JPH11130673A - Extrusion-granulated composition - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a granular medicine excellent in the uniformity of tocopherol succinate content. SOLUTION: This granular medicine is obtained by grinding tocopherol succinate followed by mixing with a pharmaceutical manufacturing auxiliary and then subjecting the mixture to extrusion granulation; wherein the particle size of the ground tocopherol succinate is <=250 μm, and the ground tocopherol succinate accounts for >=99 wt.% of the final granular medicine.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はコハク酸トコフェロ
ールを含有する粒剤およびその製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a granule containing tocopherol succinate and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】トコフェロールは別名ビタミンＥとも称
され、末梢循環障害・過酸化脂質増加防止作用等を有
し、かつ安全性の極めて高い物質として医薬品、化粧
品、食品の分野で広く用いられている。従来、トコフェ
ロールは遊離体または酢酸エステル体として用いられる
ことが多かったが、これらの物質は通常の温度において
は粘度の高い液体である。一方、コハク酸トコフェロー
ルは常温で固体であるため、取り扱いが容易であり使用
される機会が増えている。薬物を経口投与する場合の剤
型としては、錠剤、粒剤、散剤、カプセル剤等が知られ
ている。そのうち粒剤には、溶解性に優れ吸収がよい、
錠剤やカプセル剤よりも多量の主薬を配合することがで
きる、投与量の調節が容易、油状物であっても製剤化が
容易、必要に応じ錠剤やカプセル剤中とすることもでき
る等のメリットがある。2. Description of the Related Art Tocopherol, also called vitamin E, is widely used in the fields of pharmaceuticals, cosmetics and foods as an extremely safe substance having an effect of preventing peripheral circulation disorders and lipid peroxide increase, and the like. . Conventionally, tocopherol is often used as a free form or an acetate form, but these substances are highly viscous liquids at ordinary temperatures. On the other hand, since tocopherol succinate is solid at room temperature, it is easy to handle and the chance of use is increasing. Tablets, granules, powders, capsules and the like are known as dosage forms for oral administration of drugs. Among them, granules have excellent solubility and good absorption,
Advantages such as being able to incorporate a larger amount of the main drug than tablets and capsules, easy adjustment of dosage, easy formulation even for oily substances, and being able to be contained in tablets and capsules as needed There is.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】従来使用されてきたト
コフェロールの遊離体または酢酸エステル体は、常温で
は高粘度の液体であるため、固体製剤に使用する場合に
は加温して粘度を下げるか、またはアルコール等の溶媒
に混和する等の前処理が必要であり、また、固体製剤に
配合可能な量にも限度があった。一方、コハク酸トコフ
ェロールは常温で粉体であり、他の製剤用添加物等の粉
体成分と同様に取り扱えるため、錠剤や粒剤中に使用す
る際に有利である。しかし、通常供給されているコハク
酸トコフェロールを用いて粒剤を製造すると、含量のば
らつきが大きくなるという欠点があった。The conventionally used free form or acetate form of tocopherol is a highly viscous liquid at room temperature. Therefore, when used in a solid preparation, it is necessary to reduce the viscosity by heating. Or a pretreatment such as mixing with a solvent such as alcohol, and the amount that can be blended into a solid preparation is limited. On the other hand, tocopherol succinate is a powder at room temperature and can be handled in the same manner as other powder components such as additives for pharmaceutical preparations, so that it is advantageous when used in tablets and granules. However, when granules are produced using tocopherol succinate which is usually supplied, there is a disadvantage that the content varies greatly.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】これらの状況から本発明
者らは、鋭意研究を進めた結果、以下に示す手段によっ
て、課題が解決できることを見出し、本発明を完成させ
た。すなわち、本発明は粒子径が250μm以下のコハク酸
トコフェロールを用いることを特徴とするコハク酸トコ
フェロール含有粒剤、およびその製造方法である。Means for Solving the Problems From the above circumstances, the present inventors have made intensive studies and as a result, have found that the problems can be solved by the following means, and have completed the present invention. That is, the present invention is a tocopherol succinate-containing granule using a tocopherol succinate having a particle diameter of 250 μm or less, and a method for producing the same.

【０００５】[0005]

【発明の実施の形態】本発明においてコハク酸トコフェ
ロールは、トコフェロールとコハク酸がエステル結合し
た化合物である。コハク酸トコフェロールのトコフェロ
ール部分は、天然品、合成品のいずれであってもよく、
また、α、β、γ、δ型のいずれでも、また、d体、l
体、dl体のいずれであっても使用できる。さらにコハク
酸トコフェロールはカルシウム塩等の無機塩、あるいは
有機塩であっても差し支えない。d−α−コハク酸トコ
フェロール、dl−α−コハク酸トコフェロール、dl−α
−コハク酸トコフェロールカルシウムは市販されてお
り、容易に入手可能である。本発明においてコハク酸ト
コフェロールの粒子径は、250μm以下であることが好ま
しい。この粒径のものを得るためには、ハンマーミル、
ボールミル、ジェット粉砕等、公知の粉砕方法によるこ
とができるが、粉砕中に熱を発生することがあるため、
冷却下で行うことが好ましい。ここで粒子径の値は、た
とえば顕微鏡法のように直接計測したものを意味する。
粉砕したコハク酸トコフェロールを篩過することによ
り、粒子径が250μm以下のコハク酸トコフェロールの重
量比が99％以上であるコハク酸トコフェロール粉末を得
ることができる。コハク酸トコフェロールは、以下に例
示する一種以上の製剤用担体と混合および練合後、造粒
機で造粒し粒剤を製造する。造粒方法としては、押し出
し造粒法、攪拌転動造粒法、流動層造粒法、流動攪拌転
動造粒法、遠心流動転動造粒法、噴霧造粒法、破砕造粒
法等があり、いずれの方法でも差し支えないが、押し出
し造粒法を用いる場合に本発明の効果が最も顕著に現れ
る。その後、公知の方法で乾燥、整粒および篩過等の操
作を行う。押し出し造粒機等に装填するスクリーンの径
は特に限定されないが、好ましくは1.5mm以下、さらに
好ましくは0.7mm以下である。本発明における粒剤と
は、顆粒剤または細粒剤と称されるものであり、通常そ
の粒子径は100〜2000μmである。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, tocopherol succinate is a compound in which tocopherol and succinic acid are ester-bonded. The tocopherol portion of tocopherol succinate may be any of natural products and synthetic products,
Further, in any of α, β, γ, and δ types, d-form, l-form
Any body or dl body can be used. Further, the tocopherol succinate may be an inorganic salt such as a calcium salt or an organic salt. d-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α
-Calcium tocopherol succinate is commercially available and readily available. In the present invention, the particle diameter of tocopherol succinate is preferably 250 μm or less. In order to obtain this particle size, a hammer mill,
Ball mill, jet grinding and the like can be performed by a known grinding method, but since heat may be generated during grinding,
It is preferable to carry out under cooling. Here, the value of the particle diameter means a value directly measured, for example, by a microscope.
By sieving the pulverized tocopherol succinate, a tocopherol succinate powder having a particle diameter of 250 μm or less and a weight ratio of at least 99% can be obtained. Tocopherol succinate is mixed and kneaded with one or more pharmaceutical carriers exemplified below, and then granulated by a granulator to produce granules. Granulation methods include extrusion granulation, agitated tumbling granulation, fluidized bed granulation, fluidized stirring tumbling granulation, centrifugal fluidized tumbling granulation, spray granulation, crush granulation, etc. Although any method may be used, the effect of the present invention is most remarkably exhibited when the extrusion granulation method is used. Thereafter, operations such as drying, sizing and sieving are performed by a known method. The diameter of the screen loaded in the extrusion granulator or the like is not particularly limited, but is preferably 1.5 mm or less, more preferably 0.7 mm or less. Granules in the present invention are referred to as granules or fine granules, and usually have a particle size of 100 to 2000 μm.

【０００６】通常用いられる製剤用担体としては以下の
ようなものが挙げられる。すなわち、賦形剤、結合剤、
粘結剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補
助剤などである。上記賦形剤としてはデンプン、コーン
スターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、マル
トース、マンニトール、エリスリトール、キシリトー
ル、マルチトール、結晶セルロース、二酸化珪素、無水
珪素、珪酸カルシウム、珪酸、リン酸一水素カルシウ
ム、第二リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸
第二水素カルシウムなどが用いられる。結合剤としては
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用
いられる。滑沢剤としてはステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸などが
用いられる。崩壊剤としては小麦デンプン、トウモロコ
シデンプン、部分α化デンプン、低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが用
いられる。矯味矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカ
リンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウムなどが用
いられる。着色剤、着香料としては医薬品に添加するこ
とが許可されているものであればよく、特に限定されな
い。また、粒剤は必要に応じてコーティングを施しても
よい。本発明に係る粒剤には、また、ビタミンＣ、ビタ
ミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₁₂、あるいはそれら
の誘導体等の生理活性成分を配合することもできる。[0006] Pharmaceutical carriers that are usually used include the following. That is, excipients, binders,
They are binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, solubilizing agents and the like. Examples of the excipient include starch, corn starch, dextrin, glucose, lactose, sucrose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, silicon dioxide, anhydrous silicon, calcium silicate, silicic acid, calcium monohydrogen phosphate, Calcium diphosphate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate and the like are used. As the binder, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like are used. As the lubricant, calcium stearate, magnesium stearate, talc, stearic acid and the like are used. As a disintegrant, wheat starch, corn starch, partially pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose and the like are used. As flavoring agents, aspartame, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate and the like are used. The coloring agent and flavoring agent are not particularly limited, as long as they are permitted to be added to a pharmaceutical. Further, the granules may be coated as needed. The granules according to the present invention may also contain a physiologically active ingredient such as vitamin C, vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₁₂ or a derivative thereof.

【０００７】[0007]

【発明の効果】【The invention's effect】

効果例 d−α−コハク酸トコフェロールを40号、60号または100
号篩で篩分し、それらの篩を通過した粒子をそれぞれ40
号、60号または100号全通品として用意した。また、実
施例１と同様の方法で粉砕した微粉細品を用意した。d
−α−トコフェロール各種全通品または微粉砕品を2000
g、アスコルビン酸4000g、食用黄色５号アルミニウムレ
ーキ色素10g、トウモロコシデンプン1590g、マルチトー
ル12600g、キシリトール4200gをリボンミキサーで20分
間混合した。その後ヒドロキシプロピルセルロース600g
をアルコール3200gに溶解した結合剤溶液を添加し、15
分間混練合した。この連合物を径0.5、0.6または0.7mm
のスクリーンを装填した押し出し造粒機で造粒し、顆粒
剤を得た。この顆粒剤を55±５℃にセットした棚式乾燥
機を使用して、乾燥減量が１％以下になるまで乾燥し
た。次に16号篩と40号篩付きの振動篩で整粒し、16号篩
を通過し、40号篩に残留した部分を分析用試料とした。
また、押し出し造粒機のスクリーンを通過せず残留した
ものを、上記と同様に乾燥させ分析用試料とした。試料
顆粒および残留物中のコハク酸トコフェロール含量をＨ
ＰＬＣ法によって測定し、その結果を表１に示した。測
定値は試料1250mg中にコハク酸トコフェロールが100mg
相当含まれていた場合の含量を100％として表記した。
含量が95〜105％の範囲のときに適合として○を付し、
それ以外は不適合として×を付した。また、顆粒中含量
および造粒機残留物中の含量が共に適合であったもの
を、最終的な適合品として判定した。その結果、押し出
し造粒機のスクリーン径が0.7mm以下で、コハク酸トコ
フェロールが60、100号全通品および粉砕品、すなわち
粒径が0.25mm以下の場合に適合品が得られた。Effect example d-α-tocopherol succinate No. 40, No. 60 or 100
Sieved with a No. sieve, and the particles passing through those
No.60 or No.100 was prepared as a complete product. In addition, a fine powder finely ground in the same manner as in Example 1 was prepared. d
-All kinds of α-tocopherols or finely pulverized products
g, 4,000 g of ascorbic acid, 10 g of edible yellow No. 5 aluminum lake pigment, 1590 g of corn starch, 12600 g of maltitol, and 4200 g of xylitol were mixed for 20 minutes using a ribbon mixer. Then 600 g of hydroxypropyl cellulose
Was added to a binder solution of 3200 g of alcohol, and 15
Kneaded for minutes. 0.5 mm, 0.6 mm or 0.7 mm diameter
Was granulated with an extrusion granulator equipped with a screen of No. 1 to obtain granules. The granules were dried using a shelf dryer set at 55 ± 5 ° C. until the loss on drying was 1% or less. Next, the particles were sized with a vibrating sieve having a No. 16 sieve and a No. 40 sieve, and the portion passing through the No. 16 sieve and remaining on the No. 40 sieve was used as an analysis sample.
What remained without passing through the screen of the extrusion granulator was dried in the same manner as described above to obtain an analysis sample. Tocopherol succinate content in sample granules and residue
The measurement was performed by the PLC method, and the results are shown in Table 1. The measured value is 100 mg of tocopherol succinate in 1250 mg of sample
The content in the case where it was considerably contained was expressed as 100%.
When the content is in the range of 95 to 105%, circle as conformity,
Otherwise, it was marked X as nonconforming. In addition, those in which both the content in the granule and the content in the residue of the granulator were compatible were determined as final conformable products. As a result, when the screen diameter of the extruder was 0.7 mm or less, and the tocopherol succinate was No. 60 or 100, and the product was pulverized, that is, a conformable product was obtained when the particle size was 0.25 mm or less.

【０００８】[0008]

【表１】 [Table 1]

【０００９】[0009]

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ d−α−コハク酸トコフェロールの粒度分布 d−α−コハク酸トコフェロールを、冷却下でスクリー
ン径１mmのハンマーミルを使用して粉砕後、20〜140号
の篩を使用して篩分法で粒度分布を測定した。その結
果、表２に示した通り250μm以下の粒子が100％であっ
た。The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 Particle Size Distribution of d-α-Tocopherol Succinate After pulverizing d-α-tocopherol succinate under cooling using a hammer mill having a screen diameter of 1 mm, sieving using a sieve of No. 20-140. The particle size distribution was measured by the method. As a result, as shown in Table 2, 100% of the particles had a size of 250 μm or less.

【００１０】[0010]

【表２】 [Table 2]

【００１１】実施例２ d−α−コハク酸トコフェロー
ル含有顆粒剤の製造 実施例１の方法で製造したd−α−コハク酸トコフェロ
ール粉砕品2000g、アスコルビン酸4000g、食用黄色５号
アルミニウムレーキ色素10g、トウモロコシデンプン153
0g、マルチトール12600g、キシリトール4200gをリボン
ミキサーで20分間混合した。その後ヒドロキシプロピル
セルロース600gをアルコール3200gに溶解した結合剤溶
液を添加し、15分間混練合した。この練合物を径0.5mm
のスクリーンを装填した押し出し造粒機で造粒後、55±
５℃にセットした棚式乾燥機を使用して、乾燥減量が１
％以下になるまで乾燥した。次に16号篩と40号篩付きの
振動篩で整粒し、標記顆粒剤22450gを得た。Example 2 Preparation of Granules Containing d-α-Tocopherol Succinate 2000 g of ground p-α-tocopherol succinate produced by the method of Example 1, 4,000 g of ascorbic acid, 10 g of edible yellow No. 5 aluminum lake pigment, Corn starch 153
0 g, maltitol 12600 g and xylitol 4200 g were mixed with a ribbon mixer for 20 minutes. Thereafter, a binder solution obtained by dissolving 600 g of hydroxypropyl cellulose in 3200 g of alcohol was added, and kneaded and mixed for 15 minutes. 0.5 mm diameter
After granulation with an extrusion granulator equipped with a screen of
Using a shelf dryer set at 5 ° C, the loss on drying is 1
% Or less. Next, the granules were sized with a vibrating sieve having a No. 16 sieve and a No. 40 sieve to obtain 22450 g of the title granule.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】コハク酸トコフェロールを含有する粒剤。1. Granules containing tocopherol succinate. 【請求項２】粒子径が２５０μｍ以下のコハク酸トコフ
ェロールを用いることを特徴とするコハク酸トコフェロ
ール含有粒剤。2. A tocopherol succinate-containing granule characterized by using tocopherol succinate having a particle size of 250 μm or less. 【請求項３】粒子径が２５０μｍ以下のコハク酸トコフ
ェロールおよび製剤化助剤を混合し、押し出し造粒法に
よって製造することを特徴とする粒剤。3. A granule produced by mixing a tocopherol succinate having a particle size of 250 μm or less and a formulation aid and by extrusion granulation. 【請求項４】粒子径が２５０μｍ以下のコハク酸トコフ
ェロールを用いることを特徴とする粒剤の製造方法。4. A method for producing granules, comprising using tocopherol succinate having a particle size of 250 μm or less. 【請求項５】粒子径が２５０μｍ以下のコハク酸トコフ
ェロールの重量比が９９％以上であるコハク酸トコフェ
ロール粉末。5. A tocopherol succinate powder having a particle size of 250 μm or less and a weight ratio of tocopherol succinate of 99% or more.