JPH11171786A - ペプチドを有効成分として含有する向精神薬 - Google Patents
ペプチドを有効成分として含有する向精神薬Info
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- JPH11171786A JPH11171786A JP9362814A JP36281497A JPH11171786A JP H11171786 A JPH11171786 A JP H11171786A JP 9362814 A JP9362814 A JP 9362814A JP 36281497 A JP36281497 A JP 36281497A JP H11171786 A JPH11171786 A JP H11171786A
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Abstract
提供する。 【解決手段】下記一般式(I) A−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−B
(I) (式中,Aは、pGlu又はHを表し、そしてBはNH
2 又はOHを表す)で表されるペプチド又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有する抗不安薬並
びに抗うつ薬。
Description
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する向
精神薬に関し、詳細には次の一般式(I)、 A−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−B (I) (式中,Aは、pGlu又はHを表し、そしてBはNH
2 又はOHを表す) で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗不安薬、並びにこのペプ
チド又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有する抗うつ薬に関する。
化酵素(MAO)阻害薬、そしてアミトリプチリン、イ
ミプラミンなどの三環系抗うつ薬、ミアンセリン、マプ
ロチリンなどの四環系抗うつ薬などが開発され、最近で
はフルオキセチン、サ−トラリン、パロキセチンなどの
セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)が開発されて
きている。これら既存の抗うつ薬のうち、MAO阻害薬
においては、肝障害、過度の興奮作用、中毒性精神異
常、不眠、起立性低血圧、めまい、耳鳴り、便秘などの
副作用が知られており、三環系抗うつ薬では頻度の高い
副作用として抗コリン作用からくるもので、口褐、頻
脈、起立性低血圧、めまい、眼調節障害などが知られて
いる。
チゾラム、ロフラゼブ酸エチル、クロチアゼパム、トフ
ィソパムなどのベンゾジアゼピン(BZ)系とクエン酸
タンドスピロンなどの非BZ系が知られている。このう
ちBZ系の抗不安薬の副作用としては、運動機能の抑
制、アルコールなどとの相互作用、認知機能への影響
(物忘れ)、筋弛緩作用、鎮静、傾眠、脱力感などが知
られている。従って、副作用の軽減された新規な抗うつ
薬、抗不安薬の開発が求められている。
学習行動促進作用もしくは学習障害改善作用を有し、抗
痴呆剤として有用であることは知られている。(特公平
8−26069) そして上記式(II)で表されるペプチド及びその薬理学
的に許容される塩、並びにアルギニン・バソプレシン
(AVP(1−9))及びその脳内活性代謝物である
[pGlu4 ,Cyt6 ]AVP(4−9)について、
これらのペプチド又はその薬理学的に許容される塩と抗
不安作用や抗うつ作用との関係について明確に述べられ
た文献等は知られていない。
(II)で表されるペプチド及びその薬理学的に許容され
る塩に関する更なる薬理作用に関する研究を進めた結
果、従来の抗うつ薬、抗不安薬とは構造が全く異なるに
もかかわらず上記のペプチド及びその薬理学的に許容さ
れる塩が抗不安作用、抗うつ作用といった向精神作用を
有することを見いだし本発明を完成した。
式(I)、 A−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−B (I) (式中、AはpGlu又はHを表し、そしてBはNH2
又はOHを表す) で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗不安薬に関する。また、
本発明は次式(II)、 pGlu−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 (II) で表されるペプチド又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する抗不安薬に関する。また、本発
明は次の一般式(I)、 A−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−B (I) (式中,Aは、pGlu又はHを表し、そしてBはNH
2 又はOHを表す) で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。さらに
また、本発明は次式(II)、 pGlu−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 (II) で表されるペプチド又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
で示す。又、各アミノ酸の光学配置はL−型である。 pGlu:ピログルタミン酸 Asn:アスパラギン Ser:セリン Pro:プロリン Arg:アルギニン Gly:グリシン
で表されるペプチド及びそれらの薬理学的に許容される
塩は、特公平8−26069記載の方法等により得るこ
とができる。上記一般式(I)で表されるペプチドの薬
理学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
が挙げられ、酸付加塩としては、たとえば酢酸、塩酸、
クエン酸、メタンスルホン酸等との塩、そして塩基性塩
としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチルアミ
ン塩等が挙げられる。
ド又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する製剤が、抗不安薬あるいは抗うつ薬として有
用であることは以下の薬理実験から明らかになった。ま
ず、本発明の有効成分である次式(II)、 pGlu−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−
NH2 で表されるペプチドの酢酸塩の抗不安作用は、ddY系
マウスを用いた高架式十字型迷路法により明らかになっ
た。即ち、上記の式(II)で表されるペプチドの酢酸塩
が公知の抗不安薬であるジアゼパムと比較して1/1,
000〜1/5,000の用量で抗不安作用を示し、上
記の式(II)で表されるペプチド又はその薬理学的に許
容される塩を含む本発明製剤が抗不安薬として有用であ
ることが判明した。
(II)で表されるペプチドの酢酸塩の抗うつ作用は、d
dY系マウスを用いた強制水泳法により明らかになっ
た。即ち、上記の式(II)で表されるペプチドの酢酸塩
は公知の抗うつ薬であるアミトリプチリンと比較して1
/500,000の用量でより持続性をもった抗うつ作
用を示し、上記の式(II)で表されるペプチド又はその
薬理学的に許容される塩を含む本発明製剤が抗うつ薬と
して有用であることが判明した。
で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩は一般的に非経口的に投与(例:静脈又は皮下注射、
脳室内又は脊髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与)される
が、場合によっては経口投与されることもある。剤型と
しては、例えば、注射剤、点鼻剤、坐剤、錠剤、散剤等
が挙げられる。非経口投与製剤で注射剤の場合、注射用
蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等を用いて調整するこ
とができる。またマンニトール、ソルビトール等の添加
剤を添加して凍結乾燥アンプルとして使用時に溶解する
こともできる。
で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩を成人に投与する場合、一般には1日当たり0.1n
g〜1mgである。非経口投与及び経鼻投与では、0.
1ng〜100μgが好ましく、また経口投与及び直腸
投与では非経口投与の10〜100倍投与することが好
ましいが、年齢、人種、症状等により増減することがで
きる。
く説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。 実施例1 製剤例(注射剤) 注射用蒸留水100ml中に、pGlu−Asn−Se
r−Pro−Arg−Gly−NH2 の酢酸塩0.1m
g、および塩化ナトリウム0.9gを含有させ、pHを
水酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を
調整した。これを細菌濾過後1mlアンプルに充填、閉
加熱滅菌して注射剤を製造した。
r−Pro−Arg−Gly−NH2 の酢酸塩5mg、
およびD−マンニット5gを含有させ、pHをリン酸緩
衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調整した。こ
れを細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分中した後、凍結
乾燥を行い、凍結乾燥注射剤を製造した。
路法で行った。この装置は各2本のオープン・アーム
(open arm)とエンクローズド・アーム(en
closed arm)からなり、これらのアームは中
央のプラットホーム部分から十文字に延びている。ま
た、この十字型迷路は床から50cmの高さに設置し
た。なお、オープン・アームおよびプラットホームは白
色に、エンクローズド・アームは黒色に塗装した。被験
薬物は試験開始1時間前に投与した。なお被験薬物のう
ちpGlu−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly
−NH2 の酢酸塩は生理食塩水に溶解し、ジアゼパムは
クレモホレール(cremophorel)を生理食塩
水で10%溶液としたものに懸濁させたものを用いた。
−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 の
酢酸塩は1μg/kg(皮下投与)においてマウスのオ
ープン・アームへの進入回数をコントロール群と比較し
て有意に増加した。また、オープン・アームでの滞在時
間は0.1μg/kg(皮下投与)においてコントロー
ル群と比較して有意に延長した。一方、公知の抗不安薬
であるジアゼパムは1mg/kg(皮下投与)において
マウスのオープン・アームへの進入回数をコントロール
群と比較して有意に増加した。また、オープン・アーム
での滞在時間は0.5mgおよび1mg/kg(皮下投
与)においてコントロール群と比較して有意に延長し
た。従って、本発明の有効成分であるpGlu−Asn
−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 の酢酸塩は
ジアゼパムと比較して1/1,000〜1/5,000
の用量で同様な効果を示すことが明らかになった。
8c、高さ60cmの円筒形容器に水を15cmまで入
れ、プール内でのマウスの水泳行動を観察した。マウス
の両後肢が静止した状態を無動状態とみなし、1日1回
15分間の測定を3日間行った。各群の平均無動時間が
均等になるよう群分けを行い、4日目同条件下で泳がせ
15分間における無動時間を5分間ごとに測定した。被
験薬物は、Porsolt,R.D.らの方法(Arc
h.int.Pharmacodyn.,229,32
7−336,1977;Nature,266,730
−732,1977)に従って測定開始24,5および
1時間前の計3回投与した。なお被験薬物であるpGl
u−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2
の酢酸塩およびアミトリプチリン(amitripty
line hydrochloride)は生理食塩水
に溶解したものを用いた。
−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 の
酢酸塩は0.1及び1μg/kg(皮下投与)において
測定時間のいずれの5分間の無動時間もコントロール群
に比較して有意に短縮した。また、0.01μg/kg
(皮下投与)においても測定開始5分以降の無動時間を
有意に短縮した。一方、公知の抗うつ薬であるアミトリ
プチリンは5および15mg/kg(皮下投与)におい
て測定開始5分間の無動時間をコントロール群と比較し
て有意に短縮したが、その結果は5mg/kgのほうが
強力であった。なお、測定5〜10分さらに10〜15
分で効果が減弱し有意差が認められなくなった。以上の
結果から、本発明の有効成分であるpGlu−Asn−
Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 の酢酸塩はア
ミトリプチリンと比較して1/500,000の用量で
同様の効果をより持続性をもって示した。
n−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 の酢酸塩
を1mg/kg皮下投与したが特記すべき変化は観察さ
れなかった。
Claims (4)
- 【請求項1】次の一般式(I)、 A−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−B (I) (式中、AはpGlu又はHを表し、そしてBはNH2
又はOHを表す) で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗不安薬。 - 【請求項2】次式(II)、 pGlu−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 (II) で表されるペプチド又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する抗不安薬。 - 【請求項3】次の一般式(I)、 A−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−B (I) (式中,AはpGlu又はHを表し、そしてBはNH2
又はOHを表す) で表されるペプチド又はそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗うつ薬。 - 【請求項4】次式(II)、 pGlu−Asn−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2 (II) で表されるペプチド又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する抗うつ薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9362814A JPH11171786A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ペプチドを有効成分として含有する向精神薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9362814A JPH11171786A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ペプチドを有効成分として含有する向精神薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11171786A true JPH11171786A (ja) | 1999-06-29 |
Family
ID=18477799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9362814A Pending JPH11171786A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ペプチドを有効成分として含有する向精神薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11171786A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001017545A1 (fr) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Medicaments destines aux maladies nerveuses |
JP2014162735A (ja) * | 2013-02-22 | 2014-09-08 | Kyoto Univ | 抗うつ剤又は抗不安剤 |
-
1997
- 1997-12-12 JP JP9362814A patent/JPH11171786A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001017545A1 (fr) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Medicaments destines aux maladies nerveuses |
JP2014162735A (ja) * | 2013-02-22 | 2014-09-08 | Kyoto Univ | 抗うつ剤又は抗不安剤 |
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