加えてｐＨを１０超に上げた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、
次いで、分離し、ＣＨ2Ｃｌ2層が透明にきらめくまで攪
拌しながらＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機抽出物を濾過
し、真空で濃縮し、恒量に達するまでポンプで高真空に
し、直接用いた。
【０１００】Ｂ．ビスピリジルメチルマロン酸、ジ−ナ
トリウム塩 １２５ｍｌのＨ2Ｏ中の４．０ｇ（１００ミリモル）の
ＮａＯＨの溶液に、１００ｍｌのＴＨＦおよび２５ｍｌ
のメタノール（ＭｅＯＨ）中の１３．０ｇ（３８ミリモ
ル）のビスピリジルメチルジエチルマロナートの溶液を
加えた。その結果できた溶液を室温で４８時間攪拌し、
次いで、真空で濃縮して油状固形物を得、これを、エタ
ノール（ＥｔＯＨ）（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。そ
の結果できた白色固形物を３５０ｍｌのＥｔＯＨで７２
時間スラリー状にし、濾過し、初めにＥｔＯＨで、次い
でジエチルエーテルで十分洗浄した。生成物を、最後に
Ｎ 2下で乾燥して８．６ｇ（６９．４％）の所望の生成
物を得た。
【０１０１】Ｃ．メチル−３−ピリジン−４−イル−２
−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸 ０℃の冷ＭｅＯＨ４０ｍｌに５ｍｌのアセチルクロリド
を徐々に加え、その結果できた溶液を５分間攪拌した。
次いで、２．２ｇ（６．６ミリモル）のビスピリジルメ
チルマロン酸ジ−ナトリウム塩を加え、反応混合物を１
８時間還流加熱した。反応混合物を、次いで、冷まし、
真空で濃縮し、残分を２０ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、重炭
酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で塩基性にした。溶液
を、次いで、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥
し、真空で濃縮して、そのまま用いるのに十分良好であ
るか又は真空蒸留を介して更に精製することのできる
１．２２ｇの標記化合物を粘稠な油状物質として得た。1 H N MR (CDCl3): 2.71 - 2.79 (m - 2 H), 2.89 - 3.0
2 (m - 3 H), 3.47 (s- 3 H), 7.03 (d - 4 H), 8.46
(d - 4 H).13 C NMR (CDCl3): 37.38, 47.48, 51.81, 124.12, 147.
43, 150.04, 174.02.
【０１０２】Ｄ．Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−ブ
ロモ−アセトアミド 窒素雰囲気下、１−アダマンタンアミン（４．４４５
ｇ、２９．３９ミリモル）およびトリエチルアミン
（４．９２ｍｌ、３５．２７ミリモル）を含有する０℃
の無水トルエン溶液（２５ｍｌ）に、攪拌しながらブロ
モアセチル ブロミド（１０ｍｌのトルエン中の２．５
６ｍｌ、２９．３９ミリモル）溶液を滴下した。溶液を
室温に温め２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ）塩を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を１Ｍの
ＨＣｌおよび食塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空で濃縮して５．７４ｇ（７１％）の標記化合物を淡
褐色固形物として得、これを、エーテル／ヘキサンから
晶出した。
【０１０３】Ｅ．１−アダマンタン−１−イル−３，３
−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，
５−ジオン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（金属ナトリウム
から蒸留した１．１３ｍｌ、８．０３２ミリモル）を含
有する−７８℃の蒸留ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に、ブチ
ルリチウム（ＢｕＬｉ）（８．０３２ミリモル）を加え
た。溶液を、約−２５℃に温め、−７８℃に再冷却し、
１時間攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）溶液を、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ピ
リジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プ
ロピオン酸エチルエステル（２．０５６ｇ、８．０３２
ミリモル）を入れた分液フラスコに（カニューレを介し
て）加えた。赤色混合物を約−２５℃に温め、−７８℃
に再冷却し、１時間攪拌した。このリチウムエノラート
溶液に、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−アダマ
ンタン−１−イル−２−ブロモ−アセトアミド（２．１
８６ｇ、８．０３２ミリモル）溶液を（カニューレを介
して）加えた。混合物を−７８℃で１６時間保ち、室温
に温め、更に２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで反
応停止し、同容量のＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で褐色油状物質に濃縮した。粗
混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて
（１：１アセトン：ヘキサン）４７５ｍｇ（１４％）の
標記化合物を白色固形物として得、これをイソプロピル
エーテルから再晶出した、融点１３７−１３８．５℃。1 H NMR (CDCl3): 1.59 - 1.61 (m, 7 H), 2.00 - 2.02
(m, 8 H), 2.40 (s, 2H), 2.67 (d, 2 H), 3.23 (d, 2
H), 7.06 (m, 4 H), 8.51 (m, 4 H) ppm.13 C NMR (CDCl3): 29.67, 36.05, 36.24, 39.10, 43.2
5, 47.96, 61.77, 125.46, 144.29, 150.26, 175.45, 1
81.26 ppm. C26H29N3O2から算定した理論値： C, 75.15; H, 7.03;
N, 10.11. 測定値： C, 75.22; H, 7.32; N, 9.89.
【０１０４】
【実施例９】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−ヒド
ロキシ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ブ
チルアミド》 Ｎ2雰囲気下、１−アダマンタン−１−イル−３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，５
−ジオン（０．５ｇ、１．２ミリモル）および２０ｍｌ
のイソプロピルアルコールを合わせた。この溶液に大過
剰の水素化硼素ナトリウム（１．０ｇ、２６．３ミリモ
ル）を加え、懸濁液を１１日間攪拌した。反応物をＥｔ
ＯＡｃ／Ｈ2Ｏの２：１の混合物中で反応停止させ、有
機層を分離し、水層を抽出し（１ｘＥｔＯＡｃ）、次い
で、有機層を合わせ、４ｘ２５ｍｌのＨ2Ｏ、１ｘの食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮
して生成物の混合物を含有する０．３５ｇのゴム状物質
を得た。この混合物をシリカゲルカラム上に置き、８
５：１５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いて溶出して初め
に更なる精製（シリカゲルクロマトグラフィー、９５：
５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）を必要とし最終的収率３８
ｍｇ、７．５％の透明な物質に帰する６２ｍｇの少量の
アルコール生成物および、０．２２ｇ（４３．５％）の
標記化合物を更なる精製を必要としない白色固形物とし
て得た。1 H NMR (CDCl3): 1.55 - 1.6 (m - 8 H), 2.0 (s - 3
H), 2.65 (d - 2 H),3.22 (d - 2 H), 3.87 (t - 2 H),
5.93 (s - 1 H), 7.12 (d - 4 H),および 8.37 (d - 4
H).13 C NMR (CDCl3) 29.32, 34.34, 36.21, 41.3, 42.8, 5
0.65, 52.51, 57.86,125.82, 146.63, 149.26, 172.55.
【０１０５】
【実施例１０】《１−アダマンタン−１−イル３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−オ
ン》 Ｎ2雰囲気下、５ｍｌのＴＨＦ中でＮ−アダマンタン−
１−イル−４−ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン−
４−イルメチル−ブチルアミド（５０ｍｇ、０．２４ミ
リモル）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２
４ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ート（０．０４７ｍｌ、０．２４ミリモル）を混合し、
その結果できた溶液を１８時間攪拌した。反応混合物
を、次いで、シリカゲルカラム上に直接置き、８５：１
５混合のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出して、順次イソプ
ロピルエーテル／ヘキサンから結晶させて所望の生成物
を融点１６３．５−１６５℃の白色固形物として得るこ
とのできる４６ｍｇの生成物をゴム状物質として得た。1 H NMR (CDCl3): 1.67 (s - 6 H), 1.9 - 1.93 (m - 8
H), 2.05 (s - 3 H),2.69 (d - 2 H), 3.1 (d - 2 H),
3.42 (t - 2 H), 7.18 (d - 4 H),および 8.49 (d - 4
H).13 C NMR (CDCl3): 29.99, 36.86, 43.0, 44 .73, 49.2
3, 54.51, 66.18, 126.07, 146.63, 149.65, 160.45.
【０１０６】
【実施例１１】《３−アダマンタン−１−イル５，５−
ビス−フラン−３−イルメチル−１−メチル−イミダゾ
リジン−２，４−ジオン》 Ｎ2雰囲気下、２ｍｌの乾燥ＴＨＦに３−アダマンタン
−１−イル５，５−ビス−フラン−３−イルメチル−イ
ミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１００ｇ、０．２
５ミリモル）を合わせた。この溶液に水素化ナトリウム
（１１．１ｍｇ、０．２８ミリモル）の６０％分散液を
加え、懸濁液を１．５時間攪拌した。この反応混合物
に、次いで、沃化メチル（３２μｌ、０．５０８ミリモ
ル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、水で反応停
止し、２ｘ３０ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）で抽
出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮して０．１０３ｇの標記化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.23 - 2.10 (m - 15 H), 2.84 (d, J
= 12.5 Hz - 2 H), 2.88 (s - 3 H), 2.96 (d, J = 1
2. 2 Hz - 2 H), 6.15 (s - 2 H), 7.19 (s - 2H), 7.3
0 (s - 2 H).13 C NMR (CDCl3): 24.73, 29.59, 30.06, 36.08, 39.4
5, 67.34, 111.18, 117.47, 140.77, 143.08, 156.2, 1
75.21.
【０１０７】
【実施例１２】《１−アダマンタン−１−イル−３−
（フラン−３−イルメチル）−３−（ピリジン−４−イ
ルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン》Ａ．３−フラン−３−イル−２−ピリジン−４−イルメ
チルプロピオン酸エチルエステル 窒素雰囲気下、ジエチル−２−フラニルメチル−２−ピ
リジルメチルマロナート（５．８０ｇ、１７．５ミリモ
ル）（ジエチルピリジルメチルマロナートおよび３−ブ
ロモメチルフランの標準アルキル化により調製した）お
よび、３１５μｌのＨ2Ｏを含有するジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）（１０ｍｌ）中の塩化リチウム（１．
４８ｇ、３５．０ミリモル）を混合した。混合物を２時
間還流加熱した。反応物を冷まし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ
で反応停止し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（３ｘ）、食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残分を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけて（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）標記化合物と
出発マロン酸塩との４：１の混合物を得た。
【０１０８】Ｂ．１−アダマンタン−１−イル−３−
（フラン−３−イルメチル）−３−（ピリジン−４−イ
ルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．７２ｍｌ、
６．７９ミリモル）および無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を混
合し、溶液を−７８℃に冷却した。２．５Ｍのブチルリ
チウム（２．７２ｍｌ、６．７９ミリモル）を加え、溶
液を約−２５℃に温め、次いで、−７８℃に再冷却し、
１時間攪拌した。３−フラン−３−イル−２−ピリジン
−４−イルメチル プロピオン酸エチルエステル（２．
２０ｇ（８０％純粋）、６．７９ミリモル）のＴＨＦ溶
液（５ｍｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌し
た。この溶液に、−７８℃で１．８５ｇ（６．７９ミリ
モル）のＮ−アダマンチル−１−イル−２−ブロモ−ア
セトアミドを加え、混合物を−７８℃で１６時間保ち、
次いで、室温に３時間温めた。シリカゲルクロマトグラ
フィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）後の標準反応
仕上げにより３００ｍｇの標記化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.20 - 2.20 (m - 13 H), 2.38 (m -
2 H), 2.78 (dd - 2 H), 2.92 (dd - 2 H), 6.19 (s -
1 H), 7.02 (d - 2 H), 7.20 (d - 1 H), 7.29(s - 1
H), 8.45 (d - 2 H).
【０１０９】下記表に示す実施例１３−１２６の化合物
も、この応用で述べた方法により調製した。表におい
て、以下の省略記号：Ｂｎ＝ベンジル、ＮＡＰＴＨ＝ナ
フチル、ＡＤＭ＝アダマンチル、ＦＵＲ＝フリル、５−
ＨＴ＝セロトニン、ＤＡ＝ドーパミン、ＡＣｈ＝アセチ
ルコリン、ＰＹＲ＝ピリジニル、Ｍｅ＝メチル、ＴＨＦ
＝テトラヒドロフラン、ｃＰｒ＝シクロプロピル、Ｅｔ
＝エチル、Ｐｈ＝フェニル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｃ
−ｈｅｘ＝シクロヘキサン、およびｃ−ｏｃｔ＝シクロ
オクタンを用いる。
【０１１０】
【表２】
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
【表１０】
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】
【実施例１２７】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，
２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メ
チルエステル》ドライアイス／アセトン浴で冷却したテ
トラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の３−ピリジン−４
−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸
メチルエステル（２４．４４ｇ、９５ミリモル）の攪拌
溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサ
ン中の１．５Ｍ溶液７０ｍｌ、１０５ミリモルのリチウ
ムジイソプロピルアミド）を１５分にわたって滴下し
た。２０分間攪拌後、溶液の温度を−４０℃に上げた。
−４０℃で３０分攪拌後、テトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）中のイソシアン酸アダマンチル（１６．９２ｇ、
９５ミリモル）溶液を１０分にわたって滴下した。１５
分攪拌後、冷却浴を取り除き、次いで、反応液を室温で
３時間攪拌した。反応液を、次いで、氷水浴中で冷却
し、氷酢酸（１４ｍｌ）を１０分にわたって滴下した。
室温で２０分間攪拌後、溶媒を真空で除去し、残分を水
／塩化メチレン（それぞれ３００ｍｌ）中に抽出した。
水相を、２００ｍｌずつの新たな塩化メチレンで３回抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリ
ウム）、真空で油状物質（４９．６ｇ）に濃縮した。
【０１２３】全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにアセトン
／ヘキサン＝容量で３：７、アセトン濃度を増加してい
き、最後にアセトン／ヘキサン＝容量で１：１を用いて
溶出）により、油状固形物（１６．１９ｇ）を得、これ
を、初めに酢酸エチル／ヘキサン＝容量で５：９５、次
いで純粋なヘキサンと共にこねて標記生成物（１４．９
２ｇ）を無色の無定形固形物として得た。13 C NMR (CDCl3): 173.66, 166.69, 149.77, 145.05, 1
24.68, 59.62, 52.29,52.20, 43.51, 41.12, 36.20, 2
9.25.
【０１２４】
【実施例１２８】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−プロピオンアミド》メタノール
（１７５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２，
２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メ
チルエステル（１４．９２ｇ、３４ミリモル）の十分に
攪拌している溶液に、水素化硼素ナトリウム（６．５０
ｇ、１７２ミリモル）を１時間にわたって少しずつ加え
た（室温）。室温で１８時間攪拌後、溶媒を真空で除去
し、残分を水性重炭酸ナトリウム／クロロホルム（それ
ぞれ３００ｍｌ）で抽出した。水層を、次いで、同容量
のクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機抽出物
を、真空で油状物質（１３．５５ｇ）に濃縮した。全試
料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０
ミクロンメッシュ；メタノール／クロロホルム＝容量で
４：９６を用いて溶出）により、（遊離塩基の）標記化
合物を油状物質（７．９ｇ）として得た。13 C NMR (CDCl3): 172.62, 149.17, 146.78, 126.00, 6
2.39, 51.98, 51.40,41.49, 40.21, 36.32, 29.39.
【０１２５】
【実施例１２９】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
メトキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロピオンアミド》無水テトラヒ
ドロフラン（０．５０ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１
−イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イ
ル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の十分に攪拌している懸
濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液を７．８
ｍｇ；０．２ミリモルの水素化ナトリウム）を加えた。
室温で３０分間攪拌後、沃化メチル（１２．５μｌ、
０．２ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応
物を、水／塩化メチレン（それぞれ１０ｍｌ）の添加に
より反応停止した。混合物を、次いで、１０ｍｌずつの
塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（６０ｍ
ｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；メタノール／
酢酸エチル＝容量で１：９を用いて溶出）により、標記
化合物（遊離塩基）を無定形固形物（１６ｍｇ）として
得た。13 C NMR (CDCl3): 172.03, 149.60, 146.11 , 125.77,
72.32, 58.61, 51.83,51.11, 41.44, 40.29, 36.32, 2
9.38.
【０１２６】
【実施例１３０】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
エトキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロピオンアミド》無水テトラヒ
ドロフラン（０．５０ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１
−イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イ
ル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の十分に攪拌している懸
濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液を７．８
ｍｇ；０．２ミリモルの水素化ナトリウム）を加えた。
室温で１５分間攪拌後、沃化エチル（１５．８μｌ、
０．２０ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、反
応物を、希釈水性重炭酸ナトリウム／塩化メチレン（そ
れぞれ１０ｍｌ）の添加により反応停止した。混合物
を、次いで、１０ｍｌずつの塩化メチレンで３回抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空で油状物質（５４ｍｇ）に濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメ
ッシュ；メタノール／酢酸エチル＝容量で１：９を用い
て溶出）により、標記化合物（遊離塩基）（１９ｍｇ）
を無定形固形物として得た。13 C NMR (CDCl3): 172.23, 171.12, 149.55, 146.22, 1
25.80, 70.58, 66.74,51.80, 50.93, 41.44, 40.42, 3
6.33, 29.38, 15.15.
【０１２７】
【実施例１３１】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ブ
チルアミド》５℃に冷却したＮ−アダマンタン−１−イ
ル−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナ
ミン酸メチルエステル（７５０ｍｇ、１．６８ミリモ
ル）溶液に、臭化第一銅（１０．０ｍｇ）およびジエチ
ルエーテル中の３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミド
（１．６７ｍｌ、５．０３ミリモルのメチルマグネシウ
ムブロミド）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌後、２
回目のジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミ
ド３．０Ｍを１．６７ｍｌ加えた。その３時間後、最後
の１．６７ｍｌの３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミ
ドを加えた。室温で更に１８時間攪拌後、反応物を、２
５０μｌの濃硫酸を含有する１５ｍｌの氷水の添加によ
り反応停止した。次いで、混合物を、５０ｍｌずつの塩
化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し
（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（５２０ｍ
ｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；メタノール／
塩化メチレン＝容量で４：９６を用いて溶出）により、
標記化合物（遊離塩基）を無色油状物質（２３６ｍｇ）
として得た。13 C NMR (CDCl3): 209.13, 167.60, 149.88, 144.90,
124.62, 63.64, 52.50,41.17, 40.50, 36.18, 29.28, 2
7.57.
【０１２８】
【実施例１３２】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
ホルミル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４
−イルメチル−プロピオンアミド》塩化メチレン（４．
５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１６３μｌ、１．９１ミ
リモル）のドライアイス／アセトン浴冷却した十分な攪
拌溶液に、−５５℃未満の温度を維持しながら、塩化メ
チレン（２．２５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２
５９μｌ、３．６ミリモル）溶液を滴下した。反応物を
この温度で５分間攪拌した後、塩化メチレン（２．２５
ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４
−イルメチル−プロピオン−アミド（７００ｍｇ、１．
７３ミリモル）を加え、反応物を３０分間攪拌した。ト
リエチルアミン（１．２０ｍｌ、８．６５ミリモル）を
加え、冷浴を取り除く前に、反応物を５分間攪拌した。
室温で２０分間攪拌後、反応物を、水／塩化メチレン
（それぞれ４０ｍｌ）の添加により反応停止した。次い
で、混合物を、４０ｍｌずつの塩化メチレンで３回抽出
した。合わせた抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空で濃縮して黄色油状物質（１．１４ｇ）を得
た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、４０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メ
チレン＝容量で３：９７、溶出中のメタノール濃度を増
加していき、最後にメタノール／塩化メチレン＝容量で
１：９を用いて溶出）により、標記化合物（４７５ｍ
ｇ）を油状物質として得た。1 H NMR (CDCl3):1.44 - 1.74 (m, 12 H), 1.84 - 2.10
(m, 3 H), 2.97 (d,1H), 3.46 (d, 1 H), 6.90 (幅広
s, 1 H), 6.98 (d, 4 H), 8.42 (d, 4 H), 9.65 (s, 1
H).
【０１２９】
【実施例１３３】《ラセミ体の３−ヒドロキシ−２，２
−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ペンタン酸アダマ
ンタン−１−イルアミド》ジエチルエーテル（０．２５
ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２−ホルミル
−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメ
チル−プロピオンアミド（５０ｍｇ、０．１２ミリモ
ル）の氷浴冷却溶液／懸濁液に、臭化第一銅（２ｍｇ）
および、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのエチルマグ
ネシウムブロミド（３００μｌ、３．０ミリモルのエチ
ルマグネシウムブロミド）溶液を加えた。次いで、混合
物を５℃で１０分間、室温で２時間攪拌した。同量の２
回目のグリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド
／テトラヒドロフラン１．０Ｍを３００μｌ）を加え、
反応物を、２０μｌの濃硫酸を含有する２０ｍｌの氷水
で反応停止する前に、室温で１８時間攪拌した。重炭酸
ナトリウムを添加することによりｐＨを８．０に調整し
た。混合物を、次いで、塩化メチレン２０ｍｌずつで３
回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナ
トリウム）、真空で油状物質（１００ｍｇ）に濃縮し
た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、４０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メ
チレン＝容量で４：９６、溶出中のメタノール濃度を増
加していき、最後に容量で１：９のメタノール／塩化メ
チレンを用いて溶出）により、標記化合物（遊離塩基）
（５ｍｇ）を油状物質として得た。1 H NMR (CDCl3)δ1.00 (t, 3 H), 1.40 - 2.20 (m , 2
H), 1.70 (m, 6 H), 2.00 (m, 6 H), 2.10 (m, 3 H),
2.56 (d, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 2 H), 3.08 (s, 2
H), 3.30 - 3.45 (m, 1 H), 6.60 (幅広s, 1 H), 7.10
(d, 2 H), 7.16 (d,2 H), 8.50 (d, 4 H).
【０１３０】
【実施例１３４】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル
−ブチルアミド》前述の実施例の方法により、５０ｍｇ
（０．１２ミリモル）のＮ−アダマンタン−１−イル−
２−ホルミル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン
−４−イルメチル−プロピオンアミドを、標記化合物
（遊離塩基）（９ｍｇ）に変換し、油状物質として単離
した。1 H NMR (CDCl3)δ1.36 (d, 3 H), 1.70 (m, 6 H), 2.00
(m, 5 H), 2.10 (m,4 H), 2.80 - 3.25 (m, 5 H), 3.8
2 (m, 1 H), 6.80 (幅広s, 1 H), 7.18 (m, 4H), 8.55
(m, 4 H).
【０１３１】
【実施例１３５】《１−アダマンタン−１−イル−３，
３−ビス−ピリジン−４−イルメチル−アゼチジン−
２，４−ジオン》無水テトラヒドロフラン（１．５ｍ
ｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２，２−ビス−
ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メチルエステ
ル（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）溶液に、トルエン
／テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムブロミド
（Aldrich Chemical Co.,３３０μｌ、０．４６ミリモ
ルのメチルマグネシウムブロミド）の１．４Ｍ溶液およ
び臭化第一銅（１．６ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃
で６時間加熱し、次いで、２００μｌの濃硫酸を含有す
る氷水１５ｍｌの添加により反応停止した。次いで、水
性重炭酸ナトリウムを用いて混合物のｐＨを８．０に調
整した。２つの塩化メチレン抽出物１５ｍｌを合わせ、
乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（１０
４ｍｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；メタノー
ル／塩化メチレン＝容量で４：９６を用いて溶出）によ
り、標記化合物（２０ｍｇ）を油状物質として得た。13 C NMR (CDCl3)δ170.75, 149.54, 144.06, 125.24, 7
1.18, 57.84, 39.40,36.66, 35.44, 28.52.
【０１３２】
【実施例１３６】《Ｎ−（１，７，７−トリメチル−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロナミン
酸メチルエステル》塩化メチレン中のＲ−（＋）−ボル
ニルアミン（Aldrich Chemical Co.,０．５０ｇ、３．
３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４５ｍ
ｌ、３．３０ミリモル）の十分に攪拌している氷浴冷却
溶液に、メチルマロニルクロリド（Aldrich Chemical C
o.,０．３５ｍｌ、３．３０ミリモル）を滴下した。反
応物を徐々に室温に温め、その温度で１８時間攪拌し
た。１５ｍｌの飽和水性重炭酸塩の慎重な添加により反
応停止した後、混合物を、同容量の塩化メチレンで抽出
した。有機抽出物を、次いで、同容量の水で洗浄し、乾
燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して標記化合
物（０．９５ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１３３】
【実施例１３７】《３−ピリジン−４−イル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−２−（１，７，７−トリメチル
−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイ
ル）−プロピオン酸メチルエステル》メタノール（７ｍ
ｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロナミン酸メチ
ルエステル（０．９５ｇ、３．７ミリモル）の溶液に、
ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、３．７ミリモル）
を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化４−ピコ
リル（０．５３ｇ、塩化４−ピコリル塩酸塩から新たに
遊離した遊離塩基４．１ミリモル；Aldric h Chemical
Co.）を加え、次いで、反応物を室温で１８時間攪拌し
た。酢酸エチルおよび水（それぞれ１５ｍｌ）を加え、
混合物を十分振蕩した。分離した水性抽出物を、次い
で、同容量の新たな酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空でオレ
ンジ色の油状物質（１．１６ｇ）に濃縮した。全試料の
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミク
ロンメッシュ；初めに酢酸エチル、次いで、それぞれ容
量で１：４までの比率のメタノール／酢酸エチルを用い
て溶出）により、標記化合物（１２ｍｇ）を油状物質と
して得た。
【０１３４】
【実施例１３８】《２−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ン−４−イル−２−ピリジン−４−メチル−Ｎ−（１，
７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）ボルニルア
ミンから誘導）》メタノール（０．５ｍｌ）中の３−ピ
リジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−２
−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−カルバモイル）プロピオン酸メチルエステ
ル（１２ｍｇ、０．０２７ミリモル）の溶液に、水素化
硼素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、
反応物を室温で１８時間攪拌した。更なる８ｍｇ（０．
２１ミリモル）の水素化硼素ナトリウムを加え、最後の
８ｍｇの水素化硼素ナトリウムを加える前に反応物を更
に１８時間攪拌した。最後の１８時間の攪拌後、反応物
を、水／塩化メチレン（それぞれ１０ｍｌ）を加えるこ
とにより反応停止した。混合物を、５ｍｌずつの塩化メ
チレンで４回抽出し、これを合わせ、同容量の水で抽出
し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して１
１ｍｇの残分を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにメタノー
ル／塩化メチレン＝容量で４：９６、溶出中のメタノー
ル濃度を増加していき最後にそれぞれ１：１０を用いて
溶出）により、標記化合物（６ｍｇ）を無色油状物質と
して得た。
【０１３５】
【実施例１３９】《１−アダマンタン−１−イル−３−
ピリジン−４−イルメチル−３−ピリミジン−４−イル
メチル−ピロリジン−２，５−ジオン、二塩酸塩》Ａ．ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イル
メチル ジエチルマロナート 無水エタノール（ＥｔＯＨ）（１３ｍｌ）にナトリウム
（０．２５３ｇ、１１．０ミリモル）を加え、室温で溶
解した。溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の
ピリジン−４−イルメチルジエチルマロナート（実施例
８Ａで述べた通りに調製）（２．６０ｇ、１０．３ミリ
モル）溶液を滴下した。５０分後、４−クロロメチルピ
リミジン（１．４６ｇ、１１．４ミリモル）を加え、そ
の結果できた混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し
た。混合物を濃縮し、残分をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに
分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記
生成物（２．５５ｇ、７２％）を透明な油状物質として
得た。1 H NMR (CDCl3)δ 9.00 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J =
5.3 Hz), 8.39 (d, 2H,J = 6.1 Hz), 7.41 (d, 1 H,J =
5.2 Hz), 7.18 (d, 2 H,J = 6.1 Hz), 4.82(s, 2 H),
4.16 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.34 (d, 2 H,J = 13.2 H
z), 1.13 (t,3 H, J = 7.1 H). CIMSm/e (相対強度)344 ([M + 1]+, 100).
【０１３６】Ｂ．３−ピリジン−４−イル−３−ピリミ
ジン−４−イルメチル プロパン酸、メチルエステル． １：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中の工程Ａで得
たジエステル（１．２５ｇ、３．６４ミリモル）および
ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１０．９２ミリモル）の混合物
を、６５℃で一晩（１６時間）加熱した。混合物を５ｍ
ｌの容量に濃縮し、更なるＨ2Ｏ（２ｍｌ）続いて濃Ｈ
Ｃｌ（０．６６ｍｌ）を加えた。ＣＯ2の発生が止む
（３０分）まで混合物を室温で攪拌した。反応物を濃縮
し、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の３％ＨＣｌ溶液を残分に
加えた。その結果できた混合物を３時間還流加熱した。
混合物を濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精
製して標記化合物（０．６２４ｇ、６６％）を黄色油状
物質として得た。1 H-NMR (D2O)δ 8.96 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 5.
3 Hz), 8.37 (d, 2 H,J = 6.2 Hz), 7.42 (d, 1 H,J =
5 .3 Hz), 7.25 (d, 2 H,J = 6.2 Hz), 3.56 (s, 3 H),
3.33 - 3.46 (m, 1 H), 2.91 - 3.18 (m, 4 H). CIMSm/e (相対強度) 258 ([M + 1]+, 100).
【０１３７】Ｃ．１−アダマンタン−１−イル−３−ピ
リジン−４−イルメチル−３−ピリミジン−４−イルメ
チル−ピロリジン−２，５−ジオン、二塩酸塩 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程Ｂで得たエステル（０．３０
ｇ、１．１７ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、新
たに調製した１ＭのＬＤＡ（１．２９ｍｌ、１．２９ミ
リモル）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中
のＮ−アダマンタン−１−イル−２−ブロモアセトアミ
ド（実施例８Ｄで述べた通りに調製）（０．３２ｇ、
１．１７ミリモル）の溶液を加え、反応物を室温で一晩
（１６時間）攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2
Ｏに分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽
出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残分を、フラッシュク
ロマトグラフィー（４０→７０％アセトン−ヘキサン）
および調製用ＨＰＬＣ（Dynamax-60A C18；流速＝２３
ｍｌ／分；溶媒Ａ：５０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ ｐＨ４．
５５；溶媒Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ；勾配：１０→６０％Ｂ ４
５分にわたって）により精製して遊離塩基の標記化合物
（０．０３１ｇ、６．４％）を透明な油状物質として得
た。Ｅｔ2Ｏ中の遊離塩基溶液へのエーテル性ＨＣｌの
添加および濃縮後、二塩酸塩（０．０２４ｇ、６６％）
をオフホワイトの固形物として得た。 融点１３４℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.03 (s, 1 H), 8.88 (d, 2
H, J = 6.4 Hz), 8.72(d, 1 H,J = 5.1 Hz), 7.94 (d,
2 H,J = 6.4 Hz), 7.41 (d, 1 H,J = 5.1 Hz),3.19 -
3.32 (m, 3 H), 3.04 (d, 1 H,J = 14.9 Hz), 2.67 (s,
2 H), 2.08 (s,6 H), 1.99 (br s, 3 H), 1.59 (s, 6
H). CIMSm/e (相対強度) 417 ([M + 1]+, 100). C25H28N4O2から算定したFABHRMS：416.2302. 測定値：4
16.2242.
【０１３８】
【実施例１４０】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プ
ロパン酸、エチルエステル． ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の１−アダマンタンアミン
（２０．０ｇ、０．１３２モル）およびトリエチルアミ
ン（２０．３７ｍｌ、０．１４６モル）の冷却（０℃）
溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のエチルマロニルク
ロリド（１０．７ｍｌ、０．１３２モル）溶液を滴下し
た。添加終了後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反
応混合物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ
4）、濾過し、濃縮して粗標記化合物（３３．８４ｇ、
９２％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点98 - 100℃1 H-NMR (CDCl3) δ 4.18 (q, 2 H,J = 7.2 Hz), 3.21
(s, 2 H), 2.00 - 2.10(m, 9 H), 1.67 (s, 6 H), 1.2
8 (t, 3 H,J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 266 ([M + 1]+, 100).
【０１３９】Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（ａ）および３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４
−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（ｂ）． 無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル
（３３．８４ｇ、０．１２２モル）の混合物に、エタノ
ール中のナトリウムエトキシド（６８．３ｍｌ、０．１
８３モル）の２１重量％溶液を室温で加えた。２５分
後、無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコ
リル（１８．０ｇ、０．１４１モル）溶液を加えた。暗
色の反応混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し、次い
で６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残分をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。分離した水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精
製により、標記化合物（ａ）（８．８４ｇ、１９．４
％）を黄色固形物として、標記化合物（ｂ）（１９．０
ｇ、３３．３％）をオフホワイトの固形物として得た。
標記化合物（ａ）をフラッシュクロマトグラフィー（３
０％アセトン−ヘキサン）により更に精製して純粋な生
成物（５．１６ｇ、１１．４％）を白色固形物として得
た。
【０１４０】（ａ）融点 111 - 112℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 2 H,J = 5.8 Hz), 7.13
(d, 2 H,J = 5.8 Hz),5.95 (br s, 1 H), 4.07 - 4.19
(m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 - 3.24 (m, 2
H), 2.06 (br s, 3 H), 1.92 - 1.94 (m, 6 H), 1.64
- 1.66 (m, 6 H), 1.20 (t, 3 H,J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 357 ([M + 1]+, 100). (b) 融点105 - 106℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.05
(d, 2 H,J = 6.0 Hz),4.16 (q, 2 H,J = 7.2 Hz), 3.57
(d, 2 H,J = 12.9 Hz), 3.10 (d, 2 H, J =12.9 Hz),
2.03 (br s, 3 H), 1.81 - 1.83 (m, 6 H), 1.62 - 1.6
4 (m, 6 H),1.36 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 448 ([M + 1]+, 100).
【０１４１】Ｃ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミ
ジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
二塩酸塩． 反応混合物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したこと
を除いては、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の工程Ｂで得たエス
テル（ａ）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、エ
タノール中のナトリウムエトキシド（０．５７５ｍｌ、
１．５４ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ
（１．５ｍｌ）中の４−クロロメチル−ピリミジン
（０．１９８ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、工程
Ｂで述べたものと同じ手法に従った。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、遊離塩
基の標記化合物（０．３２７ｇ、５２％）を黄色泡状物
質として得た。Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＨ中の遊離塩基（０．
１１６ｇ、０．２６ミリモル）溶液へのエタノール性Ｈ
Ｃｌの添加、濃縮およびＥｔ2Ｏと共にこねた後、二塩
酸塩（０．９５ｇ、７０％）をオフホワイトの固形物と
して得た。 融点＞140℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.1 (d, 1 H,J = 0.9 Hz), 8.
85 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 8.72 (d, 1 H,J = 5.2 Hz),
7.90 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 7.49 (s, 1 H),7.40 (dd,
1 H,J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz), 4.08 (q, 2 H,J = 6.9
Hz), 3.52 (ABq, 2 H, J = 13.3 Hz), 3.32 (s, 2 H),
1.98 (br s, 3 H), 1.84 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H),
1.10 (t, 3 H,J = 7.0 Hz). CIMSm/e (相対強度) 449 ([M + 1]+, 100).
【０１４２】
【実施例１４１】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル
−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチ
ルエステル、（実施例１４０で述べた通りに調製）
（０．０６１ｇ、０．１３６ミリモル）の溶液に、室温
で水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．１０３
ｇ、２．７２ミリモル）を加えた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡ
ｃ）により出発物質が少量しか又は全く検出されなくな
るまで、１時間間隔の各時間に更なるＮａＢＨ4（０．
０５２−０．１０３ｇ、１．３６−２．７２ミリモル）
を加えた。反応混合物を徐々にＨ2Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再
抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（１から５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によ
る精製により、遊離塩基の標記化合物（０．０３２ｇ、
５８％）を黄色泡状物質として得た。ＥｔＯＨ中の遊離
塩基溶液へのエタノール性ＨＣｌの添加、濃縮およびＥ
ｔ2Ｏと共にこねた後、二塩酸塩（０．０２３ｇ、６１
％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１４３】融点 152 - 154℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.10 (s, 1 H), 8.84 (d, 2 H,
J = 6.3 Hz), 8.71 (d, 1 H,J = 5.0 Hz), 7.98 (d, 2
H,J = 6.4 Hz), 7.40 (d, 1 H,J = 4.8 Hz),7.34 (s,
1 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.22 (AB q, 2 H,J = 1
2.6 Hz), 3.00(AB q, 2 H, J = 13.5 Hz), 1.99 (br
d, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・H2Oから算定した理論値：C, 57.95;
H, 6.89; N, 11.26. 測定値：C , 57.87; H, 7.15; N, 11.36.
【０１４４】
【実施例１４２】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》反応物を６０℃で一晩（１６時間）加
熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）中の３−Ｎ
−アダマンタン−２−イル−３−オキソ−２−ピリジン
−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（０．
７５０ｇ、２．１０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａ
ＯＥｔ（０．８６３ｍｌ、２．３１ミリモル）の２１重
量％溶液および、４−クロロメチルピリミジン（０．２
９７ｇ、２．３１ミリモル）を用い、実施例１４０Ｂで
述べた手法に従った。遊離塩基の標記化合物（０．５７
１ｇ、６１％）をオフホワイトの泡状物質として得た。
遊離塩基の一部（０．１１９ｇ、０．２７ミリモル）
を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌ
で処理して二塩酸塩（０．１０３ｇ、７４％）を淡黄色
固形物として得た。 融点 154 - 156℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.01 (s, 1 H), 8.82 ( d, 2
H, J = 6.5 Hz), 8.70(d, 1 H,J = 5.2 Hz), 8.28 (d,
1 H,J = 7.3 Hz), 7.77 (d, 2 H,J = 6.5 Hz),7.39 (d,
1 H,J = 5.2 Hz), 4.09 (q, 2 H,J = 7.0 Hz), 3.70 -
3.77 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 1.55
- 1.78 (m, 12 H), 1.36 - 1.48 (m,2H), 1.07 (t , 3
H, J = 7.0 Hz). CIMSm/e (相対強度) 449 ([M + 1]+, 100).
【０１４５】
【実施例１４３】《Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−２−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エ
チルエステル、（実施例１４２で述べた通りに調製）
（０．２１４ｇ、０．４７７ミリモル）の遊離塩基を用
い、実施例１４１で述べた手法に従って標記化合物
（０．０６６ｇ、２９％）をオフホワイトの固形物とし
て得た。 融点 138 - 140℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.07 (s, 1 H), 8.82 (d, 2 H,
J = 6.4 Hz), 8.69 (d, 1 H,J = 5.2 Hz), 7.94 (d, 2
H,J = 6.5 Hz), 7.37 (d, 1 H,J = 5.2 Hz),3.81 (br
d, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.64 (d, 1 H,J = 11.1 Hz), 3.
4 6 (d, 1 H,J= 10.9 Hz), 3.33 (d, 1 H, J = 12.6 H
z), 3.18 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.12 (d, 1 H, J =
13.7 Hz), 2.96 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 1.60 - 1.83
(m, 12H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値：C , 59.0
2 H, 6.81; N, 11.47. 測定値：C, 59.13; H, 7.15; N, 11.29.
【０１４６】
【実施例１４４】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパ
ン酸、エチルエステル（ａ）および、３−Ｎ−アダマン
タン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩（ｂ）．》反応物を室温で一晩（１６時間）攪拌
したことを除いては、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−
アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プロパン酸、エ
チルエステル（実施例１４０Ａで述べた通りに調製）
（１．１３ｇ、４．２５ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中の
ＮａＯＥｔ（２．０６ｍｌ、５．５３ミリモル）の２１
重量％溶液および、４−クロロメチルピリミジン（０．
６０ｇ、４．６７ミリモル）を用い、実施例１４０Ｂで
述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精
製により標記化合物（ａ）（０．４９７ｇ、３３％）お
よび遊離塩基の標記化合物（ｂ）（０．３８１ｇ、２０
％）を黄色泡状物質として得た。遊離塩基の標記化合物
（ｂ）の一部（０．１８５ｇ、０．４１ミリモル）を、
実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処
理して二塩酸塩（ｂ）（０．１７９ｇ、８３％）を黄色
固形物として得た。
【０１４７】（ａ） 1H-NMR (CDCl3) δ 9.08 (s, 1
H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.27 (d, 1 H, J =
5.3 Hz), 6.02 (br s, 1 H), 4.07 - 4.23 (m, 2 H),
3.86 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.35 (d, 2 H, J = 7.2 H
z), 2.05 (br s, 3 H), 1.92 -1.94 (m, 6 H), 1.65 -
1.67 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 358 ([M + 1]+, 100). （ｂ）融点115 - 117℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.06 (s, 2 H), 8.70 (d, 2 H,
J = 5.2 Hz), 7.51(s, 1 H), 7.43 (d, 2 H, J = 5.2
Hz), 4.04 (q,2 H, J = 7.1 Hz), 3.40 (ABq, 4 H, J =
14.7 Hz), 1.97 (br s, 3 H), 1.81 (s, 6 H), 1.58
(s, 6 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 450 ([M + 1]+, 100).
【０１４８】
【実施例１４５】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリミジン−４−イルメチ
ル−プロパンアミド、二塩酸塩．》ＭｅＯＨ（７ｍｌ）
中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−
２，２−ビス−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（実施例１４４で述べた通りに調
製）（０．１７５ｇ、０．３８９ミリモル）の遊離塩基
を用い、実施例１４１で述べた手法に従い、フラッシュ
クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）およ
び塩形成後、標記化合物（０．０８０ｇ、４３％）をオ
フホワイトの固形物として得た。 融点＞120℃（分解）1 H-NMR ( DMSO-d１6) δ 9.10 (s, 2 H), 8.70 (d, 2
H, J = 5.2 Hz), 7.47(d, 2 H,J = 5.2 Hz), 7.38 (s,
1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.13 (d, 2 H,J = 13.6Hz), 3.0
0 (d, 2 H, J = 13.6 Hz), 1.97 (br s, 3 H), 1.85
(s, 6 H), 1.59(s, 6 H). CIMSm/e （相対強度） 408 ([M + 1]+, 100). C23H29N5O2・2HCl・1.75 H2Oから算定した理論値：C, 52.
96; H, 6.79; N, 13.67. 測定値：C, 54.01; H, 7.16;
N, 13.46.
【０１４９】
【実施例１４６】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》反応物を６０℃で一晩（１６時間）加
熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の３−Ｎ
−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリミジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル［実
施例１４４で述べた通りに調製］（０．２２５ｇ、０．
６２９ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．
３０６ｍｌ、０．８１８ミリモル）の２１重量％溶液お
よび、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の３−クロロメチルピリジ
ン（０．０８８ｇ、０．６９２ミリモル）溶液を用い、
実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロ
マトグラフィー（７５から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）後、遊離塩基の標記化合物（０．１１９ｇ、４２
％）を黄色固形物として得た。遊離塩基の一部（０．０
３９ｇ、０．０８７ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述
べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩
（０．０３０ｇ、６６％）を淡黄色固形物として得た。 融点＞170℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H,
J = 5.3 Hz), 8.77 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.1
Hz), 8.44 (d, 1 H,J = 8.3 Hz), 8.04 (dd,1 H, J =
7.9 Hz, J = 5.7 Hz), 7.4 9 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H,
J = 5.1 Hz),4.07 (q, 2 H,J = 7.1 Hz), 3.28 - 3.53
(m, 4 H), 1.98 (br s, 3 H), 1.82(s, 6 H), 1.58
(s, 6 H), 1.08 (t, 3 H,J = 7.2 Hz). CIMSm/e （相対強度） 449 ([M + 1]+, 100). C26H32N4O3・2HClから算定した理論値：C, 59.88; H, 6.
57; N, 10.74. 測定値：C, 60.26; H, 6.99; N, 10.8
1.
【０１５０】
【実施例１４７】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタ
ン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメ
チル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、
エチルエステル、（実施例１４６で述べた通りに調製）
（０．０７５ｇ、０．１６７ミリモル）の遊離塩基を用
い、実施例１４１で述べた手法に従って標記化合物
（０．０３４ｇ、４２％）をオフホワイトの固形物とし
て得た。 融点 162 - 164℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H,
J = 5.4 Hz), 8.77 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J = 5.1
Hz), 8.50 (d, 1 H,J = 8.1 Hz), 8.02 (dd,1 H, J =
7.8 Hz), 7.39 (d, 1 H,J = 4.7 Hz), 7.29 (s, 1 H),
3.35 - 3.51 (m, 2 H), 3.13 (AB q, 2 H,J = 13.4 H
z), 2.98 (AB q, 2 H,J = 13.7 Hz), 1.97 (br s, 3
H), 1.84 (s, 6 H), 1.58 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・1.5 H2Oから算定した理論値：C, 56.9
2; H, 6.97; N, 11.06. 測定値：C, 57.10; H, 6.96;
N, 11.01.
【０１５１】
【実施例１４８】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−
３−オキソ−２−ピラゾール−１−イルメチル−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》反応物を室温で一晩（１６時間）だけ
攪拌したことを除いては、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の３−
Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実
施例１４０Ｂで述べた通りに調製）（０．５００ｇ、
１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ
（０．６８１ｍｌ、１．８２ミリモル）の２１重量％溶
液および、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の１−クロロメチ
ルピラゾール（０．１８０ｇ、１．５４ミリモル）溶液
を用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッ
シュクロマトグラフィー（２０％アセトン−ヘキサン）
後、遊離塩基の標記化合物（０．２０８ｇ、３４％）を
透明な油状物質として得、これをヘキサンから晶出し
た。遊離塩基の一部（０．０５３ｇ、０．１２ミリモ
ル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性Ｈ
Ｃｌで処理して二塩酸塩（０．０３５ｇ、５６％）を白
色固形物として得た。 融点143 - 146℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.87 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 8.
01 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 7.61 (d, 1 H,J = 2.2 Hz),
7.53 (d, 1 H,J = 1.7 Hz), 6.27 (t, 1 H,J =2.0 Hz),
4.59 (AB q, 2 H, J = 14.6 Hz), 4.08 - 4.17 (m, 2
H), 3.55 (d,1 H, J = 13.4 Hz), 3.42 ( d, 1 H, J =
13.9 Hz), 2.00 (br s, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60
(s, 6 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). CIMSm/e （相対強度） 437 ([M + 1]+, 100).
【０１５２】
【実施例１４９】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピラゾール−１−イルメチル−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピラゾール−１−イルメチ
ル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチ
ルエステル、（実施例１４８で述べた通りに調製）
（０．１４７ｇ、０．３７７ミリモル）の遊離塩基を用
い、実施例１４１で述べた手法に従い、フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→５％ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯ
Ｈ）後、標記化合物（０．０９１ｇ、５８％）を白色固
形物として得た。 融点＞120℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.85 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 8.
01 (d, 2 H,J = 6. 5Hz), 7.63 (d, 1 H,J = 2.1 Hz),
7.48 (d, 1 H,J = 1.7 Hz), 7.41 (s, 1 H),6.27 (t, 1
H, J = 2.0 Hz), 4.44 (d, 1 H,J = 14.2 Hz), 4.28
(d, 1 H, J =14.3 Hz), 3.45 (d, 1 H, J = 11.2 Hz),
3.27 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.10 -3.15 (m, 2 H),
1.99 (br s, 3 H), 1.89 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 395 ([M + 1]+, 100).
【０１５３】
【実施例１５０】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
２−フラン−３−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、塩
酸塩．》反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌した
ことを除いては、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダ
マンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−
イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４
０Ｂで述べた通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリ
モル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６８１ｍ
ｌ、１．８２ミリモル）の２１重量％溶液および、Ｅｔ
ＯＨ（１．５ｍｌ）中の３−ブロモメチルフラン（０．
２４８ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、実施例１４
０Ｂで述べた手法に従った。遊離塩基の標記化合物
（０．１４７ｇ、２４％）を透明な油状物質として得
た。遊離塩基の一部（０．０７０ｇ、０．１６ミリモ
ル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性Ｈ
Ｃｌで処理して塩酸塩（０．０２６ｇ、３４％）を淡黄
色固形物として得た。 融点＞100℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8. 76 (d, 2 H,J = 6.0 Hz),
7.67 (d, 2 H,J = 6.1Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1
H), 7.39 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (q,2 H,J =
7.1 Hz), 3.32 (AB q, 2 H, 13.6 Hz), 3.01 (s, 2
H), 2.00 (br s,3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H),
1.16 (t, 3 H,J = 7.1 Hz). C IMSm/e （相対強度） 437 ([M + 1]+, 100). C26H32N2O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C, 63.60; H,
7.18; N, 5.70. 測定値：C, 63.55; H, 7.22; N, 5.6
5.
【０１５４】
【実施例１５１】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
フラン−３−イルメチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパンアミド、塩酸塩．》Ｍｅ
ＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
２−フラン−３−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
（実施例１５０で述べた通りに調製）（０．０７５ｇ、
０．１７２ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１
で述べた手法に従い、フラッシュクロマトグラフィー
（７５％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン）および塩形成後、標記
化合物（０．０２１ｇ，２８％）を白色固形物として得
た。 融点＞120℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.77 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 7.
76 (d, 2 H,J = 6.1 Hz), 7.55 (d, 1 H,J = 1.6 Hz),
7.39 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.31 (d, 1H,J = 1.3
Hz), 3.32 (s, 2 H), 3.17 (d, 1 H, J = 12.6 Hz),
2.97 (d, 1 H,J= 12.6 Hz), 2.81 (d, 1 H, J = 14.0 H
z), 2.54 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 2.00 (br s, 3 H),
1.91 (s, 6 H), 1.61 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 395 ([M + 1]+, 100). C24H30N2O3・HCl・H2O から算定した理論値：C, 64.20;
H, 7.41; N, 6.24. 測定値：C, 64.00; H, 7.58; N, 6.
08.
【０１５５】
【実施例１５２】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−
２−（３，５−ジメチル）イソオキサゾール−４−イル
メチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロパ
ン酸、エチルエステル、塩酸塩．》反応物を室温で一晩
（１６時間）だけ攪拌したことを除いては、ＥｔＯＨ
（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、
エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製）
（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中の
ＮａＯＥｔ（０．５８ｍｌ、１．５４ミリモル）の２１
重量％溶液および、４−クロロメチル−３，５−ジメチ
ルイソオキサゾール（０．２２４ｇ、１．５４ミリモ
ル）を用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０から５０％アセトン
−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．４０９
ｇ、６３％）を黄色油状物質として得た。遊離塩基の一
部（０．１８２ｇ、０．３９ミリモル）を、実施例１４
０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸
塩（０．１９６ｇ、９３％）を黄色固形物として得た。 融点92 - 94℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.90
(s, 1 H), 7.75 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.17 - 4.22
(m, 2 H), 3.87 (d, 1 H,J = 13.0 Hz), 3.31 (d, 1 H,
J = 13.1 Hz), 3.15 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 2.97
(d, 1 H, 14.7 Hz),2.30 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.
04 (m, 3 H), 1.81 (m, 6 H), 1.64 (m, 6H), 1.32 (t,
3 H,J = 7.2 Hz). CIMSm/e （相対強度） 466 ([M + 1]+, 100). C27H35N3O4・HClから算定した理論値：C, 64.59; H, 7.2
3; N, 8.37 . 測定値：C, 64.42; H, 7.55; N, 8.34.
【０１５６】
【実施例１５３】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
（３，５−ジメチル）イソオキサゾール−４−イルメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−
プロパンアミド、塩酸塩．》０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中
の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−（３，５−ジ
メチル）イソオキサゾール−４−イルメチル−３−オキ
ソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチ
ルエステル（実施例１５２で述べた通りに調製）（０．
１５６ｇ、０．３６ミリモル）溶液に、水素化アルミニ
ウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）（０．０１７ｇ、０．４
４ミリモル）を加えた。１５分後、硫酸ナトリウム１０
水塩（過剰）を徐々に加え、混合物を室温で攪拌した。
反応物を、セライトパッドを介して濾過（ＥｔＯＡｃ洗
浄）し、濾液を濃縮した。残分を、放射状クロマトグラ
フィー（Chromatroton１→５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）
により精製し、実施例１４０Cで述べたように塩形成
後、標記化合物（０．１１４ｇ、６８％）を白色固形物
として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (br d, 2 H, J = 5.5 Hz),
7.98 (br d, 2 H, J =5.5 Hz), 6.46 (s, 1 H), 3.62
(d, 1 H, J = 12.2 Hz), 3.54 (s, 2 H), 2.93(d, 1 H,
J = 14.7 Hz), 2.83 (d, 1 H, J = 12.2 Hz), 2.61 (d,
1 H, J = 14.7Hz), 2.41 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H),
2.04 (br s, 3 H), 1.85 (m, 6 H), 1.64(m, 6 H). CIMSm/e （相対強度） 424 ([M + 1]+, 100). C25H33N3O3・HCl・1.5 H2Oから算定した理論値：C, 61.6
5; H, 7.66; N, 8.62.測定値：C, 61.99; H, 7.95; N,
8.51.
【０１５７】
【実施例１５４】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−トリ
アゾール−１−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダ
マンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−
イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４
０Ｂで述べた通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリ
モル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．５８ｍｌ、
１．５４ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ
（１ｍｌ）中の１−クロロメチルトリアゾール（０．１
８１ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、実施例１４０
Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィ
ー（４０％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化
合物（０．１６８ｇ、２７％）を白色泡状物質として得
た。遊離塩基の一部（０．０５１ｇ、０．１２ミリモ
ル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性Ｈ
Ｃｌで処理して二塩酸塩（０．０５５ｇ、９２％）を白
色固形物として得た。 融点78 - 80℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.89 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 8.
47 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H,J = 6.4 H
z), 7.52 (s, 1 H), 4.68 (AB q, 2 H,J = 14.2 Hz),
4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.55 (AB q, 2 H,J = 14.5 H
z), 1.99 (br s, 3H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H),
1.18 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). CIMSm/e （相対強度） 438 ([M + 1]+, 100).
【０１５８】
【実施例１５５】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−トリ
アゾール−１−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−２−トリアゾール−１−イルメチル−プロパン酸、
エチルエステル、（実施例１５４で述べた通りに調製）
（０．２１０ｇ、０．４８ミリモル）の遊離塩基を用
い、実施例１４１で述べた手法に従い、標記化合物
（０．０７６ｇ、３４％）を白色固形物として得た。 融点 80 - 82℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.86 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 8.
47 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H,J = 6.5 H
z), 7.36 (s, 1 H), 4.54 (d, 1 H, J = 14.5Hz), 4.36
(d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.48 (d, 1 H, J = 12.6 H
z), 3.31 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.20 (AB q, 2 H,J =
14.2 Hz), 1.99 (br s, 3 H), 1.88 (s, 6 H), 1.60
(s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 396 ([M + 1]+, 100). C22H29N5O2・2HCl・H2Oから算定した理論値：C, 54.32;
H, 6.894; N, 14.40.測定値：C, 54.56; H, 6.72; N, 1
4.49.
【０１５９】
【実施例１５６】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
２−（３−メチル）イソオキサゾール−５−イルメチル
−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパ
ン酸、エチルエステル、塩酸塩．》反応物を６０℃で２
時間加熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の
３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル
（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製）（０．５０ｇ、
１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ
（０．７８ｍｌ、２．１０ミリモル）の２１重量％溶液
および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の５−クロロメチル−３
−メチルイソオキサゾール（０．２０３ｇ、１．５４ミ
リモル）溶液を用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従
った。フラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン
−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．３４３
ｇ、５４％）を透明な油状物質として得た。遊離塩基の
一部（０．０９５ｇ、０．２１ミリモル）を、実施例２
Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸塩
（０．０９７ｇ、８８％）を白色固形物として得た。 融点78 - 80℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.69 (br s, 2 H), 7.72 (br s, 2
H), 7.42 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.18 - 4.36 (m,
2 H), 3.72 (d, 1 H,J = 14.2 Hz), 3.55 (d,1 H, J =
15.7 Hz), 3.38 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 3.31 (d, 1
H, J = 14.2 Hz), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (br s, 3 H),
1.85 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.32(t, 3 H,J = 6.9
Hz). CIMSm/e （相対強度） 452 ([M + 1]+, 100). C26H33N3O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C, 61.71; H,
7.17; N, 8.30. 測定値：C, 61.35; H, 7.51; N, 7.9
9.
【０１６０】
【実施例１５７】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−（３−メチル）イソオキサゾール−５
−イルメチル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパ
ンアミド、塩酸塩．》ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ
−アダマンタン−１−イル−２−（３−メチル）イソオ
キサゾール−５−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
（実施例１５６で述べた通りに調製）（０．２５ｇ、
０．５６ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で
述べた手法に従い、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）
および塩形成後、標記化合物（０．１０４ｇ、３９％）
をオフホワイトの固形物として得た。 融点 105 - 107℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.82 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.
82 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 7.27 (s, 1 H), 6.05 (s, 1
H), 3.37 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H, J = 14.2Hz), 3.05
- 3.13 (m, 2 H), 2.95 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 2.17
(s, 3 H), 2.00 (br s, 3 H), 1.90 (s, 6 H), 1.61
(s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 410 ([M + 1]+, 100).
【０１６１】
【実施例１５８】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピラジン−２−イルメチル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
二塩酸塩．》反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱し
たことを除いては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−ア
ダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４
−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１
４０Ｂで述べた通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミ
リモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．７８ｍ
ｌ、２．１０ミリモル）の２１重量％溶液および、Ｅｔ
ＯＨ（１ｍｌ）中の２−クロロメチルピラジン（０．３
９６ｇ、３．０８ミリモル）溶液を用い、実施例１４０
Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィ
ー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製
後、遊離塩基の標記化合物（０．１５ｇ、２４％）を薄
茶色泡状物質として得た。遊離塩基の一部（０．０４９
ｇ、０．１１ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたよ
うにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０５
３ｇ、９２％）を薄茶色固形物として得た。 融点75 - 77℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.86 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 8.
59 (dd, 1 H, J = 2.6Hz, J = 1.6 Hz), 8,54 (d, 1 H,
J = 2.6 Hz), 8.52 (d, 1 H,J = 1.4 Hz), 7.92 (d, 2
H,J = 6.6 Hz), 4.08 (q, 2 H,J = 7.1 Hz), 3.51 (AB
q, 2 H, J =13.2 Hz), 3.35 (AB q, 2 H,J = 14.7 H
z), 1.99 (br s, 3 H), 1.84 (s, 6 H),1.59 (s, 3 H),
1.11 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e （相対強度） 449 ([M + 1]+, 100).
【０１６２】
【実施例１５９】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルメチル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−２−プロパンアミド、二塩酸
塩．》ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピラジン−２−イルメチル
−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチル
エステル、（実施例１５８で述べた通りに調製）（０．
１０７ｇ、０．２４ミリモル）の遊離塩基を用い、実施
例１４１で述べた手法に従い、標記化合物（０．０６９
ｇ、６０％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 72 - 74℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.84 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 8.
5 6 (dd, 1 H, J = 2.5Hz, J = 1.5 Hz), 8.52 (d, 1
H,J = 1.5 Hz), 8.49 (d, 1 H,J = 2.6 Hz), 7.97 (d,
2 H,J = 6.6 Hz), 7.32 (s, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 2
H), 3.28 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.15 (d, 1 H, J = 1
2.8 Hz), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 1.99(br s, 3 H), 1.
85 (s , 6 H), 1.59 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・1.5 H2Oから算定した理論値：C, 56.9
1; H, 6.96; N, 11.06.測定値：C, 57.06; H, 7.35; N,
11.01.
【０１６３】
【実施例１６０】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル
−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩
酸塩．》Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プ
ロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル． 新たに作
ったリチウムジイソプロピルアミド（９．４７ｍｌ、
９．４７ミリモル）の１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）
中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、８．６１ミリ
モル）の冷（−７８℃）溶液に加えた。５分後、ＴＨＦ
（７ｍｌ）中のイソシアン酸１−アダマンチル（１．５
３ｇ、８．６１ミリモル）溶液を加え、混合物を室温で
一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配
した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出し
た。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた黄色ろう状固形
物をヘキサンと共にこねて標記化合物（１．５８ｇ、６
２％）を白色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.12 (s, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 9
H), 1.68 (s, 6 H),1.47 (s, 9 H). CIMSm/e （相対強度） 293 ([M + 1]+, 100).
【０１６４】Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−
プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩酸
塩．１tＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル
（０．１０ｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、１tＢｕ
ＯＨ中のＫＯ１tＢｕ（０．４４２ｍｌ、０．４４２ミ
リモル）の１Ｍ溶液を室温で加えた。１０分後、１tＢ
ｕＯＨ（１ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコリル（０．０
４８ｇ、０．３７４ミリモル）溶液を加えた。反応混合
物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。分離した水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％Ｍ
ｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化合物
（０．０１３ｇ、１６％）を透明な油状物質として得
た。遊離塩基を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノ
ール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０１０ｇ、５．
３％）を白色固形物として得た。 融点＞165℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (d, 4 H,J = 6.0 Hz), 7.77
(d, 4 H,J = 5.8 Hz),7.54 (s, 1 H), 3.48 (s, 4 H),
2.02 (br s, 3 H), 5.01 (s, 6 H), 1.62 (s,6 H), 1.2
8 (s, 9 H). CIMSm/e （相対強度） 476 ([M + 1]+, 100).
【０１６５】
【実施例１６１】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二
塩酸塩．》１tＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダ
マンタン−１−イル−３−オキソ−プロパン酸，１，１
−ジメチルエチルエステル（０．５０ｇ、１．７０ミリ
モル）溶液、１tＢｕＯＨ中のＫＯ１tＢｕ（２．２１ｍ
ｌ、２．２１ミリモル）の１Ｍ溶液および１tＢｕＯＨ
（１．５ｍｌ）中の４−クロロメチルピリミジン（０．
２４０ｇ、１．８７ミリモル）溶液を用い、実施例１６
０で述べたのと同じ手法に従った。標記化合物（０．０
３９ｇ、９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点120 - 122℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.06 (d, 2 H,J = 1.1 Hz), 8.
71 (d, 2 H,J = 5.2 Hz), 7.45 (dd, 2 H, J = 5.2 H
z), 3.38 (AB q, 4 H, J = 14.8 Hz), 1.99 (brs, 3
H), 1.85 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H), 1.29 (s, 9 H). CIMSm/e （相対強度） 478 ([M + 1]+, 100).
【０１６６】
【実施例１６２】《３−Ｎ’−アダマンタン−１−イル
−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、二塩酸塩．》Ｔ
ＨＦ中のジメチルアミン（２．３４ｍｌ、４．６８ミリ
モル）の２Ｍ溶液を、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．
４９ｍｌ、４．６８ミリモル）の１．８８Ｍ溶液に０℃
で加えた。５分後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−Ｎ−アダ
マンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリ
ジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル
（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製）（１．００ｇ、
２．２３ミリモル）を滴下し、反応物を室温で攪拌し
た。２０分後、反応物を５％ＨＣｌ（５０ｍｌ）上に注
いだ。４０％ＮａＯＨの添加によりｐＨを７に調整し、
混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。有機層を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残分を、フラシ
ュクロマトグラフィー（４０から１００％アセトン−ヘ
キサン）により精製して標記化合物（遊離塩基）（０．
１７４ｇ、１７％）をオフホワイトの固形物として得
た。遊離塩基を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノ
ール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．１７０ｇ、定量
的）をオフホワイトの固形物として得た。 融点294 - 296℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.78 (d, 4 H, J = 5.8 Hz), 7.
78 (d, 4 H, J = 6.0Hz), 7.57 (s, 1 H), 3.63 (d, 2
H, J = 13.0 Hz), 3.39 (d, 2 H, J = 13.0Hz), 2.91
(s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (br s, 3 H), 1.88
(s, 6 H), 1.59(s, 6 H). CIMSm/e （相対強度） 447 ([M + 1]+, 100).
【０１６７】
【実施例１６３】《２−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ン−４−イル−２−ピリジン−４−メチル−Ｎ−（１，
７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）−ボルニル
アミンから誘導した）》 Ａ．３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イル
メチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−プロ
ピオン酸メチルエステル メタノール（７ｍｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチ
ル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロ
ナミン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．７ミリモ
ル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、
３．７ミリモル）を加え、混合物を、次いで、室温で１
時間攪拌した。塩化４−ピコリル（塩化４−ピコリル塩
酸塩から新たに遊離した遊離塩基０．５３ｇ、４．１ミ
リモル；Aldrich Chemical Co.)を加え、次いで、反応
物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水（そ
れぞれ１５ｍｌ）を加え、混合物を十分振蕩した。分離
した水性部分を、次いで、同容量の新たな酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、真空でオレンジ色の油状物質（１．１６ｇ）
に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めに酢酸エチ
ル、次いでそれぞれ容量で１:４比までのメタノール／
酢酸エチルを用いて溶出）により標記化合物（１２ｍ
ｇ）を油状物質として得た。
【０１６８】Ｂ．２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン
−４−イル−２−ピリジン−４−メチル−Ｎ−（１，
７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）−ボルニル
アミンから誘導した） メタノール（０．５ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル
−２−ピリジン−４−イルメチル−２−（１，７，７−
トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−カル
バモイル）−プロピオン酸メチルエステル（１２ｍｇ、
０．０２７ミリモル）溶液に、水素化硼素ナトリウム
（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応物を、次い
で、室温で１８時間攪拌した。更に８ｍｇ（０．２１ミ
リモル）の水素化硼素ナトリウムを加え、反応物を、最
後の８ｍｇの水素化硼素ナトリウムを加える前に、更に
１８時間攪拌した。最後の１８時間攪拌後、反応物を、
水／塩化メチレン（各１０ｍｌ）の添加により反応停止
した。混合物を５ｍｌずつの塩化メチレンで４回抽出
し、これらを合わせ、同容量の水で抽出し、乾燥し（無
水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して１１ｍｇの残渣を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４
０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メチレン
＝容量で４．９６、溶出中、メタノール濃度を増加して
いき、最後にそれぞれ１：１０を用いて溶出）により、
標記化合物（６ｍｇ）を無色油状物質として得た。 質量スペクトル：m/z 408 (M+).
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１２ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１２ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/495 31/495 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 233/76 Ｃ０７Ｄ 233/76 239/26 239/26 401/06 ２３１ 401/06 ２３１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２４９ ２４９ 405/06 ２１３ 405/06 ２１３ 413/06 ２１３ 413/06 ２１３ (72)発明者 ジェスィス，ヴィトウタス，ジェイ. アメリカ合衆国 06351 コネチカット州 グリスウァルド市 レスター・ロード 289 (72)発明者 ブライト，ジェン，エム. アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 テイラー・アベニュー 329 (72)発明者 ヴィラロボス，アナベラ アメリカ合衆国 06357 コネチカット州 ナイアンティック市 グリーンクリフ・ ドライブ 47 (72)発明者 シーモア，パトリシア，エー. アメリカ合衆国 06382 コネチカット州 アンキャスビル市 ブロードビュー・ド ライブ 23

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物又はこのような化合
    物の薬学的に許容される塩 【化１】 ｛ここで、ｍは、０から４までの整数であり；Ｒ6は、
    ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、
    １−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直
    鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアル
    キルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキ
    ルから選ばれ；ここで、当該（Ｃ3−Ｃ10）シクロアル
    キル及び当該（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アル
    キルは、ヒドロキシ基で任意に置換することができ；こ
    こで、当該アダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    ハロおよびヒドロキシから選ばれる１個から３個の置換
    基で任意に置換することができ；Ｒ3およびＲ4は、ベン
    ジル（ここで、当該ベンジルのフェニル部分は、アミノ
    またはニトロ基で任意に置換することができる）、水
    素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（ここで、Ｈｅｔは、２
    −、３−または４−ピリジニル、フリル、テトラヒドロ
    フリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオ
    キサゾリル、チオフェニルおよびトリアゾリルから選ば
    れる）から選ばれ；Ｒ5は、水素、フェニル−（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ14は、水素、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ベンジルまたはフェニルであ
    り；但し、Ｒ3およびＲ4のうち１つは、Ｈｅｔ−ＣＨ2
    でなければならない｝。
  2. 【請求項２】 Ｒ6が１−アダマンチルまたは２−アダ
    マンチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ6が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ5が水素である、請求項１に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請
    求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
    Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3およびＲ4の一つが、２−または３−
    フリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｎ≡Ｃ）−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3およびＲ4の一つが、１−または２
    −トリアゾリルメチルである、請求項１に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3およびＲ4が、独立にＨｅｔ−ＣＨ
    2から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3およびＲ4の一つが、２−、３−ま
    たは４−ピリジニルメチルである、請求項１に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ6が（Ｃ8−Ｃ30）二環式または三環
    式アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ14が水素である、請求項１に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢
    が関連した記憶障害またはパーキンソン病を治療または
    予防するための医薬組成物であって、このような症状を
    治療または予防するのに効果的である量の請求項１に記
    載の化合物、および薬学的に許容される担体を含んで成
    る前記医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢
    が関連した記憶障害またはパーキンソン病を治療または
    予防するための医薬組成物であって、アセチルコリン放
    出を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合
    物および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬
    組成物。
  17. 【請求項１７】 ヒトにおけるアセチルコリン、ドーパ
    ミンまたはセロトニン放出を増大させることによりその
    治療または予防を達成または容易にすることのできる疾
    患または症状を治療または予防するための医薬組成物で
    あって、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン
    放出を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載の化
    合物および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医
    薬組成物。
  18. 【請求項１８】 ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破
    滅行動疾患、器質性精神病、精神活性化物質乱用疾患、
    気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候
    群、精神***病および人格障害から選ばれる症状を治療
    または予防するための医薬組成物であって、このような
    症状を治療または予防するのに効果的である量の請求項
    １に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含ん
    で成る前記医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破
    滅行動疾患、器質性精神病、精神活性化物質乱用疾患、
    気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候
    群、精神***病および人格障害から選ばれる症状を治療
    または予防するための医薬組成物であって、アセチルコ
    リン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大させるの
    に効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に
    許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢
    が関連した記憶障害またはパーキンソン病の治療または
    予防用医薬組成物であって、アセチルコリン放出を増大
    させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物、アセ
    チルコリンエステラーゼを阻害するのに効果的な量のア
    セチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に許容
    されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで
    成る前記医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破
    滅行動疾患、器質性精神病、精神活性化物質乱用疾患、
    気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候
    群、精神***病および人格障害から選ばれる症状の治療
    または予防用医薬組成物であって、アセチルコリンエス
    テラーゼを阻害するのに効果的な量のアセチルコリンエ
    ステラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩と
    組み合わせて、アセチルコリン放出を増大させるのに効
    果的な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許
    容される担体を含んで成る前記医薬組成物。
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