JPH11171852A - 5-alkoxyamidolevulinic acids or their salt - Google Patents
5-alkoxyamidolevulinic acids or their saltInfo
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- JPH11171852A JPH11171852A JP34272297A JP34272297A JPH11171852A JP H11171852 A JPH11171852 A JP H11171852A JP 34272297 A JP34272297 A JP 34272297A JP 34272297 A JP34272297 A JP 34272297A JP H11171852 A JPH11171852 A JP H11171852A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、除草剤、植物成長
調節剤、腫瘍治療剤として有用な５−アミノレブリン酸
の誘導体であって、動植物に投与もしくは散布された
後、水分の存在下で速やかに加水分解されて５−アミノ
レブリン酸を生成する５−アルコキシアミドレブリン酸
類に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a derivative of 5-aminolevulinic acid which is useful as a herbicide, a plant growth regulator, or a therapeutic agent for tumors. And a 5-alkoxyamidolevulinic acid which is hydrolyzed to yield 5-aminolevulinic acid.
【０００２】[0002]
【従来の技術】５ーアミノレブリン酸は、使用方法によ
って種々の生理活性を示す一方、毒性や残留性が低い安
全な物質であることから、有用なアミノ酸と考えられ、
特表昭６１−５０２８１４号、Enzyme Microb. Tchno
l., 6, 390-401(1984)には除草剤として、特開平４−３
３８３０５号では植物成長調節剤として、また、The La
ncet, 342, 147-148(1993)では腫瘍治療剤として有用で
ある事が示されている。2. Description of the Related Art 5-Aminolevulinic acid is considered to be a useful amino acid because it exhibits various physiological activities depending on the method of use and is a safe substance with low toxicity and low persistence.
JP-T-61-502814, Enzyme Microb. Tchno
l, 6, 390-401 (1984), as a herbicide,
No. 38305, as a plant growth regulator, The La
Ncet, 342, 147-148 (1993) shows that it is useful as a therapeutic agent for tumors.
【０００３】５−アミノレブリン酸の遊離体は、単離が
困難な不安定な物質であるため、上記報告は塩酸塩の水
溶液を用いた場合のものである。Since the free form of 5-aminolevulinic acid is an unstable substance that is difficult to isolate, the above report is based on the use of an aqueous solution of a hydrochloride.
【０００４】しかしながら、５−アミノレブリン酸の塩
酸塩は極めて油溶性の低い物質であるため、動植物へ投
与又は散布した場合、動植物体内への吸収が十分でない
という欠点を有していた。すなわち、動物の皮膚の脂肪
によって該塩酸塩の体内への吸収が阻害されたり、降雨
や散水等により植物に散布された該塩酸塩が容易に流亡
してしまうという問題点を有していた。However, since 5-aminolevulinic acid hydrochloride is a substance having extremely low oil solubility, it has a drawback that when it is administered to or spread on animals and plants, absorption into animals and plants is not sufficient. That is, there is a problem that the absorption of the hydrochloride into the body is inhibited by the fat of the skin of the animal, and the hydrochloride sprayed on the plant is easily run off by rainfall or watering.
【０００５】また、当該塩酸塩水溶液はｐＨ＝３程度の
強酸性であるため希塩酸溶液様の取り扱いが必要である
といった欠点も有しており、このため、薬剤としての実
用性を考慮すると、油溶性の向上とともに酸性度の低減
が求められいた。Further, the aqueous solution of the hydrochloride has a drawback that it must be handled like a dilute hydrochloric acid solution because it is strongly acidic at about pH = 3. It has been required to reduce the acidity as well as improve the solubility.
【０００６】油溶性改善のための一般的な方法として
は、たとえば農業用途においては、展着剤と称される第
３物質（界面活性剤の水溶液からなる）の添加による方
法があり、また、医療用途においては、特開平８−１７
５９８６号に軟膏剤とする方法が挙げられる。As a general method for improving oil solubility, for example, in agricultural applications, there is a method by adding a third substance (consisting of an aqueous solution of a surfactant) called a spreading agent. For medical use, see JP-A-8-17
No. 5986 discloses a method for preparing an ointment.
【０００７】しかしながら、これらの方法はいずれも当
該化合物を対象生物の外表面に付着、保持せしめる効果
を有するものの、５−アミノレブリン酸塩酸塩自体の性
質には何らの変化はなく、塩酸由来の酸性度の高さや、
生体内への移行性に関しては画期的な効果が期待できな
いものであった。[0007] However, although these methods all have the effect of attaching and retaining the compound on the outer surface of the target organism, the properties of 5-aminolevulinic acid hydrochloride itself do not change at all, and the acid derived from hydrochloric acid is not affected. High degree,
No epoch-making effect could be expected for transferability into the living body.
【０００８】５−アミノレブリン酸塩酸塩の化学構造か
らは、塩酸成分こそが５−アミノレブリン酸塩酸塩の水
溶性の高さ、油溶性の低さといった好ましくない物性の
主因と考えられるが、アルカリ水溶液等を用いて塩酸成
分を中和し、遊離体とすると、きわめて不安定な物質と
なり、数時間から数日間で完全に分解する。このため、
化学構造の変換による課題解決のためには、塩酸成分の
除去とともに塩酸塩と同程度の安定性の付与が求めら
れ、かつ、生理活性発揮のため加水分解等により５−ア
ミノレブリン酸を再生する必要があるといった相反する
２種の機能を備える改良が必要であった。From the chemical structure of 5-aminolevulinic acid hydrochloride, it is considered that the hydrochloric acid component is the main cause of undesirable physical properties such as high water solubility and low oil solubility of 5-aminolevulinic acid hydrochloride. If the hydrochloric acid component is neutralized to give a free form by using, for example, it becomes an extremely unstable substance, which is completely decomposed in several hours to several days. For this reason,
In order to solve the problem by converting the chemical structure, it is necessary to remove the hydrochloric acid component and to provide the same degree of stability as the hydrochloride salt, and it is necessary to regenerate 5-aminolevulinic acid by hydrolysis or the like to exert physiological activity There was a need for an improvement with two contradictory functions such as
【０００９】５−アミノレブリン酸自体を化学的に修飾
して油溶性を向上させる方法としては、たとえばカルボ
キシル基をエステル結合を介して修飾し、長鎖アルキル
基のごとき親油性骨格を導入する方法が考えられる。こ
の方法では、化合物自体の油溶性が向上する可能性があ
り、生体に散布、投与した場合に生体内部への移行性が
向上する可能性が予測される。しかしながらこの方法で
は、アミノ基塩酸塩に由来する化合物としての酸性度に
変化はなく、問題の一端を解決するにとどまるものであ
る。これに対して、アミノ基の修飾で親油性骨格の導入
を行うには、高級脂肪酸アミドとする方法が考えられる
が、この場合、塩酸塩に由来する酸性度と油溶性の課題
が解決されるものの、アミド結合の加水分解性はエステ
ルよりもはるかに低く、酸加水分解のごとき人為的操作
なしに当該物質が５−アミノレブリン酸に再生する可能
性はほとんどない。従ってこのようなものを生体に適用
しても実効が期待できない。As a method for improving the oil solubility by chemically modifying 5-aminolevulinic acid itself, for example, a method in which a carboxyl group is modified via an ester bond to introduce a lipophilic skeleton such as a long-chain alkyl group. Conceivable. In this method, there is a possibility that the oil solubility of the compound itself is improved, and it is predicted that when the compound is sprayed and administered to a living body, the transferability into the living body is improved. However, in this method, there is no change in the acidity of the compound derived from the amino group hydrochloride, and only a part of the problem is solved. On the other hand, in order to introduce a lipophilic skeleton by modifying an amino group, a method of using a higher fatty acid amide can be considered, but in this case, the problems of acidity and oil solubility derived from hydrochloride are solved. However, the hydrolyzability of the amide bond is much lower than that of the ester, and there is little possibility that the substance can be regenerated to 5-aminolevulinic acid without artificial manipulation such as acid hydrolysis. Therefore, even if such a substance is applied to a living body, it cannot be expected to be effective.
【００１０】[0010]
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、油溶性が高く、塩酸塩の如く強酸性でなく、かつ容
易に加水分解されて、遊離の５−アミノレブリン酸を生
じ、生体への効果が高い５−アミノレブリン酸誘導体を
提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, an object of the present invention is to provide highly oil-soluble, not strongly acidic hydrochloride and easily hydrolyzed to give free 5-aminolevulinic acid, It is to provide a 5-aminolevulinic acid derivative having a high effect.
【００１１】[0011]
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者は鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表され
る５−アルコキシアミドレブリン酸類が、油溶性を示
し、強酸性でなく、かつ弱酸性から弱塩基性までの穏和
な条件下で加水分解されて遊離の５−アミノレブリン酸
を生じることを見出し本発明を完成した。Means for Solving the Problems In view of this situation, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that 5-alkoxyamidolevulinic acids represented by the following general formula (1) show oil solubility and are strongly acidic. However, the present invention has been found to produce free 5-aminolevulinic acid by hydrolysis under mild conditions of weak acidity to weak basicity.
【００１２】すなわち本発明は、次の一般式（１）That is, the present invention provides the following general formula (1)
【００１３】[0013]
【化２】R-OCONHCH2COCH2CH2COOH （１）Embedded image R-OCONHCH 2 COCH 2 CH 2 COOH (1)
【００１４】〔式中、Ｒは炭素数１〜２４の直鎖又は分
岐鎖のアルキル又はアルケニル基を示す〕で表される５
−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩を提供する
ものである。Wherein R represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 24 carbon atoms.
-Alkoxyamidolevulinic acids or salts thereof.
【００１５】[0015]
【発明の実施の形態】一般式（１）中、Ｒは炭素数１〜
２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基であ
り、このようなアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、直鎖又は分岐鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニルデシル、ウンデシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、
ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル基が
挙げられる。またアルケニル基としては、ビニル基、１
−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基直鎖又は分岐鎖のペンテニル、ヘキセニル、ヘプ
テニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニ
ル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペン
タデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタ
デセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、
ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル基等が挙げ
られる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the general formula (1), R represents 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl or alkenyl groups, such alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl,
i-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, n-hexyl group, linear or branched pentyl, hexyl, heptyl,
Octyl, nonyldecyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl,
Heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl,
Henicosyl, docosyl, tricosyl, tetracosyl groups. Examples of the alkenyl group include a vinyl group, 1
-Propenyl group, allyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group linear or branched pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, Nonadecenyl, icosenyl, henicocenyl,
Docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl groups and the like.
【００１６】Ｒで示される基の炭素数は、油溶性の面か
らは２〜２４の範囲が好ましく、特に２〜２４の範囲が
好ましい。一方、加水分解性の面から、その炭素数は２
〜１２が好ましい。また、原料の入手の容易さからは、
炭素数２〜６のものが好ましい。以上を総合的に判断す
ると、基Ｒの炭素数は２〜２４が好ましく、特に２〜１
２が好ましく、更に２〜６が好ましい。The carbon number of the group represented by R is preferably in the range of 2 to 24, particularly preferably 2 to 24 from the viewpoint of oil solubility. On the other hand, the number of carbon atoms is 2
To 12 are preferred. Also, from the availability of raw materials,
Those having 2 to 6 carbon atoms are preferred. Judging comprehensively from the above, the group R preferably has 2 to 24 carbon atoms, and particularly preferably has 2 to 1 carbon atoms.
2 is preferable, and 2 to 6 are more preferable.
【００１７】本発明化合物（１）の合成法は特に制限さ
れず、例えば基Ｒとなるアルコールのクロロ炭酸エステ
ルと５−アミノレブリン酸塩酸塩とを塩基の存在下反応
させる方法が挙げられる。具体的には、次に示す方法に
より行うことが好ましい。The method for synthesizing the compound (1) of the present invention is not particularly limited, and includes, for example, a method of reacting a chlorocarbonate of an alcohol as the group R with 5-aminolevulinic acid hydrochloride in the presence of a base. Specifically, it is preferable to carry out by the following method.
【００１８】まず、アルコールと二塩化カルボニルから
のクロロ炭酸エステルを合成する。具体的には、二塩化
カルボニルをエーテル等の非プロトン性有機溶媒に飽和
させ、ここにアルコール又はアルコールの非プロトン性
有機溶媒溶液を氷冷下に滴下すれば良い。この方法では
生成物としてクロロ炭酸エステルと炭酸ジエステルの混
合物が得られるので、減圧蒸留によってこれを分離す
る。なお、クロロ炭酸エステルは市販のものを入手して
もよい。First, a chlorocarbonate ester is synthesized from an alcohol and carbonyl dichloride. Specifically, the carbonyl dichloride may be saturated with an aprotic organic solvent such as ether, and an alcohol or an aprotic organic solvent solution of the alcohol may be added dropwise under ice cooling. In this method, a mixture of chlorocarbonate and carbonic diester is obtained as a product, which is separated by distillation under reduced pressure. The chlorocarbonate may be obtained from a commercial source.
【００１９】次に、５−アミノレブリン酸塩酸塩水溶液
を炭酸ナトリウム等の塩基で中和させ、ここにクロロ炭
酸エステルの有機溶媒溶液を加える。ここで用いる有機
溶媒は、非プロトン性で水溶性の無いものが好ましく、
例えばエーテル、酢酸エステル類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が好ましい。このとき、好適な反応温度は
０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜３０℃である。反
応させる原料物質の量は、５−アミノレブリン酸１モル
あたり、クロロ炭酸エステル１．５〜３．５等量が好ま
しく、更に好ましくは２〜３等量である。反応の進行と
ともに水層にあった５−アミノレブリン酸は順次５−ア
ルコキシアミドレブリン酸類となって有機溶媒層に移行
するので、反応終了は有機層の薄層クロマトグラフ分析
等で容易に観察できる。反応終了後は、有機溶媒層を分
離して水洗し、乾燥、溶媒留去を行うことで粗生成物を
得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて
再結晶等の精製を行うことで、純粋な５−アルコキシア
ミドレブリン酸類とすることができる。Next, the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride is neutralized with a base such as sodium carbonate, and an organic solvent solution of chlorocarbonate is added thereto. The organic solvent used here is preferably aprotic and non-water-soluble,
For example, ether, acetates, dichloromethane, chloroform and the like are preferable. At this time, a suitable reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, more preferably 0 ° C to 30 ° C. The amount of the starting material to be reacted is preferably 1.5 to 3.5 equivalents, more preferably 2 to 3 equivalents, per mol of 5-aminolevulinic acid. As the reaction progresses, 5-aminolevulinic acid in the aqueous layer is successively converted into 5-alkoxyamidolevulinic acids and transferred to the organic solvent layer, so that the completion of the reaction can be easily observed by thin-layer chromatography analysis of the organic layer. After completion of the reaction, the organic solvent layer is separated, washed with water, dried and evaporated to obtain a crude product. The obtained crude product can be purified to a pure 5-alkoxyamidolevulinic acid by performing purification such as recrystallization as necessary.
【００２０】[0020]
【発明の効果】本発明の５−アルコキシアミドレブリン
酸類は、適度に安定であり、強酸性を示さず、油溶性が
あり、かつ穏和な条件下で加水分解されて５−アミノレ
ブリン酸を生成（再生）する事から、取扱いが容易で、
生体への吸収が良く、かつ５−アミノレブリン酸の生理
活性を十分発現する。この結果、従来種々の用途が提案
されながら実用化されなかった５−アミノレブリン酸類
の実用化が可能となる。The 5-alkoxyamidolevulinic acids of the present invention are moderately stable, do not show strong acidity, are oil-soluble, and are hydrolyzed under mild conditions to produce 5-aminolevulinic acid ( Playback), it is easy to handle,
It has good absorption into the living body and sufficiently expresses the physiological activity of 5-aminolevulinic acid. As a result, it is possible to commercialize 5-aminolevulinic acids that have not been put to practical use although various uses have been proposed.
【００２１】[0021]
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、これらは本発明を制限するものではない。The present invention will be described below in detail with reference to examples, but these examples do not limit the present invention.
【００２２】実施例１ ５−アミノレブリン酸５００ｍｇと炭酸水素ナトリウム
６００ｍｇを水５ｍｌに溶解させ、これにジエチルエー
テル５ｍｌとクロロ炭酸ヘキシル０．５ｍｌを加えて室
温で６時間撹拌した。水層を分取し、エーテルで２回洗
浄したのち、３Ｍ塩酸を加えてｐＨ１〜２の酸性とし、
ここから酢酸エチルで酸性有機物を抽出した。抽出物
（酢酸エチル溶液）に、無水硫酸マグネシウム５００ｍ
ｇを加えて脱水したのち、これをろ過して、ろ液を濃縮
乾固して淡黄色固体７００ｍｇを得た。この固体を酢酸
エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶して５−ヘキシル
オキシアミドレブリン酸４６３ｍｇを得た（収率６０
％）。生成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。1Ｈ
−ＮＭＲのピークとＩＲのピークを以下に示す。Example 1 5-Aminolevulinic acid (500 mg) and sodium hydrogen carbonate (600 mg) were dissolved in water (5 ml), and diethyl ether (5 ml) and hexyl chlorocarbonate (0.5 ml) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 6 hours. The aqueous layer was separated, washed twice with ether, and acidified to pH 1-2 by adding 3M hydrochloric acid.
From this, acidic organic substances were extracted with ethyl acetate. Add 500 g of anhydrous magnesium sulfate to the extract (ethyl acetate solution).
After adding g to dehydrate, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to obtain 700 mg of a pale yellow solid. This solid was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to obtain 463 mg of 5-hexyloxyamidolevulinic acid (yield: 60).
%). The production was confirmed by 1 H-NMR and IR. 1 H
-The peak of NMR and the peak of IR are shown below.
【００２３】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．２２ ：−ＣＨ3 （３Ｈ，ｂｒ−ｔ） ２．６１〜２．９７ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） １．３０〜２．００ ：−（ＣＨ2）4− （８Ｈ，ｂｒ） ４．０５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｍ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR δ (ppm) CDCl 3 400 MHz 1.22: —CH 3 (3H, br-t) 2.61 to 2.97: —CH 2 —CH 2 —COOH (4H, br) 1 .30~2.00 :-( CH 2) 4 - ( 8H, br) 4.05: -CH 2 -O- (2H, m) 4.30: -NH- CH 2 - (2H, m)
【００２４】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨIR cm -1 Nujol method 1730: C = O 3250: NH
【００２５】得られた５−ヘキシルオキシアミドレブリ
ン酸１００ｍｇを水２０ｍｌに溶解させ、これに炭酸水
素ナトリウム３００ｍｇを加え、空気雰囲気下２５℃で
攪拌した。３０分後にこの溶液を順相シリカゲル薄層ク
ロマトグラフ分析（メルク社ＴＬＣ ｐｌａｔｅｓ Ｓ
ｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４ コード１０７５１
５、展開溶媒：n-ブタノール／酢酸／水 １２／３／５
ｖｏｌ、スポット検出：ヨウ素吸着法）に付したところ
５−ヘキシルオキシアミドレブリン酸（Ｒｆ：０．８）
と５−アミノレブリン酸（Ｒｆ：０．３）のスポットサ
イズは同一であった。１時間後、この溶液を同様に順相
シリカゲル薄層クロマトグラフ分析したところ、５−ヘ
キシルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５ーアミ
ノレブリン酸のスポットのみが検出された。100 mg of the obtained 5-hexyloxyamidolevulinic acid was dissolved in 20 ml of water, and 300 mg of sodium hydrogen carbonate was added thereto, followed by stirring at 25 ° C. in an air atmosphere. After 30 minutes, the solution was analyzed by normal-phase silica gel thin-layer chromatography (Merck TLC plates S).
ilica gel 60F254 cord 10751
5. Developing solvent: n-butanol / acetic acid / water 12/3/5
vol, spot detection: iodine adsorption method), and 5-hexyloxyamidolevulinic acid (Rf: 0.8)
And the spot size of 5-aminolevulinic acid (Rf: 0.3) were the same. One hour later, this solution was similarly subjected to normal-phase silica gel thin-layer chromatography analysis. As a result, 5-hexyloxyamidolevulinic acid was not detected, and only 5-aminolevulinic acid spots were detected.
【００２６】実施例２ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸エチルを用い
た以外、実施例１と同様に実施した（収率５５％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out except that ethyl chlorocarbonate was used instead of hexyl chlorocarbonate (yield: 55%). The production was confirmed by 1 H-NMR and IR. The peaks are shown below.
【００２７】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．２５ ：−ＣＨ3 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ２．６０〜２．８５ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） ４．１５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR δ (ppm) CDCl 3 400 MHz 1.25: —CH 3 (3H, t, J = 8.0 Hz) 2.60 to 2.85: —CH 2 —CH 2 —COOH (4H , br) 4.15: -CH 2 -O- (2H, q, J = 8.0Hz) 4.30: -NH- CH 2 - (2H, m)
【００２８】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨIR cm -1 Nujol method 1730: C = O 3250: NH
【００２９】得られた５−エチルオキシアミドレブリン
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。The obtained 5-ethyloxyamidolevulinic acid was subjected to the same hydrolysis test as in Example 1.
No 5-ethyloxyamidolevulinic acid was detected in normal-phase silica gel thin-layer chromatographic analysis after 0 minutes.
Only spots of -aminolevulinic acid were detected.
【００３０】実施例３ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸イソプロピル
を用いた以外、実施例１と同様に実施した（収率５８
％）。生成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピ
ークを以下に示す。Example 3 The same procedure was performed as in Example 1 except that isopropyl chlorocarbonate was used instead of hexyl chlorocarbonate (yield: 58).
%). The production was confirmed by 1 H-NMR and IR. The peaks are shown below.
【００３１】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．２２ ：−ＣＨ3 （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ２．６５〜２．９５ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） ４．９５ ：−ＣＨ− （１Ｈ，ｍ） ４．０５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｍ） ４．２１ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｂｒ−ｄ） 1 H-NMR δ (ppm) CDCl 3 400 MHz 1.22: -CH 3 (6H, d, J = 8.1 Hz) 2.65-2.95: -CH 2 -CH 2 -COOH (4H , br) 4.95: -CH- (1H , m) 4.05: -CH 2 -O- (2H, m) 4.21: -NH- CH 2 - (2H, br-d)
【００３２】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨIR cm -1 Nujol method 1730: C = O 3250: NH
【００３３】得られた５−イソプロピルオキシアミドレ
ブリン酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したとこ
ろ、３０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析
において５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出され
ず、５ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出され
た。When the obtained 5-isopropyloxyamidolevulinic acid was subjected to the same hydrolysis test as in Example 1, 5-ethyloxyamidolevulinic acid was detected by normal-phase silica gel thin-layer chromatography after 30 minutes. However, only 5-aminolevulinic acid spots were detected.
【００３４】実施例４ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸メチルを用い
た以外、実施例１と同様に実施した（収率５３％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。Example 4 The same operation as in Example 1 was carried out except that methyl chlorocarbonate was used instead of hexyl chlorocarbonate (yield: 53%). The production was confirmed by 1 H-NMR and IR. The peaks are shown below.
【００３５】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ ２．６４〜３．００ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） ４．８５ ：−ＣＨ3−Ｏ− （３Ｈ，ｓ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｂｒ） 1 H-NMR δ (ppm) CDCl 3 400 MHz 2.64 to 3.00: —CH 2 —CH 2 —COOH (4H, br) 4.85: —CH 3 —O— (3H, s) 4.30: -NH- CH 2 - (2H , br)
【００３６】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨIR cm -1 Nujol method 1730: C = O 3250: NH
【００３７】得られた５−メチルオキシアミドレブリン
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。The obtained 5-methyloxyamidolevulinic acid was subjected to the same hydrolysis test as in Example 1.
No 5-ethyloxyamidolevulinic acid was detected in normal-phase silica gel thin-layer chromatographic analysis after 0 minutes.
Only spots of -aminolevulinic acid were detected.
【００３８】実施例５ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸ブチルを用い
た以外、実施例１と同様に実施した（収率６２％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。Example 5 The procedure of Example 1 was repeated, except that butyl chlorocarbonate was used instead of hexyl chlorocarbonate (yield: 62%). The production was confirmed by 1 H-NMR and IR. The peaks are shown below.
【００３９】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．３１ ：−ＣＨ3 （３Ｈ，ｂｒ−ｔ） ２．６１〜３．００ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） １．１０〜２．００ ：−（ＣＨ2）2− （４Ｈ，ｂｒ） ４．０５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｍ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2− （２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR δ (ppm) CDCl 3 400 MHz 1.31: —CH 3 (3H, br-t) 2.61 to 3.00: —CH 2 —CH 2 —COOH (4H, br) 1 .10~2.00 :-( CH 2) 2 - ( 4H, br) 4.05: -CH 2 -O- (2H, m) 4.30: -NH-CH 2 - (2H, m)
【００４０】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨIR cm -1 Nujol method 1730: C = O 3250: NH
【００４１】得られた５−ブチルオキシアミドレブリン
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。The obtained 5-butyloxyamidolevulinic acid was subjected to the same hydrolysis test as in Example 1.
No 5-ethyloxyamidolevulinic acid was detected in normal-phase silica gel thin-layer chromatographic analysis after 0 minutes.
Only spots of -aminolevulinic acid were detected.
【００４２】比較例１ ５−アセトアミドレブリン酸を実施例１と同様の方法で
加水分解試験に付したところ、３０分後の順相シリカゲ
ル薄層クロマトグラフ分析において加水分解物である５
−アミノレブリン酸は検出されず、５−アセトアミドレ
ブリン酸のスポットのみが検出された。COMPARATIVE EXAMPLE 1 When 5-acetamidolevulinic acid was subjected to a hydrolysis test in the same manner as in Example 1, 30 minutes later, 5 minutes as a hydrolyzate in normal-phase silica gel thin-layer chromatography analysis.
-Aminolevulinic acid was not detected, and only 5-acetamidolevulinic acid spot was detected.
【００４３】比較例２ 市販の５−アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩を実
施例１と同様の方法で加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て、５−アミノレブリン酸メチルエステル（Ｒｆ：０．
６）と５−アミノレブリン酸（Ｒｆ：０．３）のスポッ
トサイズは同一であった。１時間後、この溶液を同様に
順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析したところ、５
−アミノレブリン酸メチルエステルは検出されず、５−
アミノレブリン酸のスポットのみが検出された。Comparative Example 2 A commercially available 5-aminolevulinic acid methyl ester hydrochloride was subjected to a hydrolysis test in the same manner as in Example 1.
After 0 minutes, normal phase silica gel thin layer chromatography analysis showed that 5-aminolevulinic acid methyl ester (Rf: 0.
The spot sizes of 6) and 5-aminolevulinic acid (Rf: 0.3) were the same. One hour later, this solution was similarly subjected to normal-phase silica gel thin-layer chromatographic analysis.
-Aminolevulinic acid methyl ester was not detected,
Only aminolevulinic acid spots were detected.
【００４４】試験例１ 実施例及び比較例の化合物及び５−アミノレブリン酸塩
酸塩を０．１mol／ｌの水溶液としたときのｐＨを表１
に、各種有機溶媒への溶解性を表２及び表３に示す。Test Example 1 The pH of each of the compounds of Examples and Comparative Examples and 5-aminolevulinic acid hydrochloride in a 0.1 mol / l aqueous solution was shown in Table 1.
Tables 2 and 3 show the solubility in various organic solvents.
【００４５】[0045]
【表１】 [Table 1]
【００４６】[0046]
【表２】 [Table 2]
【００４７】[0047]
【表３】 [Table 3]
【００４８】以上の結果から、本発明の５−アルコキシ
アミドレブリン酸類は、塩酸成分を含まないアミド誘導
体でありながらエステルと同様の加水分解性を有し、５
−アミノレブリン酸を生成することは明らかである。一
方、油溶性を高めるために行われていた単純なエステル
化、アミド化を行った手法で得られる比較例記載の化合
物では油溶性は高まるものの、比較例２のメチルエステ
ルにおいてはアミン塩酸塩の影響で発現する化合物自体
の好ましくない物性である強酸性が回避できないことが
わかる（表１参照）。また、比較例１のアセトアミドは
塩酸が排除された中性で油溶性の改善された誘導体では
あるものの、加水分解性試験の結果から明らかなよう
に、水の存在下でも容易には５−アミノレブリン酸へと
誘導（復元）されないため、５−アミノレブリン酸の有
する生理活性を利用する用途分野での使用は困難であ
る。これに対して、本発明の５−アルコキシアミドレブ
リン酸類は、中性かつ油溶性に優れ、加水分解によって
容易に５−アミノレブリン酸へと誘導（復元）されるた
め、５−アミノレブリン酸の生理活性を利用する様々な
応用分野での利用が、遊離の５−アミノレブリン酸以上
に容易である。また、塩酸塩でないため、強酸性ではな
くなっており、取扱いも便利である。From the above results, the 5-alkoxyamidolevulinic acid of the present invention is an amide derivative containing no hydrochloric acid component, but has the same hydrolyzability as that of the ester.
It is clear that it produces -aminolevulinic acid. On the other hand, although the compound described in the comparative example obtained by a simple esterification and amidation method which has been performed to enhance the oil solubility has an increased oil solubility, the methyl ester of the comparative example 2 has an amine hydrochloride. It can be seen that the strong acidity which is an undesirable physical property of the compound itself exerted by the influence cannot be avoided (see Table 1). Further, although the acetamide of Comparative Example 1 is a neutral and oil-soluble derivative from which hydrochloric acid has been eliminated, as is evident from the results of the hydrolysis test, 5-aminolevulin is easily obtained even in the presence of water. Since it is not induced (restored) to an acid, it is difficult to use 5-aminolevulinic acid in a field of application that utilizes the physiological activity of 5-aminolevulinic acid. In contrast, the 5-alkoxyamidolevulinic acids of the present invention are neutral and excellent in oil solubility, and are easily induced (restored) into 5-aminolevulinic acid by hydrolysis. Is easier to use in various applications than is free 5-aminolevulinic acid. In addition, since it is not a hydrochloride, it is not strongly acidic, and handling is convenient.
Claims (2)
ル又はアルケニル基を示す〕で表される５−アルコキシ
アミドレブリン酸類又はその塩。1. A compound represented by the general formula (1): R-OCONHCH 2 COCH 2 CH 2 COOH (1) wherein R represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 24 carbon atoms. 5-alkoxyamidolevulinic acids or salts thereof.
アルキル基である請求項１記載の５−アルコキシアミド
レブリン酸類又はその塩。2. The 5-alkoxyamidolevulinic acid or a salt thereof according to claim 1, wherein R is a linear or branched alkyl group having 2 to 12 carbon atoms.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34272297A JPH11171852A (en) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | 5-alkoxyamidolevulinic acids or their salt |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171852A true JPH11171852A (en) | 1999-06-29 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34272297A Pending JPH11171852A (en) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | 5-alkoxyamidolevulinic acids or their salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11171852A (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003011275A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Swine growth promoters and method of promoting swine growth |
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| US9645154B2 (en) | 2010-12-24 | 2017-05-09 | Arkray, Inc. | Method for detecting cancer cell |
-
1997
- 1997-12-12 JP JP34272297A patent/JPH11171852A/en active Pending
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