JPH1095736A - 血圧降下剤及びその製造方法 - Google Patents
血圧降下剤及びその製造方法Info
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Abstract
効な天然物由来の医薬品、特定保健用食品、健康食品等
に使用することができる血圧降下剤及びその製造方法を
提供する。 【解決手段】ジペプチドTyr−Pro及びその塩を有
効成分として含有し有効投与量0.05〜10mg/k
g体重・日の血圧降下剤、及びアミノ酸配列Tyr−P
roを含むペプチド及び/又は蛋白質を含む培地を用い
ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helv
eticus)等のラクトバチルス属乳酸菌を培養し、ジペプ
チドTyr−Proを含む培養液を得、必要に応じ培養
液をさらに遠心分離し、上清液を逆相系樹脂により精製
処理する前記血圧降下剤の製造方法。
Description
医薬品、特定用保健用食品、健康食品等に利用でき、か
つ、微量の投与量でも効果を発揮するジペプチドを有効
成分として含有する血圧降下剤及びその製造方法に関す
る。
ンギオテンシン変換酵素(Angiotensin Converting Enz
yme,以下ACEという)は、主に肺や血管内皮細胞に
存在し、レニンにより分解されたアンギオテンシンIに
作用して、血管壁平滑筋収縮作用を有する活性ペプチド
であるアンギオテンシンIIを産生することにより、強い
血圧上昇作用を示すことが知られている。更に、ACE
は降圧作用を有するブラジキニンを分解し、不活性化す
る作用を有する。このようにACEは血圧を上昇させる
作用を有するので、この酵素活性を阻害することにより
血圧上昇を抑制することが出来ると考えられている。
既に種々の天然物及び合成物において見いだされ、それ
らの物質のいくつかは降圧剤として実用化されている。
例えば化学合成物としては、カプトプリル(D−2−メ
チル−3−メルカトプロパノイル−L−プロリン)が有
名である。しかし、このような化学合成物は、常に安全
性の問題を考慮しなければならないという問題点があ
る。
蛋白質あるいは魚肉蛋白質に、様々なACE阻害ペプチ
ドが含まれていることが報告されている。これら天然物
由来のACE阻害物質は低毒性で安全性の高い降圧剤と
して実用化が検討されている。しかし、これらの天然物
由来ペプチド群に含まれる血圧降下ペプチドは微量であ
り、現実的な経口での摂食量では大きい効果が期待出来
ないものや、ACE阻害活性は強いが血圧降下作用はあ
まり強くないものが多い。
性を有する2種のトリペプチド、即ちVal−Pro−
ProとIle−Pro−Proとが報告されている
(J. Dairy Sci. 78:777−783)。更に、これ
らのトリペプチドの強い血圧降下作用が自然発症高血圧
ラット(SHR)にて確認された報告がある(J. Dairy
Sci. 78:1253−1257)。しかしながら、乳
酸菌発酵乳中に産生されるトリペプチドは、乳酸発酵の
進行と共に乳酸菌が産生する蛋白質分解酵素により生じ
るために、発酵条件によりトリペプチド量は変動しやす
く、一定の含有量で得ることが困難である。
造されたヨーグルトが血圧降下作用を有することが報告
されている(特開平7−123977号公報)。しか
し、その血圧降下作用の原因物質に関しては、明らかで
はない。
で、工業的に安定した生産が可能であり、且つ微量の投
与量において有効な安全性の高い天然物由来の血圧降下
ペプチドが望まれている。
性が高く、経口投与(摂取)で有効な天然物由来の医薬
品、特定保健用食品、健康食品等に使用することができ
る血圧降下剤及びその製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記血圧降下剤を精製することに
より、微量の経口投与(摂取)でも有効な天然物由来の
血圧降下剤とその製造法を提供することにある。
チドTyr−Pro及びその塩を有効成分として含有
し、その有効投与量が0.05〜10mg/kg体重・
日であることを特徴とする血圧降下剤が提供される。
r−Proを含むペプチド及び/又は蛋白質を含む培地
を用いて、ラクトバチルス属(Lactobacillus sp.)乳
酸菌を培養し、ジペプチドTyr−Proを含む培養液
を得ることを特徴とする前記血圧降下剤の製造方法が提
供される。
yr−Proを含む培養液をさらに遠心分離し、上清液
を逆相系樹脂により精製処理することを特徴とする前記
血圧降下剤の製造方法が提供される。
属(Lactobacillus sp.)乳酸菌が、ラクトバチルス・
ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)であるこ
とを特徴とする前記血圧降下剤の製造方法が提供され
る。
として、ジペプチドTyr−Pro及びその塩を含有す
る。前記塩としては、薬理学上許容されるジペプチドT
yr−Proと酸等との塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸塩及びクエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を挙げること
ができる。
を有効成分として含む本発明の血圧降下剤は、アミノ酸
配列Tyr−Proを含むペプチド及び/又は蛋白質を
含む食品素材を蛋白質分解酵素により処理する方法、公
知の有機化学的合成法等の方法によっても製造すること
ができるが、好ましくはアミノ酸配列Tyr−Proを
含むペプチド及び/又は蛋白質を含む培地を用いて、乳
酸菌好ましくはラクトバチルス属(Lactobacillus s
p.)乳酸菌を培養し、前記ジペプチドTyr−Proを
含む培養液を得ることにより得ることができる。即ち、
前記培地を乳酸菌好ましくはラクトバチルス属乳酸菌で
発酵処理することにより前記ジペプチドTyr−Pro
を得ることができる。
えばラクトバチルス・ヘルベチカス(Lactobacillus hc
lveticus)、ラクトバチルス・デルブルキィ・サブスピ
ーシーズ・ブルガリカス(Lactobacillus delbruekii s
ubsp. bulgaricus)、ラクトバチルス・アシドフィラス
(Lactobacillus acidophilus)等を挙げることができ
るが、特にラクトバチルス・ヘルベチカスが好ましい。
Proを含むペプチド及び/又は蛋白質を含む限り特に
限定されないが、例えば、獣乳の全乳、脱脂乳、カゼイ
ン等の獣乳蛋白質、とうもろこし、コーン蛋白質、小
麦、小麦蛋白質、大豆、脱脂大豆、大豆蛋白質等の植物
蛋白質等の各種食品素材等に由来する培地、又はブリッ
グス・リバー・ブロス(Briggs Liver Broth)、MRS
ブロス等の市販の乳酸菌用培地等を挙げることができ
る。更に、アミノ酸配列Tyr−Proを含む獣乳蛋白
質及び/又は植物蛋白質等を含有する天然物由来の食品
原料を水溶液状として、更に、必要に応じてその他の乳
酸菌用培地、酵母エキス、ビタミン類、ミネラル類等を
添加した培地等を用いることもできる。
し所定の培養温度まで冷却後に、予め前培養しておいた
乳酸菌スターターを添加することにより行なうことがで
きる。前記乳酸菌スターターの接種量は、培地に対して
乳酸菌数で105個/ml〜107個/mlとするのが好
ましい。また培養温度は通常20〜50℃、好ましくは
30〜45℃、培養時間は通常3〜48時間、好ましく
は6〜24時間の範囲で行なうことができる。特に乳酸
菌の培養を効果的に行なうためには、培地のpHを好ま
しくは3.5〜7、さらに好ましくは4〜5の範囲で行
うのが望ましい。さらに、pH4〜7に維持するように
pHスタット培養を行なうのが望ましい。培養の終了点
は、特に限定されないが、例えば乳酸菌数が108個/
ml以上になった時点で反応を終了することができる。
r−Proを含む培養液をさらに遠心分離し、上清液を
逆相系樹脂により精製処理することにより、有効成分で
あるジペプチドTyr−Proの含有量を高めた血圧降
下剤を得ることもできる。
数5,000から20,00回転/分において、1〜1
0分間行なうことができる。また連続遠心分離機を用い
ることにより行なうこともできる。
樹脂等を用いて吸着及び溶出する方法及び/又は逆相ク
ロマトグラフィー等により行なうことができ、これによ
りジペプチドTyr−Proの精製度を高めることがで
きる。前記逆相系樹脂を用いて吸着及び溶出する方法と
しては、具体的には、例えば逆相系樹脂として「Prepar
ative C18」(商品名、ウオーターズ社製)等の樹
脂を用いて、カラム法又はバッチ法により処理し、次い
で前記吸着画分を、例えば水、メタノール、エタノー
ル、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニト
リル等の極性溶媒、特に好ましくは20容量%アセトニ
トリル−水混合溶液等により溶出した後、アセトニトリ
ル及び水を留去することによりジペプチドTyr−Pr
oを濃縮する方法が挙げられる。
は、特に限定されないが、公知の逆相高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)等により行なうことができる。
前記HPLCは、好ましくは前記逆相系樹脂を用いて吸
着及び溶出する方法で例示したものと同様の溶媒を用い
て、直線濃度勾配法により精製度の高いジペプチドTy
r−Proを得ることができる。さらに前記逆相クロマ
トグラフィーによる処理を複数回繰り返し、ジペプチド
Tyr−Proの精製度をさらに上げることもできる。
剤は、通常ペプチド混合物を含むものとして得られ、ジ
ペプチドTyr−Pro以外の他のペプチド成分を含有
してもよい。飲食品等に使用する場合には、前記ジペプ
チドTyr−Proを含む培養液及び/又はそれを精製
処理したものをそのまま用いることが出来る。また、凍
結乾燥、噴霧乾燥、ドラムドライヤー乾燥等により粉末
化した形で使用することも出来る。
の年齢、症状により異なるが、ジペプチドTyr−Pr
o及びその塩として0.05〜10mg/体重kg・日
である。好ましくは0.3〜3.0mg/体重kg・日
を投与するのが望ましい。0.05mg/体重kg・日
以下の投与量では十分な効果が期待できず、また10m
g/体重kg・日以上の投与量では効果の増強が認めら
れないため不経済である。
値を示すWKYラット(18週齢、体重約320g、n
−5)に10mg/体重kg・日、1ヶ月間連続経口投
与したが、ラットの行動、外観、血圧値、解剖所見に異
常は認められなかった。ラクトバチルス属乳酸菌による
発酵食品は、長年にわたり人類に食用されているもので
あり、本発明の血圧降下剤に含まれるTyr−Proの
安全性は問題ないと思われる。
r−Proを有効成分として含有するので、これまでに
報告されている食品素材由来の血圧降下ペプチドに比べ
て、極めて低い投与量で血圧を降下させることができ、
安全性も高く、医薬品、特定保健用食品、健康食品等に
用いることが可能である。また、本発明の製造方法は、
ペプチド及び/又は蛋白質を含む培地を用いてラクトバ
チルス属乳酸菌を培養する製造方法であるので、天然物
由来のペプチド、蛋白質等を原料として、安全性の高い
ジペプチドTyr−Proを有効成分として含有する血
圧降下剤を容易にしかも安価に製造することができる。
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
ヘルベティカスCPN4(工業技術院寄託番号:FER
M BP−4835)を用いた発酵乳300gを9重量
%の脱脂粉乳水溶液10kgに接種し、37℃、8時間
培養した。カード状組織形成し、pH4.2に達した時
点で発酵を終了した後に冷却した。得られた発酵乳溶液
中には、ジペプチドTyr−Proが1.0mg/10
0g含有されていた。
後に10,000回転/分、10分間遠心分離を行ない
培養上清(ホエー)8.4kgを回収した。培養上清中
には、ジペプチドTyr−Proが1.1mg/100
g含有されていた。
ep−pakカートリッジ(ウオーターズ社製)10個
を用いて吸着させ、0.1重量%TFA(トリフルオロ
酢酸)含有アセトニトリル(B液)を0.1重量%TF
A水溶液(A液)で希釈した溶出液で表1に示す各種の
条件にて溶出し、吸着せずに流出したもの及び各条件で
溶出したものをそれぞれ画分〜とし、それぞれ凍結
乾燥した後40mlの生理食塩水にて溶解し、試料〜
とした。
を、それぞれ自然発症高血圧ラット(SHR:日本チ
ャールズリバー社、1群5匹、20−22週齢雄)に胃
ゾンデにて1ml/匹投与し、6時間後の最高血圧値の
変化値をコントロール(生理食塩水投与)群と比較し
た。血圧測定は、非観血式血圧測定装置(商品名「PE
300」、ナルコバイオシステムズ社製)を用い、tail
cuff法にて求めた。その結果、表1に示す通り試料
について有意な降圧作用が確認され、画分が活性画分
であることが見いだされた。
液体クロマトグラフィー(HPLC)により溶出し、表
2に示す溶出時間に従って更に4つの画分に分画し、画
分−1〜−4とした。尚、1回の溶出における試料
の供給量は1mlとし、15回の溶出を繰り返し、合
計15mlの試料を分画した。
の生理食塩水に溶解し、試料−1〜−4とし、前記
条件と同様にSHRへ胃ゾンデにて1ml/匹経口投与
し、6時間後の最高血圧値の変化値をコントロール群
(生理食塩水投与)と比較して血圧降下作用を調べた。
その結果、表2に示す通り試料−2において強い血圧
降下作用が確認され、画分−2が活性画分であること
が見いだされた。
従った他は前記と同様のHPLCにより、1mlずつ1
0回繰り返し溶出し、表3に示す溶出時間に溶出した5
つの主要ペプチドピークを分取し、それぞれ画分−2
−1〜−2−5とした。
20%(A液80%)まで直線濃度勾配溶出(0〜60
分) 流速:1ml/分 得られた画分−2−1〜−2−5をそれぞれ凍結乾
燥した後生理食塩水10mlに溶解し試料−2−1〜
−2−5とし、前記条件と同様にそれぞれSHRへ胃
ゾンデにて1ml/匹経口投与し、6時間後の最高血圧
値の変化値をコントロール群(生理食塩水投与)と比較
して血圧降下作用を調べた。その結果、表3に示す通り
試料−2−2において強い血圧降下作用が確認され
た。
溶出した際と同様のHPLCにより再び精製した後、島
津製作所社製「全自動蛋白質一次構造分析装置PPSQ
−10システム」によりペプチドのN末端からのアミノ
酸配列を分析した結果、Tyr−Proのアミノ酸配列
を有することが確認された。また、精製ペプチドを6N
塩酸にて105℃、24時間加水分解し、高速アミノ酸
分析装置(商品名:アミノ酸分析システム、日本分光工
業株式会社製)にてアミノ酸分析を行った結果、Tyr
及びProが等モル含まれることが確認された。従っ
て、得られたペプチドはTyr−Proのアミノ酸配列
を有するジペプチドであると結論した。
(工業技術院寄託番号:FERMBP−4835)発酵
乳3kgを9重量%の脱脂粉乳水溶液100kgに接種
し、37℃、20時間培養した。得られた発酵乳溶液を
10,000回転/分にてシャープレス型遠心分離機を
用いて処理し、培養上清(ホエー)78kgを回収し
た。次いで、培養上清をPreparative C18充填カラ
ム(容量3リットル、ウオーターズ社製)に通し、5%
アセトニトリルを含む水溶液10kgにて洗浄後、10
%アセトニトリルを含む水溶液5kgにて溶出した。溶
出された画分は、凍結乾燥物1186mgを得た。この
凍結乾燥物中には、ジペプチドTyr−Proが652
mg含まれていた。ジペプチドTyr−Proの純度は
55%であった。
圧降下作用を確認した。血圧降下作用の測定はSHRを
用いて実施例1の方法に準じて行った。SHRに発酵乳
溶液及び未発酵乳溶液を4ml/匹(12ml/体重k
g)経口投与し、6時間後の最高血圧値を測定した。そ
の結果血圧降下作用が確認された。結果を表4に示す。
yr−Proを、島津製作所製ペプチド自動合成装置
「PPSM 8型」を用いて固相合成した。得られたペ
プチドTyr−ProのHPLCでの溶出位置は実施例
1において精製されたペプチドと同様であった。
方法で確認した。合成ペプチドTyr−Proの0.0
5、0.1、0.3、1.0、3.0、又は10mg/
体重kgを、実施例1と同様にSHRに経口投与し、投
与6時間後の最高血圧値を測定し、コントロール群(生
理食塩水投与群)の結果と比較した。結果を表5に示
す。表5より0.05〜3.0mg/kg体重の範囲で
用量依存的効果が確認された。
Claims (4)
- 【請求項1】 ジペプチドTyr−Pro及びその塩を
有効成分として含有し、その有効投与量が0.05〜1
0mg/kg体重・日であることを特徴とする血圧降下
剤。 - 【請求項2】 アミノ酸配列Tyr−Proを含むペプ
チド及び/又は蛋白質を含む培地を用いて、ラクトバチ
ルス属(Lactobacillus sp.)乳酸菌を培養し、ジペプ
チドTyr−Proを含む培養液を得ることを特徴とす
る請求項1記載の血圧降下剤の製造方法。 - 【請求項3】 前記ジペプチドTyr−Proを含む培
養液をさらに遠心分離し、上清液を逆相系樹脂により精
製処理することを特徴とする請求項2記載の血圧降下剤
の製造方法。 - 【請求項4】 前記ラクトバチルス属(Lactobacillus
sp.)乳酸菌が、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lac
tobacillus helveticus)であることを特徴とする請求
項2記載の血圧降下剤の製造方法。
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