JPH111430A - Medicine containing hydroxamic acid derivative - Google Patents

Medicine containing hydroxamic acid derivative

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JPH111430A
JPH111430A JP10102482A JP10248298A JPH111430A JP H111430 A JPH111430 A JP H111430A JP 10102482 A JP10102482 A JP 10102482A JP 10248298 A JP10248298 A JP 10248298A JP H111430 A JPH111430 A JP H111430A
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JP
Japan
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group
hydroxy
carbon atoms
leucine
methyl
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Application number
JP10102482A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Tomoyuki Shibata
智之 柴田
Nobuyuki Okawa
信幸 大川
Toshiyasu Takemoto
利泰 竹元
Kazuhiko Tamaki
和彦 玉木
Nobukazu Kurihara
伸和 栗原
Susumu Sato
佐藤　　進
Kazuhiko Tanzawa
和比古 丹沢
Tomoo Kobayashi
知雄 小林
Kosaku Fujiwara
康策 藤原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH111430A publication Critical patent/JPH111430A/en
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject medicine having matrix metalloproteinase- inhibiting activities and useful as metastatic infiltration- or growth-inhibiting agents, etc., for various cancer cells, by bringing the medicine to contain a specific hydoxamic acid derivative. SOLUTION: The objective medicine is obtained by bringing the medicine to contain a hydroxamic acid derivative expressed by formula I [R<1> is an alkyl, a cycloalkyl-methyl or an arylmethyl; R<2> and R<3> are a (substituted) alkyl, H or a cyclic amino group formed together with R<1> , R<2> and bound N; R<4> is an alkyl; R<5> is H, a (substituted) carbamoyl or an aliphatic acyl; R<6> is H, a heteroaryl-substituted alkyl, etc.], e.g. N-[3-(S)-hydroxy-4-(N- hydroxylamino)-2-(R)-nonylsuccinyl]-L-tert-leucin-N-methyl amide}. The compound of formula I is a new compound and can be produced by using a compound of formula II (R<1> a expresses that a hydroxyl group in R<1> is protected) as a starting material.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたマトリック
スメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、各種癌細胞の
転移浸潤又は増殖、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、
歯周疾患、角膜潰瘍、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、多発性
硬化症、ミエリン退化の治療、血管新生を伴う疾患、皮
膚及び胃腸管の潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症並び
に腎炎等に対する予防及び治療薬として有用な新規なヒ
ドロキサム酸誘導体又はその薬理上許容される塩を有効
成分として含有する医薬に関する。TECHNICAL FIELD The present invention has excellent matrix metalloproteinase inhibitory activity, and has metastatic invasion or proliferation of various cancer cells, osteoarthritis, rheumatoid arthritis,
Prevention and treatment of periodontal diseases, corneal ulcers, bone resorption diseases such as osteoporosis, multiple sclerosis, treatment of myelin degeneration, diseases associated with angiogenesis, ulceration of the skin and gastrointestinal tract, atherosclerosis, nephritis, etc. The present invention relates to a drug containing a novel hydroxamic acid derivative useful as a drug or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】マトリックスメタロプロテイナーゼは、
結合組織等を構成する蛋白成分を分解する酵素である。
これに属するゼラチナーゼは、基底膜の主要構成成分で
あるIV型コラーゲンを分解する。また、ゼラチナーゼ
は、癌組織中で血管が新生される際や癌が転移する際
に、その酵素の発現量が上昇したり、その活性化が起こ
る。このため、ゼラチナーゼは、癌細胞が正常組織の細
胞の基底膜を破壊するのに重要な役割を果たしていると
言われている（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ．Ｓｔｅｔｌｅｒ−
Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｓａｄｉｅ Ａｚｎａｖｏｏｒｉ
ａｎ，ａｎｄ Ｌａｎｃｅ Ａ．Ｌｉｏｔｔａ；Ａｎｎ
ｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ，ｖｏｌ．９，５４１−５７３（１９９３））。マト
リックスメタロプロテイナーゼに属するストロメライシ
ンは、変形性関節炎やリウマチ様関節炎において発現量
や活性が上昇し、関節破壊に重要な役割を果していると
言われている（Ｙ．Ｏｋａｄａ，Ｍ．Ｓｈｉｎｍｅｉ，
Ｏ．Ｔａｎａｋａ，Ｋ．Ｎａｋａ，Ａ．Ｋｉｍｕｒａ，
Ｉ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｍ．Ｔ．Ｂａｙｌｉｓｓ，
Ｋ．Ｉｗａｔａ ａｎｄ Ｈ．Ｎａｇａｓｅ；Ｌａｂ．
Ｉｎｖｅｓｔ．ｖｏｌ．６６，６８０−６９０（１９９
２））。また、各種マトリックスメタロプロテイナーゼ
は、また、角膜潰瘍、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、多発性
硬化症、ミエリン退化、皮膚及び胃腸管の潰瘍形成、ア
テローム性動脈硬化症、腎炎等に関係していると言われ
ている。従って、上記の知見から、マトリックスメタロ
プロテイナーゼ阻害剤は、上記疾患の予防及び治療に有
用であると考えられる。BACKGROUND ART Matrix metalloproteinases are
It is an enzyme that decomposes protein components constituting connective tissue and the like.
Gelatinase belonging to this class degrades type IV collagen which is a main component of the basement membrane. In addition, when a blood vessel is regenerated in a cancer tissue or a cancer metastasizes, the expression level of the gelatinase increases or the gelatinase is activated. For this reason, gelatinase is said to play an important role in destroying the basement membrane of cells of normal tissues by cancer cells (William G. Steller-
Stevenson, Sadie Aznavoori
an, and Lance A. Liotta; Ann
ual Review of Cell Biolog
y, vol. 9, 541-573 (1993)). It is said that stromelysin belonging to the matrix metalloproteinase has an increased expression level and activity in osteoarthritis and rheumatoid arthritis and plays an important role in joint destruction (Y. Okada, M. Shinmei,
O. Tanaka, K .; Naka, A .; Kimura,
I. Nakanishi, M .; T. Bayliss,
K. Iwata and H .; Nagase; Lab.
Invest. vol. 66, 680-690 (199
2)). In addition, various matrix metalloproteinases are also associated with corneal ulcers, bone resorption diseases such as osteoporosis, multiple sclerosis, myelin degeneration, ulceration of the skin and gastrointestinal tract, atherosclerosis, nephritis and the like. It is said. Therefore, from the above findings, it is considered that matrix metalloproteinase inhibitors are useful for the prevention and treatment of the above-mentioned diseases.

【０００３】一方、マトリックスメタロプロテイナーゼ
阻害剤に関して、これまで多くの化合物が報告されてお
り、その概略は、Ｊ．Ｒ．Ｍｏｒｐｈｙ，Ｔ．Ａ．Ｍｉ
ｌｌｉｃａｎ ａｎｄ Ｊ．Ｒ．ＰｏｒｔｅｒによるＣ
ｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｖｏｌ．２，７４３−７６２（１９９５）に記載さ
れている。特に、ヒドロキサム酸誘導体は数多く特許出
願もなされている（特表平７−５０９４５９，特表平７
−５０９４６０，ＷＯ９５−１９９５６，ＷＯ９５−１
９９５７，ＷＯ９５−１９９６１，ＷＯ−９６０６０７
４，ＷＯ−９６−１６９３１等）。これら阻害剤のう
ち、特表平７−５０９４６０に記載されているＮ−［４
−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ヒド
ロキシ）サクシニル］−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ−メチル
アミドは、欧米において制癌剤として臨床試験が行われ
ている（Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖ
ｏｌ．３７，６３３（１９９６））。[0003] On the other hand, many compounds have been reported as to matrix metalloproteinase inhibitors. R. Morphy, T .; A. Mi
llican and J.M. R. C by Porter
current Medical Chemistr
y vol. 2, 743-762 (1995). In particular, a number of patent applications have been filed for hydroxamic acid derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open Nos.
509460, WO95-19956, WO95-1
9957, WO95-19961, WO-960607
4, WO-96-16931). Among these inhibitors, N- [4] described in JP-T-7-509460 is disclosed.
-Hydroxyamino-2R-isobutyl-3S- (hydroxy) succinyl] -Lt-leucine-N-methylamide is being clinically tested in Europe and the United States as an anticancer agent (PD Brown, Proceedings).
of the American Associate
ion for Cancer Research, v
ol. 37, 633 (1996)).

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、さらに
優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有
する誘導体の合成とその薬理活性について、鋭意検討を
行った結果、強力で選択的な阻害活性を有する化合物と
してヒドロキサム酸のβ位に炭素数８乃至１０個のアル
キル基を有する誘導体を見出し、本発明を完成した。ま
た、本発明で見出された化合物は、前述のＮ−［４−ヒ
ドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ヒドロキ
シ）サクシニル］−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミ
ドより極めて優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ
阻害作用を有するだけでなく、標的酵素に対する高い選
択性を有することが明らかとなった。本発明は、ヒドロ
キサム酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩を有効
成分として含有する医薬、それら誘導体若しくは塩を有
効成分とするマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害
剤、それら誘導体若しくは塩を有効成分とする癌細胞の
転移浸潤若しくは増殖抑制剤又はそれら誘導体若しくは
塩を有効成分とする変形性関節炎の予防剤若しくは治療
薬を提供する。SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of derivatives having superior matrix metalloproteinase inhibitory activity and their pharmacological activities. As a result, they have a strong and selective inhibitory activity. As a compound, a derivative having an alkyl group having 8 to 10 carbon atoms at the β-position of hydroxamic acid was found, and the present invention was completed. In addition, the compound found in the present invention is a matrix metalloproteinase that is significantly superior to the aforementioned N- [4-hydroxyamino-2R-isobutyl-3S- (hydroxy) succinyl] -Lt-leucine-N-methylamide. In addition to having an inhibitory effect, it has been revealed that the compound has high selectivity for the target enzyme. The present invention relates to a medicament containing a hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a matrix metalloproteinase inhibitor containing the derivative or salt as an active ingredient, and a cancer cell containing the derivative or salt as an active ingredient. Provided is a preventive or therapeutic agent for osteoarthritis comprising a metastasis infiltration or growth inhibitor or a derivative or salt thereof as an active ingredient.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明の医薬の有効成分
である新規なヒドロキサム酸誘導体は、一般式The novel hydroxamic acid derivative which is an active ingredient of the medicament of the present invention has a general formula:

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】［式中、Ｒ1 は炭素数１乃至４個のアルキ
ル基、炭素数３乃至７個のシクロアルキル−メチル基又
は炭素数６乃至１０個のアリール−メチル基（アリール
部分は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４
個のアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基から成る群
から選択される置換基で置換されていてもよい）を示
し、Ｒ2 及びＲ3 は、各々独立に下記Ａ群から選択され
る１乃至６個の置換基（該置換基が炭素数１乃至４個の
アルコキシ基である場合には、１個の置換基）で置換さ
れていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基又は水素
原子を示すか、あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合
する窒素原子と一緒になって３乃至６員環状アミノ基
（該環状アミノ基は下記Ｂ群から選択される置換基で置
換されていてもよい）を示し、Ｒ4 は炭素数８乃至１０
個のアルキル基を示し、Ｒ5 は水素原子、下記Ｃ群から
選択される置換基で置換されたカルバモイル基又は炭素
数２乃至６個の脂肪族アシル基を示し、Ｒ6 は水素原
子、炭素数１乃至４個のアルキル基、酸素、窒素及び硫
黄原子から成る群から選択されるヘテロ原子を有する５
乃至６員環状ヘテロアリール基で置換された炭素数１乃
至４個のアルキル基又は炭素数６乃至１０個のアリール
基（アリール部分は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭
素数１乃至４個のアルコキシ基及びハロゲン原子から成
る群から選択される置換基で置換されていてもよい）で
置換された炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ａ群
の置換基は、保護されていてもよい水酸基、炭素数１乃
至４個のアルコキシ基、保護されていてもよいアミノ
基、カルバモイル基、炭素数１乃至４個のモノ若しくは
ジアルキルアミノ基、炭素数１乃至４個のモノ若しくは
ジアルキルカルバモイル基、保護されていてもよいカル
ボキシル基、酸素及び硫黄原子から成る群から選択され
るヘテロ原子を有してもよい３乃至６員環状アミノ基、
炭素数６乃至１０個のアリール基（アリール部分は炭素
数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコ
キシ基、ハロゲン原子及びスルファモイル基から成る群
から選択される置換基で置換されていてもよい）並びに
酸素、窒素及び硫黄原子から成る群から選択されるヘテ
ロ原子を有する５乃至６員環状ヘテロアリール基を示
し、Ｂ群の置換基は、保護されていてもよい水酸基及び
保護されていてもよいヒドロキシで置換された炭素数１
乃至４個のアルキル基を示し、Ｃ群の置換基は、炭素数
１乃至４個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリー
ル基（アリール部分は炭素数１乃至４個のアルキル基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基及びハロゲン原子から
成る群から選択される置換基で置換されていてもよい）
及び炭素数６乃至１０個のアリールスルホニル基（アリ
ール部分は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃
至４個のアルコキシ基及びハロゲン原子から成る群から
選択される置換基で置換されていてもよい）を示す。］
で示される。[Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl-methyl group having 3 to 7 carbon atoms, or an aryl-methyl group having 6 to 10 carbon atoms (where the aryl moiety is 1 to 4 alkyl groups, 1 to 4 carbon atoms
May be substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a halogen atom and a hydroxyl group), wherein R 2 and R 3 each independently represent 1 to 6 (In the case where the substituent is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, one substituent) represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a hydrogen atom which may be substituted with Or a 3- to 6-membered cyclic amino group together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded (the cyclic amino group may be substituted with a substituent selected from the following group B) ), And R 4 has 8 to 10 carbon atoms.
R 5 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group substituted with a substituent selected from the following group C or an aliphatic acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and R 6 represents a hydrogen atom, a carbon atom 5 having a heteroatom selected from the group consisting of alkyl groups of 1 to 4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms
An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms substituted with a 6 to 6-membered heteroaryl group (the aryl portion is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms) Which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group and a halogen atom), wherein the substituent in Group A is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group which may be protected, a carbamoyl group, a mono- or dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, a mono- or dialkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms A 3- to 6-membered cyclic amino group optionally having a heteroatom selected from the group consisting of a group, an optionally protected carboxyl group, an oxygen and a sulfur atom,
An aryl group having 6 to 10 carbon atoms (the aryl portion is substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom and a sulfamoyl group) And a 5- or 6-membered cyclic heteroaryl group having a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms, wherein the substituents in group B are an optionally protected hydroxyl group and a protected Optionally substituted hydroxy-substituted carbon number 1
To C.sub.4 to C.sub.4 alkyl groups, and the substituents in Group C are an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (the aryl portion is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
(It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a halogen atom.)
And an arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms (the aryl portion is substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and a halogen atom). May be shown). ]
Indicated by

【０００８】上記一般式において：Ｒ1 の「炭素数１乃
至４個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル基があげられ、好適には、メチ
ル、イソプロピル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基であ
り、更に好適には、イソプロピル、ｓ−ブチル又はｔ−
ブチル基であり、特に好適には、ｔ−ブチル基である。In the above general formula: R 1 "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s
-Butyl and t-butyl groups, preferably methyl, isopropyl, s-butyl or t-butyl group, more preferably isopropyl, s-butyl or t-butyl group.
A butyl group, particularly preferably a t-butyl group.

【０００９】Ｒ1 の「炭素数３乃至７個のシクロアルキ
ル−メチル基」としては、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル基があげら
れ、好適には、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシ
ルメチル基であり、特に好適には、シクロヘキシルメチ
ル基である。The "cycloalkyl-methyl group having 3 to 7 carbon atoms" for R 1 includes, for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl groups. , Cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl group, particularly preferably a cyclohexylmethyl group.

【００１０】Ｒ1 の「炭素数６乃至１０個のアリール−
メチル基」のアリールとしては、例えば、フェニル、ナ
フチル基があげられ、好適には、置換されていてもよい
フェニル基であり、特に好適には、無置換のフェニル基
である。アリール部分の置換基は、好適には、１乃至３
個であり、特に好適には、１個である。又、置換基の炭
素数１乃至４個のアルキル基としては、Ｒ1 の「炭素数
１乃至４個のアルキル基」についてあげられたものと同
様のものがあげられ、炭素数１乃至４個のアルコキシ基
としては、後述するＡ群の「炭素数１乃至４個のアルコ
キシ基」についてあげられたものと同様のものがあげら
れ、ハロゲン原子としては、例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード原子があげられる。アリール部分の
置換基は、好適には、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、フルオロ、クロロ又はヒドロキシであり、更に好
適には、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はヒド
ロキシであり、特に好適には、ヒドロキシである。[0010] In R 1 , “aryl having 6 to 10 carbon atoms—
The aryl of the "methyl group" includes, for example, phenyl and naphthyl groups, preferably an optionally substituted phenyl group, and particularly preferably an unsubstituted phenyl group. The substituent of the aryl moiety is preferably 1 to 3
And particularly preferably one. Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for the substituent include the same alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms for R 1 , and those having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the alkoxy group include the same groups as those described for the “C1 to C4 alkoxy group” in Group A described below. Examples of the halogen atom include fluoro, chloro, bromo, and iodo atoms. Is raised. The substituent of the aryl moiety is preferably methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluoro, chloro or hydroxy, more preferably methyl, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy, and particularly preferably hydroxy. It is.

【００１１】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の「炭素数１乃至４個のアルキル
基」としては、Ｒ1 の「炭素数１乃至４個のアルキル
基」についてあげられたものと同様のものがあげられ、
無置換のアルキル基は、好適には、メチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔ−ブチル基であり、更に好適には、メ
チル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基であ
り、置換アルキル基は、置換基にもよるが、好適には、
炭素数１乃至３個のアルキル基である。[0011] R 2 and R 3 "alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A", "1 to 4 carbon atoms" Examples of the “alkyl group” include the same groups as those described for the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 1 .
The unsubstituted alkyl group is preferably a methyl, ethyl, isopropyl or t-butyl group, more preferably a methyl or ethyl group, particularly preferably a methyl group, and the substituted alkyl group , Although depending on the substituent, preferably
It is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

【００１２】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「保護され
ていてもよい水酸基」の保護基としては、例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデ
カノイル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキ
ルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコ
キシ低級アルキル（炭素数１乃至４個のアルキル、以下
同じ）カルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノ
イルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族ア
シル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル
のような芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−イ
ル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテト
ラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イ
ル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラ
ヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプ
ロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソ
プロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジ
フェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフ
ェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシ
リルのような１乃至２個のアリール基を含むシリル基等
のシリル基；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキ
シメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、
ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低
級アルコキシメチル等のアルコキシメチル基；１−エト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基等の置換エチル基；ベンジ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェ
ニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチル
ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，
５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−
メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブ
ロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ基でア
リール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換さ
れたメチル基等のアリールメチル基；メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２
−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲ
ン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アル
コキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような
アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニ
トロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキル
オキシカルボニル基；ピバロイルオキシメチルオキシカ
ルボニル基等があげられ、好適には、脂肪族アシル基で
あり、更に好適には、炭素数１乃至５個の脂肪族アシル
基であり、特に好適には、アセチル基である。R 2 and R 3 , which are substituents of “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the following group A,” Examples of the protecting group for the `` hydroxyl group which may be protected '' include, for example, alkylcarbonyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, lauroyl, myristoyl, tridecanoyl, palmitoyl and stearoyl. Aliphatic groups such as a carbonyl group, a lower alkoxy lower alkyl such as methoxyacetyl (alkyl having 1 to 4 carbon atoms, the same applies hereinafter), a carbonyl group, and an unsaturated alkylcarbonyl group such as (E) -2-methyl-2-butenoyl Acyl group; aromatic acyl such as benzoyl, α-naphthoyl and β-naphthoyl Groups such as tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl A tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group; a tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group such as tetrahydrofuran-2-yl or tetrahydrothiofuran-2-yl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, Tri-lower alkylsilyl groups such as methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, phenyldiyl A silyl group such as a silyl group having one or two aryl groups such as isopropylsilyl; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-
Methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl,
Isopropoxymethyl, butoxymethyl, lower alkoxymethyl groups such as t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl,
Alkoxymethyl groups such as halogeno lower alkoxymethyl such as bis (2-chloroethoxy) methyl; lower alkoxyethyl groups such as 1-ethoxyethyl and 1- (isopropoxy) ethyl; and 2,2,2-trichloroethyl Substituted ethyl groups such as halogenated ethyl groups; one to three such as benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl; Lower alkyl group substituted with an aryl group, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,
5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-
The aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or cyano group such as methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl or 4-cyanobenzyl; Arylmethyl groups such as methyl groups substituted with 1 to 3 aryl groups; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and 2,2,2-trichloroethoxy Carbonyl, 2
-An alkoxycarbonyl group such as a lower alkoxycarbonyl group substituted with a halogen or a tri-lower alkylsilyl group such as trimethylsilylethoxycarbonyl; an alkenyloxycarbonyl group such as vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl and 4-methoxy Benzyloxycarbonyl, 3,4
An aralkyloxycarbonyl group in which the aryl ring may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups, such as -dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl; Ilylmethyloxycarbonyl group and the like, preferably an aliphatic acyl group, more preferably an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably an acetyl group. .

【００１３】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「炭素数１
乃至４個のアルコキシ基」としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ基があげ
られ、好適には、メトキシ又はエトキシ基である。R 2 and R 3 are the substituents of “A group” which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A”. Carbon number 1
Examples of "the four to four alkoxy groups" include methoxy, ethoxy, isopropoxy and t-butoxy groups, preferably methoxy or ethoxy groups.

【００１４】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「保護され
ていてもよいアミノ基」の保護基としては、例えば、通
常アミノ基の保護基として使用するものであれば限定は
ないが、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイ
ル、ミリストイル、トリデカノイル、パルミトイル、ス
テアロイルのような脂肪族アシル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、
メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキル
カルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルの
ような不飽和アルキルカルボニル基等のアルキルカルボ
ニル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル
のようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカ
ルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−
トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル
基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリール
カルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベン
ゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−
（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコ
キシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニル
ベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等
のアリールカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニル
オキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でア
リール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカル
ボニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基を
含むシリル基等のシリル基；ベンジル、１−フェニルエ
チル、１−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β
−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリル
メチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低
級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニル
メチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４
−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベ
ンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス
（２−ニトロフェニル）メチルのような低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリー
ル環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された
低級アルキル基等のアラルキル基；又はＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジ
リデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−
クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロ
ロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのよう
なシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基であり、
好適には、脂肪族アシル基であり、更に好適には、炭素
数１乃至５個の脂肪族アシル基であり、特に好適には、
アセチル基である。The group A of R 2 and R 3 which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A” The protecting group for the `` amino group which may be protected '' is not particularly limited as long as it is usually used as a protecting group for an amino group, but preferably, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl Aliphatic acyl groups such as pivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, lauroyl, myristoyl, tridecanoyl, palmitoyl, stearoyl, chloroacetyl,
Halogeno lower alkylcarbonyl groups such as dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl,
Alkylcarbonyl groups such as lower alkoxy lower alkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; aryls such as benzoyl, α-naphthoyl and β-naphthoyl Carbonyl group, halogenoarylcarbonyl group such as 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-
A lower alkylated arylcarbonyl group such as toluoyl, a lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisoyl, a nitrated arylcarbonyl group such as 4-nitrobenzoyl or 2-nitrobenzoyl,
Arylcarbonyl groups such as lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups such as (methoxycarbonyl) benzoyl and arylated arylcarbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl A lower alkoxycarbonyl group, 2,
Alkoxycarbonyl groups such as halogen or lower alkoxycarbonyl groups substituted with tri-lower alkylsilyl groups such as 2,2-trichloroethoxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl; alkenyloxycarbonyl such as vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl Group; benzyloxycarbonyl, 4-
When the aryl ring is substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups such as methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, and 4-nitrobenzyloxycarbonyl Good aralkyloxycarbonyl groups; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl,
Tri-lower alkylsilyl groups such as methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl and triisopropylsilyl; silyl containing one or two aryl groups such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl and phenyldiisopropylsilyl. A silyl group such as a group; benzyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β
Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6 -Trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4
-Methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl,
Lower alkyl such as -chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl;
An aralkyl group such as a lower alkyl group substituted with one to three aryl groups in which the aryl ring is substituted with a lower alkoxy, nitro, halogen, or cyano group; or N, N-dimethylaminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene , 4-nitrobenzylidene, salicylidene, 5-
Substituted methylene groups forming Schiff bases such as chlorosalicylidene, diphenylmethylene, (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene,
It is preferably an aliphatic acyl group, more preferably an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably
Acetyl group.

【００１５】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「炭素数１
乃至４個のモノ又はジアルキルアミノ基」としては、例
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ基があげられ、好
適には、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミ
ノ基であり、特に好適には、メチルアミノ又はジメチル
アミノ基である。R 2 and R 3 , which are substituents of “A group A” which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the following group A”: Carbon number 1
Examples of the "to four mono- or dialkylamino groups" include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino,
Examples thereof include a butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and diisopropylamino group, preferably a methylamino, ethylamino or dimethylamino group, and particularly preferably a methylamino or dimethylamino group.

【００１６】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「炭素数１
乃至４個のモノ又はジアルキルカルバモイル基」として
は、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピル
カルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル基があげら
れ、好適には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル又はジメチルカルバモイル基であり、特に好適には、
メチルカルバモイル又はジメチルカルバモイル基であ
る。The group A of R 2 and R 3 which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A” Carbon number 1
Examples of the `` 4 to 4 mono- or dialkylcarbamoyl groups '' include, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, and diisopropylcarbamoyl groups. , Ethyl carbamoyl or dimethyl carbamoyl group, particularly preferably,
A methylcarbamoyl or dimethylcarbamoyl group.

【００１７】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「保護され
ていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、反応
における保護基及び生体に投与する際のプロドラッグ化
のための保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのようなアルキル
基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチ
ル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−
ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；ベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチ
ルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９
−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で
置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチル
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニ
ルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロ
ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、
４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメ
チル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル
のような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ
ゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個の
アリール基で置換された低級アルキル基等のアラルキル
基に代表される反応における保護基並びにメトキシメチ
ル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシ
メチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような
低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル
のような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−ク
ロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキ
シメチル等のアルコキシメチル基；１−エトキシエチ
ル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロ
ポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチ
ル基、２−（フェニルゼレニル）エチルのようなアリー
ルゼレニル化エチル基等の置換エチル基；アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような脂肪族アシルオキ
シメチル基；１−メトキシカルボニルオキシエチル、１
−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカ
ルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、
１−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシエチルのような１−低
級アルコキシカルボニルオキシエチル基；シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル；
フタリジル基；（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基に代表される生体に投
与する際のプロドラッグ化のための生体内で加水分解さ
れ易いカルボキシ基の保護基があげられ、好適には、炭
素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適には、メ
チル又はエチル基であり、特に好適には、エチル基であ
る。R 2 and R 3 are the substituents of “A group” which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the following group A”. As the protecting group of the `` carboxyl group which may be protected '', a protecting group in the reaction and a protecting group for forming a prodrug when administered to a living body are shown, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl. Alkyl groups such as, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl; 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-
Halogeno lower alkyl groups such as dibromoethyl; benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9
Lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups such as anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,
4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl,
1 to 3 aryl having an aryl ring substituted with a lower alkyl such as 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl, piperonyl, lower alkoxy, nitro, halogen or cyano group Protecting group in a reaction represented by an aralkyl group such as a lower alkyl group substituted with a methoxy group, methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxy Methyl, a lower alkoxymethyl group such as t-butoxymethyl, a lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl,
Alkoxymethyl groups such as halogenated lower alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1- (iso Lower alkoxylated ethyl groups such as propoxy) ethyl,
Substituted ethyl groups such as ethyl halide groups such as 2,2,2-trichloroethyl and arylselenyl ethyl groups such as 2- (phenylzelenyl) ethyl; acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyl Aliphatic acyloxymethyl groups such as oxymethyl; 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1
-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl,
1-lower alkoxycarbonyloxyethyl groups such as 1-isobutoxycarbonyloxyethyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl; cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl;
A phthalidyl group; a carboxy group which is easily hydrolyzed in vivo for prodrug formation when administered to a living body represented by a (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group. Examples of the protective group include a protecting group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably an ethyl group.

【００１８】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「酸素及び
硫黄原子から成る群から選択されるヘテロ原子を有して
もよい３乃至６員環状アミノ基」としては、例えば、１
−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモ
ルホリニル基があげられ、好適には、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル又は４−モルホリニル基であり、
特に好適には、４−モルホリニル基である。In the group A of R 2 and R 3 , which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the following group A”: Examples of the “3- to 6-membered cyclic amino group optionally having a hetero atom selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms” include 1
-Aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl group, preferably 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 4-morpholinyl group,
Particularly preferred is a 4-morpholinyl group.

【００１９】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「炭素数６
乃至１０個のアリール基（アリール部分は炭素数１乃至
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
ハロゲン原子及びスルファモイル基から成る群から選択
される置換基で置換されていてもよい）」のアリール部
分或は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４
個のアルコキシ基及びハロゲン原子の置換基としては、
Ｒ1 の「アリール」についてあげられたものと同様のも
のがあげられ、置換基は、好適には、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はスルファモ
イルであり、更に好適には、メチル、メトキシ、フルオ
ロ、クロロ又はスルファモイルであり、特に好適には、
スルファモイル基である。R 2 and R 3 are the substituents of “A group” which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A”. Carbon number 6
To 10 aryl groups (the aryl portion is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
May be substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom and a sulfamoyl group)), an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Substituents of the alkoxy group and the halogen atom include
The same substituents as those described for “aryl” of R 1 can be used, and the substituent is preferably methyl, ethyl,
Methoxy, ethoxy, fluoro, chloro or sulfamoyl, more preferably methyl, methoxy, fluoro, chloro or sulfamoyl, particularly preferably
It is a sulfamoyl group.

【００２０】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」の置換基であるＡ群の「酸素、窒
素及び硫黄原子から成る群から選択されるヘテロ原子を
有する５乃至６員環状ヘテロアリール基」は、例えば、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル
基であり得、好適には、フリル、チエニル又はピリジル
基であり、特に好適には、ピリジル基である。In the group A of R 2 and R 3 , which is a substituent of “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the following group A”: A 5- or 6-membered cyclic heteroaryl group having a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms "is, for example,
It can be a furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl group, preferably a furyl, thienyl or pyridyl group, particularly preferably a pyridyl group.

【００２１】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」全体としては、好適には、メチル
基、エチル基、ビス（ヒドロキシメチル）メチル基、ビ
ス（アセトキシメチル）メチル基、２−アセトキシエチ
ル基、２−メトキシエチル基、２−アセチルアミノエチ
ル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基、２−（ジ
メチルカルバモイル）エチル基、メトキシカルボニルメ
チル基、２−カルボキシエチル基、２−メトキシカルボ
ニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−
（モルホリン−４−イル）エチル基、３−（モルホリン
−４−イル）プロピル基、２−（スルファモイルフェニ
ル）エチル基、２−ピリジルエチル基であり、更に好適
には、メチル基、ビス（ヒドロキシメチル）メチル基、
２−（メチルカルバモイル）エチル基、２−カルボキシ
エチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−（モ
ルホリン−４−イル）プロピル基、２−（４−スルファ
モイルフェニル）エチル基又は２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル基であり、特に好適には、メチル基、２−
（メチルカルバモイル）エチル基又は２−カルボキシエ
チル基である。The whole of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the following group A” of R 2 and R 3 is preferably methyl as a whole. Group, ethyl group, bis (hydroxymethyl) methyl group, bis (acetoxymethyl) methyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-acetylaminoethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2 -(Dimethylcarbamoyl) ethyl group, methoxycarbonylmethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-methoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 2-
A (morpholin-4-yl) ethyl group, a 3- (morpholin-4-yl) propyl group, a 2- (sulfamoylphenyl) ethyl group, and a 2-pyridylethyl group; (Hydroxymethyl) methyl group,
2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3- (morpholin-4-yl) propyl group, 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl group or 2- ( Pyridin-2-yl) ethyl group, particularly preferably a methyl group,
(Methylcarbamoyl) ethyl group or 2-carboxyethyl group.

【００２２】Ｒ2 及びＲ3 の「下記Ａ群から選択される
１乃至６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃
至４個のアルキル基」における置換基の数は、１又は２
個が好適である。Ｒ2 、Ｒ3 及び窒素原子が一緒になっ
て形成される「３乃至６員環状アミノ基（該環状アミノ
基は下記Ｂ群から選択される置換基で置換されていても
よい）」の「３乃至６員環状アミノ基」としては、例え
ば、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル基があげられ、好適には、１
−ピロリジニル又は１−ピペリジニル基であり、特に好
適には、１−ピロリジニル基である。The number of substituents in R 2 and R 3 in the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents selected from the following group A” is 1 or 2
Individuals are preferred. “3 to 6-membered cyclic amino group formed by R 2 , R 3 and a nitrogen atom together (the cyclic amino group may be substituted with a substituent selected from the following group B)” Examples of the "3- to 6-membered cyclic amino group" include 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, and 1-piperidinyl group.
-Pyrrolidinyl or 1-piperidinyl group, particularly preferably 1-pyrrolidinyl group.

【００２３】Ｒ2 、Ｒ3 及び窒素原子が一緒になって形
成される「３乃至６員環状アミノ基（該環状アミノ基は
下記Ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよ
い）」の「下記Ｂ群から選択される置換基」である「保
護されていてもよい水酸基」の「保護基」としては、Ａ
群で述べたものと同様のものがあげられる。A "3- to 6-membered cyclic amino group formed by R 2 , R 3 and a nitrogen atom together (the cyclic amino group may be substituted with a substituent selected from the following group B) As the “protecting group” of the “optionally protected hydroxyl group” that is the “substituent selected from the following group B” of
Similar to those mentioned in the group.

【００２４】Ｒ2 、Ｒ3 及び窒素原子が一緒になって形
成される「３乃至６員環状アミノ基（該環状アミノ基は
下記Ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよ
い）」の「下記Ｂ群から選択される置換基」である「保
護されていてもよいヒドロキシで置換された炭素数１乃
至４個のアルキル基」の「ヒドロキシアルキル基」とし
ては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキ
シブチル基があげられ、好適には、ヒドロキシメチル又
は２−ヒドロキシエチル基であり、特に好適には、ヒド
ロキシメチル基である。A “3- to 6-membered cyclic amino group formed by R 2 , R 3 and a nitrogen atom together (the cyclic amino group may be substituted with a substituent selected from the following group B) As the “hydroxyalkyl group” of the “optionally protected alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with hydroxy” which is a “substituent selected from the following group B”, hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-
Examples include hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, and 4-hydroxybutyl groups, preferably a hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group. It is.

【００２５】Ｒ2 、Ｒ3 及び窒素原子が一緒になって形
成される「３乃至６員環状アミノ基（該環状アミノ基は
下記Ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよ
い）」の「下記Ｂ群から選択される置換基」である「保
護されていてもよいヒドロキシで置換された炭素数１乃
至４個のアルキル基」の「保護基」としては、Ａ群で述
べたものと同様のものがあげられる。A “3- to 6-membered cyclic amino group formed by R 2 , R 3 and a nitrogen atom together (the cyclic amino group may be substituted with a substituent selected from the following group B) As the "protecting group" of the "optionally protected hydroxy-substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" which is the "substituent selected from the following group B", the groups described in the group A There are similar ones.

【００２６】Ｒ2 、Ｒ3 及び窒素原子が一緒になって形
成される「３乃至６員環状アミノ基（該環状アミノ基は
下記Ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよ
い）」全体としては、好適には、２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル基又は２−ヒドロキシメチル−４−
ヒドロキシピロリジニル基であり、特に好適には、２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基である。A "3- to 6-membered cyclic amino group formed by R 2 , R 3 and a nitrogen atom together (the cyclic amino group may be substituted by a substituent selected from the following group B) As a whole, preferably a 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group or a 2-hydroxymethyl-4-
A hydroxypyrrolidinyl group, particularly preferably 2-
It is a hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group.

【００２７】Ｒ4 の「炭素数８乃至１０個のアルキル
基」としては、例えば、オクチル、ノニル、７−メチル
オクチル、デシル、８−メチルノニル基があげられ、好
適には、ノニル、７−メチルオクチル又は８−メチルノ
ニル基であり、特に好適には、ノニル基である。The "alkyl group having 8 to 10 carbon atoms" for R 4 includes, for example, octyl, nonyl, 7-methyloctyl, decyl and 8-methylnonyl groups, preferably nonyl, 7-methyl It is an octyl or 8-methylnonyl group, particularly preferably a nonyl group.

【００２８】Ｒ5 の「炭素数２乃至６個の脂肪族アシル
基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル基があげられ、好適には、アセチル、ブチリル、イ
ソブチリル又はピバロイル基であり、特に好適には、ア
セチル基である。The "C2-C6 aliphatic acyl group" for R 5 includes, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups, preferably acetyl, butyryl, It is an isobutyryl or pivaloyl group, particularly preferably an acetyl group.

【００２９】Ｒ5 の「下記Ｃ群から選択される置換基で
置換されたカルバモイル基」の置換基であるＣ群の「炭
素数１乃至４個のアルキル基」としては、Ｒ1 の「炭素
数１乃至４個のアルキル基」についてあげられたものと
同様のものがあげられ、好適には、メチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔ−ブチル基であり、好適には、メチ
ル、エチル又はｔ−ブチル基であり、特に好適には、ｔ
−ブチル基である。The “carboyl group substituted with a substituent selected from the following group C” represented by R 5, the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in the group C, which is a substituent of R 1 The same groups as those described for the "number 1 to 4 alkyl groups" can be mentioned, preferably a methyl, ethyl, isopropyl or t-butyl group, preferably methyl, ethyl or t-butyl. And particularly preferably t
-A butyl group.

【００３０】Ｒ5 の「下記Ｃ群から選択される置換基で
置換されたカルバモイル基」の置換基であるＣ群の「炭
素数６乃至１０個のアリール基（アリール部分は炭素数
１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基及びハロゲン原子から成る群から選択される置換基
で置換されていてもよい）」としては、Ｒ1 で述べた
「アリール」と同様のものがあげられ、好適には、フェ
ニル基又はメチル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロ
で置換されたフェニル基であり、更に好適には、フェニ
ル基、ｐ−トリル基又はｐ−クロロフェニル基であり、
特に好適には、フェニル基である。In the group C which is a substituent of the "carbamoyl group substituted with a substituent selected from the following group C" of R 5 , "an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (the aryl portion is 1 to 4 carbon atoms) number of alkyl groups, as the are may be substituted with substituents) "selected from the group consisting of 1 to 4 alkoxy groups and halogen atoms carbon, the same as described in R 1" aryl " And preferably a phenyl group or a phenyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro or chloro, more preferably a phenyl group, a p-tolyl group or a p-chlorophenyl group,
Particularly preferred is a phenyl group.

【００３１】Ｒ5 の「下記Ｃ群から選択される置換基で
置換されたカルバモイル基」の置換基であるＣ群の「炭
素数６乃至１０個のアリールスルホニル基（アリール部
分は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個
のアルコキシ基及びハロゲン原子から成る群から選択さ
れる置換基で置換されていてもよい）」のアリール部分
としては、Ｒ1 で述べた「アリール」と同様のものがあ
げられ、好適には、フェニル基又はメチル、メトキシ、
フルオロ若しくはクロロで置換されたフェニル基であ
り、更に好適には、フェニル又はトリル基であり、特に
好適には、ｐ−トリル基である。[0031] "having 6 to 10 arylsulfonyl group (the aryl moiety of carbon atoms in the group C is a substituent of" carbamoyl group substituted with a substituent selected from the following group C "of R 5 is to 1 carbon atoms The aryl moiety described in R 1 may be substituted with a substituent selected from the group consisting of four alkyl groups, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a halogen atom. The same is preferable, preferably, phenyl group or methyl, methoxy,
It is a phenyl group substituted by fluoro or chloro, more preferably a phenyl or tolyl group, and particularly preferably a p-tolyl group.

【００３２】Ｒ6 の「炭素数１乃至４個のアルキル基」
としては、Ｒ1 で述べたものと同様のものがあげられ、
好適には、メチル又はエチル基である。R 6 "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms"
Examples thereof include the same ones as described in R 1 .
Preferably, it is a methyl or ethyl group.

【００３３】Ｒ6 の「酸素、窒素及び硫黄原子から成る
群から選択されるヘテロ原子を有する５乃至６員環状ヘ
テロアリール基で置換された炭素数１乃至４個のアルキ
ル基」の「ヘテロアリール」部分及び「アルキル」部分
は、それぞれ、前記Ａ群で述べた「ヘテロアリール」及
びＲ1 で述べた「アルキル」と同様なものがあげられ、
好適には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチ
ル、チエニルエチル、ピコリル又はピリジルエチル基で
あり、更に好適には、フリルメチル、チエニルメチル又
はピコリル基であり、特に好適には、ピコリル基であ
る。The "heteroaryl" of R 6 "an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a 5- or 6-membered cyclic heteroaryl group having a hetero atom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms""moietyand" alkyl "moiety, respectively, those similar to the mentioned group a" mentioned heteroaryl "and R 1" alkyl "is mentioned,
It is preferably a furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, picolyl or pyridylethyl group, more preferably a furylmethyl, thienylmethyl or picolyl group, and particularly preferably a picolyl group.

【００３４】Ｒ6 の「炭素数６乃至１０個のアリール基
（アリール部分は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素
数１乃至４個のアルコキシ基及びハロゲン原子から成る
群から選択される置換基で置換されていてもよい）で置
換された炭素数１乃至４個のアルキル基」の「アリー
ル」部分及び「アルキル」部分は、それぞれ、前記Ｒ1
で述べた「アリール」及び「アルキル」と同様なものが
あげられ、好適には、ベンジル、フェネチル若しくはナ
フチルメチル基又は置換ベンジル、フェネチル若しくは
ナフチルメチル基（該置換基は、メチル、メトキシ、フ
ルオロ又はクロロを示す）であり、更に好適には、ベン
ジル若しくはフェネチル基又は置換ベンジル基（該置換
基は、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロロを示す）
であり、特に好適には、ベンジル基である。R 6 is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (where the aryl moiety is a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and a halogen atom) The “aryl” portion and the “alkyl” portion of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which are substituted with the above-described R 1)
And the same as the “aryl” and “alkyl” described in the above, and preferably a benzyl, phenethyl or naphthylmethyl group or a substituted benzyl, phenethyl or naphthylmethyl group (the substituent is methyl, methoxy, fluoro or Chloro), and more preferably a benzyl or phenethyl group or a substituted benzyl group (the substituent represents methyl, methoxy, fluoro or chloro)
And particularly preferably a benzyl group.

【００３５】一般式（１）で表わされる化合物におい
て、化合物（Ｉ）に含まれるアミノ酸部分等には不斉炭
素原子が存在し得、それらに基づく光学異性体が存在す
るが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物
に包含される。In the compound represented by the general formula (1), an asymmetric carbon atom may be present in the amino acid portion and the like contained in the compound (I), and there are optical isomers based on the asymmetric carbon atom. Mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention.

【００３６】一般式（１）を有する化合物において、カ
ルボキシ基、フェノール性水酸基のような酸性基を有す
るものは、塩基と処理することにより、又、環状アミノ
基、ピリジル基のような塩基性基を有するものは、酸と
処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導く
ことができる。化合物（１）と塩基との塩は、例えば、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩
のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩であり
得、好適には、アルカリ金属塩であり、特に好適には、
ナトリウム塩である。又、化合物（１）と酸との塩は、
例えば、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機
酸との塩をあげることができるが、好適には、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩
又はメタンスルホン酸塩である。更に、化合物（１）又
はその塩の水和物も本発明に包含される。Among the compounds having the general formula (1), those having an acidic group such as a carboxy group or a phenolic hydroxyl group can be treated with a base to obtain a basic group such as a cyclic amino group or a pyridyl group. Can be easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid. The salt of compound (1) with a base is, for example,
Alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, alkaline earth metal salts such as barium salts, aluminum salts, preferably alkali metal salts, particularly preferred In
It is a sodium salt. Further, the salt of the compound (1) with an acid is
For example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid, oxalic acid,
Malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid,
Examples thereof include salts with organic acids such as citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
Sulfate, nitrate, oxalate, succinate, fumarate or methanesulfonate. Further, the hydrate of the compound (1) or a salt thereof is also included in the present invention.

【００３７】本願発明の医薬の有効成分である化合物
（１）のうち、好適なものとしては、 １）Ｒ1 がメチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、ベンジル基、メチル、メトキシ、フルオ
ロ、クロロ若しくはヒドロキシで置換されたベンジル基
又はナフチルメチル基である化合物、 ２）Ｒ1 がメチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、
ヒドロキシで置換されたベンジル基又はナフチルメチル
基である化合物、 ３）Ｒ1 がイソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、シクロヘキシルメチル基又はベンジル基である化合
物、 ４）Ｒ1 がｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基又は
ベンジル基である化合物、 ５）Ｒ1 がｔ−ブチル基である化合物、 ６）Ｒ2 が水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル基、
Ａ’群から選択される置換基（水酸基は１乃至２個であ
り、その他の置換基は１個である）で置換された炭素数
１乃至３個のアルキル基であり、Ｒ3 が水素原子である
か、或は、Ｒ2、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原
子と一緒になって形成する基が１−ピロリジニル基、１
−ピペリジニル基又はＢ’群から選択される置換基で置
換された１−ピロリジニル基若しくは１−ピペリジニル
基であり、Ａ’群の置換基が水酸基、炭素数１乃至５の
脂肪族アシルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミ
ノ基、炭素数１乃至５の脂肪族アシルアミノ基、カルバ
モイル基、炭素数１乃至２のモノ若しくはジアルキルア
ミノ基、炭素数１乃至２のモノ若しくはジアルキルカル
バモイル基、カルボキシ基、炭素数１乃至４のアルコキ
シカルボニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニ
ル基、４−モルホリニル基、フェニル基、メチル、メト
キシ、フルオロ、クロロ若しくはスルファモイルで置換
されたフェニル基、フリル基、チエニル基及びピリジル
基であり、Ｂ’群から選択される置換基が水酸基、炭素
数１乃至５の脂肪族アシルオキシ基、ヒドロキシメチル
基及び炭素数１乃至５の脂肪族アシルオキシメチル基で
ある化合物、 ７）Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基、ビス（ヒド
ロキシメチル）メチル基、ビス（アセトキシメチル）メ
チル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチ
ル基、エトキシカルボニルメチル基、Ａ”群から選択さ
れる１個の置換基で置換された２−エチル基若しくは３
−プロピル基であり、Ｒ3 が水素原子であるか、或は、
Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって形成する基が１−ピロリジニル基、１−ピペリジ
ニル基又はＢ”群から選択される置換基で置換された１
−ピロリジニル基であり、Ａ”群の置換基が水酸基、ア
セチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、
アセチルアミノ基、カルバモイル基、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル
基、４−モルホリニル基、フェニル基、スルファモイル
で置換されたフェニル基及びピリジル基であり、Ｂ”群
から選択される置換基が水酸基、アセチルオキシ基、ヒ
ドロキシメチル基及びアセチルオキシメチル基である化
合物、 ８）Ｒ2 がメチル基、エチル基、ビス（ヒドロキシメチ
ル）メチル基、ビス（アセトキシメチル）メチル基、２
−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ア
セチルアミノエチル基、２−（メチルカルバモイル）エ
チル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、メト
キシカルボニルメチル基、２−カルボキシエチル基、２
−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニ
ルエチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、
３−（モルホリン−４−イル）プロピル基、２−（スル
ファモイルフェニル）エチル基、２−ピリジルエチル基
であり、Ｒ3 が水素原子であるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及
びそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成す
る基が２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基又は
２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジニル基
である化合物、 ９）Ｒ2 がメチル基、ビス（ヒドロキシメチル）メチル
基、２−（メチルカルバモイル）エチル基、２−カルボ
キシエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−
（モルホリン−４−イル）プロピル基、２−（４−スル
ファモイルフェニル）エチル基又は２−（ピリジン−２
−イル）エチル基であり、Ｒ3 が水素原子であるか、或
は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原子と一
緒になって形成する基が２−ヒドロキシメチル−１−ピ
ロリジニル基である化合物、 １０）Ｒ2 がメチル基、２−（メチルカルバモイル）エ
チル基又は２−カルボキシエチル基であり、Ｒ3 が水素
原子である化合物、 １１）Ｒ4 がノニル基、７−メチルオクチル基又は８−
メチルノニル基である化合物、 １２）Ｒ4 がノニル基である化合物、 １３）Ｒ5 が水素原子、Ｃ’群から選択される置換基で
置換されたカルバモイル基又は炭素数２乃至６個の脂肪
族アシル基であり、Ｃ’群の置換基が、メチル基、エチ
ル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、メチル、メトキシ、
フルオロ若しくはクロロで置換されたフェニル基、フェ
ニルスルホニル基及びメチル、メトキシ、フルオロ若し
くはクロロで置換されたフェニルスルホニル基である化
合物、 １４）Ｒ5 が水素原子、Ｃ”群から選択される置換基で
置換されたカルバモイル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基又はピバロイル基であ
り、Ｃ”群の置換基が、メチル基、エチル基、ｔ−ブチ
ル基、フェニル基、メチル若しくはクロロで置換された
フェニル基、フェニルスルホニル基及びトリルスルホニ
ル基である化合物、 １５）Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エチル
カルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニル
カルバモイル基、ベンゼンスルホニルカルバモイル基、
トルエンスルホニルカルバモイル基、アセチル基、ブチ
リル基、イソブチリル基又はピバロイル基である化合
物、 １６）Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エチル
カルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニル
カルバモイル基、トルエンスルホニルカルバモイル基又
はアセチル基である化合物、 １７）Ｒ5 がメチルカルバモイル基、エチルカルバモイ
ル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイ
ル基、トルエンスルホニルカルバモイル基又はアセチル
基である化合物、 １８）Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、フリルメ
チル基、チエニルメチル基、ピコリル基、ピリジルエチ
ル基、ベンジル基、メチル、メトキシ、フルオロ若しく
はクロロで置換されたベンジル基、フェネチル基又はナ
フチルメチル基である化合物、 １９）Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、ピコリル
基又はベンジル基である化合物及び ２０）Ｒ6 がメチル基、エチル基、ピコリル基又はベン
ジル基である化合物をあげることができる。Among the compounds (1) which are the active ingredients of the medicament of the present invention, preferred are: 1) R 1 is a methyl group, an isopropyl group, an s-butyl group,
a compound which is a t-butyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a benzyl group substituted by methyl, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy or a naphthylmethyl group; 2) R 1 is a methyl group, an isopropyl group; s-butyl group,
t-butyl group, cyclohexylmethyl group, benzyl group,
A compound wherein R 1 is an isopropyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group or a benzyl group; 4) a compound wherein R 1 is t- butyl group, the compound is a cyclohexylmethyl group or benzyl group, 5) a compound wherein R 1 is a t- butyl group, 6) R 2 is a hydrogen atom, C 1 to 4 alkyl group having a carbon
An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a substituent selected from the group A '(the number of hydroxyl groups is 1 or 2 and the other substituent is 1), and R 3 is a hydrogen atom Or a group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded is a 1-pyrrolidinyl group, 1
A 1-pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group substituted with a piperidinyl group or a substituent selected from the group B ′, wherein the substituent in the group A ′ is a hydroxyl group, an aliphatic acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, Group, ethoxy group, amino group, aliphatic acylamino group having 1 to 5 carbon atoms, carbamoyl group, mono or dialkylamino group having 1 to 2 carbon atoms, mono or dialkyl carbamoyl group having 1 to 2 carbon atoms, carboxy group, carbon atom An alkoxycarbonyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a 4-morpholinyl group, a phenyl group, a phenyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro, chloro or sulfamoyl, a furyl group, a thienyl group and a pyridyl A substituent selected from the group B ′ is a hydroxyl group, an aliphatic group having 1 to 5 carbon atoms. Aryloxy group, a hydroxymethyl group and having 1 to compound an aliphatic acyloxymethyl group having 5 carbon atoms, 7) R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, bis (hydroxymethyl) methyl group, bis (acetoxymethyl) methyl Group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-ethyl group or 3 substituted with one substituent selected from the group A "
A propyl group and R 3 is a hydrogen atom, or
R 2 , R 3, and the group formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, or 1-substituted substituents selected from the group B ”
A pyrrolidinyl group, wherein the substituents in the group A ″ are a hydroxyl group, an acetyloxy group, a methoxy group, an ethoxy group, an amino group,
Acetylamino group, carbamoyl group, methylamino group,
Ethylamino group, dimethylamino group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, carboxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4-morpholinyl group, phenyl group, sulfamoyl Wherein R 2 is a methyl group, an ethyl group, a phenyl group and a pyridyl group, and a substituent selected from the group B ″ is a hydroxyl group, an acetyloxy group, a hydroxymethyl group and an acetyloxymethyl group. , Bis (hydroxymethyl) methyl group, bis (acetoxymethyl) methyl group, 2
-Acetoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-acetylaminoethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, methoxycarbonylmethyl group, 2-carboxyethyl group, 2
A -methoxycarbonylethyl group, a 2-ethoxycarbonylethyl group, a 2- (morpholin-4-yl) ethyl group,
A 3- (morpholin-4-yl) propyl group, a 2- (sulfamoylphenyl) ethyl group or a 2-pyridylethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, or R 2 , R 3 and Wherein the group formed together with the nitrogen atom to which is bonded is a 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group or a 2-hydroxymethyl-4-hydroxypyrrolidinyl group, 9) R 2 is a methyl group, Bis (hydroxymethyl) methyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3-
(Morpholin-4-yl) propyl group, 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl group or 2- (pyridine-2)
-Yl) ethyl, wherein R 3 is a hydrogen atom, or the group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are attached is 2-hydroxymethyl-1- A compound in which R 2 is a methyl group, a 2- (methylcarbamoyl) ethyl group or a 2-carboxyethyl group, and R 3 is a hydrogen atom; 11) a compound in which R 4 is a nonyl group; Methyloctyl group or 8-
Compound is a methylnonyl group, 12) a compound wherein R 4 is a nonyl group, 13) R 5 is a hydrogen atom, C 'carbamoyl group or a number from 2 to 6 aliphatic carbons substituted with a substituent selected from the group An acyl group, and the substituents of the group C ′ are methyl, ethyl, t-butyl, phenyl, methyl, methoxy,
A compound which is a phenyl group substituted with fluoro or chloro, a phenylsulfonyl group and a phenylsulfonyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro or chloro; 14) R 5 is a hydrogen atom; A substituted carbamoyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group or a pivaloyl group, and the substituent in the group C "is substituted by a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a phenyl group, methyl or chloro group; A phenyl group, a phenylsulfonyl group and a tolylsulfonyl group, 15) R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a benzenesulfonylcarbamoyl group,
A compound in which R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, or a toluenesulfonylcarbamoyl group; or compound is an acetyl group, 17) R 5 a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, t-butylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl group, the compound is toluene sulfonylcarbamoyl group or an acetyl group, 18) R 6 is a hydrogen atom, methyl Group, ethyl group, furylmethyl group, thienylmethyl group, picolyl group, pyridylethyl group, benzyl group, benzyl group substituted by methyl, methoxy, fluoro or chloro, phenethyl group or naphthylmethyl group Things, 19) R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, the compound is a picolyl group or a benzyl group, and 20) The compound wherein R 6 is methyl group, an ethyl group, picolyl group or a benzyl group.

【００３８】また、Ｒ1 を１）乃至５）から選択し、Ｒ
2 及びＲ3 を６）乃至１０）から選択し、Ｒ4 を１１）
乃至１２）から選択し、Ｒ5 を１３）乃至１７）から選
択し、Ｒ6 を１８）乃至２０）から選択し、それらを任
意に組み合わせて得られる化合物も好適であり、例え
ば、以下のものをあげることができる。Further, R 1 is selected from 1) to 5),
2 and R 3 are selected from 6) to 10), and R 4 is 11)
To 12), R 5 is selected from 13) to 17), R 6 is selected from 18) to 20), and compounds obtained by arbitrarily combining them are also suitable. Can be given.

【００３９】２１）Ｒ1 がメチル基、イソプロピル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチルメチル
基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、メチル、メ
トキシ、フルオロ、クロロ若しくはヒドロキシで置換さ
れたベンジル基、フェネチル基又はナフチルメチル基で
あり、Ｒ2 が水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル
基、Ａ’群から選択される置換基（水酸基は１乃至２個
であり、その他の置換基は１個である）で置換された炭
素数１乃至３個のアルキル基であり、Ｒ3 が水素原子で
あるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒
素原子と一緒になって形成する基が１−ピロリジニル
基、１−ピペリジニル基又はＢ’群から選択される置換
基で置換された１−ピロリジニル基若しくは１−ピペリ
ジニル基であり、Ａ’群の置換基が水酸基、炭素数１乃
至５の脂肪族アシルオキシ基、メトキシ基、エトキシ
基、アミノ基、炭素数１乃至５の脂肪族アシルアミノ
基、カルバモイル基、炭素数１乃至２のモノ若しくはジ
アルキルアミノ基、炭素数１乃至２のモノ若しくはジア
ルキルカルバモイル基、カルボキシ基、炭素数１乃至４
のアルコキシカルボニル基、１−ピロリジニル基、１−
ピペリジニル基、４−モルホリニル基、フェニル基、メ
チル、メトキシ、フルオロ、クロロ若しくはスルファモ
イルで置換されたフェニル基、フリル基、チエニル基及
びピリジル基であり、Ｂ’群から選択される置換基が水
酸基、炭素数１乃至５の脂肪族アシルオキシ基、ヒドロ
キシメチル基及び炭素数１乃至５の脂肪族アシルオキシ
メチル基である化合物、 Ｒ4 がノニル基、７−メチル
オクチル基又は８−メチルノニル基であり、Ｒ5 が水素
原子、Ｃ’群から選択される置換基で置換されたカルバ
モイル基又は炭素数２乃至６個の脂肪族アシル基であ
り、Ｃ’群の置換基が、メチル基、エチル基、ｔ−ブチ
ル基、フェニル基、メチル、メトキシ、フルオロ若しく
はクロロで置換されたフェニル基、フェニルスルホニル
基及びメチル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロで置
換されたフェニルスルホニル基であり、Ｒ6 が水素原
子、メチル基、エチル基、フリルメチル基、チエニルメ
チル基、ピコリル基、ピリジルエチル基、ベンジル基、
メチル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロで置換され
たベンジル基、フェネチル基又はナフチルメチル基であ
る化合物、 ２２）Ｒ1 がメチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル
基、ヒドロキシで置換されたベンジル基又はナフチルメ
チル基であり、Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基、
ビス（ヒドロキシメチル）メチル基、ビス（アセトキシ
メチル）メチル基、カルボキシメチル基、メトキシカル
ボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、Ａ”群
から選択される１個の置換基で置換された２−エチル基
若しくは３−プロピル基であり、Ｒ3 が水素原子である
か、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原
子と一緒になって形成する基が１−ピロリジニル基、１
−ピペリジニル基又はＢ”群から選択される置換基で置
換された１−ピロリジニル基であり、Ａ”群の置換基が
水酸基、アセチルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、
アミノ基、アセチルアミノ基、カルバモイル基、メチル
アミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカル
バモイル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリ
ジニル基、４−モルホリニル基、フェニル基、スルファ
モイルで置換されたフェニル基及びピリジル基であり、
Ｂ”群から選択される置換基が水酸基、アセチルオキシ
基、ヒドロキシメチル基及びアセチルオキシメチル基で
あり、Ｒ4 がノニル基、７−メチルオクチル基又は８−
メチルノニル基であり、Ｒ5 が水素原子、Ｃ”群から選
択される置換基で置換されたカルバモイル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基又は
ピバロイル基であり、Ｃ”群の置換基が、メチル基、エ
チル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、メチル若しくはク
ロロで置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基及
びトリルスルホニル基であり、Ｒ6 が水素原子、メチル
基、エチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピ
コリル基、ピリジルエチル基、ベンジル基、メチル、メ
トキシ、フルオロ若しくはクロロで置換されたベンジル
基、フェネチル基又はナフチルメチル基である化合物、 ２３）Ｒ1 がイソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、シクロヘキシルメチル基又はベンジル基であり、
Ｒ2 がメチル基、エチル基、ビス（ヒドロキシメチル）
メチル基、ビス（アセトキシメチル）メチル基、２−ア
セトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−アセチ
ルアミノエチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル
基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、メトキシ
カルボニルメチル基、２−カルボキシエチル基、２−メ
トキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエ
チル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、３−
（モルホリン−４−イル）プロピル基、２−（スルファ
モイルフェニル）エチル基又は２−ピリジルエチル基で
あり、Ｒ3 が水素原子であるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及び
それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する
基が２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基又は２
−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジニル基で
あり、Ｒ4 がノニル基、７−メチルオクチル基又は８−
メチルノニル基であり、Ｒ5 が水素原子、メチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモ
イル基、フェニルカルバモイル基、ベンゼンスルホニル
カルバモイル基、トルエンスルホニルカルバモイル基、
アセチル基、ブチリル基、イソブチリル基又はピバロイ
ル基であり、Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、ピ
コリル基又はベンジル基である化合物、 ２４）Ｒ1 がｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基又
はベンジル基であり、Ｒ2 がメチル基、ビス（ヒドロキ
シメチル）メチル基、２−（メチルカルバモイル）エチ
ル基、２−カルボキシエチル基、２−エトキシカルボニ
ルエチル基、３−（モルホリン−４−イル）プロピル
基、２−（４−スルファモイルフェニル）エチル基又は
２−（ピリジン−２−イル）エチル基であり、Ｒ3 が水
素原子であるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成する基が２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル基であり、Ｒ4 がノニル
基であり、Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エ
チルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェ
ニルカルバモイル基、トルエンスルホニルカルバモイル
基又はアセチル基であり、Ｒ6 が水素原子、メチル基、
エチル基、ピコリル基又はベンジル基である化合物、 ２５）Ｒ1 がｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基又
はベンジル基であり、Ｒ2 がメチル基、ビス（ヒドロキ
シメチル）メチル基、２−（メチルカルバモイル）エチ
ル基、２−カルボキシエチル基、２−エトキシカルボニ
ルエチル基、３−（モルホリン−４−イル）プロピル
基、２−（４−スルファモイルフェニル）エチル基又は
２−（ピリジン−２−イル）エチル基であり、Ｒ3 が水
素原子であるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成する基が２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル基であり、Ｒ4 がノニル
基であり、Ｒ5 がメチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニルカルバ
モイル基、トルエンスルホニルカルバモイル基又はアセ
チル基であり、Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、
ピコリル基又はベンジル基である化合物、 ２６）Ｒ1 がｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基又
はベンジル基であり、Ｒ2 がメチル基、ビス（ヒドロキ
シメチル）メチル基、２−（メチルカルバモイル）エチ
ル基、２−カルボキシエチル基、２−エトキシカルボニ
ルエチル基、３−（モルホリン−４−イル）プロピル
基、２−（４−スルファモイルフェニル）エチル基又は
２−（ピリジン−２−イル）エチル基であり、Ｒ3 が水
素原子であるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成する基が２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル基であり、Ｒ4 がノニル
基であり、Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エ
チルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェ
ニルカルバモイル基、トルエンスルホニルカルバモイル
基又はアセチル基であり、Ｒ6 がメチル基、エチル基、
ピコリル基又はベンジル基である化合物、 ２７）Ｒ1 がｔ−ブチル基であり、Ｒ2 がメチル基、２
−（メチルカルバモイル）エチル基又は２−カルボキシ
エチル基であり、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ4 がノニル
基であり、Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エ
チルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェ
ニルカルバモイル基、トルエンスルホニルカルバモイル
基又はアセチル基であり、Ｒ6 が水素原子、メチル基、
エチル基、ピコリル基又はベンジル基である化合物、 ２８）Ｒ1 がｔ−ブチル基であり、Ｒ2 がメチル基、２
−（メチルカルバモイル）エチル基又は２−カルボキシ
エチル基であり、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ4 がノニル
基であり、Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エ
チルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェ
ニルカルバモイル基、トルエンスルホニルカルバモイル
基又はアセチル基であり、Ｒ6 がメチル基、エチル基、
ピコリル基又はベンジル基である化合物、 ２９）Ｒ1 がｔ−ブチル基であり、Ｒ2 がメチル基、２
−（メチルカルバモイル）エチル基又は２−カルボキシ
エチル基であり、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ4 がノニル
基であり、Ｒ5 がメチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニルカルバ
モイル基、トルエンスルホニルカルバモイル基又はアセ
チル基であり、Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、
ピコリル基又はベンジル基である化合物。21) R 1 is a methyl group, an isopropyl group,
s- butyl, t- butyl group, a cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, a benzyl group, methyl, methoxy, fluoro, benzyl group substituted with chloro or hydroxy, phenethyl group or a naphthylmethyl group, R 2 is hydrogen Atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 3 carbon atoms substituted with a substituent selected from the group A '(the number of hydroxyl groups is 1 to 2 and the other substituent is 1) R 3 is a hydrogen atom, or a group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded is a 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl A 1-pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group substituted with a substituent selected from a group or a group selected from the group B ′, wherein the substituent in the group A ′ is a hydroxyl group, an aliphatic acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, A ethoxy group, an ethoxy group, an amino group, an aliphatic acylamino group having 1 to 5 carbon atoms, a carbamoyl group, a mono or dialkylamino group having 1 to 2 carbon atoms, a mono or dialkyl carbamoyl group having 1 to 2 carbon atoms, a carboxy group, 1 to 4 carbon atoms
An alkoxycarbonyl group, a 1-pyrrolidinyl group, 1-
A piperidinyl group, a 4-morpholinyl group, a phenyl group, a phenyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro, chloro or sulfamoyl, a furyl group, a thienyl group and a pyridyl group, and a substituent selected from the group B ′ is a hydroxyl group; A compound having an aliphatic acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxymethyl group and an aliphatic acyloxymethyl group having 1 to 5 carbon atoms, R 4 is a nonyl group, 7-methyloctyl group or 8-methylnonyl group; 5 is a hydrogen atom, a carbamoyl group substituted with a substituent selected from the group C 'or an aliphatic acyl group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the substituent in the group C' is a methyl group, an ethyl group, -Butyl, phenyl, methyl, methoxy, phenyl substituted with fluoro or chloro, phenylsulfonyl and methyl, methoxy, A phenylsulfonyl group substituted with Ruoro or chloro, R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, furylmethyl group, thienylmethyl group, picolyl group, pyridylethyl group, a benzyl group,
A compound which is a benzyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro or chloro, a phenethyl group or a naphthylmethyl group; 22) R 1 is a methyl group, an isopropyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl A benzyl group or a naphthylmethyl group substituted with hydroxy, wherein R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group,
Bis (hydroxymethyl) methyl group, bis (acetoxymethyl) methyl group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-ethyl group substituted with one substituent selected from group A " Or R 3 is a hydrogen atom, or a group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded is a 1-pyrrolidinyl group,
A piperidinyl group or a 1-pyrrolidinyl group substituted by a substituent selected from the group B ", wherein the substituent in the group A" is a hydroxyl group, an acetyloxy group, a methoxy group, an ethoxy group,
Amino group, acetylamino group, carbamoyl group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, carboxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4-morpholinyl group, phenyl group, phenyl group and pyridyl group substituted with sulfamoyl,
Substituents hydroxyl group selected from B "group, acetyloxy group, a hydroxymethyl group and acetyloxymethyl group, R 4 is a nonyl group, 7-methyl-octyl group, or 8-
A methylnonyl group, wherein R 5 is a hydrogen atom, a carbamoyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group or a pivaloyl group substituted with a substituent selected from the group of the group C ″; Is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a phenyl group, a phenyl group substituted with methyl or chloro, a phenylsulfonyl group and a tolylsulfonyl group, and R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a furylmethyl. group, thienylmethyl group, picolyl group, pyridylethyl group, a benzyl group, methyl, methoxy, fluoro or chloro substituted benzyl group, the compound is a phenethyl group or a naphthylmethyl group, 23) R 1 is an isopropyl group, s- A butyl group, a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group or a benzyl group,
R 2 is a methyl group, an ethyl group, bis (hydroxymethyl)
Methyl group, bis (acetoxymethyl) methyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-acetylaminoethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, methoxycarbonyl Methyl group, 2-carboxyethyl group, 2-methoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, 3-
A (morpholin-4-yl) propyl group, a 2- (sulfamoylphenyl) ethyl group or a 2-pyridylethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, or R 2 , R 3 and a bond thereof And the group formed together with the nitrogen atom is 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl or 2
-Hydroxymethyl-4-hydroxypyrrolidinyl group, wherein R 4 is a nonyl group, a 7-methyloctyl group or an 8-
A methylnonyl group, wherein R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a benzenesulfonylcarbamoyl group, a toluenesulfonylcarbamoyl group,
A compound wherein R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a picolyl group or a benzyl group; 24) R 1 is a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group or a benzyl group; R 2 is methyl, bis (hydroxymethyl) methyl, 2- (methylcarbamoyl) ethyl, 2-carboxyethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3- (morpholin-4-yl) propyl A 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl group or a 2- (pyridin-2-yl) ethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, or R 2 , R 3 and to have a group which forms together with the nitrogen atom of 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group, R 4 is a nonyl group, R 5 is a hydrogen atom, Mechirukaru Moil group, ethylcarbamoyl group, t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, toluenesulfonyl carbamoylmethyl group or an acetyl group, R 6 is a hydrogen atom, a methyl group,
A compound which is an ethyl group, a picolyl group or a benzyl group; 25) R 1 is a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group or a benzyl group, and R 2 is a methyl group, a bis (hydroxymethyl) methyl group, or 2- (methylcarbamoyl) ) Ethyl, 2-carboxyethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 3- (morpholin-4-yl) propyl, 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl or 2- (pyridin-2-yl) A) an ethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, or a group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded is a 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group; R 4 is a nonyl group, and R 5 is a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a toluenesulfo group. A carbamoyl group or an acetyl group, wherein R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group,
A compound which is a picolyl group or a benzyl group; 26) R 1 is a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group or a benzyl group, and R 2 is a methyl group, a bis (hydroxymethyl) methyl group, or a 2- (methylcarbamoyl) ethyl group , 2-carboxyethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3- (morpholin-4-yl) propyl group, 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl group or 2- (pyridin-2-yl) ethyl group R 3 is a hydrogen atom, or a group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded is a 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group; R 4 is a nonyl group, and R 5 is a hydrogen atom, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, t-butylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl group, toluenesulfo A nilcarbamoyl group or an acetyl group, wherein R 6 is a methyl group, an ethyl group,
A compound which is a picolyl group or a benzyl group; 27) R 1 is a t-butyl group, R 2 is a methyl group,
— (Methylcarbamoyl) ethyl group or 2-carboxyethyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a nonyl group, R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl A phenylcarbamoyl group, a toluenesulfonylcarbamoyl group or an acetyl group, wherein R 6 is a hydrogen atom, a methyl group,
A compound which is an ethyl group, a picolyl group or a benzyl group; 28) R 1 is a t-butyl group, R 2 is a methyl group,
— (Methylcarbamoyl) ethyl group or 2-carboxyethyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a nonyl group, R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl A phenylcarbamoyl group, a toluenesulfonylcarbamoyl group or an acetyl group, wherein R 6 is a methyl group, an ethyl group,
A compound which is a picolyl group or a benzyl group, 29) R 1 is a t-butyl group, R 2 is a methyl group,
— (Methylcarbamoyl) ethyl group or 2-carboxyethyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a nonyl group, R 5 is a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenyl A carbamoyl group, a toluenesulfonylcarbamoyl group or an acetyl group, wherein R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group,
A compound which is a picolyl group or a benzyl group.

【００４０】本発明の医薬に有効成分に含まれる具体的
な化合物を以下に例示するが、本発明の有効成分たる化
合物はこれらに限定されるものではない。Specific examples of the compounds contained in the active ingredient of the medicament of the present invention are shown below, but the compounds as active ingredients of the present invention are not limited to these.

【００４１】表１及び表２においては、Ｍｅはメチル基
を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒはプロピル基を、ｉＰｒは
イソプロピル基を、Ｂｕはブチル基を、ｉＢｕはイソブ
チル基を、ｔＢｕはｔ−ブチル基を、Ｏｃはオクチル基
を、Ｎｎはノニル基を、Ｄｃはデシル基を、ｃＰｎはシ
クロペンチル基を、ｃＨｘはシクロヘキシル基を、Ｐｈ
はフェニル基を、Ｎｐ−１は１−ナフチル基を、Ｎｐ−
２は２−ナフチル基を、Ｍｏｒ−４はモルホリノ基を、
Ｐｉｐ−１はピペリジノ基を、Ｐｙｒｄ−１はピロリジ
ノ基を、Ｐｙｒ−２はピリジン−２−イル基を、Ａｃは
アセチル基を、Ｐｒｎはプロピニオル基を、Ｂｙｒはブ
チリル基を、ｉＢｙｒはイソブチリル基を、Ｐｉｖはピ
バロイル基を、ｐ−Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基
を、Ｂｎはベンジル基を、Ｐｉｃ−２は２−ピコリル基
を、Ｐｉｃ−３は３−ピコリル基を、Ｐｉｃ−４は４−
ピコリル基をそれぞれ示す。In Tables 1 and 2, Me is a methyl group, Et is an ethyl group, Pr is a propyl group, i Pr is an isopropyl group, Bu is a butyl group, i Bu is an isobutyl group, t Bu is a t- butyl group, Oc is octyl, Nn is a nonyl group, Dc is a decyl group, a c Pn cyclopentyl group, a c Hx cyclohexyl group, Ph
Represents a phenyl group, Np-1 represents a 1-naphthyl group, and Np-
2 is a 2-naphthyl group, Mor-4 is a morpholino group,
Pip-1 is a piperidino group, Pyrd-1 is a pyrrolidino group, Pyr-2 is a pyridin-2-yl group, Ac is an acetyl group, Prn is a propinyl group, Byr is a butyryl group, and i Byr is isobutyryl. Piv is a pivaloyl group, p-Ts is a p-toluenesulfonyl group, Bn is a benzyl group, Pic-2 is a 2-picolyl group, Pic-3 is a 3-picolyl group, and Pic-4 is 4-
And a picolyl group.

【００４２】[0042]

【化３】 Embedded image

【００４３】[0043]

【表１】 ──────────────────────────────────── 番号 Ｒ1 ＮＲ2 Ｒ3 Ｒ4 ──────────────────────────────────── 1-1 tBu MeNH Nn 1-2 tBu MeOCH2CH2NH Nn 1-3 tBu (HOCH2)2CHNH Nn 1-4 tBu (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-5 tBu (Mor-4)CH2CH2CH2NH Nn 1-6 tBu HOOCCH2NH Nn 1-7 tBu MeOOCCH2NH Nn 1-8 tBu HOCH2CH(Me)NH Nn 1-9 tBu 4-OH-Pip-1- Nn 1-10 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn 1-11 tBu (4-NH2SO2Ph)CH2CH2NH Nn 1-12 tBu 2,3,4,5,6-Penta-OH-(CH2)6-NH Nn 1-13 tBu MeOOC(CH2)2NH Nn 1-14 tBu HOOC(CH2)2NH Nn 1-15 tBu 2-(HOCH2)-4-OH-Pyrd-1- Nn 1-16 tBu 1-Ph-2-OH-(CH2)2NH Nn 1-17 tBu (Pyr-2)CH2CH2NH Nn 1-18 tBu (AcOCH2)2CHNH Nn 1-19 tBu MeNHCO(CH2)2NH Nn 1-20 tBu Me2NCH2CH2NH Nn 1-21 tBu AcNH(CH2)2NH Nn 1-22 tBu HOCH2C(Me)2NH Nn 1-23 cHx-CH2 (HOCH2)2CHNH Nn 1-24 cHx-CH2 MeO(CH2)2NH Nn 1-25 cHx-CH2 AcNH(CH2)2NH Nn 1-26 cHx-CH2 MeNHCO(CH2)2NH Nn 1-27 cHx-CH2 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn 1-28 cHx-CH2 MeNH Nn 1-29 cHx-CH2 (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-30 cHx-CH2 MeOOC(CH2)2NH Nn 1-31 PhCH2 (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-32 PhCH2 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn 1-33 PhCH2 MeNH Nn 1-34 tBu MeOCH2CH2NH Oc 1-35 tBu (Mor-4)CH2CH2NH Oc 1-36 tBu MeNH Oc 1-37 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Oc 1-38 tBu MeOOC(CH2)2NH Oc 1-39 tBu Me2NCH2CH2NH Oc 1-40 tBu AcNH(CH2)2NH Oc 1-41 cHx-CH2 MeNH Oc 1-42 PhCH2 MeNH Oc 1-43 tBu MeOCH2CH2NH Dc 1-44 tBu (Mor-4)CH2CH2NH Dc 1-45 tBu MeNH Dc 1-46 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Dc 1-47 tBu MeOOC(CH2)2NH Dc 1-48 tBu Me2NCH2CH2NH Dc 1-49 tBu AcNH(CH2)2NH Dc 1-50 cHx-CH2 MeNH Dc 1-51 PhCH2 MeNH Dc 1-52 tBu MeOCH2CH2NH 7-Me-Oc 1-53 tBu (Mor-4)CH2CH2NH 7-Me-Oc 1-54 tBu MeNH 7-Me-Oc 1-55 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- 7-Me-Oc 1-56 tBu MeOOC(CH2)2NH 7-Me-Oc 1-57 tBu Me2NCH2CH2NH 7-Me-Oc 1-58 tBu AcNH(CH2)2NH 7-Me-Oc 1-59 cHx-CH2 MeNH 7-Me-Oc 1-60 PhCH2 MeNH 7-Me-Oc 1-61 tBu MeOCH2CH2NH 8-Me-Nn 1-62 tBu (Mor-4)CH2CH2NH 8-Me-Nn 1-63 tBu MeNH 8-Me-Nn 1-64 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- 8-Me-Nn 1-65 tBu MeOOC(CH2)2NH 8-Me-Nn 1-66 tBu Me2NCH2CH2NH 8-Me-Nn 1-67 tBu AcNH(CH2)2NH 8-Me-Nn 1-68 cHx-CH2 MeNH 8-Me-Nn 1-69 PhCH2 MeNH 8-Me-Nn 1-70 iPr MeNH Nn 1-71 iPr MeOCH2CH2NH Nn 1-72 iPr AcNH(CH2)2NH Nn 1-73 iPr (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-74 Et (Mor-4)CH2CH2CH2NH Nn 1-75 Et MeNH Nn 1-76 Et MeOOCCH2NH Nn 1-77 Et HOCH2CH(Me)NH Nn 1-78 cPn-CH2 4-OH-Pip-1- Nn 1-79 cPn-CH2 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn 1-80 cPn-CH2 (4-NH2SO2Ph)CH2CH2NH Nn 1-81 Np-1-CH2 2,3,4,5,6-Penta-OH-Hx-NH Nn 1-82 Np-1-CH2 MeOOC(CH2)2NH Nn 1-83 Np-1-CH2 MeNH Nn 1-84 Np-2-CH2 2-(HOCH2)-4-OH-Pyrd-1- Nn 1-85 Np-2-CH2 MeNH Nn 1-86 Np-2-CH2 (Pyr-2)CH2CH2NH Nn 1-87 Pr (AcOCH2)CHNH Nn 1-88 Pr MeNH Nn 1-89 Pr MeOCH2CH2NH Nn 1-90 Pr AcNH(CH2)2NH Nn 1-91 Pr (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-92 Bu MeOCH2CH2NH Nn 1-93 Bu AcNH(CH2)2NH Nn 1-94 Bu MeNH Nn 1-95 Bu (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-96 Bu 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn 1-97 iBu MeNH Nn 1-98 iBu AcNH(CH2)2NH Nn 1-199 iBu MeOOC(CH2)2NH Nn 1-100 iBu (Mor-4)CH2CH2NH Nn 1-101 iBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn 1-102 iBu MeOCH2CH2NH Nn 1-103 tBu EtOOC(CH2)2NH Nn 1-104 tBu AcOCH2C(Me)2NH Nn 1-105 tBu HOCH2C(Me)2NH Nn 1-106 tBu (Mor-4)(CH2)3NH Nn 1-107 tBu NH2 Nn 1-108 cHx-CH2 (AcOCH2)2CHNH Nn 1-109 tBu NaOOC(CH2)2NH Nn ────────────────────────────────────[Table 1] {Number R 1 NR 2 R 3 R 4 } ─────────────────────────────────── 1-1 t Bu MeNH Nn 1-2 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn 1-3 t Bu (HOCH 2 ) 2 CHNH Nn 1-4 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-5 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 CH 2 NH Nn 1 -6 t Bu HOOCCH 2 NH Nn 1-7 t Bu MeOOCCH 2 NH Nn 1-8 t Bu HOCH 2 CH (Me) NH Nn 1-9 t Bu 4-OH-Pip-1- Nn 1-10 t Bu 2 -HOCH 2 -Pyrd-1- Nn 1-11 t Bu (4-NH 2 SO 2 Ph) CH 2 CH 2 NH Nn 1-12 t Bu 2,3,4,5,6-Penta-OH- (CH 2 ) 6 -NH Nn 1-13 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn 1-14 t Bu HOOC (CH 2 ) 2 NH Nn 1-15 t Bu 2- (HOCH 2 ) -4-OH-Pyrd- 1- Nn 1-16 t Bu 1-Ph-2-OH- (CH 2 ) 2 NH Nn 1-17 t Bu (Pyr-2) CH 2 CH 2 NH Nn 1-18 t Bu (AcOCH 2 ) 2 CHNH Nn 1-19 t Bu MeNHCO (CH 2 ) 2 NH Nn 1-20 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH Nn 1-21 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn 1-22 t Bu HOCH 2 C (Me ) 2 NH Nn 1-23 c Hx-CH 2 (HOCH 2 ) 2 CHNH Nn 1-24 c Hx-CH 2 MeO (CH 2 ) 2 NH Nn 1-25 c Hx-CH 2 AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn 1-26 c Hx-CH 2 MeNHCO (CH 2 ) 2 NH Nn 1-27 c Hx-CH 2 2 -HOCH 2 -Pyrd-1- Nn 1-28 c Hx-CH 2 MeNH Nn 1-29 c Hx-CH 2 (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-30 c Hx-CH 2 MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn 1-31 PhCH 2 (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-32 PhCH 2 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn 1-33 PhCH 2 MeNH Nn 1-34 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Oc 1-35 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Oc 1-36 t Bu MeNH Oc 1-37 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1-Oc 1-38 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Oc 1-39 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH Oc 1-40 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Oc 1-41 c Hx-CH 2 MeNH Oc 1-42 PhCH 2 MeNH Oc 1-43 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Dc 1-44 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Dc 1-45 t Bu MeNH Dc 1-46 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Dc 1-47 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Dc 1-48 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH Dc 1-49 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Dc 1-50 c Hx-CH 2 MeNH Dc 1-51 PhCH 2 MeNH Dc 1-52 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH 7-Me-Oc 1-53 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH 7-Me-Oc 1-54 t Bu MeNH 7-Me-Oc 1- 55 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- 7-Me-Oc 1-56 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH 7-Me-Oc 1-57 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH 7-Me-Oc 1-58 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH 7-Me-Oc 1-59 c Hx-CH 2 MeNH 7-Me-Oc 1-60 PhCH 2 MeNH 7-Me-Oc 1- 61 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH 8-Me-Nn 1-62 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH 8-Me-Nn 1-63 t Bu MeNH 8-Me-Nn 1-64 t Bu 2 -HOCH 2 -Pyrd-1- 8-Me-Nn 1-65 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH 8-Me-Nn 1-66 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH 8-Me-Nn 1-67 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH 8-Me-Nn 1-68 c Hx-CH 2 MeNH 8-Me-Nn 1-69 PhCH 2 MeNH 8-Me-Nn 1-70 i Pr MeNH Nn 1-71 i Pr MeOCH 2 CH 2 NH Nn 1-72 i Pr AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn 1-73 i Pr (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-74 Et (Mor-4) CH 2 CH 2 CH 2 NH Nn 1-75 Et MeNH Nn 1-76 Et MeOOCCH 2 NH Nn 1-77 Et HOCH 2 CH (Me) NH Nn 1-78 c Pn-CH 2 4-OH-Pip-1- Nn 1-79 c Pn-CH 2 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn 1-80 c Pn-CH 2 (4-NH 2 SO 2 Ph) CH 2 CH 2 NH Nn 1-81 Np-1-CH 2 2,3, 4,5,6-Penta-OH-Hx-NH Nn 1-82 Np-1-CH 2 MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn 1-83 Np-1-CH 2 MeNH Nn 1-84 Np-2-CH 2 2- (HOCH 2 ) -4-OH-Pyrd-1- Nn 1-85 Np-2-CH 2 MeNH Nn 1-86 Np-2-CH 2 (Pyr-2) CH 2 CH 2 NH Nn 1- 87 Pr (AcOCH 2 ) CHNH Nn 1-88 Pr MeNH Nn 1-89 Pr MeOCH 2 CH 2 NH Nn 1-90 Pr AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn 1-91 Pr (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-92 Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn 1-93 Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn 1-94 Bu MeNH Nn 1-95 Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-96 Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn 1-97 i Bu MeNH Nn 1-98 i Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn 1-199 i Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn 1-100 i Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn 1-101 i Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn 1-102 i Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn 1-103 t Bu EtOOC (CH 2 ) 2 NH Nn 1-104 t Bu AcOCH 2 C (Me) 2 NH Nn 1-105 t Bu HOCH 2 C (Me) 2 NH Nn 1-106 t Bu (Mor-4) (CH 2 ) 3 NH Nn 1-107 t Bu NH 2 Nn 1-108 c Hx-CH 2 (AcOCH 2 ) 2 CHNH Nn 1-109 t Bu NaOOC (CH 2 ) 2 NH Nn ─ ───────────────────────────────────

【００４４】[0044]

【化４】 Embedded image

【００４５】[0045]

【表２】 ──────────────────────────────────── 番号 Ｒ1 ＮＲ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 ──────────────────────────────────── 2-1 tBu MeNH Nn Ac H 2-2 tBu MeOCH2CH2NH Nn Ac H 2-3 tBu (HOCH2)2CHNH Nn H Me 2-4 tBu (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Et 2-5 tBu (Mor-4)CH2CH2CH2NH Nn H Me 2-6 tBu HOOCCH2NH Nn H Me 2-7 tBu MeOOCCH2NH Nn H Me 2-8 tBu HOCH2CH(Me)NH Nn H Me 2-9 tBu 4-OH-Pip-1- Nn H Me 2-10 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn H Me 2-11 tBu (4-NH2SO2Ph)CH2CH2NH Nn H Me 2-12 tBu 2,3,4,5,6-Penta-OH-(CH2)6-NH Nn H Me 2-13 tBu MeOOC(CH2)2NH Nn H Me 2-14 tBu HOOC(CH2)2NH Nn H Me 2-15 tBu 2-(HOCH2)-4-OH-Pyrd-1- Nn H Et 2-16 tBu 1-Ph-2-OH-(CH2)2NH Nn H Et 2-17 tBu (Pyr-2)CH2CH2NH Nn H Et 2-18 tBu (AcOCH2)2CHNH Nn Ac H 2-19 tBu MeNHCO(CH2)2NH Nn H iPr 2-20 tBu Me2NCH2CH2NH Nn H iPr 2-21 tBu AcNH(CH2)2NH Nn H tBu 2-22 tBu HOCH2C(Me)2NH Nn H tBu 2-23 cHx-CH2 (HOCH2)2CHNH Nn H Me 2-24 cHx-CH2 MeO(CH2)2NH Nn Ac H 2-25 cHx-CH2 AcNH(CH2)2NH Nn H Et 2-26 cHx-CH2 MeNHCO(CH2)2NH Nn H Et 2-27 cHx-CH2 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn H Et 2-28 cHx-CH2 MeNH Nn Prn H 2-29 cHx-CH2 (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Me 2-30 cHx-CH2 MeOOC(CH2)2NH Nn H Me 2-31 PhCH2 (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Me 2-32 PhCH2 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn H Me 2-33 PhCH2 MeNH Nn Byr H 2-34 tBu MeOCH2CH2NH Oc H Me 2-35 tBu (Mor-4)CH2CH2NH Oc H Me 2-36 tBu MeNH Oc iByr H 2-37 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Oc H Et 2-38 tBu MeOOC(CH2)2NH Oc H Me 2-39 tBu Me2NCH2CH2NH Oc H Me 2-40 tBu AcNH(CH2)2NH Oc H Me 2-41 cHx-CH2 MeNH Oc Ac H 2-42 PhCH2 MeNH Oc Ac H 2-43 tBu MeOCH2CH2NH Dc Ac H 2-44 tBu (Mor-4)CH2CH2NH Dc H Me 2-45 tBu MeNH Dc H Me 2-46 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Dc H Me 2-47 tBu MeOOC(CH2)2NH Dc H Me 2-48 tBu Me2NCH2CH2NH Dc H Me 2-49 tBu AcNH(CH2)2NH Dc H Me 2-50 cHx-CH2 MeNH Dc H Me 2-51 PhCH2 MeNH Dc H Me 2-52 tBu MeOCH2CH2NH 7-Me-Oc Ac H 2-53 tBu (Mor-4)CH2CH2NH 7-Me-Oc H Me 2-54 tBu MeNH 7-Me-Oc Ac H 2-55 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- 7-Me-Oc H Me 2-56 tBu MeOOC(CH2)2NH 7-Me-Oc H Me 2-57 tBu Me2NCH2CH2NH 7-Me-Oc H Me 2-58 tBu AcNH(CH2)2NH 7-Me-Oc H Me 2-59 cHx-CH2 MeNH 7-Me-Oc Ac H 2-60 PhCH2 MeNH 7-Me-Oc Ac H 2-61 tBu MeOCH2CH2NH 8-Me-Nn Ac H 2-62 tBu (Mor-4)CH2CH2NH 8-Me-Nn H Me 2-63 tBu MeNH 8-Me-Nn Ac H 2-64 tBu 2-HOCH2-Pyrd-1- 8-Me-Nn H Me 2-65 tBu MeOOC(CH2)2NH 8-Me-Nn H Me 2-66 tBu Me2NCH2CH2NH 8-Me-Nn H Me 2-67 tBu AcNH(CH2)2NH 8-Me-Nn H Me 2-68 cHx-CH2 MeNH 8-Me-Nn H Me 2-69 PhCH2 MeNH 8-Me-Nn H Me 2-70 iPr MeNH Nn H Me 2-71 iPr MeOCH2CH2NH Nn H Et 2-72 iPr AcNH(CH2)2NH Nn H Et 2-73 iPr (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Et 2-74 Et (Mor-4)CH2CH2CH2NH Nn H Et 2-75 Et MeNH Nn iByr H 2-76 Et MeOOCCH2NH Nn H Et 2-77 Et HOCH2CH(Me)NH Nn H Me 2-78 cPn-CH2 4-OH-Pip-1- Nn H Me 2-79 cPn-CH2 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn H Me 2-80 cPn-CH2 (4-NH2SO2Ph)CH2CH2NH Nn H Me 2-81 Np-1-CH2 2,3,4,5,6-Penta-OH-Hx-NH Nn H Me 2-82 Np-1-CH2 MeOOC(CH2)2NH Nn H Me 2-83 Np-1-CH2 MeNH Nn H Me 2-84 Np-2-CH2 2-(HOCH2)-4-OH-Pyrd-1- Nn H Me 2-85 Np-2-CH2 MeNH Nn Ac H 2-86 Np-2-CH2 (Pyr-2)CH2CH2NH Nn H Me 2-87 Pr (AcOCH2)CHNH Nn Ac H 2-88 Pr MeNH Nn Ac H 2-89 Pr MeOCH2CH2NH Nn Ac H 2-90 Pr AcNH(CH2)2NH Nn H Me 2-91 Pr (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Me 2-92 Bu MeOCH2CH2NH Nn H Me 2-93 Bu AcNH(CH2)2NH Nn H Me 2-94 Bu MeNH Nn Ac H 2-95 Bu (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Me 2-96 Bu 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn H Me 2-97 iBu MeNH Nn Ac Et 2-98 iBu AcNH(CH2)2NH Nn H Et 2-99 iBu MeOOC(CH2)2NH Nn H Et 2-100 iBu (Mor-4)CH2CH2NH Nn H Et 2-101 iBu 2-HOCH2-Pyrd-1- Nn H Et 2-102 iBu MeOCH2CH2NH Nn H Et 2-103 tBu MeNH Nn H Me 2-104 tBu MeNH Nn H Et 2-105 tBu EtOOC(CH2)2NH Nn Ac H 2-106 tBu NH2 Nn Ac H 2-107 tBu MeNH Nn Ac Et 2-108 tBu MeNH Nn Ac Me 2-109 tBu MeNH Nn H Bn 2-110 tBu MeNH Nn Ac Bn 2-111 tBu MeOCH2CH2NH Nn H Bn 2-112 tBu AcNHCH2CH2NH Nn H Bn 2-113 tBu (4-NH2SO2Ph)CH2CH2NH Nn H Bn 2-114 tBu MeNHCO(CH2)2NH Nn H Bn 2-115 tBu MeOOC(CH2)2NH Nn H Bn 2-116 tBu AcOCH2C(Me)2NH Nn H Bn 2-117 tBu MeNH 7-MeOc H Bn 2-118 tBu (Mor-4)CH2CH2CH2NH Nn H Bn 2-119 tBu (Pyr-2)CH2CH2NH Nn H Bn 2-120 cHx-CH2 (AcOCH2)2CHNH Nn H Bn 2-121 tBu (HOCH2)2CHNH Nn H Bn 2-122 tBu MeNH Nn H 4-MeO-Bn 2-123 tBu MeNH Nn H 4-Cl-Bn 2-124 tBu MeNH Nn H 4-EtO-Bn 2-125 tBu MeNH Nn Piv Bn 2-126 tBu MeNH Nn Piv H 2-127 tBu MeNH Nn iByr Bn 2-128 tBu MeNH Nn iByr H 2-129 tBu MeNH 7-Me-Oc Ac Bn 2-130 tBu MeNH 8-Me-Nn Ac Bn 2-131 tBu MeNH 8-Me-Nn H Bn 2-132 tBu MeNH Nn H Pic-2 2-133 tBu MeNH Nn H Pic-3 2-134 tBu MeNH Nn H Pic-4 2-135 tBu MeNH Nn MeNHCO Bn 2-136 tBu MeNH Nn MeNHCO H 2-137 tBu MeNH Nn tBuNHCO Bn 2-138 tBu MeNH Nn tBuNHCO H 2-139 tBu MeNH Nn PhNHCO Bn 2-140 tBu MeNH Nn PhNHCO H 2-141 tBu MeNH Nn p-TsNHCO Bn 2-142 tBu MeNH Nn p-TsNHCO H 2-143 tBu EtOOC(CH2)2NH Nn H Bn 2-144 tBu MeNHCO(CH2)2NH Nn Ac H ──────────────────────────────────。[Table 2] No. R 1 NR 2 R 3 R 4 R 5 R 6 ──────────────────────────────────── 2-1 t Bu MeNH Nn Ac H 2- 2 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn Ac H 2-3 t Bu (HOCH 2 ) 2 CHNH Nn H Me 2-4 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-5 t Bu (Mor -4) CH 2 CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-6 t Bu HOOCCH 2 NH Nn H Me 2-7 t Bu MeOOCCH 2 NH Nn H Me 2-8 t Bu HOCH 2 CH (Me) NH Nn H Me 2-9 t Bu 4-OH-Pip-1- Nn H Me 2-10 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn H Me 2-11 t Bu (4-NH 2 SO 2 Ph) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-12 t Bu 2,3,4,5,6-Penta-OH- (CH 2 ) 6 -NH Nn H Me 2-13 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Me 2 -14 t Bu HOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Me 2-15 t Bu 2- (HOCH 2 ) -4-OH-Pyrd-1- Nn H Et 2-16 t Bu 1-Ph-2-OH- (CH 2 ) 2 NH Nn H Et 2-17 t Bu (Pyr-2) CH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-18 t Bu (AcOCH 2 ) 2 CHNH Nn Ac H 2-19 t Bu MeNHCO (CH 2 ) 2 NH Nn H i Pr 2-20 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH Nn H i Pr 2-21 t Bu AcNH ( CH 2) 2 NH Nn H t Bu 2-22 t Bu HOCH 2 C (Me) 2 NH Nn H t Bu 2-23 c Hx-CH 2 (HOCH 2) 2 CHNH Nn H Me 2-24 c Hx-CH 2 MeO (CH 2 ) 2 NH Nn Ac H 2-25 c Hx-CH 2 AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn H Et 2-26 c Hx-CH 2 MeNHCO (CH 2 ) 2 NH Nn H Et 2-27 c Hx-CH 2 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn H Et 2-28 c Hx-CH 2 MeNH Nn Prn H 2-29 c Hx-CH 2 (Mor- 4) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-30 c Hx-CH 2 MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Me 2-31 PhCH 2 (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-32 PhCH 2 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn H Me 2-33 PhCH 2 MeNH Nn Byr H 2-34 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Oc H Me 2-35 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Oc H Me 2-36 t Bu MeNH Oc i Byr H 2-37 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Oc H Et 2-38 t Bu MeOOC (CH 2) 2 NH Oc H Me 2-39 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH Oc H Me 2-40 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Oc H Me 2-41 c Hx-CH 2 MeNH Oc Ac H 2-42 PhCH 2 MeNH Oc Ac H 2-43 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Dc Ac H 2-44 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Dc H Me 2-45 t Bu MeNH Dc H Me 2-46 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Dc H Me 2-47 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Dc H Me 2-48 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH Dc H Me 2-49 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Dc H Me 2-50 c Hx-CH 2 MeNH Dc H Me 2-51 PhCH 2 MeNH Dc H Me 2-52 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH 7-Me- Oc Ac H 2-53 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH 7-Me-Oc H Me 2-54 t Bu MeNH 7-Me-Oc Ac H 2-55 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd- 1- 7-Me-Oc H Me 2-56 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH 7-Me-Oc H Me 2-57 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH 7-Me-Oc H Me 2-58 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH 7-Me-Oc H Me 2-59 c Hx-CH 2 MeNH 7-Me-Oc Ac H 2-60 PhCH 2 MeNH 7-Me-Oc Ac H 2-61 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH 8-Me-Nn Ac H 2-62 t Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH 8-Me-Nn H Me 2-63 t Bu MeNH 8-Me-Nn Ac H 2-64 t Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- 8-Me-Nn H Me 2-65 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH 8-Me-Nn H Me 2-66 t Bu Me 2 NCH 2 CH 2 NH 8 -Me-Nn H Me 2-67 t Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH 8-Me-Nn H Me 2-68 c Hx-CH 2 MeNH 8-Me-Nn H Me 2-69 PhCH 2 MeNH 8-Me -Nn H Me 2-70 i Pr MeNH Nn H Me 2-71 i Pr MeOCH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-72 i Pr AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn H Et 2-73 i Pr (Mor-4 ) CH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-74 Et (Mor-4) CH 2 CH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-75 Et MeNH Nn i Byr H 2-76 Et MeOOCCH 2 NH Nn H Et 2-77 Et HOCH 2 CH (Me) NH Nn H Me 2-78 c Pn-CH 2 4-OH-Pip-1- Nn H Me 2-79 c Pn-CH 2 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn H Me 2-80 c Pn-CH 2 (4-NH 2 SO 2 Ph) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-81 Np-1-CH 2 2,3,4,5,6-Penta-OH-Hx-NH Nn H Me 2-82 Np-1-CH 2 MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Me 2-83 Np-1-CH 2 MeNH Nn H Me 2-84 Np-2-CH 2 2- (HOCH 2 ) -4 -OH-Pyrd-1- Nn H Me 2-85 Np-2-CH 2 MeNH Nn Ac H 2-86 Np-2-CH 2 (Pyr-2) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-87 Pr ( AcOCH 2 ) CHNH Nn Ac H 2-88 Pr MeNH Nn Ac H 2-89 Pr MeOCH 2 CH 2 NH Nn Ac H 2-90 Pr AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn H Me 2-91 Pr (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-92 Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-93 Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn H Me 2-94 Bu MeNH Nn Ac H 2-95 Bu (Mor-4 ) CH 2 CH 2 NH Nn H Me 2-96 Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn H Me 2-97 i Bu MeNH Nn Ac Et 2-98 i Bu AcNH (CH 2 ) 2 NH Nn H Et 2 -99 i Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Et 2-100 i Bu (Mor-4) CH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-101 i Bu 2-HOCH 2 -Pyrd-1- Nn H Et 2 -102 i Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn H Et 2-103 t Bu MeNH Nn H Me 2-104 t Bu MeNH Nn H Et 2-105 t Bu EtOOC (CH 2 ) 2 NH Nn Ac H 2-106 t Bu NH 2 Nn Ac H 2-107 t Bu MeNH Nn Ac Et 2-108 t Bu MeNH Nn Ac Me 2-109 t Bu MeNH Nn H Bn 2-110 t Bu MeNH Nn Ac Bn 2-111 t Bu MeOCH 2 CH 2 NH Nn H Bn 2-112 t Bu AcNHCH 2 CH 2 NH Nn H Bn 2-113 t Bu (4-NH 2 SO 2 Ph) CH 2 CH 2 NH Nn H Bn 2-114 t Bu MeNHCO (CH 2 ) 2 NH Nn H Bn 2-115 t Bu MeOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Bn 2-116 t Bu AcOCH 2 C (Me) 2 NH Nn H Bn 2-117 t Bu MeNH 7-MeOc H Bn 2-118 t Bu (Mor -4) CH 2 CH 2 CH 2 NH Nn H Bn 2-119 t Bu (Pyr-2) CH 2 CH 2 NH Nn H Bn 2-120 c Hx-CH 2 (AcOCH 2 ) 2 CHNH Nn H Bn 2- 121 t Bu (HOCH 2 ) 2 CHNH Nn H Bn 2-122 t Bu MeNH Nn H 4-MeO-Bn 2-123 t Bu MeNH Nn H 4-Cl-Bn 2-124 t Bu MeNH Nn H 4-EtO- Bn 2-125 t Bu MeNH Nn Piv Bn 2-126 t Bu MeNH Nn Piv H 2-127 t Bu MeNH Nn i Byr Bn 2-128 t Bu MeNH Nn i Byr H 2-129 t Bu MeNH 7-Me-Oc Ac Bn 2-130 t Bu MeNH 8-Me-Nn Ac Bn 2-131 t Bu MeNH 8-Me-Nn H Bn 2-132 t Bu MeNH Nn H Pic-2 2-133 t Bu MeNH Nn H Pic-3 2-134 t Bu MeNH Nn H Pic-4 2-135 t Bu MeNH Nn MeNHCO Bn 2-136 t Bu MeNH Nn MeNHCO H 2-137 t Bu MeNH Nn t BuNHCO Bn 2-138 t Bu MeNH Nn t BuNHCO H 2-139 t Bu MeNH Nn PhNHCO Bn 2-140 t Bu MeNH Nn PhNHCO H 2-141 t Bu MeNH Nn p-TsNHCO Bn 2-142 t Bu MeNH Nn p-TsNHCO H 2-143 t Bu EtOOC (CH 2 ) 2 NH Nn H Bn 2-144 t Bu MeNHCO (CH 2 ) 2 NH Nn Ac H ──────────────────────────── ──────.

【００４６】上記表において、好適化合物としては、Ｎ
−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示番号１−１）、
Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
（例示番号１−２）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニルセリノール（例
示番号１−３）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［３−（モルホ
リン−４−イル）プロピル］アミド（例示番号１−
５）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）アミド（例示番号１−７）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）
−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−（２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）アミド（例示
番号１−１０）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）アミド（例示番号１−１３）、Ｎ−
［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ
−ロイシニル−β−アラニン（例示番号１−１４）、Ｎ
−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−（２−Ｎ−メチルカルバモイルエチ
ル）アミド（例示番号１−１９）、Ｎ−［３−（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド（例示
番号１−２０）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセトア
ミノエチル）アミド（例示番号１−２１）、Ｎ−［３−
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−シクロヘキシル
アラニン−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル）アミド（例示番号１−２７）、Ｎ−［３−（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）アミド
（例示番号１−３２）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−（７−
メチルオクチル）スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン−Ｎ−メチルアミド（例示化合物１−５４）、Ｎ−
［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スクシニル］
−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示化
合物１−６３）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）アミド（例示番号１−１０３）、Ｎ
−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示番号２−１）、
Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド
（例示化合物２−５４）、Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキ
シ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−（８
−メチルノニル）スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン−Ｎ−メチルアミド（例示化合物２−６３） Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示番号２−１０
３）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−エト
キシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示番号２−
１０４）、Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−
ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］
−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（例示番号２−１０
６）、Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−エト
キシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示番号２−
１０７）、Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−
メトキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（例示番号
２−１０８）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミ
ド（例示番号２−１０９）、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−［Ｎ−（３−ピコリルオキシ）アミノ］−２
−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン−Ｎ−メチルアミド（例示化合物２−１３３）、Ｎ−
［３−（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオ
キシ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−
ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メ
チルアミド（例示化合物２−１３８）及びＮ−［３−
（Ｓ）−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイ
ルオキシ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−メチルアミド（例示化合物２−１４２）をあげる
ことができる。In the above table, preferred compounds include N
-[3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide (Ex. No. 1-1),
N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-methoxyethyl) amide (Ex. No. 1-2), N- [3- (S) -hydroxy-
4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucinylserinol (Ex. No. 1-3), N- [3- (S) -hydroxy-4-
(N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- [3- (morpholin-4-yl) propyl] amide (exemplification number 1-
5), N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Tert-leucine-N- (methoxycarbonylmethyl) amide (exemplification number 1-7), N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)
-Nonylsuccinyl] -L-tert-leucine- (2
-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) amide (Exemplary number 1-10), N- [3- (S) -hydroxy-4-
(N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- (2-methoxycarbonylethyl) amide (Ex. No. 1-13), N-
[3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert
-Leucinyl-β-alanine (exemplification number 1-14), N
-[3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N- (2-N-methylcarbamoylethyl) amide (Ex. No. 1-19), N- [3- (S)-
Hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amide (exemplification number 1-20), N- [3- (S) -hydroxy-4-
(N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- (2-acetaminoethyl) amide (Ex. No. 1-21), N- [3-
(S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino)-
2- (R) -nonylsuccinyl] -L-cyclohexylalanine- (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) amide (Ex. No. 1-27), N- [3- (S)-
Hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-phenylalanine-
(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) amide (exemplification number 1-32), N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(7-
Methyloctyl) succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified compound 1-54), N-
[3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(8-methylnonyl) succinyl]
-L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified compound 1-63), N- [3- (S) -hydroxy-4-
(N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amide (Ex. No. 1-103), N
-[3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide (Exemplary number 2-1),
N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(7-methyloctyl) succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified compound 2-54) ), N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(8
-Methylnonyl) succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified Compound 2-63) N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-methoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl ] -L-ter
t-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-10)
3), N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-ethoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-
104), N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-
Hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl]
-L-tert-leucinamide (exemplification number 2-10)
6), N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-ethoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-
107), N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-
Methoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl]-
L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-108), N- [3- (S) -hydroxy-4-
(N-benzyloxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-109), N- [3- (S) -hydroxy-4- [N -(3-picolyloxy) amino] -2
-(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified compound 2-133), N-
[3- (S)-(N-tert-butylcarbamoyloxy) -4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-
Nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified compound 2-138) and N- [3-
(S)-(N- (p-toluenesulfonyl) carbamoyloxy) -4- (N-hydroxyamino) -2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Exemplified Compound 2-142).

【００４７】[0047]

【発明の実施の形態】以下に、本発明の医薬の有効成分
である化合物の製造方法を説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, a method for producing a compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention will be described.

【００４８】本発明の医薬の有効成分である化合物
（１）は、下記工程表に従い、製造することができる。The compound (1) which is an active ingredient of the medicament of the present invention can be produced according to the following process chart.

【００４９】[0049]

【化５】 Embedded image

【００５０】[0050]

【化６】 Embedded image

【００５１】[0051]

【化７】 Embedded image

【００５２】[0052]

【化８】 Embedded image

【００５３】[0053]

【化９】 Embedded image

【００５４】上記工程表中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｒ5 及びＲ6 は前述のものと同意義を示し、Ｒ1 a は、
Ｒ1 に含まれている水酸基が保護されている他、Ｒ1 と
同意義を示し、Ｒ2 a 及びＲ3 a は、それぞれ、Ｒ2 及
びＲ3 に含まれている水酸基、アミノ基、モノアルキル
アミノ基及びカルボキシ基が保護されている他、Ｒ2及
びＲ3 と同意義を示し、Ｒ6aは水素原子を除く他、Ｒ6
と同意義を示し、Ｒ7は、式 Ｒ10−（ＣＨ＝ＣＨ）−
ＣＨ2 − を有する基（式中、Ｒ10は炭素５乃至７個の
アルキル基を示す。）を示し、Ｒ8 及びＲ9 は、同一ま
たは異なって炭素数１乃至４個のアルキル基（好適に
は、イソプロピル基）を示し、Ｘ1 はアミノ基の保護基
を示す。In the above process chart, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 ,
R 5 and R 6 are the same meaning as described above, R 1 a is
Other hydroxyl group contained in R 1 is protected, R 1 and the same meaning, R 2 a and R 3 a are each a hydroxyl group contained in R 2 and R 3, amino, mono Besides alkyl amino and carboxy group is protected, the same meaning as R 2 and R 3, R 6 a is other than a hydrogen atom, R 6
And R 7 is as defined in the formula R 10- (CH = CH)-
CH 2 - group having the (. Wherein, R 10 is showing a 5-7 alkyl group having a carbon) indicates, R 8 And R 9 are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably an isopropyl group), and X 1 represents a protecting group for an amino group.

【００５５】Ｒ1aに含まれている水酸基の保護基は、好
適には、炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基（特に、ア
セチル基）、トリ（炭素数１乃至４個のアルキル）シリ
ル基（特に、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチル
シリル基）、メチル、メトキシ、クロロ若しくはニトロ
で置換されていてもよいベンジル基（特に、ベンジル又
はｐ−メトキシベンジル基）又はメチル、メトキシ、ク
ロロ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルオ
キシカルボニル基（特に、ベンジルオキシカルボニル又
はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基）であり、
Ｒ2a及びＲ3aに含まれている水酸基の保護基は、好適に
は、Ｒ1aに含まれている水酸基の保護基であげられたも
の又はテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオ
ピラニル基（特に、テトラヒドロピラン−２−イル又は
４−メトキシテトラヒドロピラン−２−イル基）であ
り、Ｒ2a及びＲ3aに含まれているアミノ若しくはモノア
ルキルアミノ基の保護基又はＸ1 のアミノ基の保護基
は、好適には、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基（特に、アセチ
ル基）、トリ（炭素数１乃至４個のアルキル）シリル基
（特に、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基）、メチル、メトキシ、クロロ若しくはニトロで置
換されていてもよいベンジル基（特に、ベンジル又はｐ
−メトキシベンジル基）又はメチル、メトキシ、クロロ
若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルオキシ
カルボニル基（特に、ベンジルオキシカルボニル又はｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基）であり、Ｒ2a
及びＲ3aに含まれているカルボキシ基の保護基は、炭素
数１乃至４個のアルキル基（特に、メチル、エチル又は
ｔ−ブチル基）、メチル、メトキシ、クロロ若しくはニ
トロで置換されていてもよいベンジル基（特に、ベンジ
ル又はｐ−メトキシベンジル基）又はメチル、メトキ
シ、クロロ若しくはニトロで置換されていてもよいベン
ジルオキシカルボニル基（特に、ベンジルオキシカルボ
ニル又はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基）で
ある。The hydroxyl-protecting group contained in R 1 a is preferably an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms (especially, an acetyl group), tri (an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). A silyl group (especially trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl group), a benzyl group optionally substituted with methyl, methoxy, chloro or nitro (especially benzyl or p-methoxybenzyl group) or methyl, methoxy, chloro or nitro A benzyloxycarbonyl group (particularly, benzyloxycarbonyl or p-methoxybenzyloxycarbonyl group) which may be substituted with
Protecting group of the hydroxyl group contained in R 2 a and R 3 a is preferably those were raised with a protective group of a hydroxyl group contained in R 1 a or tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group ( in particular, tetrahydropyran-2-yl or 4-methoxytetrahydropyran-2-yl group), the protecting group or an amino group of X 1 of the amino or monoalkylamino group contained in R 2 a and R 3 a Is preferably a t-butyl group, a t-butoxycarbonyl group, an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms (especially acetyl group), tri (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) silyl. Groups (especially trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl groups), benzyl groups optionally substituted with methyl, methoxy, chloro or nitro (especially benzyl or p-
-Methoxybenzyl group) or a benzyloxycarbonyl group optionally substituted with methyl, methoxy, chloro or nitro (particularly benzyloxycarbonyl or p
- a methoxybenzyloxycarbonyl group), R 2 a
And protection of the carboxy group contained in R 3 a is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms (especially methyl, ethyl or t- butyl group), optionally substituted with methyl, methoxy, chloro or nitro A benzyl group (especially benzyl or p-methoxybenzyl group) or a benzyloxycarbonyl group (especially benzyloxycarbonyl or p-methoxybenzyloxycarbonyl group) optionally substituted with methyl, methoxy, chloro or nitro. is there.

【００５６】（第１工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２）のイソプロピリ
デン基を酸で処理することにより除去して、カルボン酸
化合物（３）を製造する工程である。(First Step) Deprotection This step is a step of producing a carboxylic acid compound (3) by removing the isopropylidene group of the compound (2) by treating it with an acid in an inert solvent. .

【００５７】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタ
ノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエ
チレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロ
ヘキサノール、メチルセロソルブ、のようなアルコール
類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；
水があげられ、好適には、エーテル類または水である。The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an ether such as dioxane or tetrahydrofuran; methanol, ethanol or propanol Alcohols such as, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone;
Water is mentioned, and preferably ethers or water.

【００５８】使用される酸としては、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸のような無機酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
のような有機酸があげられ、好適には、塩酸または酢酸
である。反応温度は化合物、試薬等により変化するが、
通常０乃至５０℃であり、好適には室温である。反応時
間は化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常
５分乃至３日であり、好適には３０分乃至１日である。Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid. Preferably, it is hydrochloric acid or acetic acid. The reaction temperature varies depending on the compound, reagent, etc.,
Usually, it is 0 to 50 ° C., preferably room temperature. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 1 day.

【００５９】また、この反応（特に、塩酸のような強酸
を使用すると）、Ｒ2 a 及びＲ3 aに含まれる水酸基の
保護基がアセチル基、テトヒドロピラニル若しくはテト
ヒドロチオピラニル基のような酸で除去される基の場
合、Ｒ2 a 及びＲ3 a に含まれるアミノ基若しくはモノ
アルキルアミノ基の保護基がｔ−ブチル基又はｔ−ブト
キシカルボニル基のような酸で除去される基の場合又は
Ｒ2 a 及びＲ3 a に含まれるカルボキシ基の保護基がｔ
−ブチル基のような酸で除去される基の場合には、それ
らが同時に除去され、得られた化合物が必要に応じて、
次の工程に使用できる。反応終了後、たとえば、反応液
を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえば、酢酸エチ
ルなどで抽出し、抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄
後、留去することによって得られる。所望により各種ク
ロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製する
こともできる。[0059] Moreover, the reaction (particularly, the use of strong acids such as hydrochloric acid), the protecting group is an acetyl group for a hydroxyl group contained in R 2 a and R 3 a, Tet tetrahydropyranyl or Tet tetrahydrothiopyranyl group for group removed by such an acid, is removed with an acid such as protecting group is t- butyl or t- butoxycarbonyl group for an amino group or monoalkylamino group contained in R 2 a and R 3 a for group or a protecting group of carboxyl group contained in R 2 a and R 3 a is t
In the case of groups which are removed with an acid, such as -butyl, they are removed at the same time and the resulting compound is optionally
Can be used for the next step. After completion of the reaction, for example, the reaction solution is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent such as ethyl acetate, and the extract is washed with water, then with a saturated saline solution, and then distilled off. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

【００６０】（第２工程）縮合及びアシル化 本工程は、不活性溶剤中、縮合剤の存在下、塩基の存在
下又は不存在下、化合物（３）と、Ｏ−アルキルヒドロ
キシルアミン、Ｏ−（ヘテロアリールアルキル）ヒドロ
キシルアミン又はＯ−（アリールアルキル）ヒドロキシ
ルアミン又はそれらの塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩のような無機酸塩、好適には、塩酸塩）を反応させ
て、所望により、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存
在下、得られた化合物にアシル化剤を反応させて、化合
物（４）を製造する工程である。第一段の反応に使用さ
れる溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程
度溶解するものであれば特に限定はないが、ヘキサン、
ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルの
ようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのよう
なニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロ
トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、
スルホランのようなスルホキシド類；水があげられ、好
適には、アミド類（特に、ジメチルホルムアミド）また
は水とエーテル類（特に、テトラヒドロフラン）の混合
溶剤である。(Second Step) Condensation and Acylation In this step, compound (3) and O-alkylhydroxylamine, O- (Heteroarylalkyl) hydroxylamine or O- (arylalkyl) hydroxylamine or a salt thereof (e.g., an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, preferably hydrochloride) is reacted to obtain a desired compound. Is a step of producing a compound (4) by reacting the obtained compound with an acylating agent in an inert solvent in the presence or absence of a base. The solvent used in the first-stage reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
Aliphatic hydrocarbons such as heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene Hydrogens; Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl Ketones such as ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile S; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide; dimethylsulfoxide,
Sulfoxides such as sulfolane; water; and amides (especially dimethylformamide) or a mixed solvent of water and ethers (especially tetrahydrofuran).

【００６１】使用される縮合剤としては、通常のアミド
化に用いられるものであれば、特に限定はないが、アゾ
ジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのよう
なアゾジカルボン酸ジ低級アルキル（炭素数１乃至４個
のアルキルを示す。以下同じ）−トリフェニルホスフィ
ン類、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−
３′−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−ア
リールイソオキサゾリウム−３′−スルホナート類、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
のようなＮ，Ｎ′−ジシクロアルキルカルボジイミド
類、ジ−２−ピリジルジスルフィド−トリフェニルホス
フィンのようなジヘテロアリールジスルフィド−トリア
リールホスフィン類、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルト
リアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド
類、２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダイド
のような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム ハ
ライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）の
ようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール
誘導体、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）のようなカルボジイ
ミド誘導体があげられ、好適には、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤ
ＡＰＣ）のような不溶物を副生しないものである。The condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is one used for ordinary amidation, but di-lower alkyl azodicarboxylate such as diethyl-triphenylphosphine azodicarboxylate (having 1 carbon atom) -Triphenylphosphine, N-ethyl-5-phenylisoxazolium-
N-lower alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonates such as 3'-sulfonate,
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC)
N, N'-dicycloalkylcarbodiimides such as, diheteroaryldisulfide-triarylphosphines such as di-2-pyridyldisulfide-triphenylphosphine, and arylsulfonyltria such as p-nitrobenzenesulfonyltriazolide Zolides, 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA), N, N'-carbonyldiimidazole ( CDI) and carbodiimide derivatives such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAPC), and preferably 1-ethyl-3-
(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (ED
It does not produce insolubles such as APC).

【００６２】使用される塩基としては、例えば、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類があげられ、好適には、
Ｎ−メチルモルホリンである。必要により、反応液に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えることで、反応
が促進されるかあるいは高収率で生成物を得ることがで
きる。Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩等は、他
の試薬と同時に加えてもよいが、０乃至１０℃で他の試
薬を加え、１時間後に加えることもできる。反応温度は
化合物、試薬等により変化するが、通常−２０℃乃至４
０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。反応時間
は化合物、試薬、反応温度等により変化するが、Ｏ−ア
ルキルヒドロキシルアミン塩酸塩等を加えた後、通常３
０分間乃至１日であり、好適には１時間乃至２０時間で
ある。反応終了後、たとえば、反応液を水に注ぎ、水と
混和しない溶剤たとえば酢酸エチルなどで抽出し、抽出
液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、留去することによ
って得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあ
るいは再結晶法により精製する。As the base to be used, for example, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N,
N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] ] Octane (DABCO), 1,8
Organic bases such as -diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU);
N-methylmorpholine. If necessary, add 1
By adding -hydroxybenzotriazole, the reaction can be promoted or the product can be obtained in high yield. O-alkylhydroxylamine hydrochloride and the like may be added at the same time as the other reagents. Alternatively, the other reagents may be added at 0 to 10 ° C. and added after 1 hour. The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent, etc., but is usually from -20 ° C to 4 ° C.
0 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like.
It is from 0 minutes to 1 day, preferably from 1 hour to 20 hours. After completion of the reaction, for example, the reaction solution is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent such as ethyl acetate, and the extract is washed with water, then with saturated saline, and then distilled off. If desired, it is purified by various chromatography or recrystallization methods.

【００６３】第二段のアシル化反応に使用されるアシル
化剤としては、Ｒ5 の脂肪族アシル基を有する酸無水物
若しくは酸ハライド（特にクロリド、ブロミド）又はＲ
5 の置換カルバモイル基に対応するイソシアナートがあ
げられる。第二段のアシル化反応に使用される溶剤とし
ては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば、特に限定はないが、好適には、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢
酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類などが
あげられ、好適には芳香族炭化水素類（特に、トルエ
ン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリ
ド）又はエーテル類（特に、テトラヒドロフラン）であ
る。使用される塩基としては、通常のアシル化に用いら
れるものであれば特に限定はないが、例えば、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンのような有機アミン類があげら
れ、好適にはピリジンである。The acylating agent used in the acylation reaction of the second step may be an acid anhydride or an acid halide (particularly chloride or bromide) having an aliphatic acyl group of R 5 ,
And isocyanates corresponding to 5 substituted carbamoyl groups. The solvent used in the second-stage acylation reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane and chlorobenzene; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; such as diethyl ether and tetrahydrofuran Preferred are aromatic hydrocarbons (in particular, toluene), halogenated hydrocarbons (in particular, methylene chloride) and ethers (in particular, tetrahydrofuran). The base used is not particularly limited as long as it is used for ordinary acylation. For example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine,
Organic amines such as N-methylmorpholine can be mentioned, and pyridine is preferable.

【００６４】反応温度は、化合物、試薬等により変化す
るが、通常−２０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃
乃至１２０℃である。反応時間は化合物、試薬、反応温
度等により変化するが、通常３０分乃至５日であり、好
適には１時間乃至１日である。反応終了後、例えば、反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルのような水と混和しない溶
剤で抽出し、抽出液を水、続いて、飽和食塩水で洗浄
後、留去することによって得られる。所望により、各種
クロマトあるいは再結晶法により精製する。The reaction temperature varies depending on the compounds, reagents and the like, but is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C.
To 120 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 5 days, preferably 1 hour to 1 day. After completion of the reaction, for example, the reaction solution is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent such as ethyl acetate, and the extract is washed with water, then with a saturated saline solution, and then distilled off. If desired, the product is purified by various chromatographic or recrystallization methods.

【００６５】又、本工程において、最初に所望のアシル
化反応を行い、次いで、得られた化合物とＯ−アルキル
ヒドロキシルアミン塩酸塩等を反応させても、化合物
（４）が得られる。In this step, the desired acylation reaction is first carried out, and then the obtained compound is reacted with O-alkylhydroxylamine hydrochloride or the like to obtain compound (4).

【００６６】（第３工程）脱保護 本工程は、所望により、（ｉ）Ｒ1 a に含まれている水
酸基の保護基を除去する反応、（ｉｉ）Ｒ2a及び／又は
Ｒ3aに含まれている水酸基、アミノ基、モノアルキルア
ミノ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去する反応
及び／又は（ｉｉｉ）Ｒ6aに含まれているアリールメチ
ル基を除去する反応によって、化合物（１）を製造する
工程であり、各保護基の除去反応は適宜順序を変えて行
うことができ、また、保護基の種類及び／又は反応条件
を選択することにより、各保護基を選択的に除去するこ
ともできる。(Third Step) Deprotection In this step, if desired, (i) a reaction for removing a protecting group of a hydroxyl group contained in R 1 a, (ii) a reaction for removing R 2 a and / or R 3 a including a hydroxyl group, an amino group, by the reaction of removing the arylmethyl group contained in the reaction and / or (iii) R 6 a removal of the protecting group of the monoalkyl amino and / or carboxy group, the compound ( In the step of producing 1), the removal reaction of each protecting group can be performed in an appropriately changed order, and the type of protecting group and / or reaction conditions can be selected to selectively protect each protecting group. It can also be removed.

【００６７】反応（ｉ）における水酸基を除去する反応
は、保護基の種類により異なり、有機合成化学でよく知
られている方法で行われる。Ｒ1aに含まれている水酸基
の保護基が炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基である場
合には、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（４）を
加水分解することにより、該保護基が除去される。The reaction for removing the hydroxyl group in the reaction (i) depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry. When the hydroxyl-protecting group contained in R 1 a is a number from 1 to 5 aliphatic acyl group having a carbon in an inert solvent in the presence of a base, by the compound (4) hydrolyzing , The protecting group is removed.

【００６８】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類；ニトロエタン、
ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類並び
にこれらと水との混合溶剤があげられ、好適には、エー
テル類（特に、ジオキサン）と水の混合溶剤又はアルコ
ール類（特に、メタノール）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, methylene chloride, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol and ethanol; nitroethane ,
Nitro compounds such as nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide;
Examples thereof include amides such as hexamethyl phosphorotriamide and a mixed solvent of these with water, and preferably a mixed solvent of ethers (particularly, dioxane) and water or alcohols (particularly, methanol).

【００６９】使用される塩基としては、好適には、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩である。反応温度は化合物、試薬等によ
り変化するが、通常０℃乃至１２０℃であり、好適に
は、２０℃乃至１００℃である。反応時間は化合物、試
薬、反応温度等により変化するが、通常５分間乃至３０
時間であり、好適には１時間乃至２０時間である。反応
終了後、たとえば、反応液をイオン交換樹脂で中和し、
溶剤を留去することによって得られる。所望により、各
種クロマトあるいは再結晶法により、単離精製すること
もできる。The base used is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate. The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature, etc., but usually ranges from 5 minutes to 30 minutes.
Hours, preferably from 1 hour to 20 hours. After completion of the reaction, for example, the reaction solution is neutralized with an ion exchange resin,
It is obtained by distilling off the solvent. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

【００７０】Ｒ1aに含まれている水酸基の保護基がトリ
（炭素数１乃至４個のアルキル）シリル基である場合に
は、不活性溶剤、化合物（４）をフッ素アニオンを生成
する化合物（好適には、フッ化テトラエチルアンモニウ
ム又はフッ化テトラブチルアンモニウム）と反応させる
することにより、該保護基が除去される。使用される溶
剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド類があげられ、好適には、エーテル類（特
に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）であ
る。When the hydroxyl-protecting group contained in R 1a is a tri (C 1 -C 4 alkyl) silyl group, an inert solvent, compound (4), is converted to a compound capable of forming a fluorine anion. (Preferably, tetraethylammonium fluoride or tetrabutylammonium fluoride) to remove the protecting group. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Hydrogens: diethyl ether, diisopropyl ether,
Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane,
Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide; and ethers (particularly, , Diethyl ether or tetrahydrofuran).

【００７１】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−１０℃乃至５０℃であり、好適には、５℃乃
至３０℃である。反応時間は化合物、試薬、反応温度等
により変化するが、通常３０分間乃至２０時間であり、
好適には１時間乃至１６時間である。反応終了後、例え
ば、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルのような水と混和し
ない溶剤で抽出し、抽出液を水、続いて、飽和食塩水で
洗浄後、留去することによって得られる。所望により、
各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により精製す
る。The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually from -10 ° C to 50 ° C, preferably from 5 ° C to 30 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 20 hours.
Preferably, it is 1 hour to 16 hours. After completion of the reaction, for example, the reaction solution is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent such as ethyl acetate, and the extract is washed with water, then with a saturated saline solution, and then distilled off. If desired
Purify by various chromatography or recrystallization methods.

【００７２】Ｒ1aに含まれている水酸基の保護基が置換
されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよい
ベンジルオキシカルボニル基である場合には、不活性溶
剤、触媒の存在下、化合物（４）を水素（通常１乃至３
気圧、好適には、１気圧）と反応させ、接触還元するこ
とにより、該保護基が除去される。使用される溶剤とし
ては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、酢酸エチルのようなエ
ステル類、ギ酸のようなカルボン酸類があげられる。[0072] When the hydroxyl-protecting group contained in R 1 a is is benzyl group which may have, or optionally substituted benzyloxycarbonyl group substituted, inert solvent in the presence of a catalyst, Compound (4) is converted to hydrogen (usually 1 to 3
(Atmospheric pressure, preferably 1 atm) and catalytic reduction to remove the protective group. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol, esters such as ethyl acetate, and formic acid. And carboxylic acids such as

【００７３】使用される触媒としては、パラジウム黒、
パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、白金、ラネ
−ニッケルのような触媒があげられ、好適には、パラジ
ウム−炭素またはパラジウム−アルミナである。反応温
度は化合物、試薬等により変化するが、通常０℃乃至５
０℃であり、好適には室温である。反応時間は化合物、
試薬、反応温度等により変化するが、通常１時間乃至２
４時間であり、好適には２時間乃至１０時間である。反
応終了後、たとえば、触媒を濾過し、濾液を濃縮するこ
とにより得られる。所望により、各種クロマトグラフィ
ーあるいは再結晶法により、精製することもできる。The catalyst used was palladium black,
Examples of the catalyst include palladium-carbon, palladium-alumina, platinum, and Raney-nickel. Palladium-carbon or palladium-alumina is preferred. The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually 0 ° C to 5 ° C.
It is 0 ° C., preferably room temperature. Reaction time is compound,
It usually varies from 1 hour to 2 hours
4 hours, preferably 2 hours to 10 hours. After completion of the reaction, for example, it is obtained by filtering the catalyst and concentrating the filtrate. If desired, it can be purified by various chromatography or recrystallization methods.

【００７４】反応（ｉｉ）における水酸基を除去する反
応は、保護基の種類により異なり、有機合成化学でよく
知られている方法で行われる。Ｒ2a及び／又はＲ3aに含
まれている水酸基の保護基が、炭素数１乃至５個の脂肪
族アシル基、トリ（炭素数１乃至４個のアルキル）シリ
ル基、置換されていてもよいベンジル基又は置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基である場合に
は、Ｒ1aに含まれている水酸基の保護基の相当する除去
反応と同様にして、該保護基が除去される。また、保護
基が、ホルミル又はアセチル基である場合には、前記第
１工程と同様に酸と反応させることにより、該保護基が
除去される。Ｒ2a及び／又はＲ3aに含まれている水酸基
の保護基がテトヒドロピラニル若しくはテトヒドロチオ
ピラニル基である場合には、化合物（４）を前記第１工
程と同様に酸と反応させることにより、該保護基が除去
される。Ｒ2a及び／又はＲ3aに含まれているアミノ基又
はモノアルキルアミノ基の保護基が、ｔ−ブチル基又は
ｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、化合物
（４）を前記第１工程と同様に酸と反応させることによ
り、該保護基が除去される。Ｒ2a及び／又はＲ3aに含ま
れているアミノ基又はモノアルキルアミノ基の保護基
が、炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基、トリ（炭素数
１乃至４個のアルキル）シリル基、置換されていてもよ
いベンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシ
カルボニル基である場合には、化合物（４）をＲ1aに含
まれている水酸基の保護基の相当する除去反応と同様に
反応させることにより、該保護基が除去される。The reaction for removing the hydroxyl group in the reaction (ii) depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry. Protecting group of the hydroxyl group contained in R 2 a and / or R 3 a is 1 to 5 aliphatic acyl group carbons, tri (C 1 to 4 alkyl carbon atoms) silyl group, substituted If also good benzyl group or optionally substituted benzyloxycarbonyl group, as in the corresponding reaction for removing the protecting group of the hydroxyl group contained in R 1 a, the protecting group is removed . When the protecting group is a formyl or acetyl group, the protecting group is removed by reacting with an acid as in the first step. When the hydroxyl-protecting group contained in R 2 a and / or R 3 a is a Tet tetrahydropyranyl or Tet tetrahydrothiopyranyl group, and the compound (4) Similarly acid with the first step The reaction removes the protecting group. R 2 protecting group of the amino or monoalkylamino group contained in a and / or R 3 a is, if it is t- butyl or t- butoxycarbonyl group, the compound (4) said first The protective group is removed by reacting with an acid in the same manner as in the step. Protecting group of the amino or monoalkylamino group contained in R 2 a and / or R 3 a is a number from 1 to 5 aliphatic acyl group carbons, tri (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) silyl groups, when they are being good benzyl group or a substituted also be an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, compound (4) and the corresponding removal of the protecting group of a hydroxyl group contained in R 1 a By carrying out the same reaction, the protecting group is removed.

【００７５】Ｒ2a及び／又はＲ3aに含まれているカルボ
キシ基の保護基が炭素数１乃至４個のアルキル基である
場合には、化合物（４）をＲ1aに含まれている水酸基の
保護基が炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基である場合
の加水分解による除去反応と同様に反応させることによ
り、該保護基が除去される。Ｒ2a及び／又はＲ3aに含ま
れているカルボキシ基の保護基が置換されていてもよい
ベンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニル基である場合には、化合物（４）をＲ1aに含ま
れている水酸基の保護基が置換されていてもよいベンジ
ル基である場合の接触還元による除去反応と同様に反応
させることにより、該保護基が除去される。また、保護
基がｔ−ブチル基がである場合には、化合物（４）を前
記第１工程と同様に酸と反応させることにより、該保護
基が除去される。反応（ｉｉｉ）におけるＲ6aに含まれ
ているアリールメチル基を除去する反応は、Ｒ1aに含ま
れている水酸基の保護基が置換されていてもよいベンジ
ル基である場合の接触還元による除去反応と同様に行わ
れる。[0075] When the protecting group of the carboxy group contained in R 2 a and / or R 3 a is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms is included the compound (4) in R 1 a When the protecting group for the hydroxyl group is an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms, the protecting group is removed by the same reaction as the removal reaction by hydrolysis. If even R 2 a and / or R 3 protecting group of the carboxyl group contained in a can is being good benzyl group or substituted or optionally substituted are good benzyloxycarbonyl group, compound (4) by protecting group of a hydroxyl group contained in R 1 a is reacted similarly to remove reaction by catalytic reduction when it is benzyl group which may be substituted, said protecting group is removed. When the protecting group is a t-butyl group, the compound (4) is reacted with an acid in the same manner as in the first step to remove the protecting group. The reaction to remove the arylmethyl group contained in R 6 a in the reaction (iii) is, by catalytic reduction when the protective group of the hydroxyl group contained in R 1 a is a benzyl group which may be substituted It is performed in the same manner as the removal reaction.

【００７６】（第４工程）アルキル化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（５）に、塩基を作用
させた後、式 Ｙ−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨＲ10 （１７） ［式中、Ｒ10は前述したものと同意義を示し、Ｙはハロ
ゲン原子（好適には、クロロ、ブロモ又はヨード原子、
特に好適には、ヨード原子）を示す。］を有する化合物
を反応させ、化合物（６）を製造する工程である。使用
される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適に
は、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類があげられ、好適には、エ
ーテル類（特に、テトラヒドロフラン）である。使用さ
れる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキ
サメチルジシラジドなどがあげられる。化合物（１７）
は、−７８℃乃至−６０℃で化合物（５）と塩基を加
え、３０分間反応させた後に加えることが好ましい。[0076] (Step 4) Alkylation In this step, in an inert solvent, the compound (5), after the action of a base, wherein Y-CH 2 CH = CHR 10 (17) [ wherein, R 10 Has the same meaning as described above, and Y is a halogen atom (preferably, a chloro, bromo or iodo atom,
Particularly preferably, iodine atom). Is reacted to produce a compound (6). The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; and ethers (particularly, tetrahydrofuran) is there. Examples of the base used include lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and the like. Compound (17)
Is preferably added after adding compound (5) and a base at −78 ° C. to −60 ° C. and reacting for 30 minutes.

【００７７】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−７８℃乃至２０℃であり、好適には、試薬を
加える時には、−７８℃乃至−６０℃であり、反応時に
は、−７８℃乃至３０℃である。反応時間は化合物、試
薬、反応温度等により変化するが、通常１時間乃至２４
時間であり、好適には３時間乃至２０時間である。反応
終了後、たとえば、反応液を５％硫酸水素カリウム水に
注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去す
ることによって得られる。また、所望により、各種クロ
マトグラフィーにより、単離精製することもできる。原
料化合物（５）は、公知であるか［例えば、ヘルベチカ
・ケミカ・アクタ、第67巻、第1625乃至1629頁（1984
年）：Helv. Chim. Acta, 67, 1625-1629(1984) ］、公
知の方法と同様にして製造できる。The reaction temperature varies depending on compounds, reagents and the like, but is usually -78 ° C to 20 ° C, preferably -78 ° C to -60 ° C when the reagent is added, and -78 ° C during the reaction. To 30 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually from 1 hour to 24 hours.
Hours, preferably 3 to 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is obtained, for example, by pouring the reaction solution into 5% aqueous potassium hydrogen sulfate, extracting with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate, and distilling off the solvent from the extract. Further, if desired, it can be isolated and purified by various types of chromatography. The starting compound (5) is known or known [for example, Helvetica Chemica Acta, Vol. 67, pp. 1625-1629 (1984).
Year): Helv. Chim. Acta, 67 , 1625-1629 (1984)], and can be produced in the same manner as known methods.

【００７８】（第５工程）還元 本工程は、不活性溶剤中、触媒の存在下、化合物（６）
を還元し、化合物（７）を製造する工程で、前記Ｒ1aの
保護基が置換されたベンジル基である場合の接触還元に
よる除去反応と同様にして行うことができる。(Step 5) Reduction In this step, the compound (6) is prepared in an inert solvent in the presence of a catalyst.
It was reduced, a step for preparing a compound (7), the protecting group of the R 1 a can be carried out in the same manner as removal reaction by catalytic reduction when it is benzyl group substituted.

【００７９】（第６工程）加水分解 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（７）
を加水分解し、化合物（８）を製造する工程で、前記Ｒ
1aの保護基が炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基である
場合の加水分解による除去反応と同様にして行うことが
できる。(Sixth Step) Hydrolysis In this step, compound (7) is prepared in an inert solvent in the presence of a base.
Is hydrolyzed to produce compound (8).
1 a protective group of can be carried out in the same manner as removal reaction by hydrolysis when it is 1 to 5 aliphatic acyl group carbons.

【００８０】（第７工程）イソプロピリデン化 本工程は、不活性溶剤中、酸及びイソプロピリデン化剤
の存在下、化合物（８）をイソプロピリデン化し、化合
物（９）を製造する工程である。使用される溶剤として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。(Seventh Step) Isopropylidene This step is a step for preparing compound (9) by isopropylidene-forming compound (8) in an inert solvent in the presence of an acid and an isopropylidene-forming agent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferably, benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide Amides such as

【００８１】使用される酸としては、好適には、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸（特にｐ−トルエ
ンスルホン酸）又はそのピリジニウム塩（特に、ピリジ
ニウム ｐ−トルエンスルホネート）である。使用され
るイソプロピリデン化剤としては、好適には、アセト
ン、２，２−ジメトキシプロパンである。反応温度は化
合物、試薬等により変化するが、通常２０℃乃至１２０
℃であり、好適には、６０℃乃至１００℃である。反応
時間は化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通
常３０分間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至
５時間である。反応終了後、例えは、適宜中和して、溶
剤を減圧で留去することによって得られる。また、所望
により、各種クロマトグラフィーにより、単離精製する
こともできる。The acid used is preferably a sulfonic acid (particularly p-toluenesulfonic acid) such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or a pyridinium salt thereof (particularly pyridinium p-toluene). -Toluenesulfonate). The isopropylidene agent used is preferably acetone or 2,2-dimethoxypropane. The reaction temperature varies depending on the compounds, reagents, etc.
° C, preferably 60 ° C to 100 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours. After completion of the reaction, for example, it is obtained by appropriately neutralizing and distilling off the solvent under reduced pressure. Further, if desired, it can be isolated and purified by various types of chromatography.

【００８２】（第８工程）加水分解 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（６）
を加水分解して、化合物（１０）を製造する工程で、前
記Ｒ1aの保護基が炭素数１乃至５個の脂肪族アシル基で
ある場合の加水分解による除去反応と同様にして行うこ
とができる。(Eighth Step) Hydrolysis In this step, compound (6) is prepared in an inert solvent in the presence of a base.
Was hydrolyzed in the step of producing the compound (10), to perform the protecting group of the R 1 a is in the same manner as in the removing reaction by hydrolysis when it is 1 to 5 aliphatic acyl group having a carbon number Can be.

【００８３】（第９工程）イソプロピリデン化 本工程は、不活性溶剤中、酸およびイソプロピリデン化
剤の存在下、化合物（１１）を製造する工程であで、前
記第７工程と同様にして行うことができる。(Ninth Step) This step is a step of producing a compound (11) in an inert solvent in the presence of an acid and an isopropylidene-forming agent. It can be carried out.

【００８４】（第１０工程）縮合（アミド化） 本工程は、不活性溶剤中、縮合剤存在下、塩基の存在下
又は不存在下、化合物（１２）に化合物（１３）を反応
させて、アミド化合物（１４）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチ
ル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、
シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニ
トロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド
類があげられ、好適にはアミド類（特にジメチルホルム
アミド）またはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）
である。(Tenth Step) Condensation (Amidation) In this step, compound (13) is reacted with compound (13) in an inert solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, This is a step of producing an amide compound (14).
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate; Esters such as diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone,
Ketones such as cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide;
Amides such as hexamethyl phosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; preferably amides (particularly dimethylformamide) or ethers (particularly tetrahydrofuran)
It is.

【００８５】使用される縮合剤としては、通常のアミド
化に用いられるものであれば、特に限定はないが、アゾ
ジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのよう
なアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホス
フィン類、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウ
ム−３′−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５
−アリールイソオキサゾリウム−３′−スルホナート
類、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）のようなＮ，Ｎ′−ジシクロアルキルカルボジイミ
ド類、ジ−２−ピリジルジスルフィド−トリフェニルホ
スフィンのようなジヘテロアリールジスルフィド−トリ
アリールホスフィン類、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
トリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド
類、２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダイド
のような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム ハ
ライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）の
ようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール
誘導体、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）のようなカルボジイ
ミド誘導体、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル
のようなクロロギ酸エステル類があげられ、好適には、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド（ＥＤＡＰＣ）のようなカルボジイミド誘導
体またはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エス
テル類である。The condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is one used for ordinary amidation, but di-lower alkyl-triphenylphosphine azodicarboxylate such as diethyl-triphenylphosphine azodicarboxylate is used. , N-lower alkyl-5 such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonate
-Arylisoxazolium-3'-sulfonates, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DC
N), N'-Dicycloalkylcarbodiimides such as C), diheteroaryldisulfide-triarylphosphines such as di-2-pyridyldisulfide-triphenylphosphine, aryl such as p-nitrobenzenesulfonyltriazolide Sulfonyltriazolides, 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA), N, N'-carbonyldiene Imidazole derivatives such as imidazole (CDI), carbodiimide derivatives such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAPC), chloroformic acid such as isobutyl chloroformate and ethyl chloroformate Ester compounds and the like, preferably,
Carbodiimide derivatives such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDAPC) or chloroformates such as isobutyl chloroformate.

【００８６】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）のような有機塩基類があげられ、好適には、Ｎ−メ
チルモルホリンである。所望により、反応液に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールを加えることで、反応が促進
されるかあるいは高収率で生成物を得ることができる。As the base used, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine,
N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline,
N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] Undec-7-ene (DB
Organic bases such as U) are preferred, and N-methylmorpholine is preferred. If desired, the reaction can be promoted by adding 1-hydroxybenzotriazole to the reaction solution, or the product can be obtained in high yield.

【００８７】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−１０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至
３０℃である。反応時間は化合物、試薬、反応温度等に
より変化するが、通常１時間乃至２４時間であり、好適
には３時間乃至２０時間である。縮合剤としてクロロギ
酸イソブチルのようなクロロギ酸エステル類を用いる場
合には、化合物（１２）を縮合剤及び塩基と−１０℃乃
至３０℃で３０分間乃至２時間反応させた後、化合物
（１３）を加えることが望ましい。反応終了後、たとえ
ば、不溶物をろ去し、反応液を希塩酸に注ぎ、水と混和
しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
などで抽出し、抽出液を水続いて飽和食塩水で洗浄後、
留去することによって得られる。また、所望により、各
種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により、単離精
製することもできる。The reaction temperature varies depending on the compound, the reagent and the like, but is usually from -10 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C. The reaction time varies depending on the compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 20 hours. When a chloroformate such as isobutyl chloroformate is used as the condensing agent, the compound (12) is reacted with a condensing agent and a base at -10 ° C to 30 ° C for 30 minutes to 2 hours, and then the compound (13) It is desirable to add After completion of the reaction, for example, insolubles are removed by filtration, the reaction solution is poured into dilute hydrochloric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, and the like. ,
Obtained by distillation. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.

【００８８】（第１１工程）保護基の除去 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）のアミノ基の
保護基を除去して、化合物（１５）を製造する工程で、
前記第３工程のアミノ基の保護基の除去反応とと同様に
して行うことができる。(Eleventh Step) Removal of Protecting Group This step is a step of producing a compound (15) by removing the protecting group of the amino group of the compound (14) in an inert solvent.
The reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for removing the protecting group for the amino group in the third step.

【００８９】（第１２工程）縮合（アミド化） 本工程は、不活性溶剤中、縮合剤の存在下、塩基の存在
下又は不存在下、化合物（９）と化合物（１５）を反応
させて、化合物（２）を製造する工程で、前記第１０工
程と同様にして行うことができる。(Twelfth Step) Condensation (Amidation) In this step, the compound (9) and the compound (15) are reacted in an inert solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base. In the step of producing the compound (2), the step can be carried out in the same manner as in the tenth step.

【００９０】（第１３工程）縮合（アミド化） 本工程は、不活性溶剤中、縮合剤の存在下、塩基の存在
下又は不存在下、化合物（１１）と化合物（１５）を反
応させて、化合物（１６）を製造する工程で、前記第１
０工程と同様にして行うことができる。(Thirteenth Step) Condensation (Amidation) In this step, the compound (11) and the compound (15) are reacted in an inert solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base. In the step of producing compound (16),
It can be performed in the same manner as in step 0.

【００９１】（第１４工程）還元 本工程は、不活性溶剤中、触媒の存在下、化合物（１
６）を還元し、化合物（２）を製造する工程で、前記第
１０工程と同様にして行うことができる。(Step 14) Reduction In this step, the compound (1) is prepared in an inert solvent in the presence of a catalyst.
The step of producing compound (2) by reducing 6) can be carried out in the same manner as in the tenth step.

【００９２】本発明の医薬の有効成分である化合物は、
優れたマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有
し、各種癌細胞の転移浸潤又は増殖、変形性関節炎、リ
ウマチ様関節炎、歯周疾患、角膜潰瘍、骨粗鬆症等の骨
吸収疾患、多発性硬化症、ミエリン退化の治療、血管新
生を伴う疾患、皮膚および胃腸管の潰瘍形成、アテロー
ム性動脈硬化症、腎炎等に対する予防及び治療薬として
有用である。The compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention includes:
Has excellent matrix metalloproteinase inhibitory activity, metastatic invasion or proliferation of various cancer cells, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, periodontal disease, corneal ulcer, osteoporosis and other bone resorption diseases, multiple sclerosis, myelin degeneration It is useful as a prophylactic and therapeutic agent for treatment, diseases associated with angiogenesis, ulceration of the skin and gastrointestinal tract, atherosclerosis, nephritis and the like.

【００９３】本発明の医薬の有効成分である化合物を、
上記の各種疾患等に対する予防及び治療剤として用いる
場合、種々の形態で投与される。その投与形態としては
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等によ
る非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦
形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソル
ビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメ
チルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのよう
な有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ
ニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸
塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシ
ウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩糖
の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タル
ク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワック
ス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記
澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形
剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例
えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメ
ロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された
デンプン・セルロース類を挙げることができる）、安定
剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオ
キシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコ
ール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾー
ルのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢
酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯
臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等を挙げることができる）、希釈剤等の添加剤を用いて
周知の方法で製造される。The compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention is
When used as a prophylactic and therapeutic agent for the above various diseases and the like, it is administered in various forms. Examples of the dosage form include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, and parenteral administration such as injections or suppositories. , Sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Carboxymethyl cellulose,
Cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose calcium and sodium carboxymethylcellulose internally crosslinked; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicates such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate and magnesium metasilicate aluminate Derivatives; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients of sulfate sugars such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate). Metal salts of stearic acid such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum, gay wax; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate;
Leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives);
Polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients, disintegrants (for example, the same compounds as the above-mentioned excipients, and croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, Chemically modified starch and celluloses such as polyvinylpyrrolidone, and stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol) Benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid; and flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants, flavors, and the like). Can be That), it is produced in a known manner with additives such as diluents.

【００９４】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ）、上限と
して、５０００ｍｇ（好ましくは、３０００ｍｇ）を１
日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望まし
く、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．
０１ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇ）、上限として、３
０００ｍｇ（好ましくは、１０００ｍｇ）を１日当り１
乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。以下
に、実施例、参考例、試験例及び製剤例をあげて、本発
明をさらに具体的に説明する。The amount used varies depending on the condition, age, administration method, etc. For example, in the case of oral administration,
The lower limit is 0.1 mg (preferably 1 mg) and the upper limit is 5000 mg (preferably 3000 mg).
It is desirable to administer once or several times a day depending on the symptoms.
01 mg (preferably 0.1 mg), with an upper limit of 3 mg
000 mg (preferably 1000 mg) per day
It is desirable to administer the drug several times or several times depending on the symptoms. Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples.

【００９５】[0095]

【実施例】【Example】

［実施例１］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号１−１） 参考例７で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル
スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（１２７ｍｇ）をメタノール（７ｍｌ）に溶解し、
５％パラジウム−アルミナ（１３ｍｇ）を加え、室温に
て４時間水素添加した。セライトを用いて触媒を濾別
し、更に、触媒をメタノールで洗浄し、得られた濾液及
び洗液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残留物を水
及びメタノールを用いて再結晶し、目的化合物８４ｍｇ
（８１％）を白色結晶として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.1Hz),0.99(9H,s),1.18-1.37(14H,m),1.48(1H,m),1.62
(1H,m),2.71(1H,m),2.72(3H,s),4.06(1H,d,J=6.1Hz),4.
21(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3302,2925,1645,1631,
1527. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =402. 元素分析（C20H39N3O5): 計算値 C,59.82% ; H,9.79% ; N,10.47% 測定値 C,59.81% ; H,9.56% ; N,10.33% 。Example 1 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N-methylamide (Ex. No. 1-1) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl obtained in Reference Example 7 ] -L-tert-leucine-N-methylamide (127 mg) was dissolved in methanol (7 ml),
5% Palladium-alumina (13 mg) was added and hydrogenated at room temperature for 4 hours. The catalyst was filtered off using celite, and the catalyst was further washed with methanol. The obtained filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from water and methanol to give 84 mg of the desired compound
(81%) as white crystals. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.1Hz), 0.99 (9H, s), 1.18-1.37 (14H, m), 1.48 (1H, m), 1.62
(1H, m), 2.71 (1H, m), 2.72 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 6.1Hz), 4.
21 (1H, s). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3302,2925,1645,1631,
. 1527. Mass Spectrum (FAB): [M + H ] + = 402 Elemental analysis (C 20 H 39 N 3 O 5): Calculated C, 59.82%; H, 9.79 %; N, 10.47% measured value C, 59.81%; H, 9.56%; N, 10.33%.

【００９６】［実施例２］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニルセリノール （例示番号１−２３） 参考例１４で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−
（１，３−ジアセトキシ）プロピル］アミド（７５ｍ
ｇ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム
（３９ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応終
了後、アンバーライトＣＧ−５０タイプＩを加えて中和
した後、セライトを用いて樹脂を濾別し、更に、樹脂を
メタノールで洗浄し、得られた濾液及び洗液を合わせて
減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール：水＝２１：
３：１で溶出）により精製し、目的化合物４４ｍｇ（６
９％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.82-1.85(29
H,m),0.89(3H,t,J=7.1Hz),2.66(1H,m),3.57-3.68(4H,
m),3.89(1H,m),4.09(1H,d,J=5.8Hz),4.43(1H,m). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3289,2923,2854,1644,
1531. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =502。Example 2 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-cycl
Rohexylalanylserinol (Ex. No. 1-23) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 14
4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-cyclohexylalanine-N- [2-
(1,3-diacetoxy) propyl] amide (75 m
g) was dissolved in methanol (4 ml), potassium carbonate (39 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized by adding Amberlite CG-50 Type I, and the resin was separated by filtration using celite. Further, the resin was washed with methanol, and the obtained filtrate and washing solution were combined under reduced pressure. After concentration, the obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: methanol: water = 21:
(3: 1 elution) to obtain 44 mg of the desired compound (6 mg).
9%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.82-1.85 (29
H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.66 (1H, m), 3.57-3.68 (4H,
m), 3.89 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 5.8Hz), 4.43 (1H, m) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3289,2923,2854,1644,
1531. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 502.

【００９７】［実施例３］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシニルセリノール （例示番号１−３） 参考例１７で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニルセリノール
（３５５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法により
目的化合物１９６ｍｇを粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.1Hz),1.02(9H,s),1.22-1.38(14H,m),1.51(1H,m),1.65
(1H,m),2.71(1H,m),3.62(4H,d,J=5.8Hz),3.93(1H,m),4.
08(1H,d,J=5.8Hz),4.23(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3295,2957,2926,2856,
1641,1533. Massスペクトル(FAB):[M+Na]+ =484。Example 3 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinylserinol ( Ex. No. 1-3) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] obtained in Reference Example 17 Using -L-tert-leucinylserinol (355 mg), 196 mg of the desired compound was obtained as a powder in the same manner as in Example 1. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.1Hz), 1.02 (9H, s), 1.22-1.38 (14H, m), 1.51 (1H, m), 1.65
(1H, m), 2.71 (1H, m), 3.62 (4H, d, J = 5.8Hz), 3.93 (1H, m), 4.
08 (1H, d, J = 5.8Hz), 4.23 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3295,2957,2926,2856,
1641, 1533. Mass spectrum (FAB): [M + Na] + = 484.

【００９８】［実施例４］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェ
ニル）エチル］アミド （例示番号１−１１） Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイル
フェニル）エチル］アミド（９３ｍｇ）を用いて、実施
例１と同様の方法により目的化合物５３ｍｇ（６６％）
を得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.87(3H,t,J=
6.8Hz),0.94(9H,s),1.18-1.40(14H,m),1.49(1H,m),1.64
(1H,m),2.62(1H,m),2.90(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,t,J=
7.3Hz),4.07(1H,d,J=6.2Hz),4.18(1H,s),7.41(2H,d,J=
8.2Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz) 。Example 4 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [2- (4-sulfamoylfe)
Nyl) ethyl] amide (exemplification number 1-11) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
Using tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] amide (93 mg), in the same manner as in Example 1, 53 mg (66%) of the desired compound
I got NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.94 (9H, s), 1.18-1.40 (14H, m), 1.49 (1H, m), 1.64
(1H, m), 2.62 (1H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.45 (2H, t, J =
7.3Hz), 4.07 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.18 (1H, s), 7.41 (2H, d, J =
8.2Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2Hz).

【００９９】［実施例５］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１０
３） 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（５６３ｍｇ）
とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４３ｍｇ）
をテトラヒドロフラン−水（１：１，２４ｍｌ）の混合
溶媒に溶解し、０℃に冷却した。そこへ、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（５５８ｍｇ）を加え、０℃から室温まで徐々に昇
温しながら２２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。
有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１４：１で溶
出）により精製し、目的化合物１４９ｍｇ（２５％）を
白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.0Hz),0.98(9H,s),1.22-1.38(14H,m),1.52(1H,m),1.66
(1H,m),2.71(3H,s),2.74(1H,m),3.67(3H,s),4.07(1H,d,
J=5.3Hz),4.22(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3307,2957,2927,2857,
1641,1537. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =416。Example 5 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-methoxya
Mino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-10)
3) N- [3- (S) -hydroxy-4 obtained in Reference Example 6
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (563 mg)
And O-methylhydroxylamine hydrochloride (243 mg)
Was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran-water (1: 1, 24 ml) and cooled to 0 ° C. 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (558 mg) was added thereto, and the mixture was stirred for 22 hours while gradually warming from 0 ° C. to room temperature. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
The organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 14: 1) to obtain 149 mg (25%) of the desired compound as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.0Hz), 0.98 (9H, s), 1.22-1.38 (14H, m), 1.52 (1H, m), 1.66
(1H, m), 2.71 (3H, s), 2.74 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.07 (1H, d,
J = 5.3Hz), 4.22 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3307,2957,2927,2857,
1641, 1537. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 416.

【０１００】［実施例６］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−エトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１０
４） 実施例５と同様にして、Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（４０ｍ
ｇ）及びＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９ｍ
ｇ）を用いて、目的化合物２４ｍｇ（５６％）を白色粉
末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.7Hz),0.97(9H,s),1.2-1.5(17H,m),1.6-1.7(2H,m),2.8
2(3H,d,J=4.6Hz),2.9-3.0(1H,m),3.94(2H,q,J=7.0Hz),
4.14(1H,d,J=9.4Hz),4.19(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),5.13(1
H,d,J=8.5Hz),5.78(1H,m,J=4.6Hz),6.72(1H,d,J=9.4H
z),9.44(1H,s). IRスペクトル (CHCl3,cm-1):3460,3406,2961,2930,285
8,1683,1642,1526. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =430。Example 6 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-ethoxy)
Mino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-10)
4) As in Example 5, N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl]-
L-tert-leucine-N-methylamide (40 m
g) and O-ethylhydroxylamine hydrochloride (29 m
Using g), 24 mg (56%) of the desired compound were obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.7Hz), 0.97 (9H, s), 1.2-1.5 (17H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 2.8
2 (3H, d, J = 4.6Hz), 2.9-3.0 (1H, m), 3.94 (2H, q, J = 7.0Hz),
4.14 (1H, d, J = 9.4Hz), 4.19 (1H, dd, J = 2.2,8.5Hz), 5.13 (1
H, d, J = 8.5Hz), 5.78 (1H, m, J = 4.6Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.4H
z), 9.44 (1H, s) .IR spectrum (CHCl 3 , cm -1 ): 3460,3406,2961,2930,285
8,1683,1642,1526. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 430.

【０１０１】［実施例７］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−
１０９） 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１５８ｍｇ）
及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３０ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン及び水（１：１，６ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。そこへ、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１５７ｍｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルを加えて抽出した。有機層を５％硫酸水素カリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝２４：１で溶出）により精製し、目的
化合物１２４ｍｇ（６２％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.2Hz),0.99(9H,s),1.15-1.42(14H,m),1.57-1.80(2H,
m),2.81(3H,d,J=4.8Hz),2.94(1H,m),4.13(1H,d,J=9.4H
z),4.17(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),4.84(1H,d,J=11.4Hz),4.9
0(1H,d,J=11.4Hz),5.02(1H,d,J=8.7Hz),5.70(1H,q,J=4.
8Hz),6.69(1H,d,J=9.4Hz),7.32-7.43(5H,m),9.37(1H,
s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3309,2956,2926,2856,
1640,1537. Massスペクトル (EI): [M]+ =491。Example 7 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-
109) N- [3- (S) -hydroxy-4 obtained in Reference Example 6
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (158 mg)
And O-benzylhydroxylamine hydrochloride (130 m
g) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water (1: 1, 6 ml) and cooled to 0 ° C. There, 1- (3
-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (157 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 24: 1) to obtain 124 mg (62%) of the desired compound as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.99 (9H, s), 1.15-1.42 (14H, m), 1.57-1.80 (2H,
m), 2.81 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.94 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 9.4H
z), 4.17 (1H, dd, J = 8.7,2.4Hz), 4.84 (1H, d, J = 11.4Hz), 4.9
0 (1H, d, J = 11.4Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.70 (1H, q, J = 4.
8Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.32-7.43 (5H, m), 9.37 (1H,
s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3309,2956,2926,2856,
1640,1537. Mass spectrum (EI): [M] + = 491.

【０１０２】［実施例８］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−
１１０） 実施例７で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル
スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（２００ｍｇ）とピリジン（１ｍｌ）をジクロロメ
タン（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。そこへ無水
酢酸（６５μｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌後、室温
に昇温し更に７３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、
ジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を希塩酸、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１
９：１で溶出）により精製し、目的化合物８６ｍｇ（４
０％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.85(3H,t,J=
7.0Hz),1.00(9H,s),1.06-1.35(15H,m),1.47(1H,m),2.02
(3H,s),2.76(3H,d,J=4.8Hz),3.07(1H,m),4.35(1H,d,J=
9.7Hz),4.86(1H,d,J=11.1Hz),4.90(1H,d,J=11.1Hz),5.0
1(1H,d,J=9.0Hz),6.63(1H,broad s),7.10(1H,d,J=9.7H
z),7.27-7.44(5H,m),9.81(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3313,2957,2927,1747,
1676,1641,1545,1236. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =534。Example 8 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-benzylo)
Xyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-
110) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide obtained in Example 7 ( 200 mg) and pyridine (1 ml) were dissolved in dichloromethane (4 ml) and cooled to 0 ° C. Acetic anhydride (65 μl) was added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, heated to room temperature, and further stirred for 73 hours. Pour the reaction solution into ice water,
Dichloromethane was added for extraction. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 1).
9: 1) and 86 mg of the desired compound (4
0%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (3H, t, J =
7.0Hz), 1.00 (9H, s), 1.06-1.35 (15H, m), 1.47 (1H, m), 2.02
(3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.07 (1H, m), 4.35 (1H, d, J =
9.7Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.0
1 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.63 (1H, broad s), 7.10 (1H, d, J = 9.7H
z), 7.27-7.44 (5H, m), 9.81 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3313,2957,2927,1747,
1676,1641,1545,1236. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 534.

【０１０３】［実施例９］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１） 実施例８で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４
−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニル
スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（７６ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、５
％パラジウム−アルミナ（８ｍｇ）を加え、室温にて４
時間水素添加した。セライトを用いて触媒を濾別し、更
に、触媒をメタノールで洗浄し、得られた濾液及び洗液
を合わせて減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１４：１で溶出）により精製し、目的化合物４４ｍ
ｇ（７０％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.8Hz),1.01(9H,s),1.15-1.41(15H,m),1.50(1H,m),2.00
(3H,s),2.71(3H,s),2.95(1H,dt,J=3.8,10.4Hz),4.27(1
H,s),4.85(1H,d,J=10.4Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3309,2956,2927,1750,
1643,1541,1239. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =444。Example 9 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N-methylamide (Exemplary number 2-1) N- [3- (S) -acetoxy-4 obtained in Example 8
-(N-benzyloxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (76 mg) was dissolved in methanol (3 ml).
% Palladium-alumina (8 mg) was added at room temperature.
Hydrogenated for hours. The catalyst was filtered off using celite, and the catalyst was further washed with methanol. The obtained filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 14: 1) to give 44 m of the desired compound.
g (70%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.8Hz), 1.01 (9H, s), 1.15-1.41 (15H, m), 1.50 (1H, m), 2.00
(3H, s), 2.71 (3H, s), 2.95 (1H, dt, J = 3.8,10.4Hz), 4.27 (1
H, s), 4.85 (1H, d, J = 10.4Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3309,2956,2927,1750,
1643,1541,1239. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 444.

【０１０４】［実施例１０］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ド （例示番号２−１１１） 参考例２４で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミド（７００ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の方法に
より目的化合物４８０ｍｇ（５６％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.8Hz),0.99(9H,s),1.15-1.40(14H,m),1.50-1.80(2H,
m),2.93(1H,m),3.30-3.60(7H,m),4.10-4.20(2H,m),4.83
(1H,d,J=11.2Hz),4.91(1H,d,J=11.2Hz),5.05(1H,d,J=8.
8Hz),5.93(1H,m),6.57(1H,m),7.30-7.45(5H,m),9.33(1
H,bs). IRスペクトル(CHCl3 solution,cm-1):3406,2959,2930,2
858,1680,1642,1519. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =536。Example 10 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- (2-methoxyethyl) ami
De (example No. 2-111) obtained in Reference Example 24 N- [3- (S) - hydroxy -
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
Using -tert-leucine-N- (2-methoxyethyl) amide (700 mg), 480 mg (56%) of the target compound was obtained in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.99 (9H, s), 1.15-1.40 (14H, m), 1.50-1.80 (2H,
m), 2.93 (1H, m), 3.30-3.60 (7H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.83
(1H, d, J = 11.2Hz), 4.91 (1H, d, J = 11.2Hz), 5.05 (1H, d, J = 8.
8Hz), 5.93 (1H, m), 6.57 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 9.33 (1H, m)
H, bs) .IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3406,2959,2930,2
858, 1680, 1642, 1519. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 536.

【０１０５】［実施例１１］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
（例示番号１−２） 実施例１０で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミド（４８０ｍｇ）を用いて、実施
例１と同様の方法により目的化合物３１０ｍｇ（７７
％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.2Hz),0.96(9H,s),1.15-1.45(14H,m),1.50-1.90(3H,
m),3.18(1H,m),3.30-3.55(7H,m),4.15-4.35(2H,m),5.38
(1H,m),6.40(1H,m),7.77(1H,m),9.45(1H,m). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3304,2927,2857,1641,
1537. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =446. 元素分析（C22H43N3O6,0.5H2O): 計算値 C,58.13% ; H,9.76% ; N,9.24% 測定値 C,58.17% ; H,9.56% ; N,9.18%。[Embodiment 11]N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-methoxyethyl) amide
 (Exemplary No. 1-2) N- [4- (N-benzyloxy) obtained in Example 10
Amino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -noni
Rusuccinyl] -L-tert-leucine-N- (2-
Methoxyethyl) amide (480 mg)
310 mg of the target compound (77 mg) was obtained in the same manner as in Example 1.
%) As a white powder. NMR spectrum (400MHz, CDClThree, δppm): 0.88 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.96 (9H, s), 1.15-1.45 (14H, m), 1.50-1.90 (3H,
m), 3.18 (1H, m), 3.30-3.55 (7H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.38
(1H, m), 6.40 (1H, m), 7.77 (1H, m), 9.45 (1H, m). IR spectrum (KBr pellet, cm-1): 3304,2927,2857,1641,
1537. Mass spectrum (FAB): [M + H]+= 446. Elemental analysis (Ctwenty twoH43NThreeO6, 0.5HTwoO): Calculated C, 58.13%; H, 9.76%; N, 9.24% Measured C, 58.17%; H, 9.56%; N, 9.18%.

【０１０６】［実施例１２］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセチルアミノエチ
ル）アミド （例示番号２−１１２） 参考例２６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセチルアミノエチ
ル）アミド（８５０ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の
方法により目的化合物８１０ｍｇ（７７％）を白色粉末
として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
7.1Hz),0.99(9H,s),1.15-1.40(14H,m),1.55-1.80(2H,
m),1.94(3H,s),2.92(1H,m),3.20-3.50(4H,m),4.15-4.30
(2H,m),4.85(1H,d,J=10.8Hz),4.89(1H,d,J=10.8Hz),5.0
2(1H,m),6.42(1H,m),6.85-7.20(2H,m),7.30-7.50(5H,
m),9.70(1H,m). IRスペクトル(CHCl3 solution,cm-1):3400,3329,2960,2
930,2858,1668,1530. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =563。Example 12 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- (2-acetylaminoethyl
L ) amide (exemplification number 2-112) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 26
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
810 mg (77%) of the target compound was obtained as a white powder using -tert-leucine-N- (2-acetylaminoethyl) amide (850 mg) in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
7.1Hz), 0.99 (9H, s), 1.15-1.40 (14H, m), 1.55-1.80 (2H,
m), 1.94 (3H, s), 2.92 (1H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 4.15-4.30
(2H, m), 4.85 (1H, d, J = 10.8Hz), 4.89 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.0
2 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.85-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (5H,
m), 9.70 (1H, m) .IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3400,3329,2960,2
930, 2858, 1668, 1530. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 563.

【０１０７】［実施例１３］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）ア
ミド （例示番号１−２１） 実施例１２で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−
アセチルアミノエチル）アミド（８１０ｍｇ）を用い
て、実施例１と同様の方法により目的化合物４５０ｍｇ
（６６％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.8Hz),1.00(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.45-1.75(2H,
m),2.70(1H,m),3.25-3.40(4H,m),4.09(1H,d,J=5.7Hz),
4.15(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3324,2957,2926,2856,
1637,1534. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =473。Example 13 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-acetylaminoethyl) a
Mido (exemplification number 1-21) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert- obtained in Example 12. Leucine-N- (2-
Using acetylaminoethyl) amide (810 mg), 450 mg of the desired compound was obtained in the same manner as in Example 1.
(66%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.8Hz), 1.00 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.45-1.75 (2H,
m), 2.70 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.09 (1H, d, J = 5.7Hz),
4.15 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3324,2957,2926,2856,
1637,1534. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 473.

【０１０８】［実施例１４］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン−Ｎ−メチルアミ
ド （例示番号２−１１４） 参考例２８で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン−Ｎ−メチルア
ミド（４１５ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の方法に
より目的化合物３８５ｍｇ（７６％）を白色粉末として
得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.8Hz),0.98(9H,s),1.10-1.40(14H,m),1.50-1.80(2H,
m),2.35-2.45(2H,m),2.78(3H,d,J=4.9Hz),2.80-3.00(1
H,m),3.45-3.60(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.84(1H,d,J=1
1.2Hz),4.90(1H,d,J=11.2Hz),5.00(1H,m),5.72(1H,m),
6.60-6.75(2H,m),7.38(5H,bs),9.42(1H,bs). IRスペクトル(CHCl3 solution,cm-1):3459,3403,2960,2
930,2858,1672,1648,1526,1515. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =563。Example 14 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucinyl-β-alanine-N-methylamido
De (example No. 2-114) obtained in Reference Example 28 N- [3- (S) - hydroxy -
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
Using -tert-leucinyl-β-alanine-N-methylamide (415 mg), 385 mg (76%) of the target compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.98 (9H, s), 1.10-1.40 (14H, m), 1.50-1.80 (2H,
m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.78 (3H, d, J = 4.9Hz), 2.80-3.00 (1
H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.84 (1H, d, J = 1
1.2Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.2Hz), 5.00 (1H, m), 5.72 (1H, m),
6.60-6.75 (2H, m), 7.38 (5H, bs), 9.42 (1H, bs) .IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3459,3403,2960,2
930, 2858, 1672, 1648, 1526, 1515. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 563.

【０１０９】［実施例１５］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシニル−β−アラニン−Ｎ−メチルアミド
（例示番号１−１９） 実施例１４で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラ
ニン−Ｎ−メチルアミド（３８５ｍｇ）を用いて、実施
例１と同様の方法により目的化合物２４５ｍｇ（７６
％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.8Hz),0.98(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.45-1.70(2H,
m),2.35-2.45(2H,m),2.70(3H,s),3.30-3.35(1H,m),3.40
-3.50(2H,m),4.09(1H,d,J=5.7Hz),4.17(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3294,2956,2926,2855,
1641,1540. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =473。[Embodiment 15]N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinyl-β-alanine-N-methylamide
 (Exemplification number 1-19) N- [4- (N-benzyloxy) obtained in Example 14
Amino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -noni
Rusuccinyl] -L-tert-leucinyl-β-ara
Performed using Nin-N-methylamide (385 mg).
245 mg of the desired compound (76 mg) was obtained in the same manner as in Example 1.
%) As a white powder. NMR spectrum (400MHz, CDThreeOD, δppm): 0.89 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.98 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.45-1.70 (2H,
m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.30-3.35 (1H, m), 3.40
-3.50 (2H, m), 4.09 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.17 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm-1): 3294,2956,2926,2855,
1641,1540. Mass spectrum (FAB): [M + H]+= 473.

【０１１０】［実施例１６］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン メチルエステル
（例示番号２−１１５） 参考例３０で得られたＮ−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル）−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン メチル エス
テル（４４２ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の方法に
より目的化合物３４８ｍｇ（６４％）を粉末として得
た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.2Hz),0.98(9H,s),1.19-1.37(14H,m),1.41(1H,m),1.58
(1H,m),2.52(2H,m),2.70(1H,dt,J=10.0,6.0Hz),3.36(1
H,m),3.48(1H,m),3.64(3H,s),4.04(1H,d,J=6.0Hz),4.21
(1H,s),4.84(2H,s),7.31-7.46(5H,m). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3314,2955,2927,1742,
1641,1541. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =564。Example 16 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucinyl-β-alanine methyl ester ( Ex. No. 2-115) N- (3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 30
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl) -L
Using tert-leucinyl-β-alanine methyl ester (442 mg), 348 mg (64%) of the desired compound was obtained as a powder in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.98 (9H, s), 1.19-1.37 (14H, m), 1.41 (1H, m), 1.58
(1H, m), 2.52 (2H, m), 2.70 (1H, dt, J = 10.0,6.0Hz), 3.36 (1
H, m), 3.48 (1H, m), 3.64 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.21
(1H, s), 4.84 (2H, s), 7.31-7.46 (5H, m) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3314,2955,2927,1742,
1641,1541. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 564.

【０１１１】［実施例１７］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシニル−β−アラニン メチル エステル
（例示番号１−１３） 実施例１６で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラ
ニン メチル エステル（３３６ｍｇ）を用いて、実施
例１と同様の方法により目的化合物２３５ｍｇ（８３
％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.2Hz),0.98(9H,s),1.21-1.37(14H,m),1.47(1H,m),1.63
(1H,m),2.55(2H,m),2.72(1H,m),3.39(1H,m),3.49(1H,
m),3.66(3H,s),4.06(1H,d,J=6.1Hz),4.20(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3306,2956,2927,2856,
1742,1638,1541. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =474。[Embodiment 17]N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinyl-β-alanine methyl ester
 (Exemplary No. 1-13) N- [4- (N-benzyloxy) obtained in Example 16
Amino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -noni
Rusuccinyl] -L-tert-leucinyl-β-ara
Performed using nin methyl ester (336 mg)
235 mg of the desired compound (83 mg) was obtained in the same manner as in Example 1.
%) As a powder. NMR spectrum (400MHz, CDThreeOD, δppm): 0.89 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.98 (9H, s), 1.21-1.37 (14H, m), 1.47 (1H, m), 1.63
(1H, m), 2.55 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.49 (1H, m
m), 3.66 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 6.1Hz), 4.20 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm-1): 3306,2956,2927,2856,
1742,1638,1541. Mass spectrum (FAB): [M + H]+= 474.

【０１１２】［実施例１８］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシニル−β−アラニン （例示番号１４） 実施例１７で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン
メチル エステル（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４８
ｍｌ）を加え室温にて２６時間撹拌した。溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした
後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝４
４：４：１：１で溶出）により精製し、目的化合物４７
ｍｇ（９７％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.8Hz),0.99(9H,s),1.22-1.40(14H,m),1.54(1H,m),1.66
(1H,m),2.36(2H,m),2.72(1H,m),3.42(2H,m),4.12(1H,d,
J=5.1Hz),4.20(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3295,2957,2927,2857,
1647,1577,1418. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =460。Example 18 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinyl-β-alanine (exemplification number 14) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Example 17
4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucinyl-β-alanine methyl ester (50 mg) in methanol (2 m
l) and dissolved in a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.48
ml) and stirred at room temperature for 26 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: methanol: acetic acid: water = 4).
(4: 4: 1: 1).
mg (97%) was obtained as a powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.99 (9H, s), 1.22-1.40 (14H, m), 1.54 (1H, m), 1.66
(1H, m), 2.36 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3.42 (2H, m), 4.12 (1H, d,
J = 5.1Hz), 4.20 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3295,2957,2927,2857,
1647,1577,1418. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 460.

【０１１３】［実施例１９］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−アセトキシ−１，１−
ジメチルエチル］アミド （例示番号２−１１６） 参考例３２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−アセトキシ−１，１
−ジメチルエチル］アミド（６８７ｍｇ）を用いて、実
施例７と同様の方法により目的化合物４６４ｍｇ（５６
％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
7.2Hz),0.98(9H,s),1.18-1.42(14H,m),1.33(3H,s),1.37
(3H,s),1.65(1H,m),1.77(1H,m),2.07(3H,s),2.92(1H,
m),4.04(1H,d,J=9.2Hz),4.13(1H,d,J=11.3Hz),4.15(1H,
dd,8.7,2.3Hz),4.21(1H,d,J=11.3Hz),4.83(1H,d,J=11.1
Hz),4.90(1H,d,J=11.1Hz),5.08(1H,d,J=8.7Hz),5.65(1
H,s),6.56(1H,d,J=9.2Hz),7.32-7.44(5H,m),9.35(1H,
s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3338,2927,1738,1687,
1659,1627,1535,1236. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =592。Example 19 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- [2-acetoxy-1,1-
Dimethylethyl] amide (exemplification number 2-116) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 32
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Tert-leucine-N- [2-acetoxy-1,1
-Dimethylethyl] amide (687 mg) and 464 mg (56%) of the target compound in the same manner as in Example 7.
%) As a powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.98 (9H, s), 1.18-1.42 (14H, m), 1.33 (3H, s), 1.37
(3H, s), 1.65 (1H, m), 1.77 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.92 (1H, m
m), 4.04 (1H, d, J = 9.2Hz), 4.13 (1H, d, J = 11.3Hz), 4.15 (1H,
dd, 8.7,2.3Hz), 4.21 (1H, d, J = 11.3Hz), 4.83 (1H, d, J = 11.1
Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.65 (1
H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 9.35 (1H,
s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3338,2927,1738,1687,
1659, 1627, 1535, 1236. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 592.

【０１１４】［実施例２０］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−アセトキシ−１，１−ジメ
チルエチル］アミド （例示番号１−１０４） 実施例１９で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−
アセトキシ−１，１−ジメチルエチル］アミド（４４８
ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合
物３２１ｍｇ（８５％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.1Hz),1.00(9H,s),1.22-1.37(14H,m),1.32(3H,s),1.33
(3H,s),1.45(1H,m),1.62(1H,m),2.03(3H,s),2.72(1H,
m),4.04(1H,d,J=6.6Hz),4.13(1H,d,J=10.7Hz),4.24(1H,
s),4.31(1H,d,J=10.7Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3342,2957,2927,1725,
1645,1629,1545,1375,1239. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =502。Example 20 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [2-acetoxy-1,1-dimethyl
N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L- obtained in Example 19 tert-leucine-N- [2-
Acetoxy-1,1-dimethylethyl] amide (448
mg) to give 321 mg (85%) of the desired compound as a powder in the same manner as in Example 1. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.1Hz), 1.00 (9H, s), 1.22-1.37 (14H, m), 1.32 (3H, s), 1.33
(3H, s), 1.45 (1H, m), 1.62 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.72 (1H, m
m), 4.04 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.13 (1H, d, J = 10.7Hz), 4.24 (1H,
s), 4.31 (1H, d, J = 10.7Hz) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3342,2957,2927,1725,
1645, 1629, 1545, 1375, 1239. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 502.

【０１１５】［実施例２１］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ジメ
チルエチル］アミド （例示番号１−２２） 実施例２０で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−アセ
トキシ−１，１−ジメチルエチル］アミド（１４９ｍ
ｇ）を用いて、実施例２と同様の方法により目的化合物
１１１ｍｇ（８１％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.1Hz),1.00(9H,s),1.22-1.37(14H,m),1.28(3H,s),1.29
(3H,s),1.46(1H,m),1.63(1H,m),2.72(1H,m),3.51(1H,d,
J=11.1Hz),3.61(1H,d,J=11.1Hz),4.06(1H,d,J=6.4Hz),
4.20(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3309,2958,2927,2857,
1642,1536. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =460。Example 21 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [2-hydroxy-1,1-dimethyl
Cylethyl] amide (exemplification number 1-22) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Example 20
4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- [2-acetoxy-1,1-dimethylethyl] amide (149 m
Using g), 111 mg (81%) of the desired compound was obtained as a powder in the same manner as in Example 2. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.1Hz), 1.00 (9H, s), 1.22-1.37 (14H, m), 1.28 (3H, s), 1.29
(3H, s), 1.46 (1H, m), 1.63 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.51 (1H, d,
J = 11.1Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.06 (1H, d, J = 6.4Hz),
4.20 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3309,2958,2927,2857,
1642,1536. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 460.

【０１１６】［実施例２２］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）ス
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミ
ド （例示番号２−１１７） 参考例３６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）
スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（５７２ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の方法に
より目的化合物４３５ｍｇ（６０％）を粉末として得
た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.85(6H,d,J=
6.6Hz),0.98(9H,s),1.09-1.39(10H,m),1.50(1H,m),1.61
-1.78(2H,m),2.81(3H,d,J=4.6Hz),2.94(1H,m),4.15(1H,
d,J=9.4Hz),4.17(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),4.84(1H,d,J=11.
1Hz),4.90(1H,d,J=11.1Hz),5.02(1H,d,J=8.6Hz),5.76(1
H,q,J=4.6Hz),6.72(1H,d,J=9.4Hz),7.32-7.40(5H,m),9.
39(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3311,2955,2928,1642,
1536. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =492。Example 22 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R)-(7-methyloctyl) s
Cusinyl] -L-tert-leucine-N-methylamido
De (example No. 2-117) obtained in Reference Example 36 N- [3- (S) - hydroxy -
4-hydroxy-2- (R)-(7-methyloctyl)
Using succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (572 mg), 435 mg (60%) of the target compound was obtained as a powder in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (6H, d, J =
6.6Hz), 0.98 (9H, s), 1.09-1.39 (10H, m), 1.50 (1H, m), 1.61
-1.78 (2H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.6Hz), 2.94 (1H, m), 4.15 (1H, m
d, J = 9.4Hz), 4.17 (1H, dd, J = 8.6,2.2Hz), 4.84 (1H, d, J = 11.
1Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.6Hz), 5.76 (1
H, q, J = 4.6Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 9.
39 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3311,2955,2928,1642,
1536. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 492.

【０１１７】［実施例２３］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド
（例示番号１−５４） 実施例２２で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（７
−メチルオクチル）スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−メチルアミド（４２３ｍｇ）を用いて、実施
例１と同様の方法により目的化合物３２０ｍｇ（９３
％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.87(6H,d,J=
6.6Hz),0.99(9H,s),1.12-1.37(10H,m),1.43-1.55(2H,
m),1.63(1H,m),2.67-2.77(1H,m),2.72(3H,s),4.07(1H,
d,J=6.0Hz),4.21(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3302,2955,2928,1632,
1527. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =402. 融点：201-212 ℃。[Example 23]N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R)-(7-methyloctyl) succinyl
Nyl] -L-tert-leucine-N-methylamide
 (Exemplification number 1-54) N- [4- (N-benzyloxy) obtained in Example 22
Amino) -3- (S) -hydroxy-2- (R)-(7
-Methyloctyl) succinyl] -L-tert-roy
Performed using syn-N-methylamide (423 mg).
320 mg of the target compound (93 mg) was obtained in the same manner as in Example 1.
%) As a white powder. NMR spectrum (400MHz, CDThreeOD, δppm): 0.87 (6H, d, J =
6.6Hz), 0.99 (9H, s), 1.12-1.37 (10H, m), 1.43-1.55 (2H,
m), 1.63 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.72 (3H, s), 4.07 (1H,
d, J = 6.0Hz), 4.21 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm-1): 3302,2955,2928,1632,
1527. Mass spectrum (FAB): [M + H]+= 402. Melting point: 201-212 ° C.

【０１１８】［実施例２４］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イ
ル）プロピル］アミド （例示番号２−１１８） 参考例３７で得たＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチ
ル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−
イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ
−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミド
（５３７ｍｇ）を酢酸（９ｍｌ）−水（８ｍｌ）に溶か
し、室温で一夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得ら
れた残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）−水（１
０ｍｌ）に溶かし、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩
酸塩（３２５ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４００ｍ
ｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝１５：１で溶出）により精製し、目的化合物
（４６４ｍｇ）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.8Hz),0.99(9H,s),1.15-1.40(14H,m),1.56-1.80(4H,
m),2.37-2.53(6H,m),2.94(1H,m),3.31(2H,m),3.72(4H,
m),4.14(1H,d,J=9.4Hz),4.18(1H,d,J=2.6Hz),4.84(1H,
d,J=11.1Hz),4.90(1H,d,J=11.1Hz),6.95(1H,d,J=9.4H
z),7.27(1H,m),7.32-7.49(5H,m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3332,3193,2927,166
4,1640,1535. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =605。Example 24 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- [3- (morpholine-4-i
Ru) propyl] amide (exemplification number 2-118) N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S)-) obtained in Reference Example 37
Il) undecanoyl] -L-tert-leucine-N
-[3- (morpholin-4-yl) propyl] amide (537 mg) was dissolved in acetic acid (9 ml) -water (8 ml) and stirred at room temperature overnight. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was treated with tetrahydrofuran (10 ml) -water (1
0 ml) and dissolved in O-benzylhydroxylamine hydrochloride (325 mg) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (400 ml).
g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 15: 1) to obtain the desired compound (464 mg). NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.99 (9H, s), 1.15-1.40 (14H, m), 1.56-1.80 (4H,
m), 2.37-2.53 (6H, m), 2.94 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.72 (4H,
m), 4.14 (1H, d, J = 9.4Hz), 4.18 (1H, d, J = 2.6Hz), 4.84 (1H,
d, J = 11.1Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.1Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.4H
z), 7.27 (1H, m), 7.32-7.49 (5H, m) .IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3332,3193,2927,166
4,1640,1535. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 605.

【０１１９】［実施例２５］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）
プロピル］アミド （例示番号１−５） 実施例２４で得たＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［３−（モ
ルホリン−４−イル）プロピル］アミド（１００ｍｇ）
を用いて、実施例１と同様の方法により、目的化合物
（７０ｍｇ）を油状物質として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.0Hz),1.01(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.51(1H,m),1.58
-1.85(3H,m),2.30-2.56(6H,m),2.72(1H,dt,J=9.7,5.4H
z),3.23(2H,m),3.70(4H,m),4.10(1H,d,J=5.4Hz),4.19(1
H,s). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3304,2927,1640,153
6. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =515。Example 25 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [3- (morpholin-4-yl)
Propyl] amide (exemplification number 1-5) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert obtained in Example 24 -Leucine-N- [3- (morpholin-4-yl) propyl] amide (100 mg)
And the target compound (70 mg) was obtained as an oil in the same manner as in Example 1. NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
(7.0Hz), 1.01 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.51 (1H, m), 1.58
-1.85 (3H, m), 2.30-2.56 (6H, m), 2.72 (1H, dt, J = 9.7,5.4H
z), 3.23 (2H, m), 3.70 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.19 (1
H, s) .IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3304,2927,1640,153
6. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 515.

【０１２０】［実施例２６］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル］アミド （例示番号２−１１９） 参考例３８で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミ
ド（１５４ｍｇ）を用いて、実施例２４と同様の方法に
より、目的化合物（１２８ｍｇ）を油状物質として得
た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.86(3H,t,J=
6.7Hz),0.93(9H,s),1.15-1.40(14H,m),1.66(2H,m),2.88
-3.02(3H,m),3.58(1H,m),3.71(1H,m),4.19(1H,s),4.20
(1H,d,J=9.4Hz),4.83(1H,d,J=11.1Hz),4.90(1H,d,J=11.
1Hz),5.37(1H,m),6.98(1H,d,J=9.4Hz),7.11-7.18(2H,
m),7.24(1H,m),7.30-7.40(5H,m),7.60(1H,dt,J=1.6,7.7
Hz),8.47(1H,m),9.71(1H,m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3312,1639,1539. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =583。Example 26 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- [2- (pyridine-2-i
Ru) ethyl] amide (exemplification number 2-119) N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-) obtained in Reference Example 38
Using the (S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] amide (154 mg), the target compound (128 mg) was obtained in the same manner as in Example 24. ) Was obtained as an oil. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (3H, t, J =
6.7Hz), 0.93 (9H, s), 1.15-1.40 (14H, m), 1.66 (2H, m), 2.88
-3.02 (3H, m), 3.58 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.20
(1H, d, J = 9.4Hz), 4.83 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.
1Hz), 5.37 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.11-7.18 (2H,
m), 7.24 (1H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 7.60 (1H, dt, J = 1.6,7.7
Hz), 8.47 (1 H, m), 9.71 (1 H, m). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3312, 1639, 1539. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 583.

【０１２１】［実施例２７］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エ
チル］アミド （例示番号１−１７） 実施例２６で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−
（ピリジン−２−イル）エチル］アミド（１０８ｍｇ）
を用いて、実施例１と同様の方法により、目的化合物
（８３ｍｇ）を油状物質として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CD3OD, δppm)：0.86(3H,t,J=
7.0Hz),0.93(9H,s),1.15-1.40(14H,m),1.51(1H,m),1.63
(1H,m),2.75(1H,m),2.92-3.10(2H,m),3.48-3.62(2H,m),
4.12(1H,d,J=5.7Hz),4.18(1H,s),7.26(1H,dd,J=5.2,7.7
Hz),7.35(1H,d,J=7.7Hz),7.75(1H,t,J=7.7Hz),8.45(1H,
d,J=5.2Hz). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3292,2926,1640,153
7. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =493。Example 27 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [2- (pyridin-2-yl) d
Tyl] amide (exemplification number 1-17) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L- obtained in Example 26 tert-leucine-N- [2-
(Pyridin-2-yl) ethyl] amide (108 mg)
Was used to obtain the target compound (83 mg) as an oily substance in the same manner as in Example 1. NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.86 (3H, t, J =
7.0Hz), 0.93 (9H, s), 1.15-1.40 (14H, m), 1.51 (1H, m), 1.63
(1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.48-3.62 (2H, m),
4.12 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.18 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 5.2,7.7
Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.45 (1H,
d, J = 5.2Hz). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3292,2926,1640,153
7. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 493.

【０１２２】［実施例２８］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセ
トキシ）プロピル］アミド （例示番号２−１２０） 参考例１２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジア
セトキシ）プロピル］アミド（２７６ｍｇ）をジメチル
ホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。そ
こへＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５４ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１８５ｍｇ）を順次加え、０℃にて１時間撹
拌後、室温に昇温し更に１時間撹拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて
抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４で溶
出）により精製し、目的化合物１２５ｍｇ（３８％）を
白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.78-1.85(29
H,m),0.88(3H,t,J=7.2Hz),2.07(6H,s),2.84(1H,m),4.02
-4.30(5H,m),4.30-4.47(2H,m),4.78(1H,d,J=8.2Hz),4.9
0(2H,s),6.32(1H,d,J=7.9Hz),6.41(1H,d,J=8.5Hz),7.32
-7.45(5H,m),9.34(1H,s). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3281,2925,1749,166
8,1638,1548. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =676。Example 28 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
Cyclohexylalanine-N- [2- (1,3-diase
Toxi) propyl] amide (exemplification number 2-120) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 12
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Cyclohexylalanine-N- [2- (1,3-diacetoxy) propyl] amide (276 mg) was dissolved in dimethylformamide (4 ml) and cooled to 0 ° C. There, O-benzylhydroxylamine hydrochloride (154 m
g) in dimethylformamide solution (4 ml), 1- (3
-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (185 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then warmed to room temperature and further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 1: 4) to give the desired compound (125 mg, 38%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.78-1.85 (29
H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.07 (6H, s), 2.84 (1H, m), 4.02
-4.30 (5H, m), 4.30-4.47 (2H, m), 4.78 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.9
0 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.32
-7.45 (5H, m), 9.34 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3281,2925,1749,166
8,1638,1548. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 676.

【０１２３】［実施例２９］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキ
シ）プロピル］アミド （例示番号１−１０８） 実施例２８で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−
［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピル］アミド（１
０９ｍｇ）をメタノール（１１ｍｌ）に溶解し、５％パ
ラジウム−アルミナ（１１ｍｇ）を加え、室温にて３時
間水素添加した。セライトを用いて触媒を濾別し、更
に、その触媒をメタノールで洗浄し、得られた濾液を減
圧濃縮することにより目的化合物９５ｍｇ（１００％）
を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.83-1.83(29
H,m),0.89(3H,t,J=6.8Hz),2.05(6H,s),2.62(1H,m),4.03
-4.24(5H,m),4.36(1H,m),4.42(1H,m). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3288,2925,1749,166
9,1639,1545. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =586。Example 29 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-cycl
Rohexylalanine-N- [2- (1,3-diacetoxy)
C) Propyl] amide (exemplification number 1-108) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl ] -obtained in Example 28 L-cyclohexylalanine-N-
[2- (1,3-diacetoxy) propyl] amide (1
09 mg) in methanol (11 ml), 5% palladium-alumina (11 mg) was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off using celite, the catalyst was further washed with methanol, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give 95 mg (100%) of the desired compound.
Was obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.83-1.83 (29
H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8Hz), 2.05 (6H, s), 2.62 (1H, m), 4.03
-4.24 (5H, m), 4.36 (1H, m), 4.42 (1H, m). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3288,2925,1749,166
9,1639,1545. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 586.

【０１２４】［実施例３０］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシニルセリノール （例示番号２−１２
１） 参考例１６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシニルセリノールの粗生成物（６２４
ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の方法により目的化合
物３６５ｍｇを白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.9Hz),1.02(9H,s),1.18-1.50(15H,m),1.59(1H,m),2.70
(1H,m),3.54-3.66(4H,m),3.92(1H,m),4.04(1H,d,J=6.0H
z),4.25(1H,s),4.85(2H,s),7.30-7.47(5H,m). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3312,2956,2927,285
6,1642,1535. Massスペクトル(FAB):[M+Na]+ =574。Example 30 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucinyl serinol (exemplification number 2-12)
1) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 16
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
Crude product of -tert-leucinylserinol (624
mg) to give 365 mg of the desired compound as a white powder in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.02 (9H, s), 1.18-1.50 (15H, m), 1.59 (1H, m), 2.70
(1H, m), 3.54-3.66 (4H, m), 3.92 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 6.0H
z), 4.25 (1H, s), 4.85 (2H, s), 7.30-7.47 (5H, m) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3312,2956,2927,285
6,1642,1535. Mass spectrum (FAB): [M + Na] + = 574.

【０１２５】［実施例３１］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイル
フェニル）エチル］アミド （例示番号２−１１３） 参考例２２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイ
ルフェニル）エチル］アミド（２５ｍｇ）、Ｏ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１６ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の方法に
より目的化合物１２ｍｇ（４０％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.85(3H,t,J=
7.1Hz),0.94(9H,s),1.15-1.38(14H,m),1.61(2H,m),2.82
(3H,m),3.44(2H,m),4.10(1H,m),4.19(1H,d,J=9.3Hz),4.
82(2H,s),5.02(1H,d,J=7.6Hz),5.66(2H,s),6.71(1H,m),
7.13(1H,d,J=9.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.33(5H,m),
7.75(2H,d,J=8.3Hz),9.76(1H,s). ［実施例３２］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例
示番号２−１３０） 参考例４１で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イ
ル）−１０−メチルウンデカノイル］−Ｌ−tert−ロイ
シン−Ｎ−メチルアミド（２．２４ｇ）を酢酸−水
（２：１，７５ml）に溶解し室温にて６５時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮することにより得られた白色粉
末をジクロロメタン（３０ml）に溶解し、０℃に冷却し
た。そこへ、ピリジン（１．２５ml）、無水酢酸（１．
４５ml）、４−ジメチルアミノピリジン（２０mg）を順
次加え、０℃にて１０分間攪拌の後、室温に昇温しさら
に３時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶
液に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去することにより得られた白色粉末をテト
ラヒドロフラン−水（４：３，１０５ml）の混合溶媒に
溶解し、０℃に冷却した。そこへ、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（２．４４ｇ）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（２．９３ｇ）を順次加え、０℃にて５分間攪拌の後、
室温に昇温し一晩攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出した。有機
層を５％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶
出）により精製し目的化合物２．３５ｇ（３工程８４
％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,δppm)：0.84(6H,d,J=6.
6Hz),0.90-1.57(15H,m),1.00(9H,s),2.02(3H,s),2.76(3
H,d,J=4.6Hz),3.06(1H,m),4.34(1H,d,J=9.6Hz),4.86(1
H,d,J=11.2Hz),4.90(1H,d,J=11.2Hz),5.01(1H,d,J=8.9H
z),6.59(1H,m),7.07(1H,br.d,J=9.6Hz),7.25-7.45(5H,
m),9.74(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3311,1747,1675,164
1,1546. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝548 . 融点：１５４−１５６℃。Example 31 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoyl)
Phenyl) ethyl] amide (exemplification number 2-113) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 22
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] amide (25 mg), O-benzylhydroxylamine hydrochloride (15 mg), 1- (3-
Using dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (16 mg), 12 mg (40%) of the target compound was obtained in the same manner as in Example 7. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (3H, t, J =
7.1Hz), 0.94 (9H, s), 1.15-1.38 (14H, m), 1.61 (2H, m), 2.82
(3H, m), 3.44 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.
82 (2H, s), 5.02 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.66 (2H, s), 6.71 (1H, m),
7.13 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.33 (5H, m),
7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.76 (1 H, s). Example 32 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-benzylo)
(Xyamino) -2- (R)-(8-methylnonyl) succi
Cynyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-130) N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo- 1,3- ) obtained in Reference Example 41 Dioxolan-5-yl) -10-methylundecanoyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (2.24 g) was dissolved in acetic acid-water (2: 1.75 ml) and stirred at room temperature for 65 hours. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a white powder, which was dissolved in dichloromethane (30 ml) and cooled to 0 ° C. There, pyridine (1.25 ml) and acetic anhydride (1.
45 ml) and 4-dimethylaminopyridine (20 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, and then warmed to room temperature and further stirred for 3 hours. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate.
A white powder obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran-water (4: 3, 105 ml) and cooled to 0 ° C. O-benzylhydroxylamine hydrochloride (2.44 g) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.93 g) were sequentially added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 5 minutes. ,
The temperature was raised to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was poured into a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain 2.35 g of the desired compound (84 steps in 3 steps).
%) As a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.84 (6H, d, J = 6.
6Hz), 0.90-1.57 (15H, m), 1.00 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.76 (3H
H, d, J = 4.6Hz), 3.06 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.86 (1
H, d, J = 11.2Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.2Hz), 5.01 (1H, d, J = 8.9H
z), 6.59 (1H, m), 7.07 (1H, br.d, J = 9.6Hz), 7.25-7.45 (5H,
m), 9.74 (1H, s). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3311,1747,1675,164
1,1546. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 548. Melting point: 154-156 ° C.

【０１２６】［実施例３３］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番
号２−６３） 実施例３２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−
４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−（Ｒ）−（８
−メチルノニル）スクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（１．８６ｇ）を用いて、実施例１と
同様の方法により目的化合物１．１２ｇ（７２％）をア
モルファス状物質として得た。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,δppm)：0.84(6H,d,J=6.
6Hz),0.95-1.35(12H,m),1.02(9H,s),1.40-1.65(3H,m),
2.15(3H,s),2.83(3H,d,J=4.5Hz),3.22(1H,m),4.27(1H,
m),5.31(1H,br.d,J=5.9Hz),7.00-7.50(2H,m),8.63(1H,b
r),10.02(1H,br). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3309,1751,1643,154
2. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝458 。Example 33 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R)-(8-methylnonyl) succini
] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-63) N- [3- (S) -acetoxy- obtained in Example 32
4- (N-benzyloxyamino) -2- (R)-(8
-Methylnonyl) succinyl] -L-tert-leucine-
Using N-methylamide (1.86 g) and the same method as in Example 1, 1.12 g (72%) of the target compound was obtained as an amorphous substance. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.84 (6H, d, J = 6.
6Hz), 0.95-1.35 (12H, m), 1.02 (9H, s), 1.40-1.65 (3H, m),
2.15 (3H, s), 2.83 (3H, d, J = 4.5Hz), 3.22 (1H, m), 4.27 (1H,
m), 5.31 (1H, br.d, J = 5.9Hz), 7.00-7.50 (2H, m), 8.63 (1H, b
r), 10.02 (1H, br). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3309, 1751, 1643, 154
2. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 458.

【０１２７】［実施例３４］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例
示番号２−１３１） 実施例３２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−
４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−（Ｒ）−（８
−メチルノニル）スクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（３５０mg）をメタノール（１３ml）
に溶解した後、炭酸カリウム（２００mg）を加え室温に
て５．５時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル＝４０：１で溶出）により精製し目的化合物３０５mg
（８７％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm)：0.86(6H,d,J=6.
6Hz),0.90-1.90(15H,m),0.98(9H,s),2.78(3H,d,J=4.8H
z),2.98(1H,m),4.19(1H,m),4.21(1H,d,J=9.6Hz),4.84(1
H,d,J=11.2Hz),4.90(1H,d,J=11.2Hz),5.08(1H,m),6.10
(1H,m),6.95(1H,d.J=9.5Hz),7.30-7.45(5H,m),9.52(1H,
s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3311,1642,1536. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝506 。Example 34 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R)-(8-methylnonyl) sk
Cynyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-131) N- [3- (S) -acetoxy- obtained in Example 32
4- (N-benzyloxyamino) -2- (R)-(8
-Methylnonyl) succinyl] -L-tert-leucine-
N-methylamide (350 mg) was converted to methanol (13 ml).
Then, potassium carbonate (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 40: 1) to obtain 305 mg of the desired compound.
(87%) as a white powder. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (6H, d, J = 6.
6Hz), 0.90-1.90 (15H, m), 0.98 (9H, s), 2.78 (3H, d, J = 4.8H
z), 2.98 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.84 (1
H, d, J = 11.2Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.2Hz), 5.08 (1H, m), 6.10
(1H, m), 6.95 (1H, dJ = 9.5Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 9.52 (1H,
s). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3111, 1642, 1536. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 506.

【０１２８】［実施例３５］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番
号１−６３） 実施例３４で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（８
−メチルノニル）スクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（３２８mg）を用いて、実施例１と同
様の方法により目的化合物２１５mg（８０％）を白色粉
末として得た。 NMR スペクトル(400MHz,DMSO-d6,δppm)：0.84(6H,d,J=
6.6Hz),0.89(9H,s),1.03-1.35(13H,m),1.38(1H,m),1.49
(1H,m),2.56(3H,d,J=4.4Hz),2.59(1H,m),3.76(1H,t,J=
8.0Hz),4.18(1H,d,J=9.6Hz),5.33(1H,d,J=8.0Hz),7.50
(1H,d,J=9.6Hz),7.87(1H,q,J=4.4Hz),8.83(1H,d.J=1.7H
z),10.54(1H,d,J=1.7Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3302,1631,1574,152
8. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝416. 融点：２０５−２０６℃。Example 35 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R)-(8-methylnonyl) succini
] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 1-63) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- ( R)-(8
-Methylnonyl) succinyl] -L-tert-leucine-
Using N-methylamide (328 mg) and in the same manner as in Example 1, 215 mg (80%) of the target compound was obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 0.84 (6H, d, J =
6.6Hz), 0.89 (9H, s), 1.03-1.35 (13H, m), 1.38 (1H, m), 1.49
(1H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.4Hz), 2.59 (1H, m), 3.76 (1H, t, J =
8.0Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.50
(1H, d, J = 9.6Hz), 7.87 (1H, q, J = 4.4Hz), 8.83 (1H, dJ = 1.7H
z), 10.54 (1H, d, J = 1.7 Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3302,1631,1574,152
8. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 416. Melting point: 205-206 ° C.

【０１２９】［実施例３６］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）ス
クシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド
（例示番号２−１２９） 参考例４２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）
スクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド
（８０７mg）を用いて、実施例７と同様の方法により目
的化合物８８９mg（８９％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,δppm)：0.82(6H,d,J=6.
6Hz),1.00(9H,s),1.04-1.24(10H,m),1.33(1H,m),1.41-
1.53(2H,m),2.01(3H,s),2.75(3H,d,J=4.7Hz),3.12(1H,
m),4.39(1H,d,J=9.7Hz),4.86(1H,d,J=11.0Hz),4.90(1H,
d,J=11.0Hz),5.02(1H,d,J=9.3Hz),6.80(1H,m),7.22(1H,
d,J=9.7Hz),7.27-7.45(5H,m),10.01(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3312,2955,2929,174
6,1676,1641,1544,1371,1237. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝534. 融点：１８２−１８４℃。[Embodiment 36]N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-benzylo
Xyamino) -2- (R)-(7-methyloctyl) s
Xynyl] -L-tert-leucine-N-methylamide
 (Exemplary No. 2-129) N- [3- (S) -acetoxy- obtained in Reference Example 42
4-hydroxy-2- (R)-(7-methyloctyl)
Succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide
(807 mg) in the same manner as in Example 7.
889 mg (89%) of the target compound were obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDClThree, δppm): 0.82 (6H, d, J = 6.
6Hz), 1.00 (9H, s), 1.04-1.24 (10H, m), 1.33 (1H, m), 1.41-
1.53 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.7Hz), 3.12 (1H,
m), 4.39 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.90 (1H,
d, J = 11.0Hz), 5.02 (1H, d, J = 9.3Hz), 6.80 (1H, m), 7.22 (1H,
d, J = 9.7Hz), 7.27-7.45 (5H, m), 10.01 (1H, s). IR spectrum (KBr pellet, cm-1): 3312,2955,2929,174
6,1676,1641,1544,1371,1237. Mass spectrum (FAB): [M + H]+= 534. Melting point: 182-184 ° C.

【０１３０】［実施例３７］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシ
ニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示
番号２−５４） 実施例３６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−
４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２−（Ｒ）−（７
−メチルオクチル）スクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン
−Ｎ−メチルアミド（８７７mg）を用いて、実施例９と
同様の方法により目的化合物１４４mg（２０％）を得
た。 NMR スペクトル(400MHz,CD3OD,δppm)：0.87(6H,d,J=6.
6Hz),1.01(9H,s),1.11-1.41(10H,m),1.43-1.57(2H,m),
1.61(1H,m),2.00(3H,s),2.71(3H,s),2.95(1H,dt,J=4.1,
10.6Hz),4.27(1H,s),4.85(1H,d,J=10.6Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3311,2955,2929,174
9,1644,1541,1370,1240. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝444 。Example 37 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R)-(7-methyloctyl) succinyl
Nyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-54) N- [3- (S) -acetoxy- obtained in Example 36
4- (N-benzyloxyamino) -2- (R)-(7
-Methyloctyl) succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (877 mg) was obtained in the same manner as in Example 9 to obtain 144 mg (20%) of the target compound. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.87 (6H, d, J = 6.
6Hz), 1.01 (9H, s), 1.11-1.41 (10H, m), 1.43-1.57 (2H, m),
1.61 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.95 (1H, dt, J = 4.1,
10.6Hz), 4.27 (1H, s), 4.85 (1H, d, J = 10.6Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3311,2955,2929,174
9,1644,1541,1370,1240. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 444.

【０１３１】［実施例３８］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−メトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−
ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１０８） 参考例４３で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（３００mg）を用
いて、実施例５と同様の方法により目的化合物１６５mg
（５２％）を得た。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,δppm)：0.86(3H,t,J=7.
2Hz),1.01(9H,s),1.10-1.35(14H,m),1.35-1.65(2H,m),
2.08(3H,s),2.80(3H,d,J=4.8Hz),3.09(1H,m),3.77(3H,
s),4.37(1H,d,J=9.6Hz),5.06(1H,d,J=8.5Hz),6.68(1H,
m),7.11(1H,d,J=9.6Hz),9.98(1H,s). IRスペクトル(CHCl3 solution,cm-1) ：3325,3231,296
1,2930,2858,1740,1648,1514,1372. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝458. 元素分析(C23H43N3O6+0.5H2O) ： 計算値 Ｃ，59.20% Ｈ，9.50% Ｎ，９．０１％ 測定値 Ｃ，５９．３３％ Ｈ，9.61% Ｎ，9.04% 。Example 38 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-methoxya)
Mino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-
Leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-108) N- [3- (S) -acetoxy- obtained in Reference Example 43
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
Using tert-leucine-N-methylamide (300 mg), 165 mg of the desired compound was obtained in the same manner as in Example 5.
(52%). NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (3H, t, J = 7.
2Hz), 1.01 (9H, s), 1.10-1.35 (14H, m), 1.35-1.65 (2H, m),
2.08 (3H, s), 2.80 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.09 (1H, m), 3.77 (3H,
s), 4.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (1H,
m), 7.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.98 (1H, s). IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3325,3231,296
1,2930,2858,1740,1648,1514,1372. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 458. Elemental analysis (C 23 H 43 N 3 O 6 + 0.5H 2 O): Calculated value C , 59.20% H, 9.50% N, 9.01% found C, 59.33% H, 9.61% N, 9.04%.

【０１３２】［実施例３９］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１１
０） 参考例４３で得られたＮ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１．５ｇ）を用
いて、実施例７と同様の方法により目的化合物１．８３
ｇ（９８％）を無色油状物質として得た。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,δppm)：0.85(3H,t,J=7.
0Hz),1.00(9H,s),1.06-1.35(15H,m),1.47(1H,m),2.02(3
H,s),2.76(3H,d,J=4.8Hz),3.07(1H,m),4.35(1H,d,J=9.7
Hz),4.86(1H,d,J=11.1Hz),4.90(1H,d,J=11.1Hz),5.01(1
H,d,J=9.0Hz),6.63(1H,broads),7.10(1H,d,J=9.7Hz),7.
27-7.44(5H,m),9.81(1H,s). IRスペクトル(CHCl3 solution,cm-1) ：3323,2960,293
0,2858,1739,1668,1656,1645,1537,1514,1371. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝534 。Example 39 N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-benzylo)
Xyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-11)
0) N- [3- (S) -acetoxy- obtained in Reference Example 43
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
Using -tert-leucine-N-methylamide (1.5 g), the target compound 1.83 was obtained in the same manner as in Example 7.
g (98%) was obtained as a colorless oil. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (3H, t, J = 7.
0Hz), 1.00 (9H, s), 1.06-1.35 (15H, m), 1.47 (1H, m), 2.02 (3
H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.07 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 9.7
Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.1Hz), 5.01 (1
(H, d, J = 9.0Hz), 6.63 (1H, broads), 7.10 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.
27-7.44 (5H, m), 9.81 (1H, s). IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3323,2960,293
0,2858,1739,1668,1656,1645,1537,1514,1371. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 534.

【０１３３】［実施例４０］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−イソブチリルオキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番
号２−１２７） 参考例４４で得られたＮ−［４−ヒドロキシ−３−
（Ｓ）−イソブチリルオキシ−２−（Ｒ）−ノニルスク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（８
００mg）を用いて、実施例７と同様の方法により目的化
合物８３０mg（８４％）を得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm)：0.86(3H,t,J=7.
1Hz),1.00(9H,s),1.10-1.60(22H,m),2.54(1H,m),2.76(3
H,d,J=4.8Hz),2.98(1H,m),4.26(1H,m),4.80-4.95(2H,
m),5.07(1H,d,J=7.2Hz),6.35(1H,m),6.87(1H,m),7.30-
7.45(5H,m),9.45(1H,m). IRスペクトル(CHCl3 solution,cm-1) ：3459,3416,333
1,2963,2931,2858,1737,1668,1511,1470,1370,1153. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝562 。Example 40 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Isobutyryloxy-2- (R) -nonylsuccini
] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-127) N- [4-hydroxy-3- obtained in Reference Example 44
(S) -isobutyryloxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (8
830 mg (84%) of the desired compound in the same manner as in Example 7 by using the compound (00 mg). NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (3H, t, J = 7.
1Hz), 1.00 (9H, s), 1.10-1.60 (22H, m), 2.54 (1H, m), 2.76 (3
H, d, J = 4.8Hz), 2.98 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.80-4.95 (2H,
m), 5.07 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.35 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.30-
7.45 (5H, m), 9.45 (1H, m). IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3459,3416,333
1,2963,2931,2858,1737,1668,1511,1470,1370,1153. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 562.

【０１３４】［実施例４１］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−（Ｓ）−イ
ソブチリルオキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−
Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−
１２８） 実施例４０で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−イソブチリルオキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ
−メチルアミド（８３０mg）を用いて、実施例９と同様
の方法により目的化合物５９５mg（８５％）を得た。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl3,δppm)：0.87(3H,t,J=7.
2Hz),1.02(9H,s),1.15-1.45(20H,m),1.50-1.90(3H,m),
2.77(1H,m),2.87(3H,d,J=4.6Hz),3.21(1H,m),4.10(1H,
d,J=9.1Hz),5.40(1H,d,J=4.2Hz),7.05-7.15(2H,m),9.10
-9.60(1H,br). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3308,2957,2857,174
5,1641,1541,1469,1370,1248,1190,1157. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝472. 元素分析(C24H45N3O6)： 計算値 Ｃ，61.12% Ｈ，9.62% Ｎ，8.91% 測定値 Ｃ，61.07% Ｈ，9.84% Ｎ，8.69% 。Example 41 N- [4- (N-hydroxyamino) -3- (S) -i
Sobutyryloxy-2- (R) -nonylsuccinyl]-
L-tert-leucine-N-methylamide (exemplification number 2-
128) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -isobutyryloxy-2- obtained in Example 40
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N
595 mg (85%) of the target compound was obtained in the same manner as in Example 9 using -methylamide (830 mg). NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J = 7.
2Hz), 1.02 (9H, s), 1.15-1.45 (20H, m), 1.50-1.90 (3H, m),
2.77 (1H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.6Hz), 3.21 (1H, m), 4.10 (1H, m
d, J = 9.1Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.2Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 9.10
-9.60 (1H, br). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3308,2957,2857,174
5,1641,1541,1469,1370,1248,1190,1157. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 472. Elemental analysis (C 24 H 45 N 3 O 6 ): Calculated value C, 61.12% H, 9.62% N, 8.91% Found C, 61.07% H, 9.84% N, 8.69%.

【０１３５】［実施例４２］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−（２，２−ジメチル）プロピオニルオキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ
−メチルアミド （例示番号２−１２５） 参考例４５で得られたＮ−［３−（Ｓ）−（２，２−ジ
メチル）プロピオニルオキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ
−メチルアミド（１５０mg）を用いて、実施例７と同様
の方法により目的化合物１５０mg（８２％）を得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm)：0.87(3H,t,J=6.
8Hz),1.00(9H,s),1.10-1.37(23H,m),1.37-1.80(2H,m),
2.79(3H,d,J=4.7Hz),2.95(1H,m),4.19(1H,d,J=9.3Hz),
4.86(2H,bs),5.19(1H,d,J=4.7Hz),6.03(1H,m),6.65(1H,
d,J=9.3Hz),7.37(5H,m),9.05(1H,s)。Example 42 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-(2,2-dimethyl) propionyloxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N
-Methylamide (exemplification number 2-125) N- [3- (S)-(2,2-dimethyl) propionyloxy-4-hydroxy-2- obtained in Reference Example 45
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N
Using -methylamide (150 mg) and in the same manner as in Example 7, 150 mg (82%) of the target compound was obtained. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J = 6.
8Hz), 1.00 (9H, s), 1.10-1.37 (23H, m), 1.37-1.80 (2H, m),
2.79 (3H, d, J = 4.7Hz), 2.95 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 9.3Hz),
4.86 (2H, bs), 5.19 (1H, d, J = 4.7Hz), 6.03 (1H, m), 6.65 (1H,
d, J = 9.3 Hz), 7.37 (5H, m), 9.05 (1H, s).

【０１３６】［実施例４３］Ｎ−［３−（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピオニル
オキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−
ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチル
アミド （例示番号２−１２６） 実施例４２で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピオ
ニルオキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−te
rt−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１５０mg）を用い
て、実施例９と同様の方法により目的物１２０mg（９５
％）を得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3+CD3OD,δppm)：0.87(3H,
t,J=7.0Hz),1.02(9H,s),1.20-1.40(23H,m),1.50-1.80(2
H,m),2.86(3H,d,J=4.5Hz),3.12(1H,m),4.13(1H,d,J=9.2
Hz),5.35(1H,d,J=4.2Hz),6.93(1H,d,J=9.2Hz),7.05(1H,
m)。Example 43 N- [3- (S)-(2,2-dimethyl) propionyl
Oxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-
Nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methyl
Amide (exemplification number 2-126) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)-(2,2-dimethyl) propionyloxy-2- (R)-obtained in Example 42 Nonylsuccinyl] -L-te
Using rt-leucine-N-methylamide (150 mg) and the same method as in Example 9, 120 mg (95%) of the desired product was obtained.
%). NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 + CD 3 OD, δppm): 0.87 (3H,
t, J = 7.0Hz), 1.02 (9H, s), 1.20-1.40 (23H, m), 1.50-1.80 (2
H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.5Hz), 3.12 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 9.2
Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.05 (1H,
m).

【０１３７】［実施例４４］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
tert−ロイシニル−β−アラニン エチル エステル
（例示番号２−１４３） 参考例４７で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−tert−ロイシニル−β−アラニン エチルエステル
（８８mg）を用いて、実施例７と同様の方法により目的
化合物７７mg（７２％）を粉末として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm)：0.88(3H,t,J=7.
0Hz),0.97(9H,s),1.21-1.39(14H,m),1.26(3H,t,J=7.1H
z),1.70(2H,m),2.53(2H,m),2.92(1H,m),3.39-3.64(2H,
m),4.09-4.19(4H,m),4.83(1H,d,J=11.2Hz),4.90(1H,d,J
=11.2Hz),5.04(1H,d,J=9.2Hz),6.28(1H,t,J=5.9Hz),6.6
1(1H,d,J=9.2Hz),7.32-7.44(5H,m),9.35(1H,s)。[Embodiment 44]N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucinyl-β-alanine ethyl ester
 (Exemplification number 2-143) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 47
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Tert-leucinyl-β-alanine ethyl ester
(88 mg) in the same manner as in Example 7
77 mg (72%) of the compound were obtained as a powder. NMR spectrum (270MHz, CDClThree, δppm): 0.88 (3H, t, J = 7.
0Hz), 0.97 (9H, s), 1.21-1.39 (14H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1H
z), 1.70 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.92 (1H, m), 3.39-3.64 (2H,
m), 4.09-4.19 (4H, m), 4.83 (1H, d, J = 11.2Hz), 4.90 (1H, d, J
= 11.2Hz), 5.04 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.9Hz), 6.6
1 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 9.35 (1H, s).

【０１３８】［実施例４５］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert
−ロイシニル−β−アラニン エチル エステル （例示
番号１−１０３） 実施例４４で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシニル−β−アラニン
エチルエステル（８８mg）を用いて、実施例１と同様
の方法により目的物７７mg（７２％）を粉末として得
た。 NMR スペクトル(400MHz,CD3OD,δppm)：0.89(3H,t,J=7.
2Hz),0.98(9H,s),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.35(14H,
m),1.47(1H,m),1.64(1H,m),2.54(2H,m),2.72(1H,m),3.4
0(1H,m),3.48(1H,m),4.06(1H,d,J=6.4Hz),4.12(2H,q,J=
7.2Hz),4.21(1H,s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1) ：3307,2957,2927,285
7,1738,1642,1540. Mass スペクトル(FAB) ：[M+H]+＝488 。Example 45 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert
-Leucinyl-β-alanine ethyl ester ( Ex. No. 1-103) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonyl obtained in Example 44 [Succinyl] -L-tert-leucinyl-β-alanine ethyl ester (88 mg) was used to obtain 77 mg (72%) of the desired product as a powder in the same manner as in Example 1. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J = 7.
2Hz), 0.98 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.25-1.35 (14H,
m), 1.47 (1H, m), 1.64 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3.4
0 (1H, m), 3.48 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 6.4Hz), 4.12 (2H, q, J =
7.2Hz), 4.21 (1H, s). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3307,2957,2927,285
7,1738,1642,1540. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 488.

【０１３９】［実施例４６］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert
−ロイシニル−β−アラニンナトリウム塩 （例示番号１
−１０９） 実施例１８で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルス
クシニル］−Ｌ−tert−ロイシニル−β−アラニン（１
４mg）をメタノール（０．５ml）に溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（０．３ml）を加えた。溶媒を減圧下
留去し得られた残留物をコスモシール（７５C18-OPN)ク
ロマトグラフィー（メタノール：水＝１：１で溶出）に
より精製し、目的物７mg（５３％）を粉末として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CD3OD,δppm)：0.89(3H,t,J=7.
0Hz),0.99(9H,s),1.22-1.45(14H,m),1.57(1H,m),1.68(1
H,m),2.37(2H,m),2.72(1H,m),3.43(2H,m),4.12(1H,d,J=
5.4Hz),4.20(1H,s) 。Example 46 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert
-Leucinyl-β-alanine sodium salt (exemplification number 1
-109) N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Example 18
4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucinyl-β-alanine (1
4 mg) was dissolved in methanol (0.5 ml), and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.3 ml) was added. The solvent Cosmo The residue was removed by distillation, and under reduced pressure seals (75C 18 -opn) chromatography was purified by (methanol: water = 1 1) to give the desired product 7 mg (53%) as a powder . NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J = 7.
0Hz), 0.99 (9H, s), 1.22-1.45 (14H, m), 1.57 (1H, m), 1.68 (1
H, m), 2.37 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3.43 (2H, m), 4.12 (1H, d, J =
5.4Hz), 4.20 (1H, s).

【０１４０】［実施例４７］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（３−ピコ
リルオキシ）アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニ
ル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド （例
示番号２−１３３） 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１００ｍｇ）
とＯ−（３−ピコリル）ヒドロキシルアミン（９６ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン−水（１：１，２ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）を加
え、室温で１５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルを加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノ
ール＝２０：１で溶出）により精製し、目的化合物１８
ｍｇを得た。 NMR スペクトル (270MHz,CDCl3, δppm):0.87(3H,t,J=
6.6Hz),0.98(9H,s),1.17-1.42(14H,m),1.54-1.84(2H,
m),2.79(3H,d,J=6.7Hz),2.92(1H,dt,J=2.8,7.7Hz),4.18
-4.27(2H,m),4.88(1H,d,J=11.7Hz),4.92(1H,d,J=11.7H
z),6.33(1H,m),6.98(1H,d,J=9.4Hz),7.32(1H,dd,J=4.6,
7.9hz),7.78(1H,m),8.57(1H,m),8.60(1H,d,J=1.9Hz),9.
89(1H,m)。Example 47 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N- (3-pico
Ryloxy) amino) -2- (R) -nonylsuccini
] -L-tert-leucine-N-methylamide (Ex. No. 2-133) N- [3- (S) -hydroxy-4 obtained in Reference Example 6
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (100 mg)
And O- (3-picolyl) hydroxylamine (96 m
g) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran-water (1: 1, 2 ml), and 1- (3-dimethylaminopropyl) was dissolved.
-3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (138 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
mg was obtained. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δppm): 0.87 (3H, t, J =
6.6Hz), 0.98 (9H, s), 1.17-1.42 (14H, m), 1.54-1.84 (2H,
m), 2.79 (3H, d, J = 6.7Hz), 2.92 (1H, dt, J = 2.8,7.7Hz), 4.18
-4.27 (2H, m), 4.88 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.92 (1H, d, J = 11.7H
z), 6.33 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.32 (1H, dd, J = 4.6,
7.9hz), 7.78 (1H, m), 8.57 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.
89 (1H, m).

【０１４１】［実施例４８］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルオキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ イシン
−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１３７） 実施例７で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル
スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（４００ｍｇ）を窒素気流下にてテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３４
ｍｌ）を加え攪拌し、氷冷下にてイソシアン酸−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（０．３３ｍｌ）、４−ジメチルア
ミノピリジン（１０ｍｇ）を加え室温にて１５時間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１Ｎ−塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン＝２：１で溶出）にて精製し、目的化合物１５０ｍｇ
（３１．３％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル (270MHz,CDCl3, δppm):0.87(3H,t,J=
6.8Hz),0.98(9H,s),1.15-1.35(23H,m),1.40-1.60(2H,
m),2.76(3H,d,J=4.8Hz),2.90(1H,m),4.18(1H,d,J=9.4H
z),4.90(2H,bs),5.03(1H,m),5.26(1H,m),5.94(1H,m),6.
74(1H,m),7.30-7.45(5H,m),9.20(1H,s) 。Example 48 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-(N-tert-butyl) carbamoyloxy-2-
(R) - Nonirusukushiniru] -L-tert leucine
-N-methylamide (exemplification number 2-137) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L obtained in Example 7 -Tert-Leucine-N-methylamide (400 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen stream, and triethylamine (0.34
ml), stirred and cooled under ice-cooling.
t-Butyl ester (0.33 ml) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, and a saturated saline solution.
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate-hexane = 2: 1) to give 150 mg of the desired compound
(31.3%) as a white powder. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δppm): 0.87 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.98 (9H, s), 1.15-1.35 (23H, m), 1.40-1.60 (2H,
m), 2.76 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.90 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 9.4H
z), 4.90 (2H, bs), 5.03 (1H, m), 5.26 (1H, m), 5.94 (1H, m), 6.
74 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 9.20 (1H, s).

【０１４２】［実施例４９］Ｎ−［３−（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモ
イルオキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ ン
−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１３８） 実施例４８で得られたＮ−［４−Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ−３−（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモ
イルオキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔ
ｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１５０ｍｇ）を
用いて、実施例９と同様の方法により目的化合物１００
ｍｇ（７９％）を得た。 NMR スペクトル (270MHz,CD3OD, δppm):0.88(3H,t,J=
6.8Hz),1.00(9H,s),1.15-1.40(23H,m),1.45-1.70(2H,
m),2.74(3H,s),2.88(1H,m),4.30(1H,s),4.96(1H,d,J=8.
0Hz) 。Example 49 N- [3- (S)-(N-tert-butyl) carbamo
Iloxy-4- (N-hydroxyamino) -2-
(R) - Nonirusukushiniru] -L-tert- leucine
-N-methylamide (exemplification number 2-138) N- [4-N-benzyloxyamino-3- (S)-(N-tert-butyl) carbamoyloxy-2- (R) obtained in Example 48 -Nonylsuccinyl] -Lt
Using ert-leucine-N-methylamide (150 mg), the target compound 100 was obtained in the same manner as in Example 9.
mg (79%). NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.8Hz), 1.00 (9H, s), 1.15-1.40 (23H, m), 1.45-1.70 (2H,
m), 2.74 (3H, s), 2.88 (1H, m), 4.30 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 8.
0Hz).

【０１４３】［実施例５０］Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−ノ
ニルスクシニル−３−（Ｓ）−（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル）カルバモイルオキシ］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシ
ン−Ｎ−メチルアミド （例示番号２−１４２） 実施例７で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル
スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミド（４５０ｍｇ）及びイソシアン酸ｐ−トルエンスル
ホニルエステル(0.54ml)を用いて、実施例４８と同様の
方法によりＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−
２−（Ｒ）−ノニルスクシニル−３−（Ｓ）−（Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニル）カルバモイルオキシ］−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドを得、引き続き、この
化合物を用いて、実施例９と同様の方法により目的化合
物３０ｍｇを白色粉末として得た。 NMR スペクトル (270MHz,CD3OD, δppm):0.89(3H,t,J=
6.9Hz),0.89(9H,s),1.10-1.60(16H,m),2.37(3H,s),2.65
-2.80(4H,m),4.15(1H,m),4.95(1H,m),7.23(2H,d,J=8.3H
z),7.75(2H,d,J=8.3Hz)。Example 50 N- [4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -no
Nilsuccinyl-3- (S)-(Np-toluenesul
Honyl) carbamoyloxy] -L-tert- leucine
N-N-methylamide (exemplification number 2-142) N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S) -hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl]-obtained in Example 7. Using L-tert-leucine-N-methylamide (450 mg) and p-toluenesulfonyl isocyanate (0.54 ml), N- [4- (N-benzyloxyamino)-was obtained in the same manner as in Example 48.
2- (R) -nonylsuccinyl-3- (S)-(Np
-Toluenesulfonyl) carbamoyloxy] -ter
t-Leucine-N-methylamide was obtained. Subsequently, using this compound, 30 mg of the target compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 9. NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.9Hz), 0.89 (9H, s), 1.10-1.60 (16H, m), 2.37 (3H, s), 2.65
-2.80 (4H, m), 4.15 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3H
z), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz).

【０１４４】［参考例１］イソプロピル ３−（Ｒ）−イソプロピルオキシカルボ
ニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ドデセノエート ジイソプロピル−２−（Ｓ）−ヒドロキシブタンジオエ
ート（３．０４ｇ）を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン
（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。そこへリ
チウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液）（３３．５ｍｌ）を滴下し、３
０分間撹拌した。次いでｔｒａｎｓ−１−ヨード−２−
ノネン（４．２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０
ｍｌ）を加え、−７８℃にて１時間撹拌後、室温に昇温
し更に２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３８：
２〜３７：３で溶出）により精製し、目的化合物２．１
１ｇ（４４％）を無色油状物質として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.9Hz),1.17-1.39(8H,m),1.21(6H,d,J=6.5Hz),1.28(6H,
d,J=6.5Hz),2.00(2H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),2.84(1
H,m),3.18(1H,d,J=7.3Hz),4.21(1H,dd,J=7.3,3.0Hz),5.
01(1H,septet,J=6.5Hz),5.11(1H,septet,J=6.5Hz),5.40
(1H,m),5.57(1H,m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3514,2981,2958,292
8,2857,1737,1375,1108. Massスペクトル (EI): [M+H]+ =343. 元素分析（C19H34O5): 計算値 C,66.64% ; H,10.01% 測定値 C,66.55% ; H,10.03% 。Reference Example 1 Isopropyl 3- (R) -isopropyloxycarbo
Nyl-2- (S) -hydroxy-5- dodecenoate diisopropyl-2- (S) -hydroxybutanediate (3.04 g) was dissolved in tetrahydrofuran (60 ml) under a nitrogen atmosphere and cooled to -78 ° C. Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M tetrahydrofuran solution) (33.5 ml) was added dropwise thereto, and 3
Stirred for 0 minutes. Then, trans-1-iodo-2-
Nonene (4.22 g) in tetrahydrofuran (30
ml), and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then heated to room temperature and further stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 38:
(Eluted at 2-37: 3) to give the desired compound 2.1
1 g (44%) was obtained as a colorless oil. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.17-1.39 (8H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.5Hz), 1.28 (6H, m
d, J = 6.5Hz), 2.00 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.84 (1H
H, m), 3.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.21 (1H, dd, J = 7.3,3.0Hz), 5.
01 (1H, septet, J = 6.5Hz), 5.11 (1H, septet, J = 6.5Hz), 5.40
(1H, m), 5.57 (1H, m). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3514,2981,2958,292
.. 8,2857,1737,1375,1108 Mass spectrum (EI): [M + H ] + = 343 Elemental analysis (C 19 H 34 O 5) : Calculated C, 66.64%; H, 10.01 % Found C , 66.55%; H, 10.03%.

【０１４５】［参考例２］イソプロピル ３−（Ｒ）−イソプロピルオキシカルボ
ニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシドデカノエート 参考例１で得られたイソプロピル ３−（Ｒ）−イソプ
ロピルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−ドデセノエート（１．３８５ｇ）にパラジウム−ブラ
ック（０．６９０ｇ）、５％蟻酸−メタノール溶液（７
０ｍｌ）を順次加え、１時間加熱還流した。セライトを
用いて触媒を濾別し、更に、触媒をメタノールで洗浄
し、得られた濾液及び洗液を減圧下濃縮することにより
目的化合物１．９３ｇ（１００％）を無色油状物質とし
て得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.9Hz),1.17-1.42(14H,m),1.22(3H,d,J=6.4Hz),1.23(3
H,d,J=6.4Hz),1.28(6H,d,J=6.4Hz),1.63(1H,m),1.83(1
H,m),2.78(1H,m),3.20(1H,d,J=7.5Hz),4.21(1H,dd,J=7.
5,3.6Hz),5.03(1H,septet,J=6.5Hz),5.10(1H,septet,J=
6.5Hz). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3514,2981,2956,292
7,2857,1737,1108. Massスペクトル (EI): [M]+ =344。Reference Example 2 Isopropyl 3- (R) -isopropyloxycarbo
Nyl-2- (S) -hydroxydodecanoate Isopropyl 3- (R) -isopropyloxycarbonyl-2- (S) -hydroxy -5 obtained in Reference Example 1.
-Dodecenoate (1.385 g) in palladium-black (0.690 g), 5% formic acid-methanol solution (7
0 ml) in sequence, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The catalyst was filtered off using celite, and the catalyst was washed with methanol. The obtained filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give 1.93 g (100%) of the desired compound as a colorless oil. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.17-1.42 (14H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.23 (3
H, d, J = 6.4Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.4Hz), 1.63 (1H, m), 1.83 (1
H, m), 2.78 (1H, m), 3.20 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.21 (1H, dd, J = 7.
5,3.6Hz), 5.03 (1H, septet, J = 6.5Hz), 5.10 (1H, septet, J =
6.5Hz) .IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3514,2981,2956,292
7,2857,1737,1108. Mass spectrum (EI): [M] + = 344.

【０１４６】［参考例３］３−（Ｒ）−カルボキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシドデ
カン酸 参考例２で得られたイソプロピル ３−（Ｒ）−イソプ
ロピルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシドデ
カノエート（１．３８３ｇ）をジオキサン（１４ｍｌ）
に溶解し、室温にて水酸化カリウム（０．７９５ｇ）水
溶液（２８ｍｌ）を加え、９０℃で１９時間加熱した。
反応液にアンバーリスト１５Ｅを加えて中和した後、セ
ライトを用いて樹脂を濾別した。更に、その樹脂をジオ
キサンで洗浄し、得られた濾液及び洗液を減圧下濃縮す
ることにより目的化合物１．０４５ｇ（１００％）を白
色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.90(3H,t,J=
7.2Hz),1.21-1.47(14H,m),1.58(1H,m),1.69(1H,m),2.75
(1H,m),4.23(1H,d,J=5.5Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):2954,2923,2854,1709. Massスペクトル (EI): [M+H]+ =261。Reference Example 3 3- (R) -carboxy-2- (S) -hydroxydode
Isopropyl 3- (R) -isopropyloxycarbonyl-2- (S) -hydroxydodecanoate (1.383 g) obtained in Reference Example 2 of dicarboxylic acid was added to dioxane (14 ml).
Then, an aqueous solution (28 ml) of potassium hydroxide (0.795 g) was added at room temperature, and the mixture was heated at 90 ° C. for 19 hours.
After the reaction solution was neutralized by adding Amberlyst 15E, the resin was separated by filtration using Celite. Further, the resin was washed with dioxane, and the obtained filtrate and washing solution were concentrated under reduced pressure to obtain 1.045 g (100%) of the desired compound as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.90 (3H, t, J =
7.2Hz), 1.21-1.47 (14H, m), 1.58 (1H, m), 1.69 (1H, m), 2.75
(1H, m), 4.23 (1H, d, J = 5.5Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 2954,2923,2854,1709. Mass spectrum (EI): [M + H] + = 261.

【０１４７】［参考例４］２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３
−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカン酸 参考例３で得られた３−（Ｒ）−カルボキシ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシドデカン酸（１００ｍｇ）をベンゼ
ン（２ｍｌ）に溶解し、室温にて２，２−ジメトキシプ
ロパン（７１μｌ）、ピリジニウム ｐ−トルエンスル
ホネート（１０ｍｇ）を順次加え、１時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１
〜１：１で溶出）により精製し、目的化合物７４ｍｇ
（６４％）を白色結晶として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.8Hz),1.20-1.47(14H,m),1.55(3H,s),1.60(3H,s),1.73
-1.93(2H,m),2.93(1H,m),4.49(1H,d,J=4.9Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):2957,2923,2854,1799,
1703,1267. Massスペクトル (EI): [M+H]+ =301。Reference Example 4 2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3
-Dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid 3- (R) -carboxy-2- obtained in Reference Example 3
(S) -Hydroxydodecanoic acid (100 mg) was dissolved in benzene (2 ml), 2,2-dimethoxypropane (71 μl) and pyridinium p-toluenesulfonate (10 mg) were sequentially added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1).
(Eluted at １1: 1) to give 74 mg of the desired compound
(64%) as white crystals. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.8Hz), 1.20-1.47 (14H, m), 1.55 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.73
-1.93 (2H, m), 2.93 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.9Hz) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 2957,2923,2854,1799,
1703,1267. Mass spectrum (EI): [M + H] + = 301.

【０１４８】［参考例５］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（２１５ｍｇ）をジクロロメタン（３
ｍｌ）に溶解し、室温にて１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５ｍ
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１６ｍ
ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０ｍｌ）を順次加
え、０℃に冷却した。そこへＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（１２４ｍｇ）のジクロロメタン（３
ｍｌ）溶液を加え、０℃にて２時間撹拌後、室温に昇温
し更に１６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを加えて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３で溶出）により精製し、目的化合物２３６ｍｇ
（７７％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.2Hz),1.00(9H,s),1.18-1.37(14H,m),1.53(3H,s),1.62
(3H,s),1.74(1H,m),1.83(1H,m),2.62(1H,m),2.80(3H,d,
J=5.0Hz),4.21(1H,d,J=9.4Hz),4.51(1H,q,J=6.0Hz),5.9
1(1H,d,J=5.0Hz),6.58(1H,d,J=9.4Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3317,2957,2926,1797,
1644,1536,1264. Massスペクトル (EI): [M+H]+ =427。Reference Example 5 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N-methylamide 2- (R)-(2,2-dimethyl- obtained in Reference Example 4
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (215 mg) was added to dichloromethane (3
ml) and dissolved at room temperature in 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (165 m
g), 1-hydroxybenzotriazole (116 m
g) and N-methylmorpholine (0.10 ml) were sequentially added, and the mixture was cooled to 0 ° C. There L-tert-leucine-
N-methylamide (124 mg) in dichloromethane (3
ml) solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, heated to room temperature, and further stirred for 16 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted by adding dichloromethane.
The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate =
7: 3) and 236 mg of the desired compound
(77%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.2Hz), 1.00 (9H, s), 1.18-1.37 (14H, m), 1.53 (3H, s), 1.62
(3H, s), 1.74 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.80 (3H, d,
J = 5.0Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.4Hz), 4.51 (1H, q, J = 6.0Hz), 5.9
1 (1H, d, J = 5.0Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.4Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3317,2957,2926,1797,
1644,1536,1264. Mass spectrum (EI): [M + H] + = 427.

【０１４９】［参考例６］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−メチルアミド 参考例５で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）
−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−
Ｎ−メチルアミド（２２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン
（６ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）を加え室温に
て２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することによ
り目的化合物２０７ｍｇ（１００％）を白色粉末として
得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.0Hz),0.99(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.57(1H,m),1.68
(1H,m),2.71(3H,s),2.73(1H,m),4.19(1H,s),4.20(1H,d,
J=5.7Hz). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3308,2957,2927,2857,
1725,1638,1545. Massスペクトル (FAB):[M+H]+ =387。Reference Example 6 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine
-N-methylamide N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) obtained in Reference Example 5.
-Yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-
N-methylamide (228 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml), 2N hydrochloric acid (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 207 mg (100%) of the desired compound as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
(7.0Hz), 0.99 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.57 (1H, m), 1.68
(1H, m), 2.71 (3H, s), 2.73 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.20 (1H, d,
J = 5.7Hz) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3308,2957,2927,2857,
1725, 1638, 1545. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 387.

【０１５０】［参考例７］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１５８ｍｇ）
とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３０ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン−水（１：１，６ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。そこへ１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（１５７ｍｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エ
チルを加えて抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝２４：１で溶出）により精製し、目的化合物
１２４ｍｇ（６２％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.2Hz),0.99(9H,s),1.15-1.42(14H,m),1.57-1.80(2H,
m),2.81(3H,d,J=4.8Hz),2.94(1H,m),4.13(1H,d,J=9.4H
z),4.17(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),4.84(1H,d,J=11.4Hz),4.9
0(1H,d,J=11.4Hz),5.02(1H,d,J=8.7Hz),5.70(1H,q,J=4.
8Hz),6.69(1H,d,J=9.4Hz),7.32-7.43(5H,m),9.37(1H,
s). IRスペクトル(KBr pellet,cm-1):3309,2956,2926,2856,
1640,1537. Massスペクトル (EI): [M]+ =491。Reference Example 7 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-Leucine-N-methylamide N- [3- (S) -hydroxy-4 obtained in Reference Example 6
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide (158 mg)
And O-benzylhydroxylamine hydrochloride (130 m
g) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran-water (1: 1, 6 ml) and cooled to 0 ° C. 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (157 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (eluted with dichloromethane: methanol = 24: 1) to obtain 124 mg (62%) of the desired compound as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.99 (9H, s), 1.15-1.42 (14H, m), 1.57-1.80 (2H,
m), 2.81 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.94 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 9.4H
z), 4.17 (1H, dd, J = 8.7,2.4Hz), 4.84 (1H, d, J = 11.4Hz), 4.9
0 (1H, d, J = 11.4Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.70 (1H, q, J = 4.
8Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.32-7.43 (5H, m), 9.37 (1H,
s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3309,2956,2926,2856,
1640,1537. Mass spectrum (EI): [M] + = 491.

【０１５１】［参考例８］３−（Ｒ）−カルボキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−ドデセン酸 参考例１で得られたイソプロピル ３−（Ｒ）−イソプ
ロピルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５
−ドデセノエート（１１．８７ｇ）を用いて、参考例３
と同様の方法により目的化合物８．９６ｇ（１００％）
を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.3Hz),1.18-1.42(8H,m),2.01(2H,m),2.30(1H,m),2.45
(1H,m),2.86(1H,m),4.24(1H,d,J=4.6Hz),5.34-5.62(2H,
m) 。Reference Example 8 3- (R) -carboxy-2- (S) -hydroxy-5
-Dodecenoic acid isopropyl 3- (R) -isopropyloxycarbonyl-2- (S) -hydroxy-5 obtained in Reference Example 1
Reference Example 3 using dodecenoate (11.87 g)
8.96 g (100%) of the target compound by the same method as described above.
Was obtained as a white powder. NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
(7.3Hz), 1.18-1.42 (8H, m), 2.01 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.45
(1H, m), 2.86 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.34-5.62 (2H,
m).

【０１５２】［参考例９］２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３
−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）−４−ウンデセン
酸 参考例８で得られた３−（Ｒ）−カルボキシ−２−
（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ドデセン酸（８．９６ｇ）を
用いて、参考例４と同様の方法により目的化合物７．７
７ｇ（７５％）を無色油状物質として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.3Hz),1.18-1.41(8H,m),1.53(3H,s),1.60(3H,s),2.01
(2H,m),2.41(1H,m),2.64(1H,m),2.98(1H,m),4.51(1H,d,
J=3.3Hz),5.37(1H,m),5.59(1H,m) 。Reference Example 9 2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3
-Dioxolan-5- (S) -yl) -4-undecene
3- (R) -carboxy-2- obtained in Acid Reference Example 8
Using (S) -hydroxy-5-dodeceneic acid (8.96 g), the target compound 7.7 was obtained in the same manner as in Reference Example 4.
7 g (75%) were obtained as a colorless oil. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
(7.3Hz), 1.18-1.41 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.01
(2H, m), 2.41 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.98 (1H, m), 4.51 (1H, d,
J = 3.3Hz), 5.37 (1H, m), 5.59 (1H, m).

【０１５３】［参考例１０］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）−４−ウン
デセノイル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２
−（１，３−ジアセトキシ）プロピル］アミド 参考例９で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）−４−ウンデセン酸（４００ｍｇ）をジクロロメタ
ン（１５ｍｌ）に溶解し、室温にてＬ−シクロヘキシル
アラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピ
ル］アミド（４８４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２
２ｍｌ）を順次加え、０℃に冷却した。そこへジエチル
ホスホニルシアニド（０．２４ｍｌ）を加え、０℃にて
１．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、ジクロロメタンを加えて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジイソプ
ロピルエーテルを用いて再結晶し、目的化合物２６５ｍ
ｇ（３３％）を白色結晶として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.80-1.83(21
H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.57(3H,s),1.59(3H,s),2.03
(2H,m),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.36(1H,m),2.53(1H,
m),2.79(1H,m),4.03-4.25(4H,m),4.37-4.48(2H,m),4.73
(1H,d,J=4.3Hz),5.36(1H,m),5.63(1H,m),6.23(1H,d,J=
7.8Hz),6.72(1H,d,J=8.7Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3310,2924,1793,174
6,1644,1545,1235. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =609. 元素分析（C32H52N2O9): 計算値 C,63.14% ; H,8.61% ; N,4.60% 測定値 C,62.86% ; H,8.55% ; N,4.60%. 融点：111-113 ℃。Reference Example 10 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) -4-un
Decenoyl] -L-cyclohexylalanine-N- [2
-(1,3-diacetoxy) propyl] amide 2- (R)-(2,2-dimethyl- amide obtained in Reference Example 9
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) -4-undecenoic acid (400 mg) was dissolved in dichloromethane (15 ml), and L-cyclohexylalanine-N- [2- (1 , 3-diacetoxy) propyl] amide (484 mg), triethylamine (0.2
2 ml) were successively added and cooled to 0 ° C. Thereto was added diethylphosphonyl cyanide (0.24 ml), and the mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted by adding dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from diisopropyl ether to give 265 m of the desired compound.
g (33%) were obtained as white crystals. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.80-1.83 (21
H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.03
(2H, m), 2.07 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.36 (1H, m), 2.53 (1H,
m), 2.79 (1H, m), 4.03-4.25 (4H, m), 4.37-4.48 (2H, m), 4.73
(1H, d, J = 4.3Hz), 5.36 (1H, m), 5.63 (1H, m), 6.23 (1H, d, J =
IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3310,2924,1793,174
.. 6,1644,1545,1235 Mass Spectrum (FAB): [M + H ] + = 609 Elemental analysis (C 32 H 52 N 2 O 9): Calcd C, 63.14%; H, 8.61 %; N, 4.60% found C, 62.86%; H, 8.55%; N, 4.60%. Melting point: 111-113 ° C.

【０１５４】［参考例１１］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−
（１，３−ジアセトキシ）プロピル］アミド 参考例１０で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）−４−ウンデセノイル］−Ｌ−シクロヘ
キシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキシ）
プロピル］アミド（４５１ｍｇ）を酢酸エチル（９ｍ
ｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（４５ｍｇ）を
加え、室温にて２時間水素添加した。セライトを用いて
触媒を濾別し、更に、その触媒を酢酸エチルで洗浄し、
得られた濾液及び洗液を合わせて減圧下濃縮することに
より目的化合物４５２ｍｇ（１００％）を白色結晶とし
て得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.80-1.85(29
H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.57(3H,s),1.60(3H,s),2.08
(6H,s),2.68(1H,m),4.03-4.25(4H,m),4.37-4.50(2H,m),
4.64(1H,d,J=4.6Hz),6.31(1H,d,J=7.9Hz),6.67(1H,d,J=
8.6Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3296,2924,2855,179
0,1748,1644,1548,1229. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =611. 元素分析（Ｃ３２Ｈ５４Ｎ２Ｏ９）： 計算値 Ｃ，６２．９３％ ； Ｈ，８．９１％ ；
Ｎ，４．５９％ 測定値 C,62.88% ; H,8.82% ; N,4.53%. 融点：114-116 ℃。Reference Example 11 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-cyclohexylalanine-N- [2-
(1,3-diacetoxy) propyl] amide N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-) obtained in Reference Example 10.
(S) -yl) -4-undecenoyl] -L-cyclohexylalanine-N- [2- (1,3-diacetoxy)
Propyl] amide (451 mg) in ethyl acetate (9 m
1), added with 10% palladium-carbon (45 mg), and hydrogenated at room temperature for 2 hours. The catalyst was filtered off using Celite, and the catalyst was washed with ethyl acetate.
The obtained filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure to obtain 452 mg (100%) of the desired compound as white crystals. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.80-1.85 (29
H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.08
(6H, s), 2.68 (1H, m), 4.03-4.25 (4H, m), 4.37-4.50 (2H, m),
4.64 (1H, d, J = 4.6Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.67 (1H, d, J =
IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3296,2924,2855,179
0,1748,1644,1548,1229. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 611. Elemental analysis (C 32 H 54 N 2 O 9 ): Calculated C, 62.93%; H, 8 .91%;
N, 4.59% Found C, 62.88%; H, 8.82%; N, 4.53%. Melting point: 114-116 ° C.

【０１５５】［参考例１２］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピル］
アミド 参考例１１で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−シクロヘキシル
アラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピ
ル］アミド（３８５ｍｇ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解
し、水（１２ｍｌ）を加え、室温にて４４時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮することにより目的化合物３６０
ｍｇ（１００％）を無色油状物質として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.83-1.83(29
H,m),0.89(3H,t,J=7.2Hz),2.05(6H,s),2.65(1H,m),4.05
-4.25(5H,m),4.35(1H,m),4.44(1H,m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3321,2925,2855,174
5,1648,1545,1232. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =571。Reference Example 12 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-cyclohexylala
Nin-N- [2- (1,3-diacetoxy) propyl]
N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Amide Reference Example 11
(S) -yl) undecanoyl] -L-cyclohexylalanine-N- [2- (1,3-diacetoxy) propyl] amide (385 mg) was dissolved in acetic acid (15 ml), and water (12 ml) was added. And stirred for 44 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give the desired compound 360.
mg (100%) was obtained as a colorless oil. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.83-1.83 (29
H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.05 (6H, s), 2.65 (1H, m), 4.05
-4.25 (5H, m), 4.35 (1H, m), 4.44 (1H, m). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3321,2925,2855,174
5,1648,1545,1232. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 571.

【０１５６】［参考例１３］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセ
トキシ）プロピル］アミド 参考例１２で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジア
セトキシ）プロピル］アミド（２７６ｍｇ）をジメチル
ホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。そ
こへＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５４ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１８５ｍｇ）を順次加え、０℃にて１時間撹
拌後、室温に昇温し更に１時間撹拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて
抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４で溶
出）により精製し、目的化合物１２５ｍｇ（３８％）を
白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.78-1.85(29
H,m),0.88(3H,t,J=7.2Hz),2.07(6H,s),2.84(1H,m),4.02
-4.30(5H,m),4.30-4.47(2H,m),4.78(1H,d,J=8.2Hz),4.9
0(2H,s),6.32(1H,d,J=7.9Hz),6.41(1H,d,J=8.5Hz),7.32
-7.45(H,m),9.34(1H,s). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3281,2925,1749,166
8,1638,1548. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =676。Reference Example 13 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
Cyclohexylalanine-N- [2- (1,3-diase
Toxi) propyl] amide N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 12
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Cyclohexylalanine-N- [2- (1,3-diacetoxy) propyl] amide (276 mg) was dissolved in dimethylformamide (4 ml) and cooled to 0 ° C. There, O-benzylhydroxylamine hydrochloride (154 m
g) in dimethylformamide solution (4 ml), 1- (3
-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (185 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then warmed to room temperature and further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 1: 4) to give the desired compound (125 mg, 38%) as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.78-1.85 (29
H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.07 (6H, s), 2.84 (1H, m), 4.02
-4.30 (5H, m), 4.30-4.47 (2H, m), 4.78 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.9
0 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.32
-7.45 (H, m), 9.34 (1H, s) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3281,2925,1749,166
8,1638,1548. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 676.

【０１５７】［参考例１４］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキ
シ）プロピル］アミド 参考例１３で得られたＮ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニ
ルスクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−
［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピル］アミド（１
０９ｍｇ）をメタノール（１１ｍｌ）に溶解し、５％パ
ラジウム−アルミナ（１１ｍｇ）を加え、室温にて３時
間水素添加した。セライトを用いて触媒を濾別し、更
に、その触媒をメタノールで洗浄し、得られた濾液を減
圧濃縮することにより目的化合物９５ｍｇ（１００％）
を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.83-1.83(29
H,m),0.89(3H,t,J=6.8Hz),2.05(6H,s),2.62(1H,m),4.03
-4.24(5H,m),4.36(1H,m),4.42(1H,m). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3288,2925,1749,166
9,1639,1545. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =586。Reference Example 14 N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxy
Amino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-cycl
Rohexylalanine-N- [2- (1,3-diacetoxy)
) Propyl] obtained in the amide Reference Example 13 N- [4- (N- benzyloxyamino)-3-(S) - hydroxy-2-(R) - Nonirusukushiniru] -L- cyclohexylalanine -N-
[2- (1,3-diacetoxy) propyl] amide (1
09 mg) in methanol (11 ml), 5% palladium-alumina (11 mg) was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off using celite, the catalyst was further washed with methanol, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give 95 mg (100%) of the desired compound.
Was obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.83-1.83 (29
H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8Hz), 2.05 (6H, s), 2.62 (1H, m), 4.03
-4.24 (5H, m), 4.36 (1H, m), 4.42 (1H, m). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3288,2925,1749,166
9,1639,1545. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 586.

【０１５８】［参考例１５］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（１，３
−ジアセトキシ）プロピル］アミド 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１
０ｍｌ）に溶解し、室温にて１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８３
ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍ
ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ）を順次加
え、０℃に冷却した。そこへＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン−
Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピル］アミド
（５７６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加
え、０℃から室温まで徐々に昇温しながら１６時間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
ジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３で溶出）により
精製し、目的化合物７９４ｍｇ（８４％）を無色油状物
質として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.2Hz),1.01(9H,s),1.19-1.37(14H,m),1.55(3H,s),1.63
(3H,s),1.71(1H,m),1.82(1H,m),2.07(3H,s),2.08(3H,
s),2.65(1H,m),4.04-4.23(5H,m),4.45(1H,m),4.56(1H,
d,J=5.4Hz),6.13(1H,d,J=8.4Hz),6.63(1H,d,J=9.0Hz). IRスペクトル (liquid film,cm-1):3338,2957,2927,285
7,1792,1749,1651,1534,1388,1379,1369,1264,1237,113
1,1048. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =571。Reference Example 15 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- [2- (1,3
-Diacetoxy) propyl] amide 2- (R)-(2,2-dimethyl- obtained in Reference Example 4
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (500 mg) was added to dichloromethane (1).
0 ml) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (383) at room temperature.
mg), 1-hydroxybenzotriazole (270 m
g) and N-methylmorpholine (0.23 ml) were sequentially added, and the mixture was cooled to 0 ° C. There L-tert-leucine-
A solution of N- [2- (1,3-diacetoxy) propyl] amide (576 mg) in dichloromethane (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 16 hours while gradually warming from 0 ° C. to room temperature. Pour the reaction solution into saturated aqueous sodium bicarbonate,
Dichloromethane was added for extraction. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 794 mg (84%) of the desired compound as a colorless oil. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.2Hz), 1.01 (9H, s), 1.19-1.37 (14H, m), 1.55 (3H, s), 1.63
(3H, s), 1.71 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.08 (3H, m
s), 2.65 (1H, m), 4.04-4.23 (5H, m), 4.45 (1H, m), 4.56 (1H, m
d, J = 5.4Hz), 6.13 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.63 (1H, d, J = 9.0Hz). IR spectrum (liquid film, cm -1 ): 3338,2957,2927,285
7,1792,1749,1651,1534,1388,1379,1369,1264,1237,113
1,1048. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 571.

【０１５９】［参考例１６］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニ
ルセリノール 参考例１５で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−［２−（１，３−ジアセトキシ）プロピル］
アミド（７７１ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の方法
により目的化合物の粗生成物６３６ｍｇを白色粉末とし
て得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.9Hz),1.02(9H,s),1.21-1.41(14H,m),1.57(1H,m),1.69
(1H,m),2.74(1H,m),3.62(4H,d,J=5.8Hz),3.91(1H,m),4.
20(1H,d,J=5.7Hz),4.23(1H,s). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3311,2957,2926,285
7,1732,1644,1537. Massスペクトル(FAB):[M+Na]+ =469。Reference Example 16 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucini
N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Lucerinol Reference Example 15
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-N- [2- (1,3-diacetoxy) propyl]
Using amide (771 mg), 636 mg of a crude product of the target compound was obtained as a white powder in the same manner as in Reference Example 6. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.02 (9H, s), 1.21-1.41 (14H, m), 1.57 (1H, m), 1.69
(1H, m), 2.74 (1H, m), 3.62 (4H, d, J = 5.8Hz), 3.91 (1H, m), 4.
20 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.23 (1H, s). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3311,2957,2926,285
7,1732,1644,1537. Mass spectrum (FAB): [M + Na] + = 469.

【０１６０】［参考例１７］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシニルセリノール 参考例１６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシニルセリノールの粗生成物（６２４
ｍｇ）を用いて、参考例７と同様の方法により目的化合
物３６５ｍｇを白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
6.9Hz),1.02(9H,s),1.18-1.50(15H,m),1.59(1H,m),2.70
(1H,m),3.54-3.66(4H,m),3.92(1H,m),4.04(1H,d,J=6.0H
z),4.25(1H,s),4.85(2H,s),7.30-7.47(5H,m). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3312,2956,2927,285
6,1642,1535 . Massスペクトル(FAB):[M+Na]+ =574。Reference Example 17 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-Leucinyl serinol N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 16
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
Crude product of -tert-leucinylserinol (624
mg) to give 365 mg of the desired compound as a white powder in the same manner as in Reference Example 7. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.02 (9H, s), 1.18-1.50 (15H, m), 1.59 (1H, m), 2.70
(1H, m), 3.54-3.66 (4H, m), 3.92 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 6.0H
z), 4.25 (1H, s), 4.85 (2H, s), 7.30-7.47 (5H, m) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3312,2956,2927,285
6,1642,1535. Mass spectrum (FAB): [M + Na] + = 574.

【０１６１】［参考例１８］Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン−Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチ
ル］アミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン（８００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン
（８ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸イソブチル（４００μ
ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３６０μｌ）を加え、室
温で１時間撹拌した。次いで、４−（２−アミノエチ
ル）ベンゼンスルホンアミド（６３４ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド溶液（４ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌
した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出）によ
り精製し、目的化合物８４４ｍｇ（６３％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.95(9H,s),
2.90(2H,m),3.51(2H,m),3.88(2H,m),5.04(1H,d,J=12.5H
z),5.09(1H,d,J=12.5Hz),5.18(2H,m),5.58(1H,d,J=9.3H
z),6.20(1H,m),7.26-7.40(7H,m),7.78(2H,d,J=8.3Hz)
。Reference Example 18 N-benzyloxycarbonyl-L-tert-leucine
-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl
[Amide] N-benzyloxycarbonyl-L-tert-leucine (800 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (8 ml) under a nitrogen atmosphere, and isobutyl chloroformate (400 µm) was dissolved.
l) and N-methylmorpholine (360 μl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, a solution of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide (634 mg) in dimethylformamide (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 844 mg of the desired compound (63 mg). %). NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.95 (9H, s),
2.90 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.88 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.5H
z), 5.09 (1H, d, J = 12.5Hz), 5.18 (2H, m), 5.58 (1H, d, J = 9.3H
z), 6.20 (1H, m), 7.26-7.40 (7H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.3Hz)
.

【０１６２】［参考例１９］Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモ
イルフェニル）エチル］アミド １０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）をメタノール
（８ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、参考例８で得ら
れたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エ
チル］アミド（６９５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶
液を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で２
時間激しく撹拌した。セライトを用いて触媒を濾過して
除き、濾液を減圧下濃縮することにより、目的化合物４
８６ｍｇ（１００％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.95(9H,s),
1.59(2H,m),2.91(2H,t,J=7.0Hz),3.07(1H,s),3.55(2H,
m),4.85(2H,m),6.90(1H,m),7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.86(2
H,d,J=8.3Hz)。Reference Example 19 L-tert-leucine-N- [2- (4-sulfamo)
[Ilphenyl) ethyl] amide 10% palladium-carbon (100 mg) was suspended in methanol (8 ml), and N-benzyloxycarbonyl-L-tert-leucine-N- [ A solution of 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] amide (695 mg) in methanol (4 ml) was added. The resulting mixture was placed under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours.
Stir vigorously for hours. The catalyst was removed by filtration using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired compound 4
86 mg (100%) were obtained. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.95 (9H, s),
1.59 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.07 (1H, s), 3.55 (2H,
m), 4.85 (2H, m), 6.90 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2
H, d, J = 8.3Hz).

【０１６３】［参考例２０］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−ス
ルファモイルフェニル）エチル］アミド 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（４６８ｍｇ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（２８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（２４０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１８０μｌ）
及びＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルフ
ァモイルフェニル）エチル］アミド（４８６ｍｇ）を用
いて、参考例５と同様の方法により目的化合物６３４ｍ
ｇ（６９％）を得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.86(3H,t,J=
7.2Hz),0.96(9H,s),1.18-1.35(14H,m),1.54(3H,s),1.64
(3H,s),1.71(1H,m),1.79(1H,m),2.65(1H,m),2.88(2H,
m),3.52(2H,q,J=6.5Hz),4.17(1H,d,J=9.3Hz),4.49(1H,
d,J=5.7Hz),5.12(2H,s),6.16(1H,m),6.66(1H,d,J=9.3H
z),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz)。Reference Example 20 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- [2- (4-s
Rufamoylphenyl) ethyl] amide 2- (R)-(2,2-dimethyl- amide obtained in Reference Example 4
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (468 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (280 mg), 1-hydroxybenzotriazole ( 240 mg), N-methylmorpholine (180 μl)
And L-tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] amide (486 mg) in the same manner as in Reference Example 5 to obtain the target compound 634m.
g (69%) was obtained. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.96 (9H, s), 1.18-1.35 (14H, m), 1.54 (3H, s), 1.64
(3H, s), 1.71 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.88 (2H, m
m), 3.52 (2H, q, J = 6.5Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.49 (1H,
d, J = 5.7Hz), 5.12 (2H, s), 6.16 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 9.3H
z), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz).

【０１６４】［参考例２１］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］
アミド 参考例２０で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチ
ル］アミド（５７４ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の
方法により目的化合物５３５ｍｇ（１００％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
6.6Hz),0.93(9H,s),1.24(14H,m),1.70(2H,m),2.3-3.3(2
H,m),2.79(2H,m),2.88(1H,m),3.41(1H,m),3.53(1H,m),
4.21(1H,d,J=9.1Hz),4.25(1H,s),5.50(2H,m),6.51(1H,
m),7.12(1H,d,J=9.1Hz),7.27(2H,d,J=8.0Hz),7.77(2H,
d,J=8.0Hz) 。Reference Example 21 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine
-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl]
N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Amide Reference Example 20
Using (S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] amide (574 mg), in the same manner as in Reference Example 6, 535 mg of the desired compound ( 100%). NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
6.6Hz), 0.93 (9H, s), 1.24 (14H, m), 1.70 (2H, m), 2.3-3.3 (2
H, m), 2.79 (2H, m), 2.88 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.53 (1H, m),
4.21 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.25 (1H, s), 5.50 (2H, m), 6.51 (1H,
m), 7.12 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.77 (2H,
d, J = 8.0Hz).

【０１６５】［参考例２２］Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−３−（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイル
フェニル）エチル］アミド 参考例２１で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（４−スルファモイ
ルフェニル）エチル］アミド（２５ｍｇ）、Ｏ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１６ｍｇ）を用いて、参考例７と同様の方法に
より目的化合物１２ｍｇ（４０％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.85(3H,t,J=
7.1Hz),0.94(9H,s),1.15-1.38(14H,m),1.61(2H,m),2.82
(3H,m),3.44(2H,m),4.10(1H,m),4.19(1H,d,J=9.3Hz),4.
82(2H,s),5.02(1H,d,J=7.6Hz),5.66(2H,s),6.71(1H,m),
7.13(1H,d,J=9.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.33(5H,m),
7.75(2H,d,J=8.3Hz),9.76(1H,s)。Reference Example 22 N- [4- (N-benzyloxyamino) -3- (S)
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoyl)
Phenyl) ethyl] amide N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 21
4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L
-Tert-leucine-N- [2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl] amide (25 mg), O-benzylhydroxylamine hydrochloride (15 mg), 1- (3-
Using dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (16 mg), 12 mg (40%) of the target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 7. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (3H, t, J =
7.1Hz), 0.94 (9H, s), 1.15-1.38 (14H, m), 1.61 (2H, m), 2.82
(3H, m), 3.44 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.
82 (2H, s), 5.02 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.66 (2H, s), 6.71 (1H, m),
7.13 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.33 (5H, m),
7.75 (2H, d, J = 8.3Hz), 9.76 (1H, s).

【０１６６】［参考例２３］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミド Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドの代わり
に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミド（５８０ｍｇ）を用いて、参考例５と同様の
方法により目的化合物１．１ｇ（９１％）を油状物質と
して得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
7.1Hz),1.00(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.50-1.90(8H,
m),2.60(1H,m),3.34(3H,s),3.35-3.50(4H,m),4.19(1H,
d,J=9.2Hz),4.51(1H,d,J=6.5Hz),6.00(1H,m),6.60(1H,
m). IRスペクトル (CHCl3 solution, cm-1):3440,2960,293
0,1787,1667,1510,1269. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =471。[Reference Example 23] N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- (2-methoxy
Ethyl) amide In place of L-tert-leucine-N-methylamide, L-tert-leucine-N- (2-methoxyethyl) amide (580 mg) was used in the same manner as in Reference Example 5 to obtain the title compound 1. 1 g (91%) was obtained as an oil. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
7.1Hz), 1.00 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.50-1.90 (8H,
m), 2.60 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 4.19 (1H,
d, J = 9.2Hz), 4.51 (1H, d, J = 6.5Hz), 6.00 (1H, m), 6.60 (1H,
m). IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3440,2960,293
0,1787,1667,1510,1269. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 471.

【０１６７】［参考例２４］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 参考例２３で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド（１００ｍ
ｇ）を用いて、参考例６と同様の方法により目的化合物
９０ｍｇ（９９％）を油状物質として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
7.0Hz),1.00(9H,s),1.15-1.40(14H,m),1.50-1.80(2H,
m),2.80(1H,m),3.37(3H,s),3.38-3.60(4H,m),4.19(1H,
d,J=9.2Hz),4.29(1H,d,J=2.3Hz),6.05(1H,m),6.95(1H,
m). IRスペクトル (CHCl3 solution, cm-1):3441,2930,285
7,1733,1677,1605,1529. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =431。Reference Example 24 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine
-N- (2-methoxyethyl) amide N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Reference Example 23.
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-N- (2-methoxyethyl) amide (100 m
Using g), 90 mg (99%) of the desired compound was obtained as an oily substance in the same manner as in Reference Example 6. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
7.0Hz), 1.00 (9H, s), 1.15-1.40 (14H, m), 1.50-1.80 (2H,
m), 2.80 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.38-3.60 (4H, m), 4.19 (1H,
d, J = 9.2Hz), 4.29 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.05 (1H, m), 6.95 (1H,
m). IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3441,2930,285
7,1733,1677,1605,1529. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 431.

【０１６８】［参考例２５］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセチル
アミノエチル）アミド Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドの代わり
に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセチルアミ
ノ）エチルアミド（５１７ｍｇ）を用いて、参考例５と
同様の方法により、目的化合物８９０ｍｇ（８９％）を
白色粉末として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.9Hz),1.01(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.56(3H,s),1.66
(3H,s),1.67-1.90(2H,m),1.98(3H,s),2.70(1H,m),3.30-
3.50(4H,m),4.10(1H,d,J=8.5Hz),4.59(1H,d,J=5.3Hz),
6.27(1H,m),6.45(1H,m),6.67(1H,d,J=8.5Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3305,2956,2927,285
7,1796,1645,1542. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =498。Reference Example 25 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- (2-acetyl
Aminoethyl ) amide In place of L-tert-leucine-N-methylamide, the target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5 using L-tert-leucine-N- (2-acetylamino) ethylamide (517 mg). 890 mg (89%) were obtained as a white powder. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.01 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.56 (3H, s), 1.66
(3H, s), 1.67-1.90 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.70 (1H, m), 3.30-
3.50 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.59 (1H, d, J = 5.3Hz),
6.27 (1H, m), 6.45 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.5Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3305,2956,2927,285
7,1796,1645,1542. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 498.

【０１６９】［参考例２６］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）アミド 参考例２５で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）アミド（８９
０ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の方法により目的化
合物８５０ｍｇを白色粉末として得た。 IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3313,2957,2927,285
6,1730,1652,1542. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =458。Reference Example 26 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine
-N- (2-acetylaminoethyl) amide N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Reference Example 25.
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-N- (2-acetylaminoethyl) amide (89
850 mg of the target compound as a white powder in the same manner as in Reference Example 6 using the same compound as described in Reference Example 6. IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3313,2957,2927,285
6,1730,1652,1542. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 458.

【０１７０】［参考例２７］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン−Ｎ
−メチルアミド Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドの代わり
に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン−Ｎ−メ
チルアミド（３００ｍｇ）を用いて、参考例５と同様の
方法により目的化合物４５０ｍｇ（７７％）を白色粉末
として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.1Hz),1.00(9H,s),1.20-1.40(16H,m),1.56(3H,s),1.66
(3H,s),2.30-2.40(2H,m),2.65(1H,m),2.87(3H,d,J=4.8H
z),3.50-3.60(2H,m),4.10(1H,d,J=8.9Hz),4.59(1H,d,J=
5.4Hz),5.75(1H,m),6.50(1H,m),6.70(1H,m). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3305,2956,2926,285
6,1792,1643,1547,1265. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =498。Reference Example 27 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucinyl-β-alanine-N
- instead of methyl amide L-tert-leucine -N- methylamide, using L-tert-leucinyl -β- alanine -N- methylamide (300 mg), the objective compound 450 mg (77%) in the same manner as in Reference Example 5 Was obtained as a white powder. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.1Hz), 1.00 (9H, s), 1.20-1.40 (16H, m), 1.56 (3H, s), 1.66
(3H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 2.65 (1H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.8H
z), 3.50-3.60 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.59 (1H, d, J =
5.4Hz), 5.75 (1H, m), 6.50 (1H, m), 6.70 (1H, m). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3305,2956,2926,285
6,1792,1643,1547,1265. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 498.

【０１７１】［参考例２８］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニ
ル−β−アラニン−Ｎ−メチルアミド 参考例２７で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シニル−β−アラニン−Ｎ−メチルアミド（４５０ｍ
ｇ）を用いて、参考例６と同様の方法により目的化合物
４１９ｍｇを白色粉末として得た。 IRスペクトル (CHCl3 solution, cm-1):3448,3320,296
0,2930,2858,1717,1649. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =458。Reference Example 28 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucini
Ru-β-alanine-N-methylamide N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Reference Example 27.
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucinyl-β-alanine-N-methylamide (450 m
Using g), 419 mg of the desired compound was obtained as a white powder in the same manner as in Reference Example 6. IR spectrum (CHCl 3 solution, cm -1 ): 3448,3320,296
0,2930,2858,1717,1649. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 458.

【０１７２】［参考例２９］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニル−β−アラニン メ
チル エステル 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（５００ｍｇ）とＬ−ｔｅｒｔ−ロイ
シニル−β−アラニン メチル エステル（４３２ｍ
ｇ）を用いて、参考例１５と同様の方法により目的化合
物５１１ｍｇ（６２％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.1Hz),0.99(9H,s),1.20-1.35(14H,m),1.54(3H,s),1.62
(3H,s),1.73(1H,m),1.83(1H,m),2.53(2H,m),2.62(1H,
m),3.47(1H,m),3.57(1H,m),3.70(3H,s),4.17(1H,d,J=9.
4Hz),4.55(1H,d,J=5.9Hz),6.33(1H,t,J=6.0Hz),6.62(1
H,d,J=9.4Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3317,2956,2926,285
6,1795,1742,1645,1537,1266. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =499。Reference Example 29 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucinyl-β-alanine
2- (R)-(2,2-dimethyl-methyl ester obtained in Reference Example 4
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (500 mg) and L-tert-leucinyl-β-alanine methyl ester (432 m
g) was used to obtain 511 mg (62%) of the desired compound as a powder in the same manner as in Reference Example 15. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.1Hz), 0.99 (9H, s), 1.20-1.35 (14H, m), 1.54 (3H, s), 1.62
(3H, s), 1.73 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.62 (1H, m
m), 3.47 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 9.
4Hz), 4.55 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.33 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.62 (1
H, d, J = 9.4Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3317,2956,2926,285
6,1795,1742,1645,1537,1266. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 499.

【０１７３】［参考例３０］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシニ
ル−β−アラニン メチル エステル 参考例２９で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シニル−β−アラニン メチル エステル（４９４ｍ
ｇ）を用いて、参考例１２と同様の方法により目的化合
物４５４ｍｇ（１００％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.2Hz),0.98(9H,s),1.21-1.40(14H,m),1.56(1H,m),1.68
(1H,m),2.54(2H,m),2.72(1H,dt,J=9.6,5.6Hz),3.40(1H,
m),3.47(1H,m),3.66(3H,s),4.15-4.20(2H,m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3314,2956,2927,285
7,1736,1641,1545,758. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =459。Reference Example 30 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucini
Ru-β-alanine methyl ester N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Reference Example 29
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucinyl-β-alanine methyl ester (494 m
Using g), 454 mg (100%) of the desired compound was obtained as a powder in the same manner as in Reference Example 12. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.2Hz), 0.98 (9H, s), 1.21-1.40 (14H, m), 1.56 (1H, m), 1.68
(1H, m), 2.54 (2H, m), 2.72 (1H, dt, J = 9.6,5.6Hz), 3.40 (1H, m
m), 3.47 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.15-4.20 (2H, m) .IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3314,2956,2927,285
7,1736,1641,1545,758. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 459.

【０１７４】［参考例３１］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセトキ
シ−１，１−ジメチルエチル）アミド 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（５００ｍｇ）及びＬ−ｔｅｒｔ−ロ
イシン−Ｎ−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）アミド（４８８ｍｇ）を用いて、参考例１５と同様
の方法により目的化合物７７０ｍｇ（８８％）を白色結
晶として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
7.2Hz),1.00(9H,s),1.18-1.40(14H,m),1.33(3H,s),1.36
(3H,s),1.53(3H,s),1.62(3H,s),1.75(1H,m),1.84(1H,
m),2.08(3H,s),2.60(1H,m),4.09(1H,d,J=8.9Hz),4.12(1
H,d,J=11.1Hz),4.22(1H,d,J=11.1Hz),4.52(1H,d,J=6.6H
z),5.65(1H,s),6.53(1H,d,J=8.9Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3421,2955,2924,177
7,1737,1679,1652,1527,1273,1244. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =527。Reference Example 31 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- (2-acetoxy
(1,1-dimethylethyl) amide 2- (R)-(2,2 -dimethyl-amide) obtained in Reference Example 4.
Using 4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (500 mg) and L-tert-leucine-N- (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) amide (488 mg). Thus, 770 mg (88%) of the target compound was obtained as white crystals in the same manner as in Reference Example 15. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
7.2Hz), 1.00 (9H, s), 1.18-1.40 (14H, m), 1.33 (3H, s), 1.36
(3H, s), 1.53 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.84 (1H,
m), 2.08 (3H, s), 2.60 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.12 (1
H, d, J = 11.1Hz), 4.22 (1H, d, J = 11.1Hz), 4.52 (1H, d, J = 6.6H
z), 5.65 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.9Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3421,2955,2924,177
7,1737,1679,1652,1527,1273,1244. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 527.

【０１７５】［参考例３２］Ｎ−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）ア
ミド 参考例３１で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）アミド（７５８ｍｇ）を用いて、参考例１２と同様
の方法により目的化合物７００ｍｇ（１００％）を粉末
として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.89(3H,t,J=
7.2Hz),1.00(9H,s),1.22-1.38(14H,m),1.32(3H,s),1.33
(3H,s),1.54(1H,m),1.68(1H,m),2.03(3H,s),2.73(1H,d
t,J=9.9,6.0Hz),4.15(1H,d,J=10.6Hz),4.18(1H,d,J=6.0
Hz),4.21(1H,s),4.30(1H,d,J=10.6Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3332,2958,2928,285
7,1748,1645,1545,1375,1237. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =487。[Reference Example 32] N- (3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl) -L-tert-leucine
-N- (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) a
Obtained in bromide Reference Example 31 N- [2- (R) - (2,2- dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucine-N- (2-acetoxy-1,1-dimethylethyl) amide (758 mg) in the same manner as in Reference Example 12 to obtain 700 mg of the desired compound (100 mg). %) As a powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.89 (3H, t, J =
7.2Hz), 1.00 (9H, s), 1.22-1.38 (14H, m), 1.32 (3H, s), 1.33
(3H, s), 1.54 (1H, m), 1.68 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.73 (1H, d
t, J = 9.9,6.0Hz), 4.15 (1H, d, J = 10.6Hz), 4.18 (1H, d, J = 6.0
Hz), 4.21 (1H, s), 4.30 (1H, d, J = 10.6Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3332,2958,2928,285
7,1748,1645,1545,1375,1237. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 487.

【０１７６】［参考例３３］２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｒ）−（７−メチル−
２−オクテニル）コハク酸ジイソプロピルエステル ２−（Ｓ）−ヒドロキシコハク酸ジイソプロピルエステ
ル（１０．４３ｇ）を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。そこへ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液、１１５ｍｌ）を滴下し、３０分
間撹拌した。次いでｔｒａｎｓ−１−ヨード−７−メチ
ル−２−オクテン（１３．２６ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１００ｍｌ）を加え、−７８℃にて２時間撹拌
後、室温に昇温し、更に２時間撹拌した。反応液を飽和
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１９：１で溶出）により精製し、目的化合
物７．４８ｇ（４６％）を無色油状物質として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.86(6H,d,J=
6.6Hz),1.12-1.39(4H,m),1.22(6H,d,J=6.4Hz),1.28(6H,
d,J=6.4Hz),1.52(1H,m),1.98(2H,m),2.36(1H,m),2.54(1
H,m),2.84(1H,m),3.18(1H,d,J=7.4Hz),4.21(1H,dd,J=3.
1,7.4Hz),5.01(1H,m),5.11(1H,m),5.40(1H,m),5.57(1H,
m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3515,1738. Massスペクトル(FAB):m/z[M+H]+ =343。Reference Example 33 2- (S) -hydroxy-3- (R)-(7-methyl-
2- (octenyl) succinic acid diisopropyl ester 2- (S) -hydroxysuccinic acid diisopropyl ester (10.43 g) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) under a nitrogen atmosphere, and cooled to -78 ° C. Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M tetrahydrofuran solution, 115 ml) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, a solution of trans-1-iodo-7-methyl-2-octene (13.26 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours, heated to room temperature, and further stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane:
The residue was purified by elution with ethyl acetate = 19: 1) to obtain 7.48 g (46%) of the target compound as a colorless oily substance. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (6H, d, J =
6.6Hz), 1.12-1.39 (4H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.4Hz), 1.28 (6H, m
d, J = 6.4Hz), 1.52 (1H, m), 1.98 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.54 (1H
H, m), 2.84 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.21 (1H, dd, J = 3.
1,7.4Hz), 5.01 (1H, m), 5.11 (1H, m), 5.40 (1H, m), 5.57 (1H, m
m). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3515, 1738. Mass spectrum (FAB): m / z [M + H] + = 343.

【０１７７】［参考例３４］２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３
−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）−９−メチルデカ
ン酸 参考例３３で得られた２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（Ｒ）−（７−メチル−２−オクテニル）コハク酸ジイ
ソプロピルエステル（７．４６ｇ）をメタノール（７５
ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．７５
ｇ）を加え、室温にて５時間水素添加した。セライトを
用いて触媒を濾別し、更に、その触媒をメタノールで洗
浄し、得られた濾液及び洗液を合わせて減圧下濃縮し
た。次いで、得られた残留物をジオキサン（４０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（４．２４ｇ）水溶
液（８０ｍｌ）を加え、９０℃で１６時間加熱撹拌し
た。反応液にアンバーリスト１５Ｅを加えて中和した
後、セライトを用いて樹脂を濾別した。更にジオキサン
洗浄により得られた濾液を減圧濃縮した。次に得られた
残留物をベンゼン（１２０ｍｌ）に溶解し、室温にて
２，２−ジメトキシプロパン（１３．１７ｍｌ）、ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．５４ｇ）を順
次加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１で溶出）によ
り精製し、目的化合物４．２８ｇ（６５％）を白色結晶
として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.86(6H,d,J=
6.6Hz),1.10-1.47(10H,m),1.51(1H,m),1.55(3H,s),1.60
(3H,s),1.74-1.83(2H,m),2.93(1H,m),4.50(1H,d,J=5.0H
z). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):1799,1716. Massスペクトル(FAB):m/e[M+H]+ =301. 元素分析 計算値：C16H28O5：C,63.97% ; H,9.40% 測定値 C,63.76% ; H,9.29%。Reference Example 34 2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3
-Dioxolan-5- (S) -yl) -9-methyldeca
Obtained in phosphate Reference Example 33 2- (S) - hydroxy-3-
(R)-(7-Methyl-2-octenyl) succinic acid diisopropyl ester (7.46 g) was added to methanol (75
ml), and 10% palladium-carbon (0.75
g) and hydrogenated at room temperature for 5 hours. The catalyst was filtered off using celite, and the catalyst was further washed with methanol. The obtained filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. Then the obtained residue was diluted with dioxane (40 ml)
Then, an aqueous solution (80 ml) of potassium hydroxide (4.24 g) was added under ice cooling, and the mixture was heated with stirring at 90 ° C. for 16 hours. After the reaction solution was neutralized by adding Amberlyst 15E, the resin was separated by filtration using Celite. Further, the filtrate obtained by dioxane washing was concentrated under reduced pressure. Next, the obtained residue was dissolved in benzene (120 ml), 2,2-dimethoxypropane (13.17 ml) and pyridinium p-toluenesulfonate (0.54 g) were sequentially added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 1) to give 4.28 g (65%) of the desired compound as white crystals. Obtained. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (6H, d, J =
6.6Hz), 1.10-1.47 (10H, m), 1.51 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.60
(3H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.93 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 5.0H
z). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 1799,1716. Mass spectrum (FAB): m / e [M + H] + = 301. Elemental analysis Calculated value: C 16 H 28 O 5 : C, 63.97%; H, 9.40% found C, 63.76%; H, 9.29%.

【０１７８】［参考例３５］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）−９−メチ
ルデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチル
アミド 参考例３４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル
−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）−９−メチルデカン酸（５００ｍｇ）とＬ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（２８８ｍｇ）を用い
て、参考例１５と同様の方法により目的化合物６５７ｍ
ｇ（９３％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.85(6H,d,J=
6.6Hz),1.00(9H,s),1.09-1.37(10H,m),1.50(1H,m),1.53
(3H,s),1.62(3H,s),1.74(1H,m),1.83(1H,m),2.62(1H,
m),2.80(3H,d,J=4.6Hz),4.21(1H,d,J=9.4Hz),4.51(1H,
d,J=6.0Hz),5.90(1H,q,J=4.6Hz),6.57(1H,d,J=9.4Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3317,2955,2928,179
7,1645,1536,1263. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =427。Reference Example 35 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) -9-methyl
Rudecanoyl] -L-tert-leucine-N-methyl
2- (R)-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) -9-methyldecanoic acid (500 mg) obtained in Amide Reference Example 34 and L- ter
Using t-leucine-N-methylamide (288 mg) and the same method as in Reference Example 15, the title compound 657m
g (93%) was obtained as a powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (6H, d, J =
6.6Hz), 1.00 (9H, s), 1.09-1.37 (10H, m), 1.50 (1H, m), 1.53
(3H, s), 1.62 (3H, s), 1.74 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.62 (1H,
m), 2.80 (3H, d, J = 4.6Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.4Hz), 4.51 (1H,
d, J = 6.0Hz), 5.90 (1H, q, J = 4.6Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.4Hz) .IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3317,2955,2928,179
7,1645,1536,1263. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 427.

【０１７９】［参考例３６］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシニル］−Ｌ−ｔ
ｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド 参考例３５で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）−９−メチルデカノイル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（６４５ｍｇ）を用い
て、参考例１２と同様の方法により目的化合物５８４ｍ
ｇ（１００％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CD3OD, δppm)：0.87(6H,d,J=
6.8Hz),0.99(9H,s),1.13-1.38(10H,m),1.52(1H,m),1.57
(1H,m),1.68(1H,m),2.71(3H,s),2.73(1H,m),4.19(1H,
s),4.20(1H,d,J=6.3Hz). IRスペクトル (KBr pellet, cm-1):3308,2955,2928,286
9,2858,1727,1638,1545. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =387。Reference Example 36 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R)-(7-methyloctyl) succinyl] -Lt
ert-leucine-N-methylamide N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Reference Example 35.
(S) -yl) -9-methyldecanoyl] -L-ter
Using t-leucine-N-methylamide (645 mg), in the same manner as in Reference Example 12, the target compound 584 m
g (100%) was obtained as a powder. NMR spectrum (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.87 (6H, d, J =
6.8Hz), 0.99 (9H, s), 1.13-1.38 (10H, m), 1.52 (1H, m), 1.57
(1H, m), 1.68 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.73 (1H, m), 4.19 (1H, m
s), 4.20 (1H, d, J = 6.3 Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3308,2955,2928,286
9,2858,1727,1638,1545. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 387.

【０１８０】［参考例３７］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［３−（モルホ
リン−４−イル）プロピル］アミド 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（６１７ｍｇ）およびＬ−ｔｅｒｔ−
ロイシン−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピ
ル］アミド（４８１ｍｇ）を用いて、参考例５と同様の
方法により目的化合物（７０７ｍｇ）を油状物質として
得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.6Hz),1.00(9H,s),1.20-1.40(14H,m),1.53(3H,s),1.62
(3H,s),1.60-1.90(4H,m),2.43-2.57(6H,m),2.63(1H,m),
3.32(2H,m),3.75(4H,m),4.18(1H,d,J=9.4Hz),4.51(1H,
d,J=6.4Hz),6.69(1H,d,J=9.4Hz),7.10(1H,t,J=5.1Hz). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3320,2926,1793,164
5,1538. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =540。Reference Example 37 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- [3- (morpho
Phosphorus-4-yl) propyl] obtained in the amide Reference Example 4 2- (R) - (2,2- dimethyl -
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (617 mg) and L-tert-
Using leucine-N- [3- (morpholin-4-yl) propyl] amide (481 mg), the target compound (707 mg) was obtained as an oil in the same manner as in Reference Example 5. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.6Hz), 1.00 (9H, s), 1.20-1.40 (14H, m), 1.53 (3H, s), 1.62
(3H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 2.43-2.57 (6H, m), 2.63 (1H, m),
3.32 (2H, m), 3.75 (4H, m), 4.18 (1H, d, J = 9.4Hz), 4.51 (1H,
d, J = 6.4Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.1Hz). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3320,2926,1793,164
5,1538. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 540.

【０１８１】［参考例３８］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（ピリジ
ン−２−イル）エチル］アミド 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（６１４ｍｇ）およびＬ−ｔｅｒｔ−
ロイシン−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］
アミド（４５３ｍｇ）を用いて、参考例５と同様の方法
により目的化合物（６９４ｍｇ）を油状物質として得
た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.86(3H,t,J=
6.8Hz),0.94(9H,s),1.16-1.38(14H,m),1.53(3H,s),1.61
(3H,s),1.73(1H,m),1.83(1H,m),2.63(1H,m),2.98(2H,t,
J=6.3Hz),3.61(1H,m),3.72(1H,m),4.22(1H,d,J=9.2Hz),
4.50(1H,d,J=6.6Hz),6.67(1H,d,J=9.2Hz),7.00(1H,m),
7.12-7.20(2H,m),7.61(1H,dt,J=1.7,7.7Hz),8.52(1H,
m). IRスペクトル (Liquid film,cm-1):3320,2924,1795,164
5,1537. Massスペクトル(FAB): [M+H]+ =518。Reference Example 38 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucine-N- [2- (pyridi
2- (yl) ethyl] amide 2- (R)-(2,2-dimethyl- amide obtained in Reference Example 4
4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (614 mg) and L-tert-
Leucine-N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl]
The target compound (694 mg) was obtained as an oil using the amide (453 mg) in the same manner as in Reference Example 5. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (3H, t, J =
6.8Hz), 0.94 (9H, s), 1.16-1.38 (14H, m), 1.53 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.73 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.98 (2H, t,
J = 6.3Hz), 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 9.2Hz),
4.50 (1H, d, J = 6.6Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.00 (1H, m),
7.12-7.20 (2H, m), 7.61 (1H, dt, J = 1.7,7.7Hz), 8.52 (1H,
m). IR spectrum (Liquid film, cm -1 ): 3320,2924,1795,164
5,1537. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 518.

【０１８２】［参考例３９］２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（Ｒ）−（８−メチル−
２−ノネニル）コハク酸ジイソプロピルエステル ８−メチル−２−ノネン−１−オール（２００mg）を窒
素雰囲気下無水アセトニトリル（４．０ｍ）に溶解し、
０℃に冷却した。そこへ、ボロントリフルオライドジエ
チルエーテル錯体（３５０μl ）及びヨウ化ナトリウム
（４００mg）を加え、０℃にて２．５時間攪拌した。反
応液を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去す
ることによりtrans −１−ヨード−８−メチル−２−ノ
ネンを黄色透明油状物質として得た（この油状物質は、
そのまま以下に記す縮合反応に用いた）。別の反応容器
を用い、２−（Ｓ）−ヒドロキシコハク酸ジイソプロピ
ルエステル（２３２mg）を窒素雰囲気下、無水テトラヒ
ドロフラン（４．０ｍ）に溶解し、−７８℃に冷却し
た。そこへ、リチウムジイソプロピルアミド（０．４２
Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．９８ml）を滴下し、３
０分間攪拌した。ついで先に合成したtrans −１−ヨー
ド−８−メチル−２−ノネンのテトラヒドロフラン溶液
（３．０ml）を加え、徐々に室温まで昇温しながら一晩
攪拌した。反応液を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を５％硫酸水素
カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄の後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１で溶出）により精製し、目的
化合物１１８mg（４３％）を無色油状物質として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.86(6H,d,J=
6.6Hz),1.08-1.41(6H,complex),1.22(6H,d,J=6.3Hz),1.
28(6H,d,J=6.3Hz),1.53(1H,m),2.09(2H,m),2.51(2H,br.
t,J=7.6Hz),2.84(1H,dt,J=3.0,7.6Hz),3.20(1H,d,J=7.1
Hz),4.19(1H,dd,J=7.1,3.0Hz),4.94-5.19(2H,m),5.38(1
H,m),5.52(1H,m). IRスペクトル（liquid film,cm-1）：3516,1739. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝357 。Reference Example 39 2- (S) -hydroxy-3- (R)-(8-methyl-
2-Nonenyl) succinic acid diisopropyl ester 8-methyl-2 -nonen -1-ol (200 mg) was dissolved in anhydrous acetonitrile (4.0 m) under a nitrogen atmosphere.
Cooled to 0 ° C. Thereto were added boron trifluoride diethyl ether complex (350 μl) and sodium iodide (400 mg), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was poured into a 3% aqueous solution of sodium thiosulfate, and ethyl acetate was added for extraction. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain trans-1-iodo-8-methyl-2-nonene as a yellow transparent oily substance.
It was used as it is in the condensation reaction described below). Using a separate reaction vessel, 2- (S) -hydroxysuccinic acid diisopropyl ester (232 mg) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (4.0 m) under a nitrogen atmosphere and cooled to -78 ° C. There, lithium diisopropylamide (0.42
M tetrahydrofuran solution, 5.98 ml) was added dropwise, and 3
Stirred for 0 minutes. Then, a solution of trans-1-iodo-8-methyl-2-nonene synthesized in advance in tetrahydrofuran (3.0 ml) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually warming to room temperature. The reaction solution was poured into a 3% aqueous solution of sodium thiosulfate, and ethyl acetate was added for extraction. The organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 118 mg (43%) of the desired compound as a colorless oil. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (6H, d, J =
(6.6Hz), 1.08-1.41 (6H, complex), 1.22 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.
28 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.53 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.51 (2H, br.
t, J = 7.6Hz), 2.84 (1H, dt, J = 3.0,7.6Hz), 3.20 (1H, d, J = 7.1
Hz), 4.19 (1H, dd, J = 7.1, 3.0 Hz), 4.94-5.19 (2H, m), 5.38 (1
H, m), 5.52 (1H, m). IR spectrum (liquid film, cm -1 ): 3516,1739. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 357.

【０１８３】［参考例４０］２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３
−ジオキソラン−５−イル）−１０−メチルウンデカン
酸 参考例３９で得られた２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（Ｒ）−（８−メチル−２−ノネニル）コハク酸ジイソ
プロピルエステル（３．００ｇ）を用いて、参考例３４
と同様の方法により目的化合物２．０３ｇ（７７％）を
無色油状物質として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3, δppm)：0.86(6H,d,J=
6.6Hz),1.12-1.68(13H,m),1.55(3H,s),1.61(3H,s),1.70
-1.95(2H,complex),2.93(1H,m),4.50(1H,d,J=4.5Hz). IRスペクトル（liquid film,cm-1）：1798,1716. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝315 。Reference Example 40 2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3
-Dioxolan-5-yl) -10-methylundecane
2- (S) -Hydroxy-3- obtained in Acid Reference Example 39
Reference Example 34 using (R)-(8-methyl-2-nonenyl) succinic acid diisopropyl ester (3.00 g).
In the same manner as in the above, 2.03 g (77%) of the target compound was obtained as a colorless oily substance. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.86 (6H, d, J =
6.6Hz), 1.12-1.68 (13H, m), 1.55 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.70
-1.95 (2H, complex), 2.93 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 4.5Hz). IR spectrum (liquid film, cm -1 ): 1798,1716. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 315.

【０１８４】［参考例４１］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−イル）−１０−メチルウン
デカノイル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド 参考例４０で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル
−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イル）−１
０−メチルウンデカン酸（２．００ｇ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（１．５４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（８４０μ
l ）及びＬ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１．
４０ｇ）を用いて、参考例５と同様の方法により目的化
合物２．２７ｇ（８１％）をアモルファス状物質として
得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.85(6H,d,J=
6.6Hz),0.99(9H,s),1.05-1.95(15H,m),1.53(3H,s),1.61
(3H,s),2.64(1H,m),2.79(3H,d,J=4.7Hz),4.27(1H,d,J=
9.3Hz),4.40(1H,d,J=6.1Hz),6.28(1H,m),6.65(1H,d,J=
9.3Hz). IRスペクトル（KBr pellet,cm-1 ）：3316,1797,1645. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝441 。Reference Example 41 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5-yl) -10-methylun
Decanoyl] -L-tert-leucine-N-methylamide 2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl) -1 obtained in Reference Example 40
0-methylundecanoic acid (2.00 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.54 g), N-methylmorpholine (840 μm)
l) and L-tert-leucine-N-methylamide (1.
40g) to obtain 2.27 g (81%) of the target compound as an amorphous substance in the same manner as in Reference Example 5. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.85 (6H, d, J =
6.6Hz), 0.99 (9H, s), 1.05-1.95 (15H, m), 1.53 (3H, s), 1.61
(3H, s), 2.64 (1H, m), 2.79 (3H, d, J = 4.7Hz), 4.27 (1H, d, J =
9.3Hz), 4.40 (1H, d, J = 6.1Hz), 6.28 (1H, m), 6.65 (1H, d, J =
IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3316, 1797, 1645. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 441.

【０１８５】［参考例４２］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシニル］−Ｌ−te
rt−ロイシン−Ｎ−メチルアミド 参考例３６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）
スクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド
（８９１mg）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、室
温にてピリジン（０．５６ml）、４−ジメチルアミノピ
リジン（２８mg）を順次加え、０℃に冷却した。そこへ
無水酢酸（０．６５ml）を加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、ジク
ロロメタン−テトラヒドロフランを加えて抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジエチ
ルエーテルで洗浄することにより精製し、目的化合物８
２１mg（８３％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3+CD3OD, δppm)：0.85(6
H,d,J=6.6Hz),0.99(9H,s),1.08-1.34(10H,m),1.50(1H,
m),1.57(1H,m),1.70(1H,m),2.13(3H,s),2.50(1H,broad.
s),2.78(3H,d,J=4.4Hz),2.81(1H,m),4.21(1H,d,J=9.4H
z),5.10(1H,d,J=6.3Hz),6.78(1H,q,J=4.4Hz),7.07(1H,
d,J=9.4Hz). IRスペクトル（KBr pellet,cm-1 ）：3298,2956,2929,1
753,1726,1638,1550,1371,1237. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝429. 融点：２１４−２１６℃。Reference Example 42 N- [3- (S) -acetoxy-4-hydroxy-2-
(R)-(7-methyloctyl) succinyl] -L-te
rt-leucine-N-methylamide N- [3- (S) -hydroxy- obtained in Reference Example 36.
4-hydroxy-2- (R)-(7-methyloctyl)
[Succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide (891 mg) was dissolved in dichloromethane (20 ml), pyridine (0.56 ml) and 4-dimethylaminopyridine (28 mg) were sequentially added at room temperature, and cooled to 0 ° C. did. Acetic anhydride (0.65 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with dichloromethane-tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by washing with diethyl ether to obtain the desired compound 8
21 mg (83%) were obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 + CD 3 OD, δ ppm): 0.85 (6
H, d, J = 6.6Hz), 0.99 (9H, s), 1.08-1.34 (10H, m), 1.50 (1H,
m), 1.57 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.50 (1H, broad.
s), 2.78 (3H, d, J = 4.4Hz), 2.81 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.4H
z), 5.10 (1H, d, J = 6.3Hz), 6.78 (1H, q, J = 4.4Hz), 7.07 (1H,
d, J = 9.4Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3298,2956,2929,1
753,1726,1638,1550,1371,1237. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 429. Melting point: 214-216 ° C.

【０１８６】［参考例４３］Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ
−メチルアミド 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１．５５ｇ）を用
いて、参考例４２と同様の方法により目的化合物１．５
９ｇ（９３％）を白色粉末として得た。 NMR スペクトル（400MHz,CDCl3+CD3OD, δppm)：0.87(3
H,t,J=7.2Hz),0.99(9H,s),1.15-1.35(14H,m),1.50-1.80
(2H,m),2.14(3H,s),2.75-2.85(4H,m),4.20(1H,m),5.11
(1H,d,J=5.9Hz). IRスペクトル（KBr pellet,cm-1 ）：3297,2957,2927,1
753,1722,1638,1552,1371,1237. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝429. 融点：２０５−２０７℃。Reference Example 43 N- [3- (S) -acetoxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N
-Methylamide N- [3- (S) -hydroxy-4 obtained in Reference Example 6
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
Using tert-leucine-N-methylamide (1.55 g), the target compound 1.5 was obtained in the same manner as in Reference Example 42.
9 g (93%) were obtained as a white powder. NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 + CD 3 OD, δ ppm): 0.87 (3
(H, t, J = 7.2Hz), 0.99 (9H, s), 1.15-1.35 (14H, m), 1.50-1.80
(2H, m), 2.14 (3H, s), 2.75-2.85 (4H, m), 4.20 (1H, m), 5.11
(1H, d, J = 5.9Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3297,2957,2927,1
753,1722,1638,1552,1371,1237. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 429. Melting point: 205-207 ° C.

【０１８７】［参考例４４］Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（Ｓ）−イソブチリルオキ
シ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイ
シン−Ｎ−メチルアミド 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１．０ｇ）とイソ
酪酸無水物（１．３ml）を用いて、参考例４２と同様の
方法により目的物８５０mg（７２％）を白色粉末として
得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
6.9Hz),1.00(9H,s),1.05-1.35(20H,m),1.50-1.80(2H,
m),2.66(1H,m),2.78(3H,d,J=3.6Hz),2.80(1H,m),4.22(1
H,d,J=9.2Hz),5.18(1H,d,J=4.8Hz),6.51(1H,m),7.01(1
H,d,J=9.2Hz). IRスペクトル（KBr pellet,cm-1 ）：3291,3094,2958,2
927,2857,2648,2513,1747,1721,1669,1637,1556,1469,1
412,1370,1267,1154. Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝457 。Reference Example 44 N- [4-hydroxy-3- (S) -isobutyryloxy
C-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-roy
Syn-N-methylamide N- [3- (S) -hydroxy-4 obtained in Reference Example 6
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
Using tert-leucine-N-methylamide (1.0 g) and isobutyric anhydride (1.3 ml), 850 mg (72%) of the desired product was obtained as a white powder in the same manner as in Reference Example 42. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
6.9Hz), 1.00 (9H, s), 1.05-1.35 (20H, m), 1.50-1.80 (2H,
m), 2.66 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 3.6Hz), 2.80 (1H, m), 4.22 (1
H, d, J = 9.2Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.51 (1H, m), 7.01 (1
H, d, J = 9.2Hz). IR spectrum (KBr pellet, cm -1 ): 3291,3094,2958,2
927,2857,2648,2513,1747,1721,1669,1637,1556,1469,1
412,1370,1267,1154. Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 457.

【０１８８】［参考例４５］Ｎ−［３−（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピオニル
オキシ−４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド 参考例６で得られたＮ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１．０ｇ）とピバ
リン酸無水物（１．６ml）を用いて、参考例４２と同様
の方法により目的物１５０mg（１２％）を得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
7.0Hz),1.01(9H,s),1.15-1.40(23H,m),1.60-1.80(2H,
m),1.70-1.80(4H,m),4.26(1H,d,J=9.1Hz),5.27(1H,d,J=
3.2Hz),6.25(1H,m),6.90(1H,m). Massスペクトル(FAB) ：[M+H]+＝471 。Reference Example 45 N- [3- (S)-(2,2-dimethyl) propionyl
Oxy-4-hydroxy-2- (R) -nonylsuccini
N- [3- (S) -Hydroxy-4 obtained in Reference Example 6 ] -L-tert-leucine-N-methylamide
-Hydroxy-2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
Using tert-leucine-N-methylamide (1.0 g) and pivalic anhydride (1.6 ml), 150 mg (12%) of the desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 42. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
7.0Hz), 1.01 (9H, s), 1.15-1.40 (23H, m), 1.60-1.80 (2H,
m), 1.70-1.80 (4H, m), 4.26 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.27 (1H, d, J =
3.2 Hz), 6.25 (1 H, m), 6.90 (1 H, m). Mass spectrum (FAB): [M + H] + = 471.

【０１８９】［参考例４６］Ｎ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イル）ウンデカノ
イル］−Ｌ−tert−ロイシニル−β−アラニンエチル
エステル 参考例４で得られた２−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−
４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−（Ｓ）−イ
ル）ウンデカン酸（９７０mg）とＬ−tert−ロイシニル
−β−アラニン エチル エステル（６２０mg）を用い
て、参考例１５と同様の方法により目的化合物１．０７
ｇ（７８％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.87(3H,t,J=
7.1Hz),0.99(9H,s),1.24-1.38(14H,m),1.26(3H,t,J=7.2
Hz),1.54(3H,s),1.62(3H,s),1.73(1H,m),1.82(1H,m),2.
52(2H,m),2.62(1H,m),3.45(1H,m),3.58(1H,m),4.15(2H,
q,J=7.2Hz),4.21(1H,d,J=9.2Hz),4.56(1H,d,J=6.4Hz),
6.50(1H,t,J=5.9Hz),6.68(1H,d,J=9.2Hz)。Reference Example 46 N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-
1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecano
Yl] -L-tert-leucinyl-β-alanine ethyl
2- (R)-(2,2-dimethyl- obtained in Ester Reference Example 4
Using 4-oxo-1,3-dioxolan-5- (S) -yl) undecanoic acid (970 mg) and L-tert-leucinyl-β-alanine ethyl ester (620 mg), in the same manner as in Reference Example 15, 1.07 target compound
g (78%) was obtained as a powder. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.87 (3H, t, J =
7.1Hz), 0.99 (9H, s), 1.24-1.38 (14H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2
Hz), 1.54 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.73 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.
52 (2H, m), 2.62 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.15 (2H, m
q, J = 7.2Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.2Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.4Hz),
6.50 (1H, t, J = 5.9Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.2Hz).

【０１９０】［参考例４７］Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−tert−ロイシニル−
β−アラニン エチル エステル 参考例４６で得られたＮ−［２−（Ｒ）−（２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−
（Ｓ）−イル）ウンデカノイル］−Ｌ−tert−ロイシニ
ル−β−アラニン エチル エステル（１．０７ｇ）を
用いて、参考例１２と同様の方法により目的化合物９８
５mg（１００％）を粉末として得た。 NMR スペクトル（270MHz,CDCl3, δppm)：0.88(3H,t,J=
6.4Hz),0.99(9H,s),1.19-1.27(14H,m),1.27(3H,t,J=7.3
Hz),1.60(1H,m),1.70(1H,m),2.55(2H,m),2.78(1H,m),3.
56(2H,m),4.16(1H,d,J=8.8Hz),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.2
9(1H,d,J=6.4Hz),6.41(1H,t,J=5.7Hz),6.91(1H,d,J=8.8
Hz) 。Reference Example 47 N- [3- (S) -hydroxy-4-hydroxy-2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucinyl-
β-alanine ethyl ester N- [2- (R)-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5- obtained in Reference Example 46.
(S) -yl) undecanoyl] -L-tert-leucinyl-β-alanine ethyl ester (1.07 g) in the same manner as in Reference Example 12, using the compound of interest 98.
5 mg (100%) were obtained as a powder. NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , δ ppm): 0.88 (3H, t, J =
6.4Hz), 0.99 (9H, s), 1.19-1.27 (14H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.60 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.
56 (2H, m), 4.16 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.2
9 (1H, d, J = 6.4Hz), 6.41 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8
Hz).

【０１９１】［試験例１］ゼラチナーゼＢに対する阻害活性 ゼラチナーゼ活性は、Ｔａｎｚａｗａら（Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４５ １７３３−１７３７）
の方法に従って、測定した。すなわち、ゼラチナーゼＢ
はヒトフィブロザルコーマ細胞のＴＮＦα添加無血清培
養液より調製したものを、また基質としてはラット尾よ
り調製したＩ型コラーゲンを放射性同位元素で標識した
後に熱変性によりゼラチン化したものを用いて、ゼラチ
ンの切断を計測することにより測定した。その結果を表
３に示す。[Test Example 1] Inhibitory activity on gelatinase B Gelatinase activity was determined by the method of Tanzawa et al. (J. Anti).
biotics, Vol. 45 1733-1737)
Was measured according to the method described above. That is, gelatinase B
Was prepared from a serum-free culture of TNFα-added human fibrosarcoma cells, and as a substrate, type I collagen prepared from rat tail was labeled with a radioisotope and then gelatinized by heat denaturation. It was determined by measuring the cleavage of gelatin. Table 3 shows the results.

【０１９２】[0192]

【表３】 化合物Ａは、特表平７−５０９４６０号に記載された化
合物であり、その構造は下記の通りである。[Table 3] Compound A is a compound described in JP-T-7-509460, and its structure is as follows.

【０１９３】[0193]

【化１０】 Embedded image

【０１９４】本発明の化合物は、特表平７−５０９４６
０号に記載された化合物に構造が極めて近似している
が、そのゼラチナーゼＢ阻害活性は予期せぬほど強いも
のであった。The compounds of the present invention are disclosed in JP-T-7-50946.
Although the structure is very similar to the compound described in No. 0, its gelatinase B inhibitory activity was unexpectedly strong.

【０１９５】［製剤例１］錠剤 常法に従って、１００ｍｇの実施例１の化合物、０．２
ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マ
グネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍ
ｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースを用いて製
造する。[Preparation Example 1] 100 mg of the compound of Example 1 was prepared according to the conventional tablet method.
mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 m
Produced using g starch and 98.8 mg lactose.

【０１９６】[0196]

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物は、優れ
たマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、
各種癌細胞の転移浸潤又は増殖、変形性関節炎、リウマ
チ様関節炎、歯周疾患、角膜潰瘍、骨粗鬆症等の骨吸収
疾患、多発性硬化症、ミエリン退化の治療、血管新生を
伴う疾患、皮膚および胃腸管の潰瘍形成、アテローム性
動脈硬化症、腎炎等に対する予防及び治療薬として有用
である。The compound as an active ingredient of the present invention has excellent matrix metalloproteinase inhibitory activity,
Metastatic invasion or proliferation of various cancer cells, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, periodontal disease, corneal ulcer, bone resorption diseases such as osteoporosis, multiple sclerosis, treatment of myelin degeneration, diseases involving angiogenesis, skin and gastrointestinal It is useful as a prophylactic and therapeutic agent for ulceration of the duct, atherosclerosis, nephritis and the like.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＤＡ 31/165 ＡＣＫ 31/165 ＡＣＫ 31/18 ＡＢＧ 31/18 ＡＢＧ 31/195 ＡＤＳ 31/195 ＡＤＳ 31/215 ＡＢＥ 31/215 ＡＢＥ 31/44 ＡＢＬ 31/44 ＡＢＬ 31/535 31/535 38/00 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 259/06 // Ｃ０７Ｃ 259/06 311/45 311/45 311/51 311/51 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/12 207/12 211/22 211/22 295/12 Ｚ 295/12 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ (72)発明者 玉木 和彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 栗原 伸和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 佐藤 進 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 丹沢 和比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 藤原 康策 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/16 ADA A61K 31/16 ADA 31/165 ACK 31/165 ACK 31/18 ABG 31/18 ABG 31/195 ADS 31 / 195 ADS 31/215 ABE 31/215 ABE 31/44 ABL 31/44 ABL 31/535 31/535 38/00 ADU C07C 259/06 // C07C 259/06 311/45 311/45 311/51 311/51 C07D 207/08 C07D 207/08 207/12 207/12 211/22 211/22 295/12 Z 295/12 C07K 5/062 C07K 5/062 A61K 37/02 ADU (72) Inventor Kazuhiko Tamaki Shinagawa, Tokyo 1-258, Hiromachi-ku, Sankyo Co., Ltd. (72) The inventor Shinkazu Kurihara 1-2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo-ku, Tokyo (72) The inventor Susumu Sato, Shinagawa-ku, Tokyo 1-258, Machi-cho Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Tanzawa Wabiko Sancho Co., Ltd. 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo (72) Inventor Tomoo Kobayashi 1-2-58 Hiromachi Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Yasushi Fujiwara Measures 2-1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd.

Claims (25)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数
３乃至７個のシクロアルキル−メチル基又は炭素数６乃
至１０個のアリール−メチル基（アリール部分は炭素数
１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基、ハロゲン原子及び水酸基から成る群から選択され
る置換基で置換されていてもよい）を示し、 Ｒ2 及びＲ3 は、各々独立に下記Ａ群から選択される１
乃至６個の置換基（該置換基が炭素数１乃至４個のアル
コキシ基である場合には、１個の置換基）で置換されて
いてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基又は水素原子
を示すか、あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合する
窒素原子と一緒になって３乃至６員環状アミノ基（該環
状アミノ基は下記Ｂ群から選択される置換基で置換され
ていてもよい）を示し、 Ｒ4 は炭素数８乃至１０個のアルキル基を示し、 Ｒ5 は水素原子、下記Ｃ群から選択される置換基で置換
されたカルバモイル基又は炭素数２乃至６個の脂肪族ア
シル基を示し、 Ｒ6 は水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル基、酸
素、窒素及び硫黄原子から成る群から選択されるヘテロ
原子を有する５乃至６員環状ヘテロアリール基で置換さ
れた炭素数１乃至４個のアルキル基又は炭素数６乃至１
０個のアリール基（アリール部分は炭素数１乃至４個の
アルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基及びハロ
ゲン原子から成る群から選択される置換基で置換されて
いてもよい）で置換された炭素数１乃至４個のアルキル
基を示し、 Ａ群の置換基は、保護されていてもよい水酸基、炭素数
１乃至４個のアルコキシ基、保護されていてもよいアミ
ノ基、カルバモイル基、炭素数１乃至４個のモノ若しく
はジアルキルアミノ基、炭素数１乃至４個のモノ若しく
はジアルキルカルバモイル基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、酸素及び硫黄原子から成る群から選択さ
れるヘテロ原子を有してもよい３乃至６員環状アミノ
基、炭素数６乃至１０個のアリール基（アリール部分は
炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のア
ルコキシ基、ハロゲン原子及びスルファモイル基から成
る群から選択される置換基で置換されていてもよい）及
び酸素、窒素及び硫黄原子から成る群から選択されるヘ
テロ原子を有する５乃至６員環状ヘテロアリール基を示
し、 Ｂ群の置換基は、保護されていてもよい水酸基及び保護
されていてもよいヒドロキシで置換された炭素数１乃至
４個のアルキル基を示し、 Ｃ群の置換基は、炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素
数６乃至１０個のアリール基（アリール部分は炭素数１
乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ
基及びハロゲン原子から成る群から選択される置換基で
置換されていてもよい）及び炭素数６乃至１０個のアリ
ールスルホニル基（アリール部分は炭素数１乃至４個の
アルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基及びハロ
ゲン原子から成る群から選択される置換基で置換されて
いてもよい）を示す。］で示されるヒドロキサム酸誘導
体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有す
る医薬。1. A compound of the general formula [In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl-methyl group having 3 to 7 carbon atoms, or an aryl-methyl group having 6 to 10 carbon atoms (where the aryl moiety is 1 to 4 carbon atoms) Alkyl groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom and a hydroxyl group, which may be substituted). R 2 and R 3 are each independently 1 selected from group A
An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 6 substituents (or 1 substituent when the substituent is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms) or hydrogen Or a 3- to 6-membered cyclic amino group together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are attached (the cyclic amino group is substituted with a substituent selected from the following group B) R 4 represents an alkyl group having 8 to 10 carbon atoms; R 5 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group substituted with a substituent selected from the following group C, or 2 to 6 carbon atoms Wherein R 6 is a 5- or 6-membered cyclic heteroaryl group having a heteroatom selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or carbon Number 6 to 1
Substituted with 0 aryl groups (the aryl moiety may be substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a halogen atom) A substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein the substituents in Group A are a hydroxyl group which may be protected, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group which may be protected, and a carbamoyl group A heteroatom selected from the group consisting of a mono- or di-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, a mono- or di-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group which may be protected, an oxygen atom and a sulfur atom. A 3- to 6-membered cyclic amino group which may have, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (the aryl portion is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms) A 5- or 6-membered cyclic heteroaryl group having a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) and a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Wherein the substituents in Group B represent an optionally protected hydroxyl group and an optionally protected hydroxy-substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (the aryl moiety has 1 carbon atom)
Or a C4 to C4 alkyl group, a C1 to C4 alkoxy group and a halogen atom, and a C6 to C10 arylsulfonyl group (aryl moiety). Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a substituent selected from the group consisting of halogen atoms). Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】請求項１のヒドロキサム酸誘導体におい
て、 Ｒ1 がメチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメ
チル基、ベンジル基、メチル、メトキシ、フルオロ、ク
ロロ若しくはヒドロキシで置換されたベンジル基又はナ
フチルメチル基である化合物を有効成分として含有する
医薬。2. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 1 is methyl, isopropyl, s-butyl, t-
A medicament comprising, as an active ingredient, a compound which is a butyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a benzyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy or a naphthylmethyl group. 【請求項３】請求項１のヒドロキサム酸誘導体におい
て、 Ｒ1 がメチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、ヒド
ロキシで置換されたベンジル基又はナフチルメチル基で
ある化合物を有効成分として含有する医薬。3. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 1 is methyl, isopropyl, s-butyl, t-
A medicament comprising, as an active ingredient, a compound that is a butyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a benzyl group substituted with hydroxy or a naphthylmethyl group. 【請求項４】請求項１のヒドロキサム酸誘導体におい
て、 Ｒ1 がイソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
シクロヘキシルメチル基又はベンジル基である化合物を
有効成分として含有する医薬。4. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 1 is isopropyl, s-butyl, t-butyl,
A medicament comprising, as an active ingredient, a compound that is a cyclohexylmethyl group or a benzyl group. 【請求項５】請求項１のヒドロキサム酸誘導体におい
て、 Ｒ1 がｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基又はベン
ジル基である化合物を有効成分として含有する医薬。5. A medicament comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 1 is a t-butyl group, a cyclohexylmethyl group or a benzyl group as an active ingredient. 【請求項６】請求項１のヒドロキサム酸誘導体におい
て、 Ｒ1 がｔ−ブチル基である化合物を有効成分として含有
する医薬。6. A medicament comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 1 is a t-butyl group as an active ingredient. 【請求項７】請求項１乃至６のヒドロキサム酸誘導体に
おいて、 Ｒ2 が水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル基、Ａ’
群から選択される置換基（水酸基は１乃至２個であり、
その他の置換基は１個である）で置換された炭素数１乃
至３個のアルキル基であり、Ｒ3 が水素原子であるか、
或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原子と
一緒になって形成する基が１−ピロリジニル基、１−ピ
ペリジニル基又はＢ’群から選択される置換基で置換さ
れた１−ピロリジニル基若しくは１−ピペリジニル基で
あり、Ａ’群の置換基が水酸基、炭素数１乃至５の脂肪
族アシルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ
基、炭素数１乃至５の脂肪族アシルアミノ基、カルバモ
イル基、炭素数１乃至２のモノ若しくはジアルキルアミ
ノ基、炭素数１乃至２のモノ若しくはジアルキルカルバ
モイル基、カルボキシ基、炭素数１乃至４のアルコキシ
カルボニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル
基、４−モルホリニル基、フェニル基、メチル、メトキ
シ、フルオロ、クロロ若しくはスルファモイルで置換さ
れたフェニル基、フリル基、チエニル基及びピリジル基
であり、Ｂ’群から選択される置換基が水酸基、炭素数
１乃至５の脂肪族アシルオキシ基、ヒドロキシメチル基
及び炭素数１乃至５の脂肪族アシルオキシメチル基であ
る化合物を有効成分として含有する医薬。7. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A ′
A substituent selected from the group (having 1 to 2 hydroxyl groups,
The other substituent is one), and is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, wherein R 3 is a hydrogen atom,
Alternatively, a group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded is substituted by a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group or a substituent selected from the group B ′. -A pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group, wherein the substituent of group A 'is a hydroxyl group, an aliphatic acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a methoxy group, an ethoxy group, an amino group, an aliphatic acylamino group having 1 to 5 carbon atoms. A carbamoyl group, a mono or dialkylamino group having 1 to 2 carbon atoms, a mono or dialkyl carbamoyl group having 1 to 2 carbon atoms, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group , 4-morpholinyl, phenyl, phenyl substituted with methyl, methoxy, fluoro, chloro or sulfamoyl, furyl Substituents selected from the group B ′ are a hydroxyl group, an aliphatic acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxymethyl group, and an aliphatic acyloxymethyl group having 1 to 5 carbon atoms. A medicament containing a compound as an active ingredient. 【請求項８】請求項１乃至６のヒドロキサム酸誘導体に
おいて、 Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基、ビス（ヒドロキ
シメチル）メチル基、ビス（アセトキシメチル）メチル
基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル
基、エトキシカルボニルメチル基、Ａ”群から選択され
る１個の置換基で置換された２−エチル基若しくは３−
プロピル基であり、Ｒ3 が水素原子であるか、或は、Ｒ
2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って形成する基が１−ピロリジニル基、１−ピペリジニ
ル基又はＢ”群から選択される置換基で置換された１−
ピロリジニル基であり、Ａ”群の置換基が水酸基、アセ
チルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ア
セチルアミノ基、カルバモイル基、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルバモイル
基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４
−モルホリニル基、フェニル基、スルファモイルで置換
されたフェニル基及びピリジル基であり、Ｂ”群から選
択される置換基が水酸基、アセチルオキシ基、ヒドロキ
シメチル基及びアセチルオキシメチル基である化合物を
有効成分として含有する医薬。8. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a bis (hydroxymethyl) methyl group, a bis (acetoxymethyl) methyl group, a carboxymethyl group, a methoxycarbonyl group. A methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 2-ethyl group substituted with one substituent selected from the group A "or 3-
A propyl group and R 3 is a hydrogen atom;
2 , R 3 and the group formed together with the nitrogen atom to which they are attached, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-substituted by a substituent selected from the group B "
A pyrrolidinyl group, wherein the substituents in group A "are a hydroxyl group, an acetyloxy group, a methoxy group, an ethoxy group, an amino group, an acetylamino group, a carbamoyl group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a methylcarbamoyl group; Ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group,
Carboxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4
A compound having a morpholinyl group, a phenyl group, a phenyl group and a pyridyl group substituted with sulfamoyl, and a substituent selected from the group B "being a hydroxyl group, an acetyloxy group, a hydroxymethyl group or an acetyloxymethyl group; Pharmaceuticals containing as. 【請求項９】請求項１乃至６のヒドロキサム酸誘導体に
おいて、 Ｒ2 がメチル基、エチル基、ビス（ヒドロキシメチル）
メチル基、ビス（アセトキシメチル）メチル基、２−ア
セトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−アセチ
ルアミノエチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル
基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、メトキシ
カルボニルメチル基、２−カルボキシエチル基、２−メ
トキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエ
チル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、３−
（モルホリン−４−イル）プロピル基、２−（スルファ
モイルフェニル）エチル基、２−ピリジルエチル基であ
り、Ｒ3 が水素原子であるか、或は、Ｒ2 、Ｒ3 及びそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって形成する基
が２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基又は２−
ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジニル基であ
る化合物を有効成分として含有する医薬。9. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 2 is a methyl group, an ethyl group, bis (hydroxymethyl)
Methyl group, bis (acetoxymethyl) methyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-acetylaminoethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, methoxycarbonyl Methyl group, 2-carboxyethyl group, 2-methoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, 3-
A (morpholin-4-yl) propyl group, a 2- (sulfamoylphenyl) ethyl group or a 2-pyridylethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, or R 2 , R 3 and a bond thereof And the group formed together with the nitrogen atom is 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl or 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl.
A medicament comprising a compound that is a hydroxymethyl-4-hydroxypyrrolidinyl group as an active ingredient. 【請求項１０】請求項１乃至６のヒドロキサム酸誘導体
において、 Ｒ2 がメチル基、ビス（ヒドロキシメチル）メチル基、
２−（メチルカルバモイル）エチル基、２−カルボキシ
エチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−（モ
ルホリン−４−イル）プロピル基、２−（４−スルファ
モイルフェニル）エチル基又は２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル基であり、Ｒ3 が水素原子であるか、或は、
Ｒ2 、Ｒ3 及びそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって形成する基が２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル基である化合物を有効成分として含有する医薬。10. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 2 is a methyl group, a bis (hydroxymethyl) methyl group,
2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3- (morpholin-4-yl) propyl group, 2- (4-sulfamoylphenyl) ethyl group or 2- ( A pyridin-2-yl) ethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, or
A medicament comprising, as an active ingredient, a compound in which R 2 , R 3 and a group formed together with the nitrogen atom to which they are bonded are a 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group. 【請求項１１】請求項１乃至６のヒドロキサム酸誘導体
において、 Ｒ2 がメチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基
又は２−カルボキシエチル基であり、Ｒ3 が水素原子で
ある化合物を有効成分として含有する医薬。11. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 2 is a methyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group or 2-carboxyethyl group and R 3 is a hydrogen atom. Pharmaceuticals containing as. 【請求項１２】請求項１乃至１１のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ4 がノニル基、７−メチルオクチル基又は８−メチル
ノニル基である化合物を有効成分として含有する医薬。12. A medicament comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 4 is a nonyl group, a 7-methyloctyl group or an 8-methylnonyl group as an active ingredient. 【請求項１３】請求項１乃至１１のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ4 がノニル基である化合物を有効成分として含有する
医薬。13. A medicament comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 4 is a nonyl group as an active ingredient. 【請求項１４】請求項１乃至１３のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ5 が水素原子、Ｃ’群から選択される置換基で置換さ
れたカルバモイル基又は炭素数２乃至６個の脂肪族アシ
ル基であり、Ｃ’群の置換基が、メチル基、エチル基、
ｔ−ブチル基、フェニル基、メチル、メトキシ、フルオ
ロ若しくはクロロで置換されたフェニル基、フェニルス
ルホニル基及びメチル、メトキシ、フルオロ若しくはク
ロロで置換されたフェニルスルホニル基である化合物を
有効成分として含有する医薬。14. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom, a carbamoyl group substituted with a substituent selected from the group C ′ or an aliphatic acyl group having 2 to 6 carbon atoms. And the substituent of the group C ′ is a methyl group, an ethyl group,
Pharmaceuticals containing as active ingredients compounds that are t-butyl group, phenyl group, phenyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro or chloro, phenylsulfonyl group and phenylsulfonyl group substituted with methyl, methoxy, fluoro or chloro . 【請求項１５】請求項１乃至１３のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ5 が水素原子、Ｃ”群から選択される置換基で置換さ
れたカルバモイル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基又はピバロイル基であり、
Ｃ”群の置換基が、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル
基、フェニル基、メチル若しくはクロロで置換されたフ
ェニル基、フェニルスルホニル基及びトリルスルホニル
基である化合物を有効成分として含有する医薬。15. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom, a carbamoyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group or a carbamoyl group substituted by a substituent selected from the group of C ″. Pivaloyl group,
A medicament comprising, as an active ingredient, a compound wherein the substituent in the group C "is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a phenyl group, a phenyl group substituted with methyl or chloro, a phenylsulfonyl group and a tolylsulfonyl group. 【請求項１６】請求項１乃至１３のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニルカルバ
モイル基、ベンゼンスルホニルカルバモイル基、トルエ
ンスルホニルカルバモイル基、アセチル基、ブチリル
基、イソブチリル基又はピバロイル基である化合物を有
効成分として含有する医薬。16. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a benzenesulfonylcarbamoyl group, a toluenesulfonylcarbamoyl group, A medicament containing a compound that is an acetyl group, a butyryl group, an isobutyryl group or a pivaloyl group as an active ingredient. 【請求項１７】請求項１乃至１３のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ5 が水素原子、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニルカルバ
モイル基、トルエンスルホニルカルバモイル基又はアセ
チル基である化合物を有効成分として含有する医薬。17. The compound according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a t-butylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a toluenesulfonylcarbamoyl group or an acetyl group. A drug containing as an active ingredient. 【請求項１８】請求項１乃至１３のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ5 がメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、
ｔ−ブチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、
トルエンスルホニルカルバモイル基又はアセチル基であ
る化合物を有効成分として含有する医薬。18. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 5 is a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group,
t-butylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl group,
A medicament comprising a compound having a toluenesulfonylcarbamoyl group or an acetyl group as an active ingredient. 【請求項１９】請求項１乃至１８のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、フリルメチル
基、チエニルメチル基、ピコリル基、ピリジルエチル
基、ベンジル基、メチル、メトキシ、フルオロ若しくは
クロロで置換されたベンジル基、フェネチル基又はナフ
チルメチル基である化合物を有効成分として含有する医
薬。19. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, furylmethyl, thienylmethyl, picolyl, pyridylethyl, benzyl, methyl, methoxy, A medicament comprising, as an active ingredient, a compound which is a benzyl group, a phenethyl group or a naphthylmethyl group substituted with fluoro or chloro. 【請求項２０】請求項１乃至１８のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ6 が水素原子、メチル基、エチル基、ピコリル基又は
ベンジル基である化合物を有効成分として含有する医
薬。20. A pharmaceutical comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1 wherein R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a picolyl group or a benzyl group as an active ingredient. 【請求項２１】請求項１乃至１８のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｒ6 がメチル基、エチル基、ピコリル基又はベンジル基
である化合物を有効成分として含有する医薬。21. A pharmaceutical comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein R 6 is a methyl group, an ethyl group, a picolyl group or a benzyl group as an active ingredient. 【請求項２２】請求項１乃至２１のヒドロキサム酸誘導
体において、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシニルセリノール、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）
プロピル］アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）ア
ミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシニル−β−アラニン、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−Ｎ−メチルカルバモイルエ
チル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−アセトアミノエチル）アミ
ド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニン−（２−ヒドロキシメチル−１−ピ
ロリジニル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スクシニ
ル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）アミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（７−メチルオクチル）スクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−（８−メチルノニル）スクシニ
ル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−エトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシンアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−エトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−アセトキシ−４−（Ｎ−メトキシア
ミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−
ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−ピコ
リルオキシ）アミノ］−２−（Ｒ）−ノニルスクシニ
ル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、 Ｎ−［３−（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ルオキシ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−
（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−メチルアミド及び Ｎ−［３−（Ｓ）−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）
カルバモイルオキシ）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
−２−（Ｒ）−ノニルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシン−Ｎ−メチルアミドから成る群から選択される化
合物を有効成分として含有する医薬。22. The hydroxamic acid derivative according to claim 1, wherein N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-methoxyethyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinylserinol, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [3- (morpholin-4-yl)
Propyl] amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (methoxycarbonylmethyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine- (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-methoxycarbonylethyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinyl-β-alanine, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-N-methylcarbamoylethyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-acetaminoethyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-cyclohexylalanine- (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-phenylalanine- (2-hydroxy Methyl-1-pyrrolidinyl) amide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(7-methyloctyl) succinyl] -L-tert-leucine-N -Methylamide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(8-methylnonyl) succinyl] -L-tert-leuci N-methylamide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amide, N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(7-methyloctyl) succinyl] -L-tert-leucine-N -Methylamide, N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R)-(8-methylnonyl) succinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide, N- [ 3- (S) -Hydroxy-4- (N-methoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-ethoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-hydroxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-te
rt-leucinamide, N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-ethoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -acetoxy-4- (N-methoxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-ter
t-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -hydroxy-4- (N-benzyloxyamino) -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-
tert-leucine-N-methylamide, N- [3- (S) -hydroxy-4- [N- (3-picolyloxy) amino] -2- (R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N- Methylamide, N- [3- (S)-(N-tert-butylcarbamoyloxy) -4- (N-hydroxyamino) -2-
(R) -nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide and N- [3- (S)-(N- (p-toluenesulfonyl)
Carbamoyloxy) -4- (N-hydroxyamino)
-2- (R) -Nonylsuccinyl] -L-tert-leucine-N-methylamide as an active ingredient. 【請求項２３】請求項１乃至２２のヒドロキサム酸誘導
体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害剤。23. A matrix metalloproteinase inhibitor comprising the hydroxamic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項２４】請求項１乃至２２のヒドロキサム酸誘導
体又はその薬理上許容される塩を有効成分とする癌細胞
の転移浸潤若しくは増殖抑制剤。24. An agent for inhibiting metastatic invasion or growth of cancer cells, comprising the hydroxamic acid derivative of any one of claims 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項２５】請求項１乃至２２のヒドロキサム酸誘導
体又はその薬理上許容される塩を有効成分とする変形性
関節炎の予防剤若しくは治療薬。25. A prophylactic or therapeutic agent for osteoarthritis comprising the hydroxamic acid derivative of any one of claims 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4686858A (en) * 1985-04-19 1987-08-18 Muscatell Ralph P Flight instrument using light interference for acceleration sensing
JP2001055327A (en) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd New medicine containing hydroxamic acid derivative
WO2002006227A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Matrix metalloprotease inhibitors

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