JPH11116591A

JPH11116591A - ３−置換エリスロマイシンａ誘導体

Info

Publication number: JPH11116591A
Application number: JP9280989A
Authority: JP
Inventors: Toshibumi Asaga; 俊文朝賀; Masato Kashimura; 政人樫村; Shigeo Morimoto; 繁夫森本; Takeo Kobori; 武夫小堀; Kikuo Sugimoto; 貴久男杉本; Kenichi Aida; 賢一合田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-10-15
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 1999-04-27

Abstract

(57)【要約】【課題】強い抗菌力を有する新たなマクロライド系抗
生物質を提供すること。【解決手段】式【化１】［式中、Ｒ¹は酸素原子又は式Ｒ⁷-Ｏ-Ｎ（式中、Ｒ⁷は
水素原子又はアセチル基を示す。）を示し、Ｒ²は水素
原子又はアセチル基を示し、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水酸
基を示すか、又は一体となってカーボネート基を示し、
Ｒ⁵は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁶は3-デオキシ-3
-N-ピバロイルアミノ-2,4,6-トリ-O-ピバロイルグルコ
ピラノシル基、3-デオキシ-3-N-ピバロイルアミノグル
コピラノシル基、2-デオキシ-3,4,6-トリ-O-メチルグル
コピラノシル基、2,3,4-トリ-O-メチルラムノピラノシ
ル基、2,3,4-トリ-O-メチルキシロピラノシル基、2,3,4
-トリ-O-メチルアラビノピラノシル基、5-フェニルチオ
テトラヒドロピラニル基又は5-フェニルテトラヒドロピ
ラニル基を示す。］で表される３−置換エリスロマイシ
ンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質エリスロ
マイシンＡ誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マ
イコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く
使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイ
シンＡには、酸に対する安定性が低く経口投与時に胃酸
で分解されるため、一定した体内動態が得られないこ
と、呼吸器感染の重要起因菌であるインフルエンザ菌に
対する抗菌力が不十分であることなどの改善すべき問題
点が残されていた。これらの問題点の解決を目的とし
て、これまでに多くのエリスロマイシン誘導体が製造さ
れてきた。それらの中でエリスロマイシンの３位にクラ
ジノース以外の新たな糖残基又はテトラヒドロピラニル
基を導入した例は少なく、わずかに、5-O-デソサミニル
-3-O-(2-テトラヒドロピラニル)-6-O-メチルエリスロラ
イドA 、5-O-デソサミニル-3-O-(β-D-グルコピラノシ
ル)-6-O-メチルエリスロライドA 9-オキシム、5-O-(2'-
O-アセチル)デソサミニル-3-O-[β-D-(2,3,4-トリアセ
チル]リボピラノシル-6-O-メチルエリスロライドA 9-オ
キシムなどがWO94/17088号に報告されているにすぎな
い。しかも、これらの化合物の抗菌力はエリスロマイシ
ンＡに比べてかなり劣るとされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
抗菌力を有する新たなマクロライド系抗生物質を提供す
ることである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、エリスロ
マイシン誘導体の合成とその抗菌力について検討した結
果、これまで比較的困難であったエリスロマイシンＡ誘
導体の３位にクラジノース以外の糖残基又は置換基を有
する新たなテトラヒドロピラニル基を導入することに成
功し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、式

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹は酸素原子又は式Ｒ⁷-Ｏ-Ｎ
（式中、Ｒ⁷は水素原子又はアセチル基を示す。）を示
し、Ｒ²は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ³及びＲ⁴
はそれぞれ水酸基を示すか、又は一体となってカーボネ
ート基を示し、Ｒ⁵は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁶
は3-デオキシ-3-N-ピバロイルアミノ-2,4,6-トリ-O-ピ
バロイルグルコピラノシル基、3-デオキシ-3-N-ピバロ
イルアミノグルコピラノシル基、2-デオキシ-3,4,6-ト
リ-O-メチルグルコピラノシル基、2,3,4-トリ-O-メチル
ラムノピラノシル基、2,3,4-トリ-O-メチルキシロピラ
ノシル基、2,3,4-トリ-O-メチルアラビノピラノシル
基、5-フェニルチオテトラヒドロピラニル基又は5-フェ
ニルテトラヒドロピラニル基を示す。］で表される３−
置換エリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容され
る塩である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明において、医薬上許容され
る塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用
される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコ
ハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイ
ン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピク
リン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリ
マー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げ
ることができる。

【０００９】本発明の化合物の製造方法を5-O-デソサミ
ニル-3-O-[β-D-(3-Ｎ-ピバロイルアミノ-3-デオキシ)
グルコピラノシル]エリスロノライドA 9-オキシムを例
にとって示すと下記の式で表される。

【００１０】

【化３】

【００１１】5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニルエリス
ロノライドA 9-アセトキシム(１)及び5-O-(2'-O-アセチ
ル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-
サイクリックカーボネートはWO94/17088に記載の方法に
より製造できる。また、フェニルスルフィニル−テトラ
ヒドロピラニル誘導体は、例えば、Methods in Carbohy
drate Chemistry. VI,218 .(Academic Press) 、工業化
学雑誌, 67,78 (1964).、あるいは、J.Am.Chem.Soc., 7
3, 5273 (1951). 等に記載された方法に準じて製造でき
る。具体的には、有機塩基及び無水トリフルオロメタン
スルホン酸の存在下、5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニ
ルエリスロノライドA 9-アセトキシム（１）にフェニル
スルフィニル−テトラヒドロピラニル誘導体(２)を反応
させることにより所望の化合物(３)が製造できる（Ａ工
程）。本反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、トルエン等の反応に関与しない溶媒中に
て行うことができる。有機塩基としては2,6-ジ-t-ブチ
ル-4-メチルピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等
を用いることができる。反応温度は−１００〜１００℃
にて行うことができる。さらに、Ｂ工程は化合物(３)の
アジド基の還元によるアミノ基への変換反応であり、化
合物(３)をトリアルキルホスフィン（例えば、トリメチ
ルホスフィン、トリエチルホスフィン等）、又はアリー
ルホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）によ
り処理するか、あるいはパラジウム存在下での水素還元
等によりアミノ体(４)が製造できる。本反応はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール等の有機溶媒中に
おいて、室温にて行うことができる。Ｃ工程は転移反応
であり、アミノ体（４）を有機塩基（例えば、1,8-ジア
ザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)、1,5-ジアザビ
シクロ[4,3,0]-5-ノネン(DBN)等）により処理すること
によりアシルアミノ体(５)が製造できる。本反応はメタ
ノール、エタノール等の有機溶媒中において、室温にて
行うことができる。本発明のその他の化合物も上記の方
法に準じて製造することができる（実施例参照）。

【００１２】本発明の化合物は経口又は非経口的に投与
することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、
粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などで
あり、それらは慣用の製剤技術によって製造することが
できる。その投与量は、成人を治療する場合で１日量10
〜1,000mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与す
ることができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び
症状によって適宜増減することができる。

【００１３】

【発明の効果】本発明の化合物は、エリスロマイシン感
受性菌に対し強い抗菌力を有する。従って、本発明の化
合物は、ヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌
感染症の治療及び予防のための抗菌剤として有用であ
る。

【００１４】

【実施例】次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明す
る。

【００１５】実施例１ 5-O-(2'-O-アセチル)デソサミ
ニル-3-O-[D-(3-アジド-3-デオキシ-2,4,6-トリ-O-ピバ
ロイル)グルコピラノシル]エリスロノライドA 9-アセト
キシムの製造アルゴン雰囲気下、3-アジド-3-デオキシ-3-フェニルス
ルフィニル-2,4,6-トリ-Ｏ-ピバロイル-D-グルコピラノ
ース1.13ｇ（2.0mmol）及び2,6-ジ-t-ブチル-4-メチル
ピリジン0.447ｇ（2.2mmol）の無水ジクロロメタン20ml
溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.34mlを-7
8℃、34分間で滴下し、約１時間で-10℃まで昇温した。
次いで、5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニルエリスロノ
ライドA 9-アセトキシム0.675ｇ（1.0mmol）の無水ジク
ロロメタン10ml溶液を、-78℃において15分間で滴下
し、約１時間で-10℃まで昇温し、その温度で42時間撹
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて30
分間撹拌し、生成物をクロロホルムで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（Silica Gel, CHCl₃/MeOH＝50/1
〜9/1）により精製し、標題化合物 0.495ｇを得た。ＭＳ(FAB)：C₅₄H₉₁N₅O₁₉, m/z 1114(M+H)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.04(3H,s,2'-OCO
CH₃), 2.13(3H,s,9-OCOCH₃), 2.30(6H,s,3'-N(CH₃)₂),
4.76(1H,d,J=7.8Hz,1"-H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)：40.7(3'-N(C
H₃)₂), 78.3(3), 99.2(1")。

【００１６】実施例２ 5-O-(2'-O-アセチル)デソサミ
ニル-3-O-[D-(3-アミノ-3-デオキシ-2,4,6-トリ-O-ピバ
ロイル)グルコピラノシル]エリスロノライドA 9-アセト
キシムの製造実施例１で得た化合物0.524ｇ（0.47mmol）の無水テト
ラヒドロフラン10ml溶液に、トリメチルホスフィンの１
Ｍ溶液0.94ml（0.94mmol）を加え、室温で０．５時間撹
拌した。次いで、水１ｍｌを加え、50℃で２時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（Silica Gel, CHCl₃/MeOH＝50/1〜
19/1）により精製し、標題化合物0.299ｇを得た。

【００１７】実施例３ 5-O-デソサミニル-3-O-[β-D-
(3-N-ピバロイルアミノ-3-デオキシ)グルコピラノシル]
エリスロノライドA 9-オキシムの製造実施例２で得た化合物101mgの無水メタノール５ml溶液
に、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン35μlを
加え、室温で34時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物
をカラムクロマトグラフィー（Silica Gel, CHCl₃/MeOH
＝10/1）により精製し、標題化合物43mgを得た。ＭＳ(FAB)：C₄₀H₇₃N₃O₁₅, m/z 836(M+H)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.47(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 4.64(1H,d,J=7.1Hz,1"-H), 6.73(1H,brs,NH)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(125MHz,CDCl₃) δ(ppm)：40.6(3'-N(CH₃)
₂),171.7(9),176.6(1)。

【００１８】実施例４ 5-O-デソサミニル-3-O-(6-フェ
ニルテトラヒドロピラン-2-イル)-6-O-メチルエリスロ
ノライドA 11,12-サイクリックカーボネートの製造（１）アルゴン雰囲気下、5-O-(2'-O-アセチル)デソサ
ミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-サイクリ
ックカーボネート0.657ｇ（1.0mmol）及び2-フェニル-
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.48ｇ（3.0mmol）及び粒状の
モレキュラーシーブ4A 2.12ｇの無水ジクロロメタン23m
l溶液に、カンファースルホン酸0.424ｇ（1.35mmol）を
氷水冷下に加え、室温で38時間撹拌した。反応液にトリ
エチルアミン0.56mlを加え、固体を濾過し、クロロホル
ムで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマト
グラフィー（Silica Gel, CHCl₃/EtOH/NH₄OH＝450/3/
1）により精製し、5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニル-3
-O-(6-フェニルテトラヒドロピラン-2-イル)-6-O-メチ
ル-エリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネー
トを260mg得た。

【００１９】（２）上記（１）で得た化合物0.18ｇ（0.
22mmol）を無水メタノール10mlに溶解し、６時間加熱還
流した。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラ
フィー（Silica Gel, CHCl₃/EtOH/NH₄OH=450/3/1〜500/
10/1）により精製し、標題化合物0.152ｇを得た。ＭＳ(FAB)：m/z 776(M+H)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.29(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.73(3H,s,6-OCH₃), 7.26〜7.46(5H,m,Ar-H)。

【００２０】実施例５ 5-O-デソサミニル-3-O-(6-フェ
ニルチオテトラヒドロピラン-2-イル)-6-O-メチルエリ
スロノライドA 11,12-サイクリックカーボネートの製造 5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロ
ノライドA 11,12-サイクリックカーボネート0.634ｇ
（0.965mmol）及び2-フェニルチオ-3,4-ジヒドロ-2H-ピ
ラン0.556ｇ（2.895mmol）を用い、実施例４と同様に反
応を行い、標題化合物278ｍgを得た。

【００２１】ＭＳ(FAB)：C₄₄H₆₇NO₁₃S, m/z 850(M+H)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.29(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.36(3H,s,6-OCH₃), 7.10〜7.55(5H,m,Ar-H)。

【００２２】実施例６ 5-O-デソサミニル-3-O-[α-D-
(2,3,4-トリ-O-メチル)アラビノピラノシル]-6-O-メチ
ルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネート
及び5-O-デソサミニル-3-O-[β-D-(2,3,4-トリ-O-メチ
ル)アラビノピラノシル]-6-O-メチルエリスロノライドA
11,12-サイクリックカーボネートの製造（１）1-フェニルスルフィニル-2,3,4-トリ-O-メチル-D
-アラビノピラノース517ｍg（2.0mmol）及び5-O-(2'-O-
アセチル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA
11,12-サイクリックカーボネート657mg（1.0mmol）を用
い、実施例１と同様に反応を行った。後処理後、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Silica Gel,
CHCl₃/Hexane/EtOH/NH₄OH = 360/140/4/1〜2）により精
製し、5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニル-3-O-[α-D-
(2,3,4-トリ-O-メチル)アラビノピラノシル]-6-O-メチ
ルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネート
140mg及び5-O-(2'-O-アセチル)デソサミニル-3-O-[β-D
-(2,3,4-トリ-O-メチル)アラビノピラノシル]-6-O-メチ
ルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネート
233mgを得た。

【００２３】（２）上記（１）で得たα体140mgを実施
例４の（２）と同様の方法で脱アセチル化し、5-O-デソ
サミニル-3-O-[α-D-(2,3,4-トリ-O-メチル)アラビノピ
ラノシル]-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-サイク
リックカーボネート109mgを得た。ＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₃₉H₆₇NO₁₅, m/z 812(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃) δ(ppm)：2.28(6H,s,3'-N
(CH₃)₂), 2.96(3H,s,6-OCH₃), 3.42(3H,s,OCH₃), 3.48
(3H,s,OCH₃), 3.61(3H,s,OCH₃)。（３）上記（１）で得たβ体220mgを実施例４の（２）
と同様の方法で脱アセチル化し、5-O-デソサミニル-3-O
-[β-D-(2,3,4-トリ-O-メチル)アラビノピラノシル]-6-
O-メチルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボ
ネート144mgを得た。

【００２４】ＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₃₉H₆₇NO₁₅, m/z 812
(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.30(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.94(3H,s,6-OCH₃), 3.39(3H,s,OCH₃), 3.48(3
H,s,OCH₃), 3.58(3H,s,OCH₃)。

【００２５】実施例７ 3-O-[α-D-(2-デオキシ-3,4,6-
トリ-O-メチル)グルコピラノシル]-5-O-デソサミニル-6
-O-メチルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカー
ボネートの製造 2-デオキシ-1-フェニルスルフィニル-3,4,6-トリ-O-メ
チル-D-グルコピラノース710ｍg（2.38mmol）及び5-O-
(2'-O-アセチル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノラ
イドA 11,12-サイクリックカーボネート657mg（1.0mmo
l）を用い、実施例１と同様に反応を行い、570mgの白色
粉末化合物を得た。次に得られた白色粉末化合物200mg
を実施例４の（２）と同様の方法で脱アセチル化し、標
題化合物144mgを得た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₄₀H₆₉NO₁₅, 826(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.26(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.95(3H,s,6-OCH₃), 3.41(3H,s,OCH₃), 3.47(3
H,s,OCH₃), 3.53(3H,s,OCH₃)。

【００２６】実施例８ 3-O-[α-L-(2,3,4-トリ-O-メチ
ル)アラビノピラノシル]-5-O-デソサミニル-6-O-メチル
エリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネートの
製造 2,3,4-トリ-O-メチル-1-フェニルスルフィニル-L-アラ
ビノピラノース760mg（2.94mmol）及び5-O-(2'-O-アセ
チル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,1
2-サイクリックカーボネート657mg（1.0mmol）を用い、
実施例１と同様に反応を行い、408mgの白色粉末化合物
を得た。次に得られた白色粉末化合物400mgを実施例４
の（２）と同様の方法で脱アセチル化し、標題化合物28
1mgを得た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₃₉H₆₇NO₁₅, 812(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.27(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.96(3H,s,6-OCH₃), 3.45(3H,s,OCH₃), 3.46(3
H,s,OCH₃), 3.53(3H,s,OCH₃)。

【００２７】実施例９ 3-O-[α-L-(2-O-ベンジル-3,4-
ジ-O-アセチル)アラビノピラノシル]-5-O-デソサミニル
-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカ
ーボネートの製造 2-O-ベンジル-3,4-ジ-O-アセチル-1-フェニルスルフィ
ニル-L-アラビノピラノース605ｍg（1.4mmol）及び5-O-
(2'-O-アセチル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノラ
イドA 11,12-サイクリックカーボネート447mg（0.68mmo
l）を用い、実施例１と同様に反応を行い、白色粉末化
合物280mgを得た。この化合物230mgを実施例４の（２）
と同様の方法で脱アセチル化し、標題化合物194mgを得
た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₄₇H₇₁NO₁₇, 944(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.01(3H,s,COC
H₃), 2.07(3H,s,COCH₃),2.28(6H,s,3'-N(CH₃)₂), 2.94
(3H,s,6-OCH₃), 7.30〜7.45(5H,m,Ar-H)。

【００２８】実施例１０ 5-O-デソサミニル-3-O-[α-L
-(2,3,4-トリ-O-ベンジル)アラビノピラノシル]-6-O-メ
チルエリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネー
トの製造 1-フェニルスルフィニル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-L-ア
ラビノピラノース792mg（1.5mmol）及び5-O-(2'-O-アセ
チル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,1
2-サイクリックカーボネート447mg（0.68mmol）を用
い、実施例１と同様に反応を行い、白色粉末化合物270m
gを得た。この化合物300mgを実施例４の（２）と同様の
方法で脱アセチル化し、標題化合物250mgを得た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₅₇H₇₉NO₁₅, 1040(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.17(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.95(3H,s,6-OCH₃), 7.25〜7.46(15H,m,Ar-H)。

【００２９】実施例１１ 5-O-デソサミニル-3-O-[α-D
-(2,3,4-トリ-O-メチル)キシロピラノシル]-6-O-メチル
エリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネートの
製造 1-フェニルスルフィニル-2,3,4-トリ-O-メチル-D-キシ
ロピラノース645mg（2.5mmol）及び5-O-(2'-O-アセチ
ル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-
サイクリックカーボネート657mg（1.0mmol）を用い、実
施例１と同様に反応を行い、白色粉末化合物531mgを得
た。この化合物170mgを実施例４の（２）と同様の方法
で脱アセチル化し、標題化合物50mgを得た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₃₉H₆₇NO₁₅, 812(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl₃) δ(ppm)：2.28(6H,s,3'-N
(CH₃)₂), 2.94(3H,s,6-OCH₃), 3.46(3H,s,OCH₃), 3.54
(3H,s,OCH₃), 3.61(3H,s,OCH₃)。

【００３０】実施例１２ 5-O-デソサミニル-3-O-[β-L
-(2,3,4-トリ-O-メチル)キシロピラノシル]-6-O-メチル
エリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネートの
製造 1-フェニルスルフィニル-2,3,4-トリ-O-メチル-L-キシ
ロピラノース645mg（2.5mmol）及び5-O-(2'-O-アセチ
ル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-
サイクリックカーボネート657mg（1.0mmol）を用い、実
施例１と同様に反応を行い、白色粉末化合物486mgを得
た。この化合物478mgを実施例４の（２）と同様の方法
で脱アセチル化し、標題化合物358mgを得た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₃₉H₆₇NO₁₅, 812(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.29(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 2.95(3H,s,6-OCH₃), 3.47(3H,s,OCH₃), 3.59(3
H,s,OCH₃), 3.60(3H,s,OCH₃)。

【００３１】実施例１３ 5-O-デソサミニル-3-O-[α-L
-(2,3,4-トリ-O-メチル)ラムノピラノシル]-6-O-メチル
エリスロノライドA 11,12-サイクリックカーボネートの
製造 1-フェニルスルフィニル-2,3,4-トリ-O-メチル-L-ラム
ノピラノース471mg（1.5mmol）及び5-O-(2'-O-アセチ
ル)デソサミニル-6-O-メチルエリスロノライドA 11,12-
サイクリックカーボネート394mg（0.6mmol）を用い、実
施例１と同様に反応を行い、278mgの白色粉末化合物を
得た。得られた白色粉末化合物270mgを実施例４の
（２）と同様の方法で脱アセチル化し、標題化合物146m
gを得た。ＳＩＭＳ(3-NBA+NaCl)：C₄₀H₆₉NO₁₅, 826(M+Na)⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.30(6H,s,3'-N(C
H₃)₂), 3.00(3H,s,6-OCH₃), 3.48(3H,s,OCH₃), 3.50(3
H,s,OCH₃), 3.52(3H,s,OCH₃)。

【００３２】試験例（試験管内抗菌活性）感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の
化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学
療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。本発明の化合
物は強い抗菌活性を示した。

【００３３】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者森本繁夫東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小堀武夫神奈川県厚木市毛利台３丁目27番４号 (72)発明者杉本貴久男神奈川県津久井郡藤野町佐野川1780 (72)発明者合田賢一神奈川県相模原市西大沼４丁目４番１号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹は酸素原子又は式Ｒ⁷-Ｏ-Ｎ（式中、Ｒ⁷は
水素原子又はアセチル基を示す。）を示し、Ｒ²は水素
原子又はアセチル基を示し、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水酸
基を示すか、又は一体となってカーボネート基を示し、
Ｒ⁵は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁶は3-デオキシ-3
-N-ピバロイルアミノ-2,4,6-トリ-O-ピバロイルグルコ
ピラノシル基、3-デオキシ-3-N-ピバロイルアミノグル
コピラノシル基、2-デオキシ-3,4,6-トリ-O-メチルグル
コピラノシル基、2,3,4-トリ-O-メチルラムノピラノシ
ル基、2,3,4-トリ-O-メチルキシロピラノシル基、2,3,4
-トリ-O-メチルアラビノピラノシル基、5-フェニルチオ
テトラヒドロピラニル基又は5-フェニルテトラヒドロピ
ラニル基を示す。］で表される３−置換エリスロマイシ
ンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩。