JPH1087654A - ピリジニウム誘導体の結晶およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＰＡＦ拮抗作用に基づく敗血症ショック、消化
器系疾患、エンドトキシン誘発膵炎、重症急性膵炎など
の疾患の予防・治療に有用なピリジニウム誘導体または
その溶媒和物の結晶の提供。 【解決手段】ピリジニウム誘導体を溶媒和物にすると結
晶となる。また、ピリジニウム誘導体のエタノールソル
ベート（エタノール溶媒和物）から脱エタノール処理を
行ことにより、ピリジニウム誘導体の結晶が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＰＡＦ（血小板活
性化因子）拮抗作用に基づく敗血ショック、エンドトキ
シン誘発膵炎に対して優れた抑制効果を示し、ＰＡＦ
（血小板活性化因子）に起因する消化器系疾患、ＰＡＦ
に起因する循環障害疾患（例えば、重症感染症、術後エ
ンドトキシンショックなど）、高エンドセリン症（例え
ば、高血圧症、気道狭窄、虚血性脳、心疾患、腎障害、
諸臓器の循環不全、喘息など）、重症急性膵炎、敗血
症、エンドトキシン由来以外の敗血症など各種疾患およ
びそれらの合併症の予防・治療剤として有用なピリジニ
ウム誘導体の結晶およびその製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−２７５８７６号公報(ＥＰ−
Ａ−３８２,３８０号公報に対応)には、３−ブロモ−５
−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テト
ラハイドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチ
ル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]ピリジンを１−
ヨードプロパンでＮ−プロピル化し、陰イオン交換樹脂
で処理後、カラムクロマトグラフィーにて分画したもの
を乾燥させて無晶形のピリジニウム誘導体である３−ブ
ロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,
４−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボニルオキ
シ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−１−
プロピルピリジニウム ナイトレートを製造する方法が
記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前述の特開平２−２７
５８７６号公報(ＥＰ−Ａ−３８２,３８０に対応)記載
の、目的とするピリジニウム誘導体である３−ブロモ−
５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テ
トラハイドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エ
チル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−１−プロピ
ルピリジニウムナイトレートを得る最終工程でのカラム
クロマトグラフィーによる分画は、操作上繁雑であり、
工業的大量規模での処理は非現実的である。また、目的
とする該ピリジニウム誘導体（ナイトレート）は、水に
対する溶解度が低いため（８１mg／ml、２５℃）、公知
の凍結乾燥操作を行う場合、基質に対して１２倍以上も
の大量の水を必要とし、大量操作が極めて繁雑となる問
題がある。さらに、最終生産物として得られる無晶形の
該ピリジニウム誘導体は、強い吸湿性を有しているた
め、窒素気流下で取り扱っても速やかに吸湿し溶解する
など、取り扱いが極めて困難である。一方、吸湿の問題
を回避しようとすると、水を減らした高濃度下での凍結
乾燥が必要となるが、前述のとおり該ピリジニウム誘導
体は水に対する溶解度が低いために油分分離状態、即
ち、不均一系で凍結乾燥処理を行うことになるため、得
られる該ピリジニウム誘導体が不均一な粉末になるとい
う深刻な問題がある。従って、安定性に優れた該ピリジ
ニウム誘導体の工業的大量規模での優れた製造法の開発
が切望されている。もし、該ピリジニウム誘導体を結晶
化できれば、性質的に優れたものが得られるであろうこ
とが推測される。しかしながら、ある化合物が結晶にな
るか否かは、その化学構造自体から簡単に予測できるも
のではなく、また結晶化を試みたとしても、一番最初に
その化合物の結晶形を得ることは極めて大変な事である
ことは有機化学者に一般に良く知られている事実であ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の各
種疾患の予防・治療薬として有用なピリジニウム誘導体
の工業的規模での製造法について、上記問題点の改善を
目指して鋭意研究を重ねたところ、ピリジニウム誘導体
をエタノール溶媒和物とすることにより、結晶体として
得ることに初めて成功した。また、該ピリジニウム誘導
体のエタノール溶媒和物の結晶を脱溶媒処理に付すこと
により、ピリジニウム誘導体の結晶を単離することにも
成功した。本願発明の方法により得られる該ピリジニウ
ム誘導体の結晶は、全く予想外にも、凍結乾燥等の処理
により得ていた従来の無晶形の該ピリジニウム誘導体よ
り吸湿性が極めて低く、従って取り扱いが極めて容易と
なり、しかも安定性にも優れており、また均一性に優れ
ている。その上、結晶化することにより、該ピリジニウ
ム誘導体が高純度、高収率で得ることができる。本願発
明者らは、これらの知見に基づき、さらに鋭意研究を行
った結果、本発明を完成させるに至った。

【０００５】即ち、本発明は、 （１）．一般式

【化６】 〔式中、Ｒ^1bはアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ^2b
は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプトまたは
シアノを、Ｒ^3bは(1)水素、(2)アルキル基、(3)アルキ
ル，アルコキシ，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシもしく
はニトロで置換されていてもよいアリール基または(4)
アラルキル基を、ｍ^bは０〜３の整数を、Ｒ^4bおよびＲ
^5bは、同一または異なって、水素、アルキル基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ^4bおよびＲ^5bは隣接する窒素原子
と共に含窒素複素環基またはそれを含む縮合環基を形成
してもよく、

【化７】 示す。〕で表わされる化合物またはその溶媒和物の結
晶、

【０００６】（２）．Ｒ^1bはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^2b
はハロゲンを、Ｒ^3bはハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ_6-14アリール基を、ｍ^bは０〜２の整数を、Ｒ^4bおよ
びＲ^5bは隣接する窒素原子と共に形成するピペリジノ
基，ピペラジニル基、モルホリノ基，チオモルホリノ
基，キノリル基，イソキノリル基，インドリル基または
イソインドリル基をそれぞれ示す上記（１）項記載の結
晶、 （３）．一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式

【化８】 〔式中、

【化９】 示す〕で表わされる化合物である上記（１）項記載の結
晶、

【０００７】（４）．

【化１０】 無機酸の陰イオンまたは水酸イオンである上記（３）項
記載の結晶、 （５）．無機酸の陰イオンが硝酸イオン、硫酸イオンま
たはハロゲンイオンである上記（４）項記載の結晶、 （６）．溶媒がアルコール類、ケトン類またはエーテル
類である上記（１）項記載の結晶、 （７）．アルコール類がメタノール、エタノールまたは
イソプロパノールである上記（６）項記載の結晶、 （８）．ケトン類がアセトンである上記（６）項記載の
結晶、 （９）．エーテル類がジオキサンである上記（６）項記
載の溶媒和物の結晶、 （１０）．一般式（Ｉ）で表わされる化合物と有機溶媒
とで溶媒和物を形成させることを特徴とする一般式
（Ｉ）で表わされる化合物の溶媒和物の結晶の製造法、
および （１１）．一般式（Ｉ）で表わされる化合物とエタノー
ルとの溶媒和物を脱溶媒処理に付すことを特徴とする一
般式（Ｉ）で表わされる化合物の結晶の製造法である。

【０００８】本発明においては、一般式（Ｉ'）

【化１１】

【化１２】 （式中、Ｒ⁶は水素、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を示し、ｍは０ないし３の整数を示す）で表わされ
る基を示し、Ｕは式

【化１３】 （式中、 Ｒ⁴は水素、低級アルキル基、アリール基又は
アラルキル基を示す）で表わされる基を示し、 Ｙ及びＺ
はそれぞれ式

【化１４】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル基、アシル基又はアリ
ール基を示す）で表わされる基から選ばれた１ないし６
個からなる二価の鎖状基を示し、その少なくとも

【化１５】

【化１６】 で表される化合物〔以下、化合物（I'）と略記すること
もある。〕またはその溶媒和物の結晶も含まれる。

【０００９】本発明の好ましいものとしては、一般式
（Ｉ）

【化１７】 〔式中、Ｒ^1bはアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ^2b
は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプトまたは
シアノを、Ｒ^3bは(1)水素、(2)アルキル基、(3)アルキ
ル，アルコキシ，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシもしく
はニトロで置換されていてもよいアリール基または(4)
アラルキル基を、ｍ^bは０〜３の整数を、Ｒ^4bおよびＲ
^5bは、同一または異なって、水素、アルキル基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ^4bおよびＲ^5bは隣接する窒素原子
と共に含窒素複素環基またはそれを含む縮合環基を形成
してもよく、

【化１８】 示す。〕で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｉ）と略
記することもある〕またはその溶媒和物の結晶が挙げら
れる。

【００１０】さらに、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
において、Ｒ^1bはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^2bはハロゲン
を、Ｒ^3bはハロゲンで置換されていてもよいＣ_6-14アリ
ール基を、ｍは０〜２の整数を、Ｒ^4bおよびＲ^5bは、同
一または異なって、隣接する窒素原子と共に形成するピ
ペリジノ基，ピペラジニル基、モルホリノ基，チオモル
ホリノ基，キノリル基，イソキノリル基，インドリル基
またはイソインドリル基をそれぞれ示す化合物またはそ
の溶媒和物の結晶が好ましい。

【００１１】より好ましくは、一般式（Ｉ''）

【化１９】 〔式中、Ｒ^1aは低級アルキル基を、Ｒ^4aはハロゲンで置
換されていてもよいフェニル基を、Ｒ^11aはアルキル基
を、Ｒ^9aは水素を示すかもしくはＲ^11aと結合して、

【化２０】 がピペリジノ、モルホリノ又は１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル基を、Ｒ¹²はハロゲンを、ｍは
０又は１を、

【化２１】 で表わされる化合物（以下、化合物（I''）と略記する
こともある）またはその溶媒和物の結晶がより好まし
い。

【００１２】特に好ましいものとして、式

【化２２】 〔式中、

【化２３】 陰イオンを示す〕で表わされる化合物またはその溶媒和
物の結晶が挙げられる。

【００１３】上記一般式（Ｉ'）中、基

【化２４】 は置換されていてもよいピリジニウム環を示す。ピリジ
ニウム環の１位には基Ｒ¹が結合し、２ないし６位のい
ずれかに側鎖

【化２５】 が結合する。ピリジニウム環はその１位及び側鎖の結合
位置以外に、例えばハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基等の置換基を１ないし４個（好ましくは１ないし２
個）有していてもよく、また芳香環が結合していてもよ
い。側鎖は好ましくはピリジニウム環の２ないし４位に
結合し、さらに好ましくは３位に結合する。置換基は好
ましくはピリジニウム環の３ないし５位のうちの１又は
２箇所に結合し、さらに好ましくは５位に結合する。Ｒ
¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰又はピリジニウム環への置換基
としての低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし６のアルキル基等
が挙げられる。該低級アルキル基は不飽和結合を有して
いてもよく、該不飽和低級アルキル基としては、例えば
ビニル、アリル（allyl）、２−ブテニル、３−ブテニ
ル等の炭素数２ないし６の低級アルケニル基等が挙げら
れる。

【００１４】Ｒ⁶又はピリジニウム環の置換基としての
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ等の直鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし６のアル
コキシ基等が挙げられる。 Ｒ⁶としての低級アルコキシ基は置換基を有していても
よく、該置換基は結合して５ないし７員ヘテロ環（例、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル等）を形成していてもよく、該ヘテロ環は例えば低
級アルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基等
で置換されていてもよい。Ｒ⁶で示される低級アルコキ
シ基の置換基が形成するヘテロ環の置換基としての低級
アルキル基としては、上記したＲ⁶で示される低級アル
キル基と同様のものが用いられる。Ｒ⁶で示される低級
アルコキシ基の置換基が形成するヘテロ環の置換基とし
てのアシル基としては、例えばアセチル、プロパノイ
ル、ブチリル、ピバロイル等の炭素数２ないし６のアル
カノイル基及びベンゾイル基等が挙げられる。Ｒ⁶で示
される低級アルコキシ基の置換基が形成するヘテロ環の
置換基としてのアリール基としては、下記のＲ⁴で示さ
れるアリール基と同様のものが用いられる。Ｒ⁶で示さ
れる低級アルコキシ基の置換基が形成するヘテロ環の置
換基としてのアラルキル基としては、下記のＲ⁴で示さ
れるアラルキル基と同様のものが用いられる。ピリジニ
ウム環の置換基としてのハロゲンとしては、例えばフル
オロ、ブロモ、クロロ、ヨードが挙げられる。ピリジニ
ウム環の置換基としての低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のア
ルコキシ部の炭素数が１ないし６であるアルコキシカル
ボニル基等が挙げられる。ピリジニウム環の置換基とし
ての低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバ
モイル、ブチルカルバモイル等のアルキル部の炭素数が
１ないし６であるＮ−アルキルカルバモイル基及び例え
ばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブ
チルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル等の各ア
ルキル部の炭素数が１ないし６であるＮ,Ｎ−ジアルキ
ルカルバモイル基等が挙げられる。

【００１５】Ｒ⁴、Ｒ⁷又はＲ¹⁰としてのアリール基とし
ては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
フェナントリル、アントリル（anthryl）等の芳香族単
環式、二環式もしくは三環式炭化水素基、例えばチエニ
ル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル等の芳香
族単環式もしくは二環式ヘテロ環等が挙げられる。該ア
リール基は、例えばハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、低級アルキルカルバモイル基等の置換基を
１ないし４個（好ましくは１又は２個）有していてもよ
い。ハロゲンとしてはフルオロ、ブロモ、クロロ、ヨー
ドが挙げられる。低級アルキル基としては炭素数１ない
し６のアルキル基等があげられ、また該低級アルキル基
は不飽和結合を有していてもよい。不飽和結合を有する
低級アルキル基としては炭素数２ないし６の低級アルケ
ニル基等が挙げられる。炭素数１ないし６のアルキル基
及び炭素数２ないし６の低級アルケニル基としては具体
的には上記ピリジニウム環の置換基としての低級アルキ
ル基と同様な基が例示される。低級アルコキシ基として
は炭素数１ないし６のアルコキシ基等があげられ、低級
アルコキシカルボニル基としてはアルコキシ部の炭素数
が１ないし６であるアルコキシカルボニル基等があげら
れ、低級アルキルカルバモイル基としてはアルキル部の
炭素数が１ないし６であるＮ−アルキルカルバモイル基
及び各アルキル部の炭素数が１ないし６であるＮ,Ｎ−
ジアルキルカルバモイル基等が挙げられる。これらの基
としては具体的には上記のピリジニウム環の置換基とし
ての低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及
び低級アルキルカルバモイル基と同様な基が例示され
る。オキソ基を有するアリール基としては例えばベンゾ
キノニル、ナフトキノニル、アンスラキノニル等が挙げ
られる。

【００１６】Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁷又はＲ¹⁰としてのアラルキ
ル基としては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル等のアルキル部の炭
素数が１ないし６であるフェニル−低級アルキル基、
（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチ
ル、２−（２−ナフチル）エチル等のアルキル部の炭素
数が１ないし６であるナフチル−低級アルキル基等が挙
げられる。フェニル−低級アルキル基のフェニル部及び
ナフチル−低級アルキル基のナフチル部は、例えばハロ
ゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキ
ルカルバモイル基等の置換基を１ないし４個（好ましく
は１又は２個）有していてもよい。これらの置換基とし
ては上記したＲ⁴、Ｒ⁷又はＲ¹⁰で示されるアリール基の
置換基と同様な基が挙げられる。Ｒ⁵としてのフェニレ
ン基としては、例えば o−フェニレン（１,２−フェニ
レン）、m−フェニレン（１,３−フェニレン）及び p−
フェニレン（１,４−フェニレン）等が挙げられる。Ｒ⁵
としてのアルキレン基としては、例えばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン等の炭素数１ないし６のアルキレン
基等があげられ、該アルキレン基は炭素数１ないし５の
低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル等）等の置換基を有していてもよい。

【００１７】Ｒ¹¹としてのアルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エ
イコサニル、ヘネイコサニル、ドコサニル、トリコサニ
ル、テトラコサニル、ペンタコサニル、ヘキサコサニ
ル、ヘプタコサニル、オクタコサニル、ノナコサニル、
トリアコンタニル、ファルネシール、ジヒドロフィチル
等の直鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし３０（好ま
しくは炭素数１ないし１８）のアルキル基、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３
ないし８のシクロアルキル基、例えばノルボルニル、ビ
シクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,３,１〕ノ
ニル、ビシクロ〔３,３,０〕オクチル等の炭素数７ない
し１２のビシクロアルキル基、例えばアダマンチル等の
炭素数７ないし１２のトリシクロアルキル基、例えばパ
ーヒドロペンタレニル、パーヒドロインデニル、パーヒ
ドロアズレニル、パーヒドロシクロペンタシクロオクテ
ニル、パーヒドロナフチル、パーヒドロベンゾシクロヘ
プテニル、パーヒドロベンゾシクロオクテニル、パーヒ
ドロヘプタレニル、パーヒドロシクロヘプタシクロオク
テニル等の５ないし８員環が縮合して形成する二環式炭
化水素基、例えばパーヒドロインダセニル（as，s）、
パーヒドロアセナフチレニル、パーヒドロフェナントリ
ル、パーヒドロアントリル等の５ないし８員環が縮合し
て形成する三環式炭化水素基等が挙げられる。上記のア
ルキル基は不飽和結合を有していてもよく、該不飽和ア
ルキル基としては例えばビニル、アリル、９−オクタデ
セニル等の炭素数２ないし３０のアルケニル基、例えば
シクロペンテニル、シクロヘキセニル等の炭素数５ない
し８のシクロアルケニル基、例えばビシクロ〔２,２,
２〕オクト−２−エニル等の炭素数７ないし１２のビシ
クロアルケニル基、炭素数７ないし１２のトリシクロア
ルケニル基，例えばインダニル（１−インダニル、２−
インダニル等）、インデニル（１Ｈ−インデン−１−イ
ル、１Ｈ−インデン−２−イル、１Ｈ−インデン−３−
イル等）、ジヒドロナフチル（１,２−ジヒドロ−１−
ナフチル、１,２−ジヒドロ−２−ナフチル等）、テト
ラヒドロナフチル（５,６,７,８−テトラヒドロ−１−
ナフチル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル
等）、５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル（５Ｈ−５−ベン
ゾシクロヘプテニル、５Ｈ−８−ベンゾシクロヘプテニ
ル等）、ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル
（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−ベンゾシクロヘプテニ
ル等）、テトラヒドロベンゾシクロオクテニル（５,６,
７,８−テトラヒドロ−９−ベンゾシクロオクテニル
等）のベンゼン環と５ないし８員環が縮合して形成する
二環式炭化水素基、アセナフテニル（１−アセナフテニ
ル等）、テトラヒドロアントリル（１,２,３,４−テト
ラヒドロ−１−アントリル等の２個のベンゼン環と５な
いし８員環が縮合して形成する三環式炭化水素基等が挙
げられる。

【００１８】上記したＲ¹¹で示されるアルキル基におけ
る炭素数１ないし３０のアルキル基及び炭素数２ないし
３０のアルケニル基は、例えば炭素数３ないし８のシク
ロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等）、フェニル基、ナフチル基、キノニル
基、ナフトキノニル基、ハロゲン（例えばクロロ、フル
オロ、ブロモ、ヨード等）、シアノ基、オキソ基、炭素
数１ないし６の低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等）等の置
換基を１ないし４個（好ましくは１又は２個）有してい
てもよい。アルキル基及びアルケニル基への置換基とし
てのフェニル基、ナフチル基、キノニル基、ナフトキノ
ニル基は、例えば炭素数１ないし６の低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、
炭素数１ないし６の低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ
等）、ヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン（例えばク
ロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード等）等の置換基を１な
いし５個有していてもよい。上記したＲ¹¹で示されるア
ルキル基におけるシクロアルキル基、ビシクロアルキル
基、トリシクロアルキル基、二環式炭化水素基、三環式
炭化水素基及び不飽和結合を有するそれらの基は、例え
ば低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、アシルオキシ低級アルキル基、低級
アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ノ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキ
シ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ,
Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒド
ロキシル基、アシルオキシ基、アミノ基、低級アルキル
スルホニルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、アシル基、メルカプト基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基、オキソ基等の置換基を１ないし４個
（好ましくは１又は２個）有していてもよい。２個以上
の置換基を有する場合の置換基の種類は同一であって
も、又は相異っていてもよい。

【００１９】上記したＲ¹¹で示されるアルキル基におけ
るシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロ
アルキル基、二環式炭化水素基、三環式炭化水素基及び
不飽和結合を有するそれらの基の置換基における、低級
アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等の炭素数１ないし６のアルキル基等
が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基としては、例え
ばトリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチ
ル、クロロエチル、フルオロエチル等の１ないし３個の
ハロゲンにより置換された、炭素数１ないし６のアルキ
ル基等が挙げられる。ヒドロキシ低級アルキル基として
は、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、ヒドロキシブチル等の炭素数１ないし
６のヒドロキシアルキル基等が挙げられる。アシルオキ
シ低級アルキル基としては、例えばアセトキシエチル、
ベンゾイルオキシエチル等の炭素数２ないし６の低級ア
ルカノイルオキシ基もしくはベンゾイルオキシ基で置換
された、炭素数１ないし６のアルキル基等が挙げられ
る。低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメ
トキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブ
トキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エ
トキシプロピル、エトキシブチル等の炭素数１ないし６
のアルコキシ基で置換された、炭素数１ないし６のアル
キル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等が挙げ
られる。ハロゲノ低級アルコキシ基としては例えば、ク
ロロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキ
シ、トリフルオロエトキシ、クロロプロポキシ、クロロ
ブトキシ等の１ないし３個のハロゲンで置換された、炭
素数１ないし６のアルコキシ基等が挙げられる。低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメト
キシ、ブトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニ
ルプロポキシ、エトキシカルボニルエトキシ等のアルコ
キシ部の炭素数が１ないし６のアルコキシカルボニル基
で置換された炭素数１ないし６のアルコキシ基等が挙げ
られる。低級アルケニルオキシ基としては、例えばビニ
ルオキシ、アリルオキシ（allyloxy）、ブテニルオキシ
等の炭素数２ないし６のアルケニルオキシ基等が挙げら
れる。アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオ
キシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキ
シ、α−メチルフェネチルオキシ、α−メチルベンジル
オキシ、α−エチルベンジルオキシ、β−エチルフェネ
チルオキシ、β−メチルフェネチルオキシ等の低級アル
キル部が炭素数１ないし６のフェニル−低級アルキルオ
キシ基等が挙げられる。低級アルコキシ低級アルコキシ
基としては、例えばエトキシメトキシ、メトキシエトキ
シ、ブトキシエトキシ、エトキシプロポキシ等の炭素数
１ないし６のアルコキシ基で置換された炭素数１ないし
６のアルコキシ基等が挙げられる。低級アルコキシカル
ボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル等のアルコキシ部が炭素数１ないし６のアルコキシ
カルボニル基等が挙げられる。Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル基としては、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプ
ロピルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等の各アルキル部
が炭素数１ないし６のＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル
基及びジアルキル部が一緒になって５もしくは６員環構
造を形成した基（例、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、ピ
ペリジノカルボニル）等が挙げられる。Ｎ−低級アルキ
ルカルバモイル基としては、例えばＮ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモ
イル、Ｎ−ブチルカルバモイル等のアルキル部が炭素数
１ないし６のＮ−アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。ハロゲンとしては、例えばクロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨードが挙げられる。アシルオキシ基としては、例
えばアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ等の炭素数２ないし６のアルカノ
イルオキシ基及びベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニルアミノ基としては、例えばメタ
ンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等の炭素
数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基等が挙げら
れる。アシルアミノ基としては、例えばアセトアミド、
プロパノイルアミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミ
ノ等の炭素数２ないし６のアルカノイルアミノ基及びベ
ンズアミド基等が挙げられる。低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基としては、例えばメトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニル
アミノ、ブトキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部が
炭素数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基等が
挙げられる。アシル基としては、例えばアセチル、プロ
パノイル、ブチリル、ピバロイル等の炭素数２ないし６
のアルカノイル基及びベンゾイル基等が挙げられる。低
級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、ブチルチオ等の炭素数１ないし６
のアルキルチオ基等が挙げられる。低級アルキルスルフ
ィニル基としては、例えばメチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィ
ニル等の炭素数１ないし６のアルキルスルフィニル基等
が挙げられる。低級アルキルスルホニル基としては、例
えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル等の炭素数１ないし６のア
ルキルスルホニル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ¹¹としてのアリール基としては、例えば
フェニル基、例えばナフチル（１−ナフチル、２−ナフ
チル）、アズレニル、ヘプタレニル、インダセニル（a
s，s）、アセナフチレニル、フェナントリル、アントリ
ル、ベンゾシクロオクテニル等の５ないし８員環が縮合
して形成する芳香族縮合二もしくは三環式炭化水素基、
例えばチエニル、フリル等の単環式ヘテロ環、例えばベ
ンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、
イソベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、ベンゾチエ
ピニル等の二環式ヘテロ環等が挙げられる。これらのア
リール基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽和
アリール基としては例えばインダニル（４−インダニ
ル、５−インダニル等）、インデニル（１Ｈ−インデン
−４−イル、１Ｈ−インデン−５−イル等）、ジヒドロ
ナフチル（５,６−ジヒドロ−１−ナフチル、５,６−ジ
ヒドロ−２−ナフチル、７,８−ジヒドロ−１−ナフチ
ル、７,８−ジヒドロ−２−ナフチル等）、テトラヒド
ロナフチル（５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル等）、
１,２,３,４−テトラヒドロ−１−キノリル、１,２,３,
４−テトラヒドロ−２−イソキノリル等が挙げられる。

【００２１】上記Ｒ¹¹としてのアリール基及び部分飽和
アリール基は例えば低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
キル基、ヒドロキシル低級アルキル基、アシルオキシ低
級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ハロゲン、シア
ノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、ア
ミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アシル基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基等の
置換基を１ないし４個（好ましくは１又は２個）有して
いてもよい。アリール基及び部分飽和アリール基が２個
以上の置換基を有する場合の置換基の種類は同一であっ
ても、又は相異っていてもよい。上記したこれらの置換
基は具体的にはＲ¹¹で示されるシクロアルキル基、ビシ
クロアルキル基、トリシクロアルキル基、二環式炭化水
素基、三環式炭化水素基又は不飽和結合を有するそれら
の基への置換基と同様の基が挙げられる。

【００２２】Ｙで示される二価の鎖状基としては、例え
ば式

【化２６】 〔式中、ｎは１又は２を示し、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ水
素、低級アルキル基、アシル基又はアリール基を示し、
Ｒ²はＲ⁴と結合して環を形成してもよい。〕で表わされ
る二価の官能基があげられる。

【００２３】Ｚで示される二価の鎖状基としては、例え
ば式

【化２７】 〔式中、ｎは１又は２を示し、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ水
素、低級アルキル基、アシル基又はアリール基を示し、
Ｒ⁹はＲ¹¹と結合して環を形成してもよい。〕で表わさ
れる二価の官能基があげられる。

【００２４】Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸又はＲ⁹としての低級ア
ルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等の直鎖状もしくは分枝状の炭素数１な
いし６のアルキル基等があげられる。該低級アルキル基
は不飽和結合を有していてもよく、該不飽和低級アルキ
ル基としては例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３
−ブテニル等の炭素数２ないし６の低級アルケニル基等
があげられる。Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸又はＲ⁹としてのアシ
ル基としては、例えばアセチル、プロパノイル、ブチリ
ル、ピバロイル等の炭素数２ないし６の低級アルカノイ
ル及び芳香族カルボニル（例、ベンゾイル等）等があげ
られる。Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸又はＲ⁹としてのアリール基
としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、フェナントリル、アントリル等の芳香族単環式、二
環式もしくは三環式炭化水素基、例えばチエニル、フリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル等の芳香族単環式
もしくは二環式ヘテロ環があげられる。該アリール基は
例えばハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
低級アルキルカルバモイル基等の置換基を１ないし４個
（好ましくは１又は２個）有していてもよい。ハロゲン
としては例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードがあ
げられる。低級アルキル基としては炭素数１ないし６の
アルキル基があげられ、また該低級アルキル基は不飽和
結合を有していてもよい。不飽和結合を有する低級アル
キル基としては炭素数２ないし６の低級アルケニル基等
があげられる。炭素数１ないし６のアルキル基及び炭素
数２ないし６の低級アルケニル基としては具体的には上
記ピリジニウム環への置換基としての低級アルキル基と
同様な基が例示される。低級アルコキシ基としては炭素
数１ないし６のアルコキシ基等があげられ、低級アルコ
キシカルボニル基としてはアルコキシ部の炭素数が１な
いし６であるアルコキシカルボニル基等があげられ、低
級アルキルカルバモイル基としてはアルキル部の炭素数
が１ないし６であるＮ−アルキルカルバモイル基及び各
アルキル部の炭素数が１ないし６であるＮ,Ｎ−ジアル
キルカルバモイル基等があげられる。これらの基として
は具体的には上記のピリジニウム環への置換基としての
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び低
級アルキルカルバモイル基と同様な基が例示される。

【化２８】 〔式中、ｐ及びｑはそれぞれ２又は３、Ｒ³は前記と同
意義を示す。〕で表わされる基等があげられる。

【００２５】Ｒ⁹とＲ¹¹は結合して環を形成してもよ
く、

【化２９】 １−アゼチジニル、ピペリジノ、パーヒドロ−１−アゼ
ピニル、パーヒドロ−１−アゾシニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、１−ピペラジニル、３−チアゾリジニル
等の３ないし８員単環式複素環基、例えば１−インドリ
ル、パーヒドロ−１−インドリル、２−イソインドリ
ル、パーヒドロ−２−イソインドリル、１,２,３,４−
テトラヒドロ−１−キノリル、１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリル、パーヒドロ−１−キノリル、
パーヒドロ−２−イソキノリル、３−アザビシクロ
〔３,２,２〕ノン−３−イル等の縮合二環式もしくは架
橋二環

【化３０】 、１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−５−ジベンズ〔b，f〕
アゼピニル、５,６,１１,１２−テトラヒドロ−５−ジ
ベンズ〔b，f〕アゾシニル、１,２,３,４−テトラヒド
ロ−９−カルバゾリル、１０−フェノキサジニル、１０
−フェノチアジニル等の縮合三環式複素環基等があげら
れる。

【００２６】上記したこれらの複素環基は、例えば低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、アシルオキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、
低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキ
シル基、アシルオキシ基、アミノ基、低級アルキルスル
ホニルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、アシル基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキル
スルホニル基、オキソ基等の置換基を１ないし４個（好
ましくは１又は２個）有していてもよい。２個以上の置
換基を有する場合の置換基の種類は同一であっても、又
は相異っていてもよい。

【００２７】これらの複素環基の置換基としての低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル等の炭素数１ないし６のアルキル基等があげ
られる。ハロゲノ低級アルキル基としては、例えばトリ
フルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、クロ
ロエチル、フルオロエチル等の１ないし３個のハロゲン
により置換された、炭素数１ないし６のアルキル基等が
あげられる。ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、ヒドロキシブチル等の炭素数１ないし６のヒド
ロキシアルキル基等があげられる。アシルオキシ低級ア
ルキル基としては、例えばアセトキシエチル、ベンゾイ
ルオキシエチル等の炭素数２ないし６の低級アルカノイ
ルオキシ基もしくはベンゾイルオキシ基で置換された、
炭素数１ないし６のアルキル基等があげられる。低級ア
ルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシエチ
ル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチ
ル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシプロ
ピル、エトキシブチル等の炭素数１ないし６のアルコキ
シ基で置換された、炭素数１ないし６のアルキル基等が
あげられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等
の炭素数１ないし６のアルコキシ基等があげられる。ハ
ロゲノ低級アルコキシ基としては、例えばクロロエトキ
シ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフル
オロエトキシ、クロロプロポキシ、クロロブトキシ等の
１ないし３個のハロゲンで置換された、炭素数１ないし
６のアルコキシ基等があげられる。低級アルコキシカル
ボニル低級アルコキシ基としては、例えばメトキシカル
ボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ブトキ
シカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルプロポキ
シ、エトキシカルボニルエトキシ等のアルコキシ部の炭
素数が１ないし６のアルコキシカルボニル基で置換され
た、炭素数１ないし６のアルコキシ基等があげられる。
低級アルケニルオキシ基としては、例えばビニルオキ
シ、アリルオキシ（allyloxy）、ブテニルオキシ等の炭
素数２ないし６のアルケニルオキシ基等があげられる。
アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ、
フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、α−
メチルフェネチルオキシ、α−メチルベンジルオキシ、
α−エチルベンジルオキシ、β−エチルフェネチルオキ
シ、β−メチルフェネチルオキシ等の低級アルキル部が
炭素数１ないし６のフェニル−低級アルキルオキシ基等
があげられる。低級アルコキシ低級アルコキシ基として
は、例えばエトキシメトキシ、メトキシエトキシ、ブト
キシエトキシ、エトキシプロポキシ等の炭素数１ないし
６のアルコキシ基で置換された、炭素数１ないし６のア
ルコキシ基等があげられる。低級アルコキシカルボニル
基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
のアルコキシ部が炭素数１ないし６のアルコキシカルボ
ニル基等があげられる。Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルカルバ
モイル基としては、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルカルバモイル等の各アルキル部が炭素
数１ないし６のＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル基及び
ジアルキル部が一緒になって５もしくは６員環構造を形
成した基（例、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、ピペリジ
ノカルボニル）等があげられる。Ｎ−低級アルキルカル
バモイル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−ブチルカルバモイル等のアルキル部が炭素数１ない
し６のＮ−アルキルカルバモイル基等があげられる。ハ
ロゲンとしては、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ードがあげられる。アシルオキシ基としては、例えばア
セトキシ、プロパノイルオキシ、ブチリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ等の炭素数２ないし６のアルカノイルオキ
シ基及びベンゾイルオキシ基等があげられる。低級アル
キルスルホニルアミノ基としては、例えばメタンスルホ
ニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等の炭素数１ない
し６のアルキルスルホニルアミノ基等があげられる。ア
シルアミノ基としては、例えばアセトアミド、プロパノ
イルアミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ等の炭
素数２ないし６のアルカノイルアミノ基及びベンズアミ
ド基等があげられる。低級アルコキシカルボニルアミノ
基としては、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキ
シカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブ
トキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部が炭素数１な
いし６のアルコキシカルボニルアミノ基等があげられ
る。アシル基としては、例えばアセチル、プロパノイ
ル、ブチリル、ピバロイル等の炭素数２ないし６のアル
カノイル基及びベンゾイル基等があげられる。低級アル
キルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、ブチルチオ等の炭素数１ないし６のアル
キルチオ基等があげられる。低級アルキルスルフィニル
基としては、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等
の炭素数１ないし６のアルキルスルフィニル基等があげ
られる。低級アルキルスルホニル基としては、例えばメ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル等の炭素数１ないし６のアルキル
スルホニル基等があげられる。

【００２８】

【化３１】

【化３２】 薬理学的に許容可能な陰イオンであればいずれでもよい
が、例えば、水酸イオン、ハロゲンイオン（例、クロラ
イドイオン、ブロマイドイオン、ヨーダイドイオンな
ど）、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の無機
酸の陰イオン、酢酸イオン、トシレートイオン、メシレ
ートイオン等の有機酸の陰イオン等の薬理学的に許容さ
れうる陰イオンがあげられ、なかでも、無機酸の陰イオ
ン等がより好ましく、なかでもハロゲンイオン（特にク
ロライドイオン）、硝酸イオン、硫酸イオンなどが好ま
しく、とりわけ硝酸イオン等が好ましい。

【００２９】一般式（Ｉ'）において、

【化３３】

【００３０】一般式（Ｉ）におけるＲ^1bで示されるアル
キル基およびアラルキル基、Ｒ^2bで示されるハロゲン、
アルキルおよびアルコキシ、Ｒ^3bで示される(i)アルキ
ル基、(ii)アリール基、(iii)該アリール基に置換して
いてもよいアルキル，アルコキシ，ハロゲン、(iv)アラ
ルキル基、Ｒ^4bおよびＲ^5bで示されるアルキル基および
アラルキル基の例としては、前記したものと同様のもの
が挙げられる。Ｒ^4bおよびＲ^5bで示される窒素原子と共
に形成する含窒素複素環基またはそれを含む縮合環基の
具体例としては、前記した単環式ヘテロ環、縮合二環式
もしくは三環式ヘテロ環と同様のものが挙げられる。Ｒ
^1bとしては、Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、Ｒ^2bとして
はハロゲンが好ましく、Ｒ^3bとしてはハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ_6-14アリール基が好ましく、ｍ^bとし
ては０〜２の整数が好ましく、Ｒ^4bおよびＲ^5bとして
は、隣接する窒素原子と共に形成するピペリジノ基，ピ
ペラジニル基、モルホリノ基，チオモルホリノ基，キノ
リル基，イソキノリル基，インドリル基またはイソイン
ドリル基が好ましい。

【００３１】上記式(Ｉ'')中、Ｒ^1aで示される低級アル
キル基としては、上記したＲ¹で示される低級アルキル
基と同様のものがあげられ、Ｒ^1aとしてはプロピル基が
好ましい。Ｒ^4aで示されるハロゲンで置換されていても
よいフェニル基におけるハロゲンとしては、フッ素（フ
ルオロ）、臭素（ブロモ）、塩素（クロロ）、ヨウ素
（ヨード）があげられる。Ｒ^4bとしては無置換のフェニ
ル基が好ましい。Ｒ^11aで示されるアルキル基として
は、上記したＲ¹¹で示されるアルキル基における例えば
炭素数１ないし３０のアルキル基と同様のものがあげら
れる。

【化３４】 としては、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル基が好ましい。Ｒ¹²で示されるハロゲンとしては、
フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードがあげられ、Ｒ¹²と
してはブロモが好ましい。ｍとしては０が好ましい。

【００３２】本発明の好ましいものとしては、なかでも
３−ブロモ−５−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−〔２−〔〔２−
（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカル
ボニルオキシ）エチル〕カルバモイル〕エチル〕カルバ
モイル〕−１−プロピルピリジニウムの硝酸イオンまた
はクロライドイオンとの塩、すなわち３−ブロモ−５−
〔Ｎ−フェニル−Ｎ−〔２−〔〔２−（１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ）エ
チル〕カルバモイル〕エチル〕カルバモイル〕−１−プ
ロピルピリジニウム ナイトレート、または、３−ブロ
モ−５−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−〔２−〔〔２−（１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオ
キシ）エチル〕カルバモイル〕エチル〕カルバモイル〕
−１−プロピルピリジニウム クロライド等またはその
溶媒和物の結晶がより好ましい。

【００３３】本発明において、一般式（Ｉ'）、一般式
（Ｉ）または一般式（Ｉ''）で表わされる化合物は、特
開平２−７６８５４号公報（ＥＰ−Ａ−３０１７５１号
公報に対応）、特開平２−２３１４３３号公報（ＥＰ−
Ａ−３６９８１０号公報に対応）、特開平２−２７５８
７６号公報（ＥＰ−Ａ−３８２３８０号公報に対応）等
に記載の方法、または、それらに準じた方法に従って製
造することができる。

【００３４】目的とする該ピリジニウム誘導体の代表例
の１つである化合物（Iａ）の製造法の一例としてその
概略を、下記に示す。

【化３５】 〔上記式中、Ｐｈはフェニル基を、Ｘはハロゲンを、Ｒ
^1cはＣ_1-5アルキル基または置換されていてもよいフェ
ニル基（この場合の置換基としては前述のピリジニウム
環における置換基と同様のもの）を、Ｒは置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基を示す。〕

【００３５】目的とする化合物（Ｉａ）は次の式

【化３６】 に示す如く、化学構造的には１個のアミドカルボン酸構
造、２個のアミド基およびＮの４級化構造から成り立っ
ていることから、６個の部分構造体（segment）の結合
によって構築可能と考えられる。その構築に際し工業的
に有利な製造法としては、保護基の使用をできるだけ回
避する必要性があることから、５−ブロモニコチン酸の
Ｃ末端を順次伸長していく、上記の製造法が好ましい。
本発明にかかる製造法の具体例について、以下に詳細に
説明する（化合物の番号などは、上記の反応式を参
照）。

【００３６】化合物(Ｖ)の製造法：出発原料である３−
アニリノプロピオン酸（VII）は、常法に従い公知の３
−アニリノプロピオニトリルを酸またはアルカリで加水
分解することより製造することができる。一方、５−ブ
ロモニコチン酸クロライド（VI）は、常法に従い公知の
５−ブロモニコチン酸を五塩化リン，塩化チオニル，オ
キザリルクロライドなどで塩素化することにより製造す
ることができる。３−ブロモ−５−［Ｎ−（２−カルボ
キシエチル）−Ｎ−フェニル］−カルバモイルピリジン
（V）は、３−アニリノプロピオン酸（VII）と５−ブロ
モニコチン酸クロライド（VI）の縮合反応により製造さ
れる。該縮合反応は、有機溶媒中、約０〜５０℃、好ま
しくは室温付近（約１５〜３０℃）で攪拌することによ
って行われる。該有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水
素類（例、塩化メチレン、クロロホルム等）、エーテル
類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ベンゼ
ン類（例、トルエン等）、またはアミド類（例、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等）などが挙げられ、好ましくはハロゲン化炭化水素
類とＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合溶媒が用いら
れる。該混合溶媒中の、ハロゲン化炭化水素類とＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミドの比率は、およそ約３〜５対約
１、好ましくはおよそ約４対約１である。反応時間は反
応温度に依存するところが大きく、室温付近で反応を行
えば、通常約２〜３時間で反応は完結する。本縮合反応
において、得られる３−ブロモ−５−［Ｎ−（２−カル
ボキシエチル）−Ｎ−フェニル］−カルバモイルピリジ
ン〔V〕は、塩酸塩として析出してくることから、析出
物を塩酸塩として濾取し単離することができる。尚、本
縮合反応は、公知のアミド形成反応の１つである酸クロ
ライド法を適用しているが、他のアミド形成反応（即ち
アジド法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）
法、活性エステル化法、混合酸無水物法など）で行うこ
とも可能であり、前述の酸クロライド法に限定されるも
のではない。

【００３７】化合物（V）→化合物（IV）の製造法：３
−ブロモ−５−［Ｎ−［２−［（２−ヒドロキシ）エチ
ル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ルピリジン（IV）は、３−ブロモ−５−［Ｎ−（２−カ
ルボキシエチル）−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジ
ン（V）のＣ末端へ、２−アミノエタノールを用い、ア
ミド形成反応を行うことにより製造される。該アミド形
成反応としては、アジド法、ＤＣＣ法、活性エステル化
法、混合酸無水物法、酸クロライド法などを用いること
ができるが、とりわけＤＣＣ法が好ましい。化合物(Ｖ)
は塩酸塩として単離されているため、一度化合物（Ｖ）
を中和後に遊離体として単離し本反応に付与するか、ま
たは有機溶媒中で塩基を用いてイン・シチュ（in sit
u）に遊離体を形成させ本反応に付与すればよいが、工
業的製造法の観点からみれば、後者の方法が好ましい。
具体的には、化合物(Ｖ)を有機溶媒としてハロゲン化炭
化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム等）、エー
テル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ベ
ンゼン類（例、トルエン等）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、またはアセトニトリル等、好ましくはハロゲン
化炭化水素類（特に塩化メチレン）の中に懸濁させ、ア
ミン類好ましくはトリエチルアミンを加えて化合物(Ｖ)
の遊離体を形成させることができる。その遊離体を含む
反応液に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）
類、好ましくは反応処理後に除去が容易な水溶性のＤＣ
Ｃ、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を１〜２当量好ましくは
１.２〜１.５当量加え、０℃〜５０℃にて反応すること
により、化合物（IV）が８０％以上の高収率で得られ
る。なお、本縮合反応は、公知のアミド形成反応の１つ
であるＤＣＣ法を適用したものであるが、他のアミド形
成反応（即ちアジド法、酸クロライド法、活性エステル
化法、混合酸無水物法など）で行うことも可能であり、
ここで例示したＤＣＣ法に限定されるものではないこと
は言うまでもない。

【００３８】化合物（IV）→化合物（III）→化合物（I
I）の製造法：３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−
［２−［［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］
エチル］カルバモイル］ピリジン（II）は、化合物（I
V）の水酸基にカルボニル基を導入後、次に１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリンを導入することにより製造
される。化合物（IV）の水酸基へのカルボニル基の導入
反応は、有機溶媒中、塩基の存在下、ＸＣＯ₂Ｒ¹〔Ｘは
ハロゲン、Ｒ¹は低級アルキル（Ｃ_1-5アルキル）基また
は置換されていてもよいフェニル基〕を反応させること
によって行われる。この反応に用いられる塩基としては
特に限定されるものではないが、工業的製造法の観点か
ら、例えばアミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン
等）、無機塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等）または水素化物（例、水素化ナトリウム等）などが
挙げられ、とりわけピリジン等が好ましく挙げられる。
該有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化
メチレン、クロロホルム等）、エーテル類（例、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、エ
ステル類（例、酢酸エチル等）、ベンゼン類（例、トル
エン等）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセト
ニトリル等が挙げられ、とりわけ酢酸エチル等が好まし
く用いられる。この反応により得られるエステル（II
I）は、トルエンまたはトルエン−ヘキサン系での再結
晶化法にて精製することができ、通常７０％以上の収率
で回収できる。該エステル（III）と１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリンとの反応は、ハロゲン化炭化水素
類（例、塩化メチレン、クロロホルム等）、エーテル類
（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ベンゼン
類（例、トルエン等）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはアセトニトリル等の有機溶媒中で、両者を０〜１
２０℃、好ましくはトルエン等のベンゼン溶媒を用いて
８０〜１００℃で３０〜９０分間混合することによって
達成することができる。反応終了後は、常法に従って処
理し、トルエンあるいはトルエン−ヘキサン系での再結
晶化法にて精製することができ、（II）を通常８５％以
上の収率で得ることができる。

【００３９】化合物（II）→化合物（Iａ）の製造法：
ピリジニウム誘導体（Iａ）〔例えば、３−ブロモ−５
−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−（１,２,３,４
−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ）
エチル］カルバモイル］エチル］カルバモイル］−１−
プロピルピリジニウム ナイトレート〕は、（II）のピ
リジン環をＮ−アルキル化することにより製造される。
該Ｎ−アルキル化反応は、化合物（II）と化合物（II）
に対し過剰量のＲＸ（Ｒは置換されていてもよいＣ_1-6
低級アルキル基、Ｘはハロゲン好ましくは反応性の高い
ヨウ素原子）を混合後、常圧あるいは加圧下（１〜３kg
／cm²）にて１００〜１５０℃で、または還流下にて反
応することによって行われる。この反応ではＲＸを溶媒
兼用で用いることができるが、さらに有機溶媒を加えて
希釈下で反応することも可能である。必要により得られ
るピリジニウム誘導体（Ｉa）のカウンターアニオンで
あるヨウ素イオンは、目的とする種々の陰イオン（例、
硝酸イオン、塩素イオンなど）に置き換えられた陰イオ
ン交換樹脂（例、アンバーライトＩＲＡ−４１０（ＮＯ
₃ ^-またはＣｌ^-）など）を通すことにより目的とするカ
ウンターアニオン（Ｘとして、塩素イオン、硝酸イオン
が好ましい）を有するピリジニウム誘導体に変換するこ
とができる。該陰イオン交換樹脂としては、例えばアン
バーライトＩＲＡ−４１０（Ｃｌ^-）（東京有機化学工
業（株））などが挙げられる。

【００４０】ピリジニウム誘導体の結晶の製造法 化合物（Ｉ'）、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ''）
（以下、これらを「ピリジニウム誘導体」と総称するこ
ともある）の溶媒和物（ソルベート）は、次のようにし
て製造することができる。まず、好ましくは、ピリジニ
ウム誘導体を含む溶液を、陰イオン交換樹脂により精製
する。陰イオン交換樹脂としては、例えば、アンバーラ
イトＩＲＡ−４１０（Ｃｌ^-）から調製される各種カウ
ンターイオン［無機陰イオン（例、硝酸イオン、硫酸イ
オン、水酸イオン等）］を有する陰イオン交換樹脂を用
いることができる。このようにして精製されたピリジニ
ウム誘導体を含む画分を、必要に応じて自体公知の方法
により濃縮する。次に、精製・濃縮されたピリジニウム
誘導体を含有する溶液に、該ピリジニウム誘導体に有機
溶媒を添加し、約０〜８０℃、好ましくは約０〜３０℃
で、約３０〜２４０分間、好ましくは約３０〜６０分間
撹拌することにより、該ピリジニウム誘導体の溶媒和物
を形成させる。該有機溶媒としては、アルコール類
（例、Ｃ_1-6アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなど）、エーテル類（例、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなど。なかでも、ジオキサンが
好ましい。）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレ
ンなど）、ケトン類（例、アセトンなど）、芳香族炭化
水素類（例、トルエン、ベンゼンなど）、エステル類
（例、酢酸エチルなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどが挙げられる。なかでも、アルコール類、ケトン
類、エーテル類が好ましく、とりわけアルコール類、中
でもメタノール、エタノール、イソプロパノールがより
好ましく用いられる。有機溶媒は、該ピリジニウム誘導
体１に対し有機溶媒を約２〜２０倍容量、好ましくは約
５〜８倍容量が添加される。ピリジニウム誘導体の溶媒
和物を形成させると、結晶が析出する。析出した結晶
は、公知の方法、例えば、濾過、遠心分離によって、単
離することができる。このようにして、ピリジニウム誘
導体１分子と有機溶媒１分子との溶媒和物の結晶を製造
することができる。また、有機溶媒が１．５分子、２分
子、３分子の溶媒和物であってもよい。

【００４１】このようにして得られた溶媒和物（例え
ば、エタノール溶媒和物）の結晶を、必要により、脱溶
媒処理に付すことにより、ピリジニウム誘導体の結晶と
することができる。すなわち、溶媒和物において、該ピ
リジニウム誘導体と溶媒との結合が強固でない場合、溶
媒和物の結晶中の溶媒を脱溶媒することにより、該ピリ
ジニウム誘導体の結晶を製造することができる。該脱溶
媒処理は、溶媒和物形成に使用する有機溶媒に応じて、
公知の方法に従って行えばよい。たとえば、結晶格子内
に存在する溶媒を水分子と置換させることによる加温脱
溶媒法、超臨界状態の二酸化炭素と置換させることによ
る超臨界脱溶媒法、あるいは、加温減圧下において脱溶
媒する方法等、一般的に知られている方法に従って行わ
れる。エタノール溶媒和物においては該ピリジニウム誘
導体とエタノールとの結合は強固ではないため、有機化
学領域における脱溶媒の通常操作条件である加温、減圧
下の条件にて容易にエタノールを脱溶媒できる。具体的
には例えば、該エタノール溶媒和物を、室温付近（約１
５〜３０℃）〜約１００℃、好ましくは約６０〜７０℃
で、約５〜１００時間程度、好ましくは約４０〜６０時
間程度、減圧下に乾燥することにより、残留溶媒（エタ
ノール）は通常約１０００ｐｐｍ 以下となり、吸湿性
が低く安定性に優れた該ピリジニウム誘導体の結晶体を
得ることができる。

【００４２】後述の実施例に示した本発明方法で得られ
る結晶は、ガスクロマトグラフィーにより、ピリジニウ
ム誘導体１分子と有機溶媒１分子との溶媒和物の結晶で
あることが確認される。ピリジニウム誘導体のエタノー
ル溶媒和物の結晶の脱溶媒処理によって得られたピリジ
ニウム誘導体の結晶は、脱溶媒後も結晶形を維持してい
る。本発明のピリジニウム誘導体の溶媒和物の結晶およ
びピリジニウム誘導体の結晶は、従来の凍結乾燥品より
も吸湿性が極めて低いため、取り扱いがはるかに容易で
あり、安定性にも優れており、また、均一性にも優れて
いる。

【００４３】本発明により得られるピリジニウム誘導体
の結晶は、副作用ないし毒性が低く、前述の各種疾患の
予防・治療に有効である。該結晶は、そのまま粉末剤と
して、又は適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物
（例えばヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、
モルモット等）に対して経口的又は非経口的に投与する
ことができる。投与量は投与対象、症状、投与経路、投
与回数等によっても異なるが、例えば成人一人当たり、
静脈注射等により非経口的投与する場合、ピリジニウム
誘導体の結晶を１回量として通常０.００１ないし１０m
g／kg体重、好ましくは０.０１ないし２.０mg／kg体
重、さらに好ましくは０.１ないし２.０mg／kg体重を、
１日１ないし５回程度、好ましくは１日１ないし３回程
度、投与するのがよい。また、ピリジニウム誘導体の結
晶を１回あたり０.０１ないし２.０mg／kg体重／分を約
２時間、１日１ないし５回、好ましくは１日１ないし３
回点滴注射により投与することもできる。他の非経口投
与および経口投与の場合もこれに準じる量を投与するこ
とができる。経口投与の場合の投与量は、ピリジニウム
誘導体の結晶を成人１回量として通常、成人１日当り約
０.０１ないし１００mg／kg、好ましくは０.１ないし１
０mg／kgとなるように１ないし４回に分けて投与でき
る。

【００４４】経口又は非経口投与する場合の組成物は、
例えば以下に例示する公知の方法により製剤化すればよ
い。経口投与のための組成物としては例えば、固体又は
液体の剤形があげられる。経口固型製剤としては具体的
には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、
丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプ
セル剤を含む）等があげられる。また、経口液剤として
は、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等があげ
られる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造さ
れ、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形
剤を適宜、適量含有するものである。非経口投与のため
の組成物としては、例えば注射剤、坐剤、軟膏剤、湿布
剤、塗布剤等の剤形があげられ、注射剤としては例えば
静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉内注射剤、
点滴注射剤等の剤形があげられる。例えば固形製剤の調
製には、慣用の成分、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、
マンニトール、コーンスターチ等の糖類、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸等の
賦形剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等の結合剤；ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等の滑
沢剤；デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロース
ナトリウム等の崩壊剤、崩壊助剤、保湿剤、界面活性剤
等が適宜、適量使用できる。

【００４５】液剤の調製には、慣用の成分、例えば注射
用水、水、アルコール（例、エタノール、エチルアルコ
ール、エチレングリコール、プロピレングリコール等の
溶剤、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解
補助剤、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８
０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン
（５０オール））付加物）、ステアリルトリエタノール
アミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステ
アリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース等の親水性高分子等の懸濁化剤、塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等の等張
化剤、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝
剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤、ブドウ糖、アミ
ノ酸等が適宜、適量使用できる。上記固形製剤及び液剤
には、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散
剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭
剤、甘味料、防腐剤、抗酸化剤等を常法に従って使用で
きる。

【００４６】上記の製剤は、製剤の形態に応じて、例え
ば混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、
乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に
関しては、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照で
きる。また、注射剤は自体公知の方法、例えばピリジニ
ウム誘導体を通常注射剤に用いられる無菌の上述した水
性液もしくは油性液に溶解、懸濁又は乳化することによ
って調製される。油性液としてはゴマ油、大豆油等があ
げられ、調製された注射液は通常適当なアンプルに充填
され、注射剤として提供される。直腸投与に用いられる
坐剤は自体公知の方法、例えば化合物（I）を通常の坐
薬用基剤に混合し、成型することによって調製される。
本発明で用いられる坐薬用基剤としては、特に制限はな
く、通常の直腸投与用組成物（例、坐剤等）に使用され
ている通常の水溶性基剤、油脂性基剤、乳剤性基剤、軟
膏性基剤等を使用する。

【００４７】水溶性基剤としては、例えばポリエチレン
グリコール類（例、ＰＥＧ−４００，１０００，１５４
０，４０００，６０００又はこれらの混合物）、グリセ
リン、グリセロゼラチン、プロピレングリコール類、ソ
ルビトール、マンニトール、例えば天然ガム類（例、ト
ラガントガム、アカシヤガム、カラヤガム、アイルラン
ド苔、グアヤクガム、キサンタンガム、ローカストビー
ンガム等）、セルロース誘導体（例、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース等）、アクリル酸重合
体（例、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸等）、ビ
ニール重合体（例、ポリビニルドン、ポリビニルメチル
セルロース、カルボキシポリメチレン等）、合成多糖類
（例、ポリシュークロース、ポリグルコース、ポリラク
トース等）、でんぷん、デキストリン、ペクチン、アル
ギン酸ソーダ等の水性ゲル基剤等が、油脂性基剤として
は、例えばカカオ脂、ラウリン脂、イソカカオ、サポサ
イアー（Suppocire，GATEFOSSE社製、フランス）、ウィ
テブゾル類（Witepsol，ダイナミット−ノーベル社製、
西ドイツ）等の脂肪酸グリセリド、ゴマ油、大豆油、ト
ウモロコシ油、綿実油、オリーブ油等の植物油等が、乳
剤性基剤としては、例えばカカオ脂に、それぞれコレス
テロール及びグリセリンを、レシチン及び水を、ラネッ
トワックス（Lanette wax）ＳＸ（主成分がセチルアル
コール、ステアリルアルコールの硫酸エステルで、約１
０％のリン酸エステルを含有）を、セチルアルコール及
びラウリル硫酸ナトリウムを、グリセリンモノステアレ
ートを配合したもの、及び脂肪酸モノグリセリンエステ
ル、モノレン（monolene，プロピンレングリコール−α
−モノステアレート）、木ロウ、白ロウ、ステアリルア
ルコール、並びにセチルアルコール等にラウリル酸ナト
リウム、Tween類等を加えたもの等が、軟膏基剤として
は精製ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられ
る。この中で、水溶性基剤としてはポリエチレングリコ
ール類が、油脂性基剤としてはウィテプゾル類、ミグリ
オール（ダイミット−ノーベル社製、西ドイツ）等の脂
肪酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドが、乳剤性基
剤としてはカカオ脂にラネットワックスＳＸを配合しも
のが、軟膏性基剤としては精製ラノリン等が好ましい。
これらの基剤は単独で又は２種以上混合して適宜、適量
使用する。

【００４８】なお、上記組成物はピリジニウム誘導体と
の配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他
の活性成分を含有してもよい。このような活性成分とし
ては、例えばエフオーワイ、フサン等の膵炎治療剤；第
１ないし３世代セフェム系薬剤（例えばセファロリジ
ン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフ
ァセトリル、セフテゾール、セファマンドール、セフォ
チアム、セフォペラゾン、セフロキシム、セフォタキシ
ム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフピラミド、
セフタジヂム、セフトリアキソン、セフピミゾール、セ
フゾナム、セフォジジム等）、ペニシリン系薬剤（例え
ばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、
フェネチシリン、プロピシリン、メチシリン、オキサシ
リン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキ
サシリン、ナフシリン、アンピシリン、ヘタシリン、シ
クラシリン、アモキシリン、タランピシリン、ピバンピ
シリン、バカンピシリン、メズロシリン、レナンピシリ
ン、アスポキシリン、ピペラシリン、アパルシリン、カ
ルベニシリン、スルベニシリン、カリンダシリン、カル
フェシリン、チカルシリン、メシリナン、ピブメシリナ
ン、スルタミシリン等）、アミノ配糖体系薬剤（例えば
ストレプトマイシン、フラヂオマイシン、カナマイシ
ン、パロモマイシン、ベカナマイシン、リビドマイシ
ン、リボスタマイシン、ゲンタマイシン、ジベカシン、
トブラマイシン、アミカシン、シソマイシン、ミクロノ
マイシン、ネチルマイシン、アストロマイシン、イセパ
マイシン、アルベカシン、スペクチノマイシン等）、モ
ノバクタム系薬剤（例えばアズトレオナム、カルモナム
等）、カルバペネム系薬剤（例えばイミぺネム、パニペ
ネム、メロペネム、ビアペネム等）等の抗生剤；ドパミ
ン等の強心薬；ナトリウム利尿薬やフロセミド等の利尿
薬；ステロイドホルモン；昇圧剤；ＧＰIIｂ／IIａ拮抗
薬やプロスタグランジン製剤等の抗血小板薬；アルガト
ロバンやヘパリン等の抗凝固薬；組織プラスミノーゲン
アクチベータ（ｔＰＡ）等の血栓溶解剤；腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）等のサイトカインの抗体；サイトカインの生
成および受容体の阻害薬等があげられる。

【００４９】上記組成物においてピリジニウム誘導体の
含有量は、前述の各種疾患の予防・治療効果が発現する
有効量であればよく、製剤の形態によって相違するが、
通常製剤全体に対して０.０５ないし１００重量％、好
ましくは１ないし５０重量％、より好ましくは５ないし
２０重量％である。ただし、輸液製剤の場合には、１ア
ンプル中０.０１ないし８重量％、好ましくは０.１ない
し３重量％である。

【００５０】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。 参考例１ ３−アニリノプロピオン酸（VII）の製造：３−アニリ
ノプロピオニトリル３.０kgを、水１２Ｌと水酸化ナト
リウム１.７ｋｇを混合・溶解させた溶液に加え懸濁さ
せ、還流下２時間加熱攪拌した。反応液を３０℃以下ま
で冷却し、濃塩酸で反応液のｐＨを４.５に調整し、酢
酸エチル６Ｌで抽出した。濃塩酸で水層のｐＨをさらに
２.６に調整し、酢酸エチル６Ｌで再抽出した。有機層
を合わせ、外温５０℃以下で減圧濃縮し、トルエンを
４.５Ｌ加え外温５０〜６０℃で溶解させた。徐冷し、
２５℃でｎ−ヘキサンを４.５Ｌ加え、８〜１０℃で１
時間熟成した後ろ取し、ｎ−ヘキサン３Ｌで洗浄し、２
５℃で６時間減圧乾燥して、帯茶白色粉末として３−ア
ニリノプロピオン酸（VII）２.０４kg（収率５９.６
％、ＨＰＬＣ含量９９.８％）を得た。 ＮＭＲ(90MHz, CDCl₃)δ：2.74(2H, t, J=7Hz), 4.24(2
H, t, J=7Hz), 6.83〜7.56(5H, m), 7.88(1H, t, J=2H
z), 8.36(1H, d, J=2Hz), 8.54(1H, t, J=2Hz), 10.13
(1H, m) ＩＲ（KBr）cm^-1：3220, 3030, 1730, 1660, 1580

【００５１】参考例２ ５−ブロモニコチン酸クロライド（VI）の製造：５−ブ
ロモニコチン酸２.６kgをトルエン８Ｌに懸濁させ、次
いで室温で塩化チオニル１.８７Ｌを３０分で添加し、
還流下５時間反応を行った。室温まで冷却後、反応液を
減圧濃縮し、濃縮残留物にトルエン２.６Ｌを加え、減
圧濃縮する操作を２度繰り返し、黄色結晶性の粉末とし
て５−ブロモニコチン酸クロライド（VI）３.０７kg
（収率１０５％、ＨＰＬＣ含量９２.９％）を得た。

【００５２】参考例３ 塩酸３−ブロモ−５−[Ｎ−(２−カルボキシエチル)−
Ｎ−フェニル]カルバモイルピリジン（V）の製造：５−
ブロモニコチン酸クロライド（VI）３.０７kgをジクロ
ロメタン６Ｌ、Ｎ,N-シ゛メチルアセトアミト゛3.０７Ｌの混液に溶解
させ、６℃まで冷却し、１５℃以下を保ちながら３−ア
ニリノプロピオン酸２.０４ｋｇのジクロロメタン６Ｌ
溶液を添加した。添加後、２６〜２８℃で２時間反応を
行った。析出した粉末をろ取し、ジクロロメタン１Ｌで
洗浄後５０℃で減圧乾燥を行い、白色結晶性の粉末とし
て 塩酸５−ブロモ−３−[Ｎ−(２−カルボキシエチル)
−Ｎ−フェニル]カルバモイルピリジン（V）４.３９ｋ
ｇ（収率９２.０％、ＨＰＬＣ含量９９.３％）を得た。 ＮＭＲ(270MHz, DMSO−d₆)δ：2.57(2H, t, J=7.6Hz),
4.06(2H, t, J=7.6Hz),7.2-7.4(5H, m), 7.96(1H, s),
8.39(1H, s), 8.60(1H, s)

【００５３】参考例４ ３−ブロモ−５−[Ｎ−[２−[(２−ヒドロキシ)エチル]
カルバモイル]エチル−Ｎ−フェニル]カルバモイルピリ
ジン（IV）の製造：参考例３で得られた塩酸３−ブロモ
−５−[Ｎ−(２−カルボキシエチル)−Ｎ−フェニル]カ
ルバモイルピリジン（V）４.３９ｋｇをジクロロメタン
１８Ｌに懸濁させ、４℃まで冷却し、１０℃以下を保ち
ながらトリエチルアミン２.１７Ｌ，次いで塩酸１−エ
チル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド２.８２kgを添加した。次いで、２−アミノエタノー
ル０.７２５Ｌを加え、５℃で１０分、２６℃で２時間
攪拌した。反応液に水６.８Ｌを加え分液し、水層をジ
クロロメタン４.１Ｌで抽出した。有機層を合わせ、減
圧濃縮し淡黄色油状物として３−ブロモ−５−[Ｎ−[２
−[(２−ヒドロキシ)エチル]カルバモイル]エチル−Ｎ
−フェニル]カルバモイルピリジン（IV）４.９２kg（収
率１１０％、ＨＰＬＣ含量８３.８％）を得た。 ＴＬＣ(Silica Gel ; AcOEt / acetone = 2/3)：Rf =
0.30 ＮＭＲ(200MHz, CDCl₃)δ：2.60(2H, t, J=7Hz), 3.41
(2H, q, J=6Hz), 3.72(2H, q, J=6Hz), 4.25(2H, t, J=
7Hz), 6.22(1H, br t, J=6Hz), 7.00〜7.40(5H, m), 7.
80(IH, t, J=2Hz), 8.30(IH, d, J=2Hz), 8.51(1H, d,
J=2Hz) ＩＲ(KBr)cm^-1：３３１０， ３０６０， ２９４０，
１６５０， １５９０

【００５４】参考例５ ３−ブロモ−５−［Ｎ−[２−[(２−フェノキシカルボ
ニルオキシ)エチル］カルバモイル]エチル−Ｎ−フェニ
ル]−カルバモイルピリジン（III）の製造：参考例４で
得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−[２−[(２−ヒドロキ
シ)エチル]カルバモイル]エチル−Ｎ−フェニル]カルバ
モイルピリジン（IV）４.９２ｋｇとピリジン１.３５ｋ
ｇを酢酸エチル１２Ｌに溶解させ、６℃まで冷却し、内
温を１０℃以下に保ちながらクロロ炭酸フェニル３.４
９ｋｇを滴下した。内温２５℃で２時間反応させた後、
水１２.５Ｌを加え分液した。水層を酢酸エチル５.６Ｌ
で抽出し、有機層を合わせ水５.６Ｌで洗浄した。有機
層を減圧濃縮し、濃縮残留物にトルエン８.９Ｌを加え
５０℃に加熱し溶解後、５℃まで徐冷し、その結果の析
出物をろ取した。トルエン：ヘキサン４：１混液３.０
Ｌで結晶を洗浄し、５０℃で減圧乾燥して白色結晶性粉
末として３−ブロモ−５−[Ｎ−[２−[(２−フェノキシ
カルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エチル−Ｎ−
フェニル]−カルバモイルピリジン（III）４.０８ｋｇ
（収率７０.０％、ＨＰＬＣ含量９５.８％）を得た。 ＴＬＣ(Silica GEL ; AcOEt / acetone = 4 / 1)：Rf =
0.53 ＮＭＲ(200MHz, CDCl₃)δ：2.16(2H, t, J=7Hz), 3.64
(2H, q, J=6Hz), 4.27(2H, t, J=7Hz), 4.35(2H, t, J=
6Hz), 6.48(1H, br t, J=6Hz), 7.00〜7.46(10H,m), 7.
85(1H, t, J=2Hz), 8.32(1H, d, J=2Hz), 8.50(1H, d,
J=2Hz)

【００５５】参考例６ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]ピ
リジン（II）の製造：参考例５で得られた３−ブロモ−
５−[Ｎ−[２−[(２−フェノキシカルボニルオキシ)エ
チル]カルバモイル]エチル−Ｎ−フェニル]−カルバモ
イルピリジン（III）３.１６ｋｇ, トルエン１.９Ｌ、
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン０.８６３Ｌの
混合物を９５℃で１時間攪拌した。反応液を２９℃まで
冷却し、反応液にトルエン１１Ｌ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液を１.９Ｌをそれぞれ加え、有機層を分取し
た。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１.９Ｌ×
４、次いで水２.２Ｌで洗浄した。さらに１Ｎ−塩酸１.
４Ｌ、水２.２Ｌで洗浄し、有機層を減圧濃縮した。濃
縮残留物にトルエン８Ｌを加え６０℃に加熱し溶解さ
せ、４℃まで徐冷した。４℃で１時間熟成した後、析出
した粉末をろ取し、冷トルエン２.２Ｌで洗浄し、６０
℃で減圧乾燥し、白色結晶性粉末として３−ブロモ−５
−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]
カルバモイル]エチル]カルバモイル]ピリジン（II）２.
９６ｋｇ（収率８７.１％、ＨＰＬＣ含量９８.９％）を
得た。 ＴＬＣ(Silica Gel ; AcOEt)：Rf = 0.26 ＮＭＲ(90MHz, CDCl₃)δ：2.58(2H,t), 2.81(2H,t), 3.
51(2H,q), 3.65(2H,t),4.20(4H,m), 4.58(2H,s), 6.79
(1H,br t), 6.9〜7.4(9H,m), 7.77(1H,t), 8.29(1H,br
s), 8.47(1H,br s) ＩＲ(Neat)cm^-1：3320, 1710〜1620, 1595, 1540, 149
0, 1440, 1390, 1340, 1295, 1230, 1120, 1095

【００５６】実施例１ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウム ナイトレート エタノール
ソルベート（エタノール溶媒和物）の結晶の製造：該ピ
リジニウム ナイトレートの構造を次に示す。

【化３７】 参考例６で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−
Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エ
チル]カルバモイル]ピリジン（II）２.００ｋｇと１−
ヨードプロパン３.５３Ｌの混合物を１０３℃で還流さ
せ、５時間反応した。冷却しながら、内温が１００℃の
時点でジイソプロピルエーテル３.６Ｌを少しずつ添加
し、さらに冷却した。２７℃まで冷却し、上澄液を傾斜
法で除去し、残留物にメタノール６.０Ｌを加え５０℃
に加熱して溶解させた。減圧濃縮し、濃縮残渣に７０％
メタノール水溶液２６.０Ｌを添加し溶解後に、あらか
じめ下記の方法で硝酸イオンタイプに変換したイオン交
換樹脂（ＩＲＡ−４１０（ＮＯ₃ ^-））２６Ｌに通液吸着
させた。７０％メタノール水溶液を通液し、反応生成物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮後、濃縮残留物をジクロ
ロメタン８Ｌ及び６Ｌで抽出を行い、有機層を合わせ、
純水６Ｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残留物
に、エタノール９Ｌを加え、ついで活性炭を１００ｇ添
加後、４１〜４８℃で２０分間攪拌し、活性炭ろ去、エ
タノール１Ｌで洗浄した。ろ洗液を合わせ、液温を２５
℃まで徐冷した。３時間熟成の後、結晶をろ取し窒素ガ
スで加圧ろ過後、エタノール２Ｌで洗浄した。窒素気流
下、室温で１７時間乾燥し、３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレート エタノールソルベートの結晶１.７
５ｋｇ（収率６８.８％、ＨＰＬＣで測定した含量９９.
３％，エタノール含量６.４％）を得た。このエタノー
ルソルベート（エタノール溶媒和物）の結晶を粉末Ｘ線
回折により調べたところ、結晶形を有していることを示
すパターンが得られた〔図１〕。得られた結晶は、ガス
クロマトグラフィーによって、ピリジニウム誘導体１分
子とエタノール１分子との溶媒和物の結晶であることが
確認された。イオン交換樹脂のコンディショニング方
法：イオン交換樹脂ＩＲＡ−４１０（Ｃl^-）６７Ｌを純
水４３Ｌで湿潤させ充填し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液２６０Ｌを通液した。次いで純水１３０Ｌを通液し
た。液性が中性であることを確認してから、２Ｎ−硝酸
水溶液２６０Ｌ、純水４３０Ｌを通液し、液性が中性に
なったことを確認した。

【００５７】実施例２ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウムナイトレ―トの結晶の製造：
１０Ｌセパラブルフラスコに実施例１で得られた３−ブ
ロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,
４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキ
シ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル−１−プ
ロピルピリジニウム ナイトレート エタノールソルベ
ート１.６８ｋｇ, エタノール６.７Ｌを仕込み、４８〜
５０℃で溶解後、２５℃まで徐冷した。溶解液を２５℃
で３時間攪拌し、その結果の析出物を窒素加圧分離し
て、エタノール１.３Ｌで洗浄し，窒素気流下、室温に
て乾燥させた。次いで６０℃で減圧乾燥し、３−ブロモ
−５−[Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイ
ル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウム
ナイトレートの結晶１.３５ｋｇ（収率８４％，エタ
ノール含量３９０ｐｐｍ）を得た。これを粉末Ｘ線回折
により調べたところ、結晶形を有していることを示すパ
ターンが得られた〔図２〕。 ＮＭＲ(200MHz, CDCl₃)δ：0.76(3H, t, J=7Hz), 1.82
(2H, m), 2.67(2H, m), 2.83(2H, t, J=6Hz), 3.45(2H,
q, J=5Hz), 3.66(2H, t, J=6Hz), 4.15(2H, t, J=6H
z), 4.18(2H, t, J=6Hz), 4.00(2H, s), 4.65(2H, t, J
=7Hz), 6.90-7.40(9H,m ), 7.72(1H, m), 8.24(1H, br
s), 9.03(1H, br s), 9.32(1H, br s) ＩＲ(KBr)cm^-1：3420, 3050, 1680, 1660, 1590

【００５８】実施例３ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウムクロライド エタノールソル
ベートの結晶の製造：イオン交換樹脂(アンバーライト
ＩＲＡ−４１０（Ｃl^-）)を使用する点以外は実施例１
と同様の方法により、３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル
−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]
エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウムクロ
ライド エタノールソルベートの結晶を得た。このエタ
ノールソルベート(エタノール溶媒和物)を粉末Ｘ線回折
により調べたところ、結晶形を有していることを示すパ
ターンが得られた〔図３〕。得られた結晶は、ガスクロ
マトグラフィーによって、ピリジニウム誘導体１分子と
エタノール１分子との溶媒和物の結晶であることが確認
された。

【００５９】実施例４ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウムクロライドの結晶の製造：実
施例３で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ
−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エチ
ル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウムクロライ
ド エタノールソルベートを用い、実施例２と同様の方
法により、３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−
[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル
カルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバ
モイル]−１−プロピルピリジニウムクロライドの結晶
を得た。これを粉末Ｘ線回折により調べたところ、結晶
形を有していることを示すパターンが得られた〔図
４〕。

【００６０】実施例５ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウムクロライド ジオキサンソル
ベートの結晶の製造：参考例６で得られた３−ブロモ−
５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テ
トラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチ
ル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]ピリジン１７３
ｇと１−ヨードプロパン５２０mlの混合物を１０３℃で
還流させ、５時間反応した。冷却後、上澄液を傾斜法で
除去し、残留物にジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）３
２０mlを加え、振り混ぜた。再び上澄液を傾斜法で除去
し、残留物にクロロホルム６００mlを加え、溶解した。
ＩＰＥ５Ｌ中に前記クロロホルム溶液をゆっくり滴下
し、室温で１時間攪拌した。析出物をろ過し、ＩＰＥ３
８０mlで洗浄したのち、５０℃で減圧乾燥させた。得ら
れた粉末を７０％メタノール水溶液２.６Ｌを加え溶解
し、イオン交換樹脂（ＩＲＡ−４１０（Ｃl^-））２.６L
に通液吸着させた。７０％メタノール水溶液を通液
し、反応生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。濃
縮残留物をクロロホルム１L で２度抽出を行い、有機層
を合わせ、減圧濃縮し乾固させた。濃縮残渣に純水を加
えて全量を２７８ｇとしたのち、ジオキサン４.３Ｌを
滴下し，２５℃で１時間攪拌した。さらに氷冷下に２時
間攪拌し結晶をろ取し、ジオキサン１３０mlで結晶を洗
浄した後、４０〜４５℃で７時間減圧乾燥し、３−ブロ
モ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４
−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ)
エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−１−プロ
ピルピリジニウム クロライド ジオキサンソルベート
の結晶１.７５kg（ジオキサン含量１１.５％）得た。

【００６１】実施例６ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウムクロライドの結晶の製造：実
施例５で得られた５−ブロモ−３−[Ｎ−[２−[Ｎ−[２
−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル)カ
ルボニルオキシ]エチル]カルバモイル]エチル]−Ｎ−フ
ェニル]カルバモイル−１−プロピルピリジニウムクロ
ライド ジオキサンソルベート１０ｇを純水５０mlに溶
解し、減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール５０mlを加
えて溶解し、−１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶
をろ取し、エタノール２０mlで洗浄した。７５℃で１１
時間乾燥させ、３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−
[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エチル]
カルバモイル]−１−プロピルピリジニウムクロライド
の結晶６.８ｇ（ＨＰＬＣで測定した含量９９.２％，エ
タノール含量０.２８％）を得た。 ＴＬＣ(Silica gel ; CHCl₃ / MeOH = 6/1)： Rf = 0.3
0。 ＮＭＲ(90MHz, CDCl₃）δ：0.76(3H,t), 1.85(2H,m),
2.81(4H,m), 3.43(2H,m),3.65(2H,t), 4,15(4H,m), 4.5
8(2H,s), 4.85(2H,m), 7.0〜7.5(9H,m), 8.09(1H,m),
8.35(1H,br s), 9.60(2H,br s)。 ＩＲ(KBr)cm^-1：3380, 3200, 2960, 1690, 1658, 1595,
1550, 1495, 1430, 1298, 1228, 1120, 745。

【００６２】実施例７ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウム ナイトレート アセトンソ
ルベートの結晶の製造：参考例６で得られた３−ブロモ
−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エ
チル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]ピリジン（I
I）と１−ヨードプロパンとを実施例１と同様の方法で
処理して得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ
−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エチ
ル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウム ヨージ
ド１００ｇを７０％メタノール水溶液１Ｌに溶解させ、
イオン交換樹脂ＩＲＡ−４１０（ＮＯ₃ ^-型）１Ｌに通道
し、７０％メタノール水溶液で溶出した。有効画分を合
わせ約５００ｍｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル８００ｍ
ｌで抽出した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセト
ン８００ｍｌを加え溶解した後、氷冷下一時間かき混
ぜ、標記結晶を晶出させた。このアセトンソルベートの
結晶を粉末Ｘ線回折により調べたところ、結晶形を有し
ていることを示すパターンが得られた〔図５〕。得られ
た結晶は、ガスクロマトグラフィーによって、ピリジニ
ウム誘導体１分子とアセトン１分子との溶媒和物の結晶
であることが確認された。

【００６３】実施例８ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウムクロライド イソプロピルア
ルコールソルベートの結晶の製造：上記実施例７に記載
の方法で処理して得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイ
ル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウム
ヨージド１５０ｇを７０％メタノール水溶液１.５Ｌ
に溶解させ、イオン交換樹脂ＩＲＡ−４１０（Ｃｌ
^-型）３Ｌに通道し、７０％メタノール水溶液で溶出し
た。有効画分を合わせ約７００ｍｌまで減圧濃縮し、酢
酸エチル１Ｌで抽出した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残
渣にイソプロピルアルコール１.５８Ｌを加え溶解した
後、氷冷下一時間かき混ぜ、標記結晶を晶出させた。こ
のイソプロピルアルコールソルベートの結晶を粉末Ｘ線
回折により調べたところ、結晶形を有していることを示
すパターンが得られた〔図６〕。得られた結晶は、ガス
クロマトグラフィーによって、ピリジニウム誘導体１分
子とイソプロピルアルコール１分子との溶媒和物の結晶
であることが確認された。

【００６４】実施例９ ３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ)エチル]カルバモイル]エチル]カルバモイル]−
１−プロピルピリジニウム ナイトレート ジオキサン
ソルベートの結晶の製造：上記実施例５に記載の方法で
処理して得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フェニル−Ｎ
−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソ
キノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモイル]エチ
ル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウム ヨージ
ド５０ｇを７０％メタノール水溶液５００ｍｌに溶解さ
せ、イオン交換樹脂ＩＲＡ−４１０（ＮＯ₃ ^-型）１Ｌに
通道し、７０％メタノール水溶液で溶出した。有効画分
を合わせ約４００ｍｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル５０
０ｍｌで抽出した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣に
１,４−ジオキサン４００ｍｌを加え溶解した後、氷冷
下一時間かき混ぜ、標記結晶を晶出させた。この１,４
−ジオキサンソルベートの結晶を粉末Ｘ線回折により調
べたところ、結晶形を有していることを示すパターンが
得られた〔図７〕。得られた結晶は、ガスクロマトグラ
フィーによって、ピリジニウム誘導体１分子と１,４−
ジオキサン１分子との溶媒和物の結晶であることが確認
された。

【００６５】

【発明の効果】本発明方法によれば、ＰＡＦ拮抗作用に
基づく敗血ショック、エンドトキシン誘発膵炎に対して
優れた抑制効果を示し、ＰＡＦ（血小板活性化因子）に
起因する消化器系疾患、ＰＡＦに起因する循環障害疾患
（例えば、重症感染症、術後エンドトキシンショックな
ど）、高エンドセリン症（例えば、高血圧症、気道狭
窄、虚血性脳、心疾患、腎障害、諸臓器の循環不全、喘
息など）、重症急性膵炎、敗血症、エンドトキシン由来
以外の敗血症など各種疾患およびそれらの合併症の予防
・治療剤として有用なピリジニウム誘導体を、安定性に
優れた、均一な結晶体として、簡便な操作で、高純度か
つ高収率に得ることができる。しかも、工業的規模で大
量生産できる。また、本発明方法により得られるピリジ
ニウム誘導体のエタノール溶媒和物の結晶体の脱溶媒で
得られたピリジニウム誘導体は、吸湿性が弱く安定性に
優れているため、取り扱いが極めて容易である。本発明
により、従来の凍結乾燥物の吸湿性（水に対する溶解度
が低いため希釈水溶液で凍結乾燥した場合に大きな問題
となる）あるいは不均一性（吸湿性緩和のため少量の水
を用いて油分分離状態で凍結乾燥した場合に大きな問題
となる）の問題も同時に解決することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレートエタノール溶媒和物の結晶の粉末Ｘ線
回折パターンを示す。

【図２】実施例２で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレートの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示
す。

【図３】実施例３で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム クロライドエタノール溶媒和物の結晶の粉末Ｘ線回
折パターンを示す。

【図４】実施例４で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム クロライドの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図５】実施例７で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレートアセトン溶媒和物の結晶の粉末Ｘ線回
折パターンを示す。

【図６】実施例８で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ムクロライド イソプロピルアルコール溶媒和物の結晶
の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図７】実施例９で得られた３−ブロモ−５−[Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−[２−[[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニルオキシ)エチル]カルバモ
イル]エチル]カルバモイル]−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレートジオキサン溶媒和物の結晶の粉末Ｘ線
回折パターンを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＪ ＡＥＤ ＡＥＤ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:81 217:06）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ^1bはアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ^2b
   は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
   シ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプトまたは
   シアノを、Ｒ^3bは(1)水素、(2)アルキル基、(3)アルキ
   ル，アルコキシ，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシもしく
   はニトロで置換されていてもよいアリール基または(4)
   アラルキル基を、ｍ^bは０〜３の整数を、Ｒ^4bおよびＲ
   ^5bは、同一または異なって、水素、アルキル基またはア
   ラルキル基を示し、Ｒ^4bおよびＲ^5bは隣接する窒素原子
   と共に含窒素複素環基またはそれを含む縮合環基を形成
   してもよく、 【化２】 示す。〕で表わされる化合物またはその溶媒和物の結
   晶。
2. 【請求項２】Ｒ^1bはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^2bはハロゲ
   ンを、Ｒ^3bはハロゲンで置換されていてもよいＣ_6-14ア
   リール基を、ｍ^bは０〜２の整数を、Ｒ^4bおよびＲ^5bは
   隣接する窒素原子と共に形成するピペリジノ基，ピペラ
   ジニル基、モルホリノ基，チオモルホリノ基、キノリル
   基，イソキノリル基，インドリル基またはイソインドリ
   ル基をそれぞれ示す請求項１記載の結晶。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式 【化３】 〔式中、 【化４】 示す〕で表わされる化合物である請求項１記載の結晶。
4. 【請求項４】 【化５】 無機酸の陰イオンまたは水酸イオンである請求項１記載
   の結晶。
5. 【請求項５】無機酸の陰イオンが硝酸イオン、硫酸イオ
   ンまたはハロゲンイオンである請求項４記載の結晶。
6. 【請求項６】溶媒がアルコール類、ケトン類またはエー
   テル類である請求項１記載の結晶。
7. 【請求項７】アルコール類がメタノール、エタノールま
   たはイソプロパノールである請求項６記載の結晶。
8. 【請求項８】ケトン類がアセトンである請求項６記載の
   結晶。
9. 【請求項９】エーテル類がジオキサンである請求項６記
   載の溶媒和物の結晶。
10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）で表わされる化合物と有機
    溶媒とで溶媒和物を形成させることを特徴とする一般式
    （Ｉ）で表わされる化合物の溶媒和物の結晶の製造法。
11. 【請求項１１】一般式（Ｉ）で表わされる化合物とエタ
    ノールとの溶媒和物を脱溶媒処理に付すことを特徴とす
    る一般式（Ｉ）で表わされる化合物の結晶の製造法。