JPH1072445A - 置換インダゾール誘導体 - Google Patents

置換インダゾール誘導体

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JPH1072445A
JPH1072445A JP9170493A JP17049397A JPH1072445A JP H1072445 A JPH1072445 A JP H1072445A JP 9170493 A JP9170493 A JP 9170493A JP 17049397 A JP17049397 A JP 17049397A JP H1072445 A JPH1072445 A JP H1072445A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 哺乳動物においてホスホジエステラーゼＩＶ
型または腫瘍壊死因子生産を阻害する化合物を提供す
る。 【解決手段】 下記式Ｉ 〔式中、破線は単結合または二重結合を示し、Ｘ1は該
破線が単結合を示す場合に−ＣＲ２Ｒ３であり、または
該破線が二重結合を示す場合に−ＣＲ３であり、Ｘ2は
該破線が単結合を示す場合に−ＣＲ５Ｒ７Ｒ８若しくは
−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１２であり、または該破線が二
重結合を示す場合に−ＣＲ７Ｒ８であり、ＲはＨ、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ７シクロア
ルキル）などであり、Ｒ1はＣ１−Ｃ７アルキル、フェ
ニルなどである〕を有する化合物およびそれらの薬学的
に許容しうる塩。更に上記の化合物を含有する薬剤組成
物、および哺乳動物においてホスホジエステラーゼＩＶ
型または腫瘍壊死因子生産を阻害する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生
産の選択的阻害剤であり、そしてそれ自体、喘息、関節
炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー
性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、うつ病および多
梗塞性痴呆などの中枢神経系障害、ＡＩＤＳ、敗血症性
ショック、およびＴＮＦの生産に関与した他の疾患の治
療において有用である新規なインダゾール類似体に関す
る。本発明は、更に、哺乳動物、特にヒトにおける前述
の疾患の治療においてこのような化合物を使用する方法
およびこのような化合物を含有する薬剤組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】サイクリックアデノシンリン酸（ＡＭ
Ｐ）が細胞内二次メッセンジャーであるという認識（E.
W.サザーランド（Sutherland）および T.W．ロール（Ra
ll），Pharmacol,Rev.,12,265,(1960)）以後、ホスホジ
エステラーゼの阻害は、モジレーションの標的であった
し、したがって、一定範囲の疾患経過における治療的介
入であった。更に最近、別のクラスのＰＤＥが認識され
（J.A.ビーボ（Beavo）ら，Trends in Pharm.Sci.(TIP
S),11,150,(1990)）、そしてそれらの選択的阻害は、向
上した薬物療法をもたらした（C.D.ニコルソン（Nichol
son），M.S.Hahid,TIPS,12,19,(1991））。更に詳しく
は、ＰＤＥ ＩＶ型の阻害が、炎症メディエイタ放出の
阻害（M.W.バギース（Verghese）ら，J.Mol.Cell.Cardi
ol.,12（補遺II）,S61,(1989））および気道平滑筋弛緩
（T.J.トルフィ（Torphy），“Directions for New Ant
i-Asthma Drugs”中，S.R.オードネル（O'Donnell）お
よび C.G.A．パーソン（Persson）監修，1988,37 ビル
クハオザー・フェアラーク（Birkhauser-Verlag)）をも
たらすことができるということが認識された。したがっ
て、ＰＤＥ ＩＶ型を阻害するが、他のＰＤＥ型に対し
ては不十分な活性を有する化合物は、心臓血管作用も抗
血小板物質作用も引き起こすことなく、炎症メディエイ
タの放出を阻害し且つ気道平滑筋を弛緩させると考えら
れる。ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、尿崩症（Kidney Int.37:
362,1990；Kidney Int.35:494）並びにうつ病および多
梗塞性痴呆などの中枢神経系障害（ＰＣＴ国際出願 WO
87/06576号（1987年11月５日発行））の治療において有
用であることも開示された。
【０００３】ＴＮＦは、多数の感染症および自己免疫疾
患に関与することが認められている（Ｗ．フリーズ（Fr
iers），Fed.of Euro.Bio.Soc.(FEBS)Letters,285,199,
(1991))。更に、ＴＮＦは、敗血症および敗血症性ショ
ックで見られた炎症反応の主なメディエイタであること
が示された（C.E.スプーナー（Spooner）ら，Clinical
Immunology and Immunopathology,62,S11,(1992））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式
【化２】 （式中、破線は単結合または二重結合を示し；Ｘ1は、
該破線が単結合を示す場合に−ＣＲ2Ｒ3でありまたは該
破線が二重結合を示す場合に−ＣＲ3であり；Ｘ2は、該
破線が単結合を示す場合に−ＣＲ5Ｒ7Ｒ8若しくは−Ｃ
（＝ＮＯＲ11）Ｒ12でありまたは該破線が二重結合を示
す場合に−ＣＲ7Ｒ8であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、−（ＣＨ2）m（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（Ｃ
Ｈ2）m（Ｃ3−Ｃ9ヘテロサイクリル）（但し、ｍは０〜
２である）、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたは−（Ｚ1）b（Ｚ2）c（Ｃ
6−Ｃ10アリール）であり、ここにおいて、ｂおよびｃ
は独立して０または１であり、Ｚ1はＣ1−Ｃ6アルキレ
ンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり、そしてＺ2は
Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＲ5であり、そしてここにおい
て、該Ｒ基は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−
Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキ
シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6
および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から成る群より独立して選択さ
れる１個または２個の置換基で置換され；Ｒ1は、Ｃ1−
Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ3−Ｃ
7シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ1
−Ｃ2アルキルであり、ここにおいて、該アルキル、ア
ルケニルおよびフェニルのＲ1基は、場合により、メチ
ル、エチル、トリフルオロメチルおよびハロから成る群
より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロまたは−ＯＲ9であり；Ｒ
3はそれぞれ、シアノ、シアノメチル、ベンジルオキ
シ、Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯ2（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10
アリール）、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ
5（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）n（Ｃ
6−Ｃ10アリール）および−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘ
テロアリール）から成る群より独立して選択され、ここ
において、ｎは０〜３であり、それぞれのＲ3基は、場
合により、１〜３個のＲ4基で置換され、そしてそれぞ
れのＲ3基は、場合により、１個のＲ10基で置換され；
Ｒ4はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＲ5、Ｃ3−Ｃ7シクロ
アルコキシ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）m
Ｒ5（但し、ｍは０〜２である）、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−
ＣＲ5Ｒ6ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ
5Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から
成る群より独立して選択され；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ7は、
Ｒ3、２−オキソビリジル、３−オキソピリジル、４−
オキソビリジル、２−オキソピロリル、４−オキソチア
ゾリル、４−オキソピペリジル、２−オキソキノリル、
４−オキソキノリル、１−オキソイソキノリル、４−オ
キソオキサゾリル、５−オキソピラゾリル、５−オキソ
イソキサゾリルまたは４−オキソイソキサゾリルであ
り、ここにおいて、該Ｒ7基はそれぞれ、場合により、
１〜３個のＲ4基で置換され；Ｒ8は、Ｒ5、シアノ、−
（ＣＨ2）p（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）p
（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、
ｐは１〜３であり、そして該Ｒ8置換基は、場合によ
り、１〜３個のＲ4置換基で置換され；Ｒ9は、ホルミ
ル、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）Ｃ1
−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、該
Ｒ9基のアルキル残基は、場合により、ハロ、ヒドロキ
シおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択される１
〜３個の置換基で置換され；Ｒ10は、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロブテン−１
−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペ
ンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−
イル、３，５−シクロヘキサジエン−１−イル、ピロリ
ル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニ
ル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキ
サジニル、イソキサジニル、オキサチアジニルまたはオ
キサジアジニルであり、ここにおいて、該Ｒ10置換基
は、場合により、１個または２個のＣ1−Ｃ2アルキルで
置換され；Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｃ（Ｙ）ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｃ（Ｙ）
（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、−Ｃ（Ｙ）（Ｃ6−Ｃ10アリ
ールオキシ）または−Ｃ（Ｙ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で
あり；Ｒ12は、フェニルまたはピリジニルであり、ここ
において、該Ｒ12置換基は、場合により、ハロ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6および−Ｓ（Ｏ）mＲ5（但し、ｍは０〜２であ
る）から独立して選択され；そしてＹはＯまたはＳであ
る）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる
塩に関する。
【０００５】式Ｉを有する好ましい化合物としては、Ｒ
1がエチルであり且つＲがシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはＣ6−Ｃ10アリールであるものがある。
【０００６】式Ｉを有する他の好ましい化合物として
は、Ｒ3が−（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−
（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここ
においてｎが０〜３であるもの、そして更に好ましく
は、Ｒ3がフェニルまたはピリジン−４−イルであるも
のがある。
【０００７】式Ｉを有する他の好ましい化合物として
は、Ｒ7が−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘテロアリール）
であり、ここにおいてｎが０〜３であるもの、そして更
に好ましくは、Ｒ7がピリジン−４−イルであるものが
ある。
【０００８】式Ｉを有する化合物の具体的な実施態様と
しては、破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨであり、
Ｒ3がフェニル、３−メチルフェニル、４−ピリジル、
２−フリル、２−チエニルまたは２−メトキシフェニル
であり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8がＨであり、そしてＲ7が
４−ピリジル、３−メチル−４−イミダゾリル、３，５
−ジクロロ−４−ピリジルまたは４−ピリミジニルであ
るものがある。
【０００９】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が二重結合を示す場合に、Ｒ3がフェ
ニル、４−メトキシフェニル、２−フリル、２−チエニ
ル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニルまたは２−メトキシフェニルであり、Ｒ8がＨで
あり、そしてＲ7が４−ピリジルであるものがある。
【００１０】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨであ
り、Ｒ3がＨであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8がシアノであ
り、そしてＲ7が４−ピリジルであって、場合により１
個または２個のクロロまたは−ＮＲ5Ｒ6で置換されるも
のがある。
【００１１】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が二重結合を示す場合に、Ｒ3がＨで
あり、Ｒ8がＨであり、そしてＲ7が４−ピリジルまたは
フェニルであって、場合により１個または２個のクロロ
基で置換されるものがある。
【００１２】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨであ
り、Ｒ3が４−［４−（４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリニル）フェニルであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8がＨで
あり、そしてＲ7が４−ピリジルであるものがある。
【００１３】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨであ
り、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8がＨで
あり、そしてＲ7が４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３
−イソキサゾリニル、４，５−ジヒドロ−５−オキソピ
ラジニルまたは２−オキソ−４−ピリジニルであるもの
がある。
【００１４】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨであ
り、Ｒ3がベンジルオキシであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8
がＨであり、そしてＲ7が４−ピリジニルであるものが
ある。
【００１５】式Ｉを有する化合物の他の具体的な実施態
様としては、破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨであ
り、Ｒ3がＨであり、そしてＸ2が−Ｃ（＝ＮＯＲ11）Ｒ
12であるものがある。
【００１６】具体的な好ましい化合物としては、以下、
１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イル）−１，２−ジピリジン−４−イルエ
タノール；１−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリ
ジン−４−イルビニル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾ
ール；１−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリジン
−４−イルエチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾー
ル；１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−６−イル）−１−フェニル−２−ピリジン
−４−イルエタノール；１−シクロペンチル−３−エチ
ル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イルビニ
ル）−１Ｈ−インダゾール；１−シクロペンチル−３−
エチル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イル
エチル）−１Ｈ−インダゾール；および前述の化合物の
薬学的に許容しうる塩がある。
【００１７】他の具体的な好ましい化合物としては、以
下、１−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−６−イル）−１，２−ジピリジン−４−イ
ルエタノール；１−シクロヘキシル−６−（１，２−ジ
ピリジン−４−イルビニル）−３−エチル−１Ｈ−イン
ダゾール；１−シクロヘキシル−６−（１，２−ジピリ
ジン−４−イルエチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾ
ール；１−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−
インダゾール−６−イル）−１−フェニル−２−ピリジ
ン−４−イルエタノール；１−シクロヘキシル−３−エ
チル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イルビ
ニル）−１Ｈ−インダゾール；１−シクロヘキシル−３
−エチル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イ
ルエチル）−１Ｈ−インダゾール；および前述の化合物
の薬学的に許容しうる塩がある。
【００１８】本発明は、更に、ホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生産の
阻害のための薬剤組成物であって、治療的有効量の上記
に定義の式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容しう
る塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成
物に関する。
【００１９】本発明は、更に、ヒトなどの哺乳動物にお
けるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）生産の阻害の方法であって、該哺乳
動物に対して治療的有効量の上記に定義の式Ｉによる化
合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することに
よる上記方法に関する。
【００２０】本発明は、更に、喘息、関節炎、慢性関節
リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関
節症および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショッ
ク、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシック
ショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、
慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾
患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶
反応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉
痛、感染または悪性疾患に対して続発性の悪液質、ヒト
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して続発性の悪
液質、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複
合）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍
性大腸炎、熱病、多発性硬化症、１型真性糖尿病、尿崩
症、自己免疫性糖尿病、全身性エリトマトーデス、気管
支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、過
敏症様紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血
病、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、うつ病または多梗塞性
痴呆の予防または治療のための薬剤組成物であって、治
療的有効量の上記に定義の式Ｉによる化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒
に含む上記薬剤組成物に関する。
【００２１】本発明は、更に、ヒトなどの哺乳動物にお
いて前述の具体的な疾患および症状を治療するまたは予
防する方法であって、該哺乳動物に対して治療的有効量
の上記に定義の式Ｉによる化合物またはその薬学的に許
容しうる塩を投与することによる上記方法に関する。
【００２２】本明細書中で用いられる「ハロ」という用
語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、
クロロおよびブロモである。
【００２３】本明細書中で用いられる「アルキル」とい
う用語は、特に断らない限り、直鎖、環状または分岐状
残基を有する飽和一価炭化水素基を包含する。
【００２４】本明細書中で用いられる「アルコキシ」と
いう用語は、特に断らない限り、−Ｏ−アルキル基を包
含し、ここにおいてアルキルは上記に定義の通りであ
る。
【００２５】本明細書中で用いられる「アルカノイル」
という用語は、特に断らない限り、−Ｃ（Ｏ）−アルキ
ル基を包含し、ここにおいてアルキルは上記に定義の通
りである。
【００２６】本明細書中で用いられる「シクロアルキ
ル」という用語は、特に断らない限り、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含めた飽和一価
シクロ炭化水素基を包含する。
【００２７】本明細書中で用いられる「アリール」とい
う用語は、特に断らない限り、フェニルまたはナフチル
などの、１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から
誘導される有機基を包含する。
【００２８】本明細書中で用いられる「ヘテロサイクリ
ル」という用語は、特に断らない限り、Ｏ、ＳおよびＮ
からそれぞれ選択される１個またはそれ以上のヘテロ原
子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を包含す
る。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、そして１
０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素
環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノおよびピペラジニルである。芳香族
複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミ
ジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テト
ラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリルおよびチ
アゾリルである。縮合ベンゼン環を有する複素環式基と
してはベンズイミダゾリルがある。
【００２９】本明細書中で用いられる「ヘテロアリー
ル」という用語は、特に断らない限り、芳香族複素環式
基を包含し、ここにおいて、複素環式基は上記に定義の
通りである。
【００３０】本明細書中で用いられる「薬学的に許容し
うる塩」という慣用句は、特に断らない限り、式Ｉを有
する化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包
含する。
【００３１】式Ｉを有する若干の化合物は不斉中心を有
することができ、したがって、種々の鏡像異性体で存在
し、そして式Ｉを有する若干の化合物は、シスおよびト
ランス異性体として存在しうる。本発明は、式Ｉを有す
る化合物の全ての光学異性体および立体異性体並びにそ
れらの混合物の使用に関する。本発明は、このような全
ての互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【００３２】
【課題を解決するための手段】以下の反応スキーム１〜
３は、本発明の化合物の製造を例示する。特に断らない
限り、反応スキーム中のＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7
およびＲ8は上記に定義の通りである。
【００３３】
【化３】
【００３４】
【化４】
【００３５】
【化５】
【００３６】式Ｉを有する化合物の製造は、上記スキー
ム１〜３および以下で論及される実施例で概略が示され
た合成法の１種類またはそれ以上にしたがって当業者に
よって行われることができる。スキーム１の工程１にお
いて、式IIのカルボン酸は、既知の市販元から入手可能
であるしまたは当業者に知られている方法によって製造
することができ、それを標準的なニトロ化条件（ＨＮＯ
3／Ｈ2ＳＯ4，０℃）下でニトロ化し、そして得られた
式III のニトロ誘導体を、スキーム１の工程２において
標準的な水素化法（減圧下のＨ2−Ｐｄ／Ｃ）を用いて
周囲温度（２０〜２５℃）で数時間（２〜１０時間）水
素化して、式IVの化合物を与える。スキーム１の工程３
において、式IVのアミノ安息香酸を、水性条件下におい
て炭酸ナトリウムなどの塩基と反応させ且つ大部分溶解
するまで静かに加熱する。反応混合物をより低い温度
（０℃）まで冷却し、そして水中で硝酸ナトリウムによ
って処理する。約１５分後、反応混合物を、砕いた氷お
よび塩酸などの強酸が入っている適当な容器に徐々に移
す。反応混合物を１０〜２０分間撹拌した後、エタノー
ルなどの非プロトン性溶媒中の過剰のｔ−ブチルチオー
ル溶液に対して周囲温度で加える。反応混合物を、無機
塩基、好ましくは、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3の添加によって
ｐＨ４〜５まで酸性にし、そして反応混合物を周囲温度
で１〜３時間撹拌する。反応混合物に対するブラインの
添加に続く濾過は、式Ｖのスルフィドを与える。
【００３７】スキーム１の工程４において、式Ｖのスル
フィドは、式Ｖのスルフィドと強塩基、好ましくは、ｔ
−ブトキシドカリウムとを、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）中において周囲温度で反応させることによって
式VIの対応するインダゾールカルボン酸に変換される。
数時間（１〜４時間）撹拌した後、反応混合物を、塩酸
または硫酸などの強酸によって酸性にした後、慣用法を
用いて抽出する。スキーム１の工程５において、式VIの
インダゾールカルボン酸は、当業者に知られている慣用
法によって式VII の対応するエステルに変換される。ス
キーム１の工程６において、式VIIIを有する化合物は、
式VII のエステルのアルキル化によって、慣用的なアル
キル化条件（強塩基／各種アルキル化剤および、場合に
よりＣｕＢｒ2などの銅触媒）を、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホ
ルムアルデヒド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒
中において周囲温度または更に高温（２５〜２００℃）
で約６〜２４時間、好ましくは、約１２時間該エステル
に施すことによって与えられる。スキーム１の工程７に
おいて、式VIIIの化合物は、エステルを還元してアルコ
ールにするための当業者に知られている慣用法に従うこ
とによって、式IXの対応するアルコールに変換される。
好ましくは、その還元は、水素化アルミニウムリチウム
などの金属水素化物還元剤の使用によって、極性非プロ
トン性溶媒中において低温（約０℃）で行われる。スキ
ーム１の工程８において、式IXのアルコールは、当業者
に知られている慣用法によって酸化されて、式Ｘの対応
するアルデヒドになる。例えば、その酸化反応は、J.Ch
em.Soc.,Chem.Commun.,1625(1987）で記載のように、無
水溶媒、好ましくは、塩化メチレン中において、触媒量
の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよび過
剰のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの使用によっ
て行うことができる。
【００３８】スキーム２は、式Ｘのアルデヒドを製造す
る別の方法を提供する。スキーム２の工程１において、
式XIの化合物を、慣用的なニトロ化条件（硝酸および硫
酸）を用いてニトロ化して、式XII の化合物を与える。
スキーム２の工程２において、式XII のニトロ誘導体
を、当業者に知られている慣用法によって還元して、式
XIIIの対応するアミンにする。好ましくは、式XII の化
合物を、エタノールなどの無水非プロトン性溶媒中にお
いて無水塩化第一スズを用いて還元して、式XIIIのアミ
ンにする。スキーム２の工程３において、式XIIIのアミ
ンは、Ａ．ロー（Roe），Organic Reactions,５巻，ウ
ィリー（Wiley)，ニューヨーク，1949,198-206頁で記載
のように、対応するテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム
を製造した後、R.A.バーチュ（Bartsch）および I.W．
ヤン（Yang），J.Het.Chem.21,1063(1984）で記載の相
間移動触媒環化によって式XIV の対応するインダゾール
に変換される。スキーム２の工程４において、式XIV の
化合物のアルキル化は、当業者に知られている標準的な
方法（すなわち、強塩基、極性非プロトン性溶媒および
アルキルハライド）を用いて行われて、式XVを有するＮ
−アルキル化化合物を与える。スキーム２の工程５にお
いて、式XVの化合物に、ＴＨＦなどの極性非プロトン性
溶媒中において低温（−５０℃〜１００℃（−７８℃が
好ましい））でｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチ
ウムを用いる金属ハロゲン交換を施した後、低温におい
てＤＭＦで急冷し且つ周囲温度まで加温して、式Ｘを有
するアルデヒド中間体を与える。
【００３９】スキーム３は、式Ｉの化合物の製造を例示
する。スキーム３の工程１において、式Ｘの中間体アル
デヒドと、式Ｒ3−Ｌｉ（式中、Ｒ3は上記に定義の通り
である）を有する化合物とを、ＴＨＦ中において約−７
８℃〜周囲温度（２０〜２５℃）で約３０分間〜３時間
反応させて、式XVI のアルコール中間体を与える。スキ
ーム３の工程２において、式XVI の中間体を、Ｎ−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび塩化メチレン中の過
ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（VII）およ
び４Ａモレキュラーシーブの存在下において周囲温度で
約１時間反応させて、式XVIIのケトン中間体を与える。
或いは、式XVIIのケトン中間体は、式XVの中間体と、式
Ｒ3−ＣＮ（式中、Ｒ3は上記に定義の通りである）を有
する化合物とを、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムの存在
下において約−７８℃の温度で約４５分間反応させた
後、その混合物を−１０℃まで約３０分間加温して、式
XVIIの中間体を与えることによって合成することができ
る。スキーム３の工程３において、式XVIIの中間体と、
式ＣＨＲ5Ｒ7Ｒ8（式中、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は上記に定
義の通りである）を有する化合物とを、ＴＨＦ中のｎ−
ブチルリチウムの存在下において約−７８℃の温度で約
１時間反応させた後、その混合物を周囲温度まで約３０
分間加温して、式XVIII の中間体を与える。スキーム３
の工程４において、式XVIII の中間体を、ｐ−トルエン
スルホン酸およびトルエンの存在下で反応させ且つ還流
するまで約７時間加熱して式XIX の化合物を与え、それ
は、破線が二重結合を示す式Ｉの化合物に該当する。こ
の反応は、Ｒ5またはＲ8が水素である場合に直接的に進
行する。スキーム３の工程５において、式XIX の化合物
をエタノールおよびトリエチルアミン中の炭上パラジウ
ムの存在下において２５psi Ｈ2下の周囲温度で約３．
５時間水素化した後、反応生成物を分離し且つ反応生成
物をエーテルおよび１Ｎ塩酸中に溶解させて、式XXの化
合物を与える。式XXの化合物は、破線が単結合を示す式
Ｉの化合物に該当する。
【００４０】式Ｉの化合物はまた、公表された特許出願
で開示されている１種類またはそれ以上の合成法にした
がって製造することができる。特に、上記で論及された
スキーム１〜３で記載された中間体、特に、式VIII、Ｘ
およびXVを有する中間体を用いると、当業者は、式Ｉの
化合物中のインダゾール環の代わりにフェニル環が置換
えられている化合物について記載された類似の合成法を
用いて、式Ｉの化合物を製造することができる。このよ
うな類似の合成法は、以下の公表されたＰＣＴ国際出
願：WO 94/14742号（1994年７月７日公表）；WO 94/148
00号（1994年７月７日公表）；WO 94/20446号（1994年
９月15日公表）；WO 94/20455号（1994年９月15日公
表）；WO 95/17392号（1995年６月29日公表）；WO 95/1
7399号（1995年６月29日公表）、WO 95/35284号、WO 95
/35285号および WO 96/00215号で開示されている。前述
の公表されたＰＣＴ国際特許出願は、本明細書中にその
まま援用される。
【００４１】具体的に、Ｒ3およびＲ7が独立して、−
（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）n
（５〜１０員ヘテロアリール）であり、そしてＲ8がＨ
またはＣ1−Ｃ6アルキルである式Ｉの化合物は、両方と
も上記で論及されている WO 94/14742号および WO 94/1
4800号で開示された類似の合成法に従うことによって製
造することができる。Ｒ3およびＲ7が独立して、Ｈ、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、シアノ、シアノメチル、−ＣＯ2（Ｃ
Ｈ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）であ
り、そしてＲ8が−（ＣＨ2）p（Ｃ6−Ｃ10アリール）ま
たは−（ＣＨ2）p（５〜１０員ヘテロアリール）である
式Ｉの化合物は、両方とも上記で論及されている WO 94
/20446号および WO 94/20455号で開示された類似の合成
法に従うことによって製造することができる。Ｒ3が−
（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）n
（５〜１０員ヘテロアリール）であり、そしてＲ7が、
２−オキソビリジル、３−オキソピリジル、４−オキソ
ビリジル、２−オキソピロリル、４−オキソチアゾリ
ル、４−オキソピペリジル、２−オキソキノリル、４−
オキソキノリル、１−オキソイソキノリル、４−オキソ
オキサゾリル、５−オキソピラゾリル、５−オキソイソ
キサゾリルまたは４−オキソイソキサゾリルである式Ｉ
の化合物は、上記で論及されている WO 95/17392号で開
示された類似の方法に従うことによって製造することが
できる。Ｒ3が−（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）また
は−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘテロアリール）であっ
て、場合によりＲ10置換基で置換され、そしてＲ7が、
−（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）
n（５〜１０員ヘテロアリール）である式Ｉの化合物
は、上記で論及されている WO 95/17399号で開示された
類似の方法に従うことによって製造することができる。
Ｒ3がベンジルオキシであり、そしてＲ7が−（ＣＨ2）n
（５〜１０員ヘテロアリール）である式Ｉの化合物は、
上記で論及されている WO 95/35284号で開示された類似
の方法に従うことによって製造することができる。破線
が単結合を示し且つＸ2が−Ｃ（＝ＮＯＲ11)Ｒ12である
式Ｉの化合物は、上記で論及されている WO96/00215号
で開示された類似の方法に従うことによって製造するこ
とができる。
【００４２】式Ｉの化合物は、以下の条件、すなわち、
カラム：Chiralcel（登録商標）ＯＤ（２５０ｘ４．６
ｍｍ）；移動相：５０：５０：０．１（ヘキサン：２−
プロパノール：ジエチルアミン）；流速：１ｍＬ／分；
検出：ＵＶ（２３０ｎｍ）；温度：周囲（２０〜２５
℃）；注入量：２０μＬによってキラルＬＣ技術を用い
ることによって別々の鏡像異性体に分割することができ
る。式Ｉの化合物はまた、Ｊ．マーチ（March），Advan
ced Organic Chemistry，（第４版，Ｊ．ウィリー・ア
ンド・サンズ（Wiley & Sons）），1992,118-125頁で記
載されたものを含めた、当業者に熟知されている他の技
法によって別々の鏡像異性体に分割することができる。
【００４３】事実上、塩基性である式Ｉの化合物は、種
々の無機および有機酸と様々な異なった塩を形成するこ
とができる。このような塩は、ヒトまたは動物に対して
投与するために薬学的に許容しうる必要があるが、実際
には、それは、しばしば、式Ｉの化合物を反応混合物か
ら薬学的に許容できない塩として最初に単離した後、そ
れを、アルカリ性試薬による処理によって遊離塩基化合
物へと戻して簡単に変換し、そして続いてその遊離塩基
を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望まし
い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物
を、水性溶媒基剤中またはメタノール若しくはエタノー
ルなどの適当な有機溶媒中においてほぼ当量の選択され
た無機または有機酸で処理することによって容易に製造
される。溶媒の蒸発で、所望の固体塩が容易に得られ
る。所望の酸付加塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶
液から、その溶液に対して適切な無機または有機酸を加
えることによって沈殿させることができる。アミノ基の
薬学的に許容しうる塩としては、塩酸塩（好ましい）、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸
水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩（メシレート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩
（トシレート）がある。式Ｉの化合物の陽イオン塩は、
Ｒ6がカルボキシである場合などのカルボキシ基と、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニウム、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ
−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミ
ン、トロメタミンまたはジエタノールアミンなどの適切
な陽イオン塩試薬との反応による以外は、同様に製造さ
れる。
【００４４】炎症性疾患の治療的または予防的処置にお
いてヒトに対して投与するための式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩（活性化合物）の経口用量は、
概して、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して１回ま
たは分割用量で毎日０．１〜１０００ｍｇの範囲内であ
る。活性化合物は、１回または分割用量で投与すること
ができる。個々の錠剤またはカプセル剤は、概して、適
当な薬学的に許容しうるビヒクルまたは担体中に活性化
合物０．１〜１００ｍｇを含むべきである。静脈内投与
のために、用量は、典型的に、必要に応じて１回用量に
つき０．１〜１０ｍｇの範囲内である。鼻腔内または吸
入器投与のための用量は、概して、０．１〜１％（ｗ／
ｖ）溶液として製剤化される。実際には、医師が、個々
の患者に最も適している実際の用量を決定するであろう
し、そしてそれは特定の患者の年令、体重および反応に
よって変化するであろう。上記用量は平均的な場合を代
表するものであるが、当然ながら、より高いまたはより
低い用量範囲に価値がある個々の場合が存在しうるし、
そしてこのような用量はいずれも本発明の範囲内であ
る。
【００４５】ＴＮＦの阻害のためにヒトに対して投与す
るために、経口、非経口、局所および直腸（坐剤）を含
めた種々の慣用的な経路を用いることができる。概し
て、活性化合物は、経口または非経口によって１回また
は分割用量での用量約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（処置さ
れる被験者の体重）／日、好ましくは、約０．３〜５ｍ
ｇ／ｋｇで投与されるであろう。しかしながら、若干の
用量の変化は、処置される被験者の症状に応じて必然的
に起こるであろう。投与の責任者は、いずれにせよ、個
々の被験者に適切な用量を決定するであろう。
【００４６】ヒト使用のために、本発明の活性化合物は
単独で投与することができるが、概して、目的の投与経
路および標準的な薬剤業務を考慮して選択された薬剤希
釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。例え
ば、それらは、デンプンまたはラクトースのような賦形
剤を含有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形
剤との混合物のカプセル剤で、或いは着香剤または着色
剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与
することができる。それらは、非経口で、例えば、鼻腔
内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口
投与のために、それらは、他の物質、例えば、溶液を等
張にするのに充分な塩またはグルコースを含有していて
よい滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。
【００４７】更に、活性化合物は、皮膚の炎症症状を治
療する場合に局所投与することができ、これは、標準的
な薬剤業務にしたがって、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル
剤、パスタ剤および軟膏剤によって行うことができる。
【００４８】治療的化合物は、ヒト以外の哺乳動物に対
しても投与することができる。哺乳動物に対して投与さ
れる用量は、動物の種および処置される疾患または障害
に依るであろう。治療的化合物は、動物に対して、カプ
セル剤、巨丸剤、錠剤または液体飲薬の形で投与するこ
とができる。治療的化合物はまた、動物に対して、注射
によってまたは植込錠として投与することができる。こ
のような製剤は、標準的な獣医業務にしたがって慣用法
で製造される。代案として、治療的化合物は動物飼料と
一緒に投与することができる、そしてこの目的で、普通
の動物飼料と混合するための濃厚飼料添加物またはプレ
ミックスを製造することができる。
【００４９】ＰＤＥ ＩＶを阻害する式Ｉの化合物また
はそれらの薬学的に許容しうる塩の能力は、下記の検定
によって測定することができる。
【００５０】ヒト肺組織３０〜４０グラムを、ｐＨ７．
４のトリス／フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳ
Ｆ）／スクロース緩衝液５０ｍｌ中に入れ、そして Tek
marTissumizer（登録商標）（テクマー・カンパニー（T
ekmar Co.），ケンパー・ロード７１４３，シンシナテ
ィ，オハイオ４５２４９）を全速力で３０秒間用いて均
一にする。そのホモジネートを、４℃において４８，０
００ｘｇで７０分間遠心分離する。上澄みを、０．２２
μｍフィルターを介して２回濾過し、そしてｐＨ７．４
のトリス／ＰＭＳＦ緩衝液によって予め平衡されたモノ
（Mono）−ＱＦＰＬＣカラム（ファーマシアＬＫＢバイ
オテクノロジー（Pharmacia LKB Biotechnology），セ
ンテニアル・アベニュー８００，ピスカタウェイ，ニュ
ージャージー０８８５４）に加える。流速１ｍｌ／分を
用いて試料をカラムに入れた後、引き続きの洗浄および
溶離には流速２ｍｌ／分を用いる。試料は、ｐＨ７．４
トリス／ＰＭＳＦ緩衝液中の増加する段階的ＮａＣｌ勾
配を用いて溶離される。８ｍｌ画分を集める。画分は、
［3Ｈ］ｃＡＭＰ加水分解によって決定される比ＰＤＥ
IV活性およびその加水分解を阻害する既知のＰＤＥIV阻
害剤（例えば、ロリプラム（rolipram））の能力につい
て検定される。適切な画分をプールし、エチレングリコ
ールで希釈し（エチレングリコール２ｍｌ／酵素標品５
ｍｌ）そして使用するまで−２０℃で貯蔵する。
【００５１】化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、そして水で１：２
５に希釈する（化合物４００μＭ，４％ＤＭＳＯ）。４
％ＤＭＳＯ中で更に連続希釈を行って、望ましい濃度に
する。検定試験管中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
二重反復試験において、１２ｘ７５ｍｍガラス試験管に
対して下記を順に加える（濃度は全て、検定試験管中の
最終濃度として与えられる）。
【００５２】（ｉ）化合物２５μｌまたはＤＭＳＯ（１
％，対照およびブランク用） （ii）ｐＨ７．５のトリス緩衝液２５μｌ （iii）［3Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ） （iv）ＰＤＥ ＩＶ酵素２５μｌ（ブランク用、酵素は
沸騰水中で５分間プレインキュベートされる）
【００５３】反応試験管を振とうし且つ水浴（３７℃）
中に２０分間入れ、その時点で、試験管を沸騰水浴中に
４分間入れることによって反応を停止させる。洗浄用緩
衝液（０．５ｍｌ，０．１Ｍ ４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥ
Ｓ）／０．１Ｍ ｎａｃｉ，ｐＨ８．５）を、氷浴上の
各試験管に加える。各試験管の内容物を、洗浄用緩衝液
で予め平衡されたＡＦＦ−ゲル６０１カラム（バイオラ
ド・ラボラトリーズ（Biorad Laboratories），私書箱
１２２９，マークス。ドライブ８５Ａ，メルビル，ニュ
ーヨーク１１７４７）（ボロネートアフィニティーゲ
ル，１ｍｌベッド容量）に入れる。［3Ｈ］ｃＡＭＰ
は、洗浄用緩衝液２ｘ６ｍｌで洗浄され、そして次に、
［3Ｈ］５′ＡＭＰを０．２５Ｍ酢酸４ｍｌによって溶
離する。旋回後、溶離液１ｍｌを適当なバイアル中のシ
ンチレーション液３ｍｌに加え、旋回させ、そして［3
Ｈ］を計数する。
【００５４】
【数１】 ＩＣ50は、［3Ｈ］ｃＡＭＰの［3Ｈ］５′ＡＭＰへの特
異的加水分解を５０％阻害するその化合物の濃度として
定義される。
【００５５】化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容しう
る塩の、ＴＮＦ生産を阻害し、そして結果としてＴＮＦ
生産に関与する疾患を治療するためのそれらの有効性を
実証する能力は、下記の in vitro 検定によって示され
る。
【００５６】ヒト志願者からの末梢血（１００ｍｌ）を
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中に採取する。単
核細胞を FICOLL/Hypaque によって単離し、そして不完
全ＨＢＳＳ中で３回洗浄する。細胞を、予め温められた
ＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ，グルタミン，ｐｅｎ／ｓｔｅ
ｐ，ナイスタチン含有）中に細胞１ｘ１０6個／ｍｌの
最終濃度で再懸濁させる。単球を２４ウェルプレート中
に１．０ｍｌ中細胞１ｘ１０6個としてプレーティング
する。細胞を３７℃でインキュベートし（５％二酸化炭
素）且つプレートに２時間付着させ、その後、静かに洗
浄することによって非付着細胞を除去する。次に、試験
化合物（１０μｌ）を細胞に対してそれぞれ３〜４倍濃
度で加え、そして１時間インキュベートする。ＬＰＳ
（１０μｌ）を適切なウェルに加える。プレートを３７
℃で一晩中（１８時間）インキュベートする。インキュ
ベーション時間の最後に、ＴＮＦをサンドイッチエリザ
（Ｒ＆Ｄカンティキン・キット（Quantikine Kit））に
よって分析した。ＩＣ50測定は、それぞれの化合物につ
いて直線回帰分析に基づいて行われる。
【００５７】以下の実施例および製造例は、本発明の化
合物の製造を例証する。
【００５８】
【実施例】製造例１ １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
−６−カルボン酸メチルエステル Ａ． ３−ニトロ−４−プロピル安息香酸。４−プロピ
ル安息香酸９．４４ｇ（５７．５ミリモル，１．０当
量）を、濃Ｈ2ＳＯ4 ５０ｍＬ中に部分的に溶解させ、
そして氷浴中で冷却した。濃ＨＮＯ3４．７ｍＬ（７
４．７ミリモル，１．３当量）の濃Ｈ2ＳＯ4 １０ｍＬ
中溶液を１〜２分間にわたって滴加した。０℃で１時間
撹拌した後、反応混合物を、氷で半分満たされた１Ｌビ
ーカー中に注いだ。１０分間撹拌した後、生成された白
色固体を濾過し、１ｘＨ2Ｏで洗浄し、そして乾燥させ
て、標題化合物１２．０１ｇ（１００％）を生じた。
【００５９】ｍｐ１０６〜１０９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３
２００−３４００，２９６６，２８７５，２６６７，２
５５４，１７０６，１６１８，１５３７，１２９９，９
２１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ０．９０（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．
５９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１４．２，２３．７，３４．２，１２
５．４，１３０．５，１３２．９，１３３．６，１４
１．４，１４９．５，１６５．９；Ｃ10Ｈ11ＮＯ4・１
／４Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，５．４
２；Ｎ，６．５５。実測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，５．
３１；Ｎ，６．８１。
【００６０】Ｂ． ３−アミノ−４−プロピル安息香
酸。ＣＨ3ＯＨ ２５０ｍＬ中の３−ニトロ−４−プロ
ピル安息香酸１１．９６ｇ（５７．２ミリモル）および
１０％Ｐｄ／Ｃ １．５ｇ、５０％水分湿潤混合物を、
パール（Parr）水素化装置に入れ、そして２５psi Ｈ2
下の周囲温度（２０〜２５℃）で振とうさせた。１時間
後、反応混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過
し、そして濾液を濃縮し且つ乾燥させて、淡黄色結晶質
固体９．８０ｇ（９６％）を生じた。
【００６１】ｍｐ１３９．５〜１４２．５℃；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３２００−２４００，３３６９，３２９８，２９
６９，２８７４，２５８８，１６９０，１４２６，１２
６０，９１６，８６４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．９０（ｔ，３Ｈ Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，
２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．７，７．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ），ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｚ １８０（Ｍ＋
Ｈ+，塩基）；Ｃ10Ｈ13ＮＯ2・１／３Ｈ2Ｏの分析計算
値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，７．８９；Ｎ，７．５６。実
測値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，７．４９；Ｎ，７．８６。
【００６２】Ｃ． ３−カルボキシ−６−プロピルベン
ゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド。３−アミノ−４−プ
ロピル安息香酸８．８０ｇ（４９．１ミリモル，１．０
当量）および炭酸ナトリウム２．３４ｇ（２２．１ミリ
モル，０．４５当量）のＨ2Ｏ ５５ｍＬ中混合物を、
大部分が溶解するまでヒートガンによって静かに加熱し
た。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム３．７３ｇ（５４．０ミリモル，１．０当量）のＨ
2Ｏ ２７ｍＬ中溶液を滴加した。１５分後、反応混合
物を滴下漏斗に移し、そして砕いた氷５５ｇおよび濃Ｈ
Ｃｌ １０．６ｍＬが入っているビーカーに対して１０
分間にわたって加えた。１０分間撹拌した後、ビーカー
の内容物を滴下漏斗に移し、そしてｔ−ブチルチオール
５．３１ｍＬ（４７．１ミリモル，０．９８当量）のエ
タノール１３０ｍＬ中室温溶液に対して５分間にわたっ
て加えた。ｐＨを、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の添加によっ
て４〜５に調整し、そして反応混合物を周囲温度（２０
〜２５℃）で１時間撹拌した。ブライン２００ｍＬを加
え、そして混合物を濾過した。固体を１ｘＨ2Ｏで洗浄
し、そして一晩中乾燥させて、褐色／錆色粉末１２．２
５ｇ（８９％）を生じた（悪臭要注意）。
【００６３】ｍｐ１０２℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３
２００−２４００，２９６２，２８７２，２５５０，１
６７８，１４８４，１４２８，１２９８，１１７１ｃｍ
-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
０．８４（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８
（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｍ，
２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），１３．１８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（サーモスプレイ，ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ
／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ＋，塩基）；Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓの
分析計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，７．１９；Ｎ，９．
９９。実測値：Ｃ，５９．７１；Ｈ，７．３２；Ｎ，１
０．０２。
【００６４】Ｄ． ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−
６−カルボン酸。３−カルボキシ−６−プロピルベンゼ
ンジアゾｔ−ブチルスルフィド１２．０ｇ（４２．８ミ
リモル，１．０当量）のＤＭＳＯ １５０ｍＬ中溶液
を、カリウムｔ−ブトキシド４４．６ｇ（３９８ミリモ
ル，９．３当量）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
２００ｍＬ中周囲温度溶液に対して１５分間にわたって
滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を
０℃の１Ｎ ＨＣｌ １．５Ｌ中に注ぎ、５分間撹拌し
た後、酢酸エチル２ｘ３５０ｍＬで抽出した。酢酸エチ
ル抽出物（悪臭要注意）を合わせ、Ｈ2Ｏ ２ｘ２５０
ｍＬで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾
過、濾液の濃縮および乾燥は黄褐色固体を生じ、それを
１：３のＥｔ2Ｏ／ヘキサン１Ｌで研和し且つ乾燥させ
て、黄褐色結晶質粉末７．０８ｇ（８７％）を生じた。
【００６５】ｍｐ２４８〜２５１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３
３０１，３３００−２４００，２９７３，２５０４，１
７０２，１４５５，１４０１，１２１９ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１
（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９４（ｑ，２Ｈ
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
１，８．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．
９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｚ
１９１（Ｍ＋Ｈ＋，塩基）；Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2の分析計
算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１４．７
３。実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１
４．８０。
【００６６】Ｅ． ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−
６−カルボン酸メチルエステル。１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８．
７８ｇ（４５．８ミリモル，１．１当量）を、３−エチ
ル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸７．９２ｇ
（４１．６ミリモル，１．０当量）、メタノール１６．
９ｍＬ（４１６ミリモル，１０当量）およびジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）５．５９ｇ（４５．８ミリモ
ル，１．１当量）のＣＨ2Ｃｌ2 ２５０ｍＬ中周囲温度
溶液に対して１度に加えた。室温で１８時間後、反応混
合物を１５０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル５００ｍＬで
希釈し、１Ｎ ＨＣｌ ２ｘ１００ｍＬ、Ｈ2Ｏ １ｘ
１００ｍＬ、ブライン１ｘ１００ｍＬで洗浄し、そして
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、濾液の濃縮および乾
燥は褐色固体７．８ｇを生じ、それをシリカゲルカラム
上で精製して（３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾
配）、黄褐色固体６．４１ｇ（７５％）を生じた。
【００６７】ｍｐ１０７〜１０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３
１００−２９５０，１７２３，１２２２ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１９（ｍ，
１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，
３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．
４３（ｔ，３Ｈ，７．７Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）
ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ+，塩基）；Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2の
分析計算値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，５．９２；Ｎ，１
３．７２。実測値：Ｃ，６４．８８；Ｈ，６．０１；
Ｎ，１３．９６。
【００６８】Ｆ． １−シクロペンチル−３−エチル−
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル。
水素化ナトリウム１．１７ｇ（２９．４ミリモル，１．
０５当量）、６０％油分散液を、３−エチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−６−カルボン酸メチルエステル５．７ｇ
（２７．９ミリモル，１．０当量）の無水ＤＭＦ １２
５ｍＬ中周囲温度溶液に対して１度に加えた。２０分
後、臭化シクロペンチル３．８９ｍＬ（３６．６ミリモ
ル，１．３当量）を滴加し、そして反応混合物を室温で
一晩中撹拌した。次に、混合物をＨ2Ｏ １Ｌ中に注
ぎ、そして酢酸エチル３ｘ４５０ｍＬで抽出した。有機
抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ ３ｘ４００ｍＬ、ブライン１
ｘ２００ｍＬで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ
た。濾過、濾液の濃縮および乾燥は琥珀色油状物を生
じ、それをシリカゲルカラム上で精製して（１０％酢酸
エチル／ヘキサン，勾配）、透明油状物５．４８ｇ（７
２％）を生じた。
【００６９】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７
（ｍ，２Ｈ），５．００（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２
Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）；Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2のＨＲＭＳ計算値：２７
２．１５２６。実測値：２７２．１５０７８。
【００７０】Ｇ． （１−シクロペンチル−３−エチル
−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メタノール。水素
化アルミニウムリチウム７ｍｌ（７．０ミリモル，１．
０当量）、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を、１−シクロペンチ
ル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
メチルエステル１．０２ｇ（７．０５ミリモル，１．０
当量）の無水ＴＨＦ ５０ｍＬ中０℃溶液に対して加え
た。２０分後、メタノール１ｍＬを慎重に加えた後、反
応混合物を５％Ｈ2ＳＯ4 ５００ｍＬ中に注ぎ、そして
酢酸エチル３ｘ５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、Ｈ2Ｏ ２ｘ４０ｍＬ、ブライン１ｘ４０ｍＬで洗
浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、濾液の
濃縮および乾燥は透明油状物１．５８ｇを生じ、それを
シリカゲルカラム上で精製して、透明油状物１．５３ｇ
（８９％）を生じた。
【００７１】ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３６０６，３４１１，
３００９，２９７２，２８７５，１６２１，１４９０ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．
６５（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｓ，１
Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈ
ｚ），４．９２（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
４．８４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），
１．７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）；ＭＳ（サーモスプレイ，ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｚ
２４５（Ｍ＋Ｈ+，塩基）；Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ＋ＨのＨＲ
ＭＳ計算値：２４５．１６５４。実測値：２４５．１６
７５。
【００７２】Ｈ． １−シクロペンチル−３−エチル−
１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド。過ルテニ
ウム酸テトラプロピルアンモニウム（VII）１０６ｍｇ
（０．３０１ミリモル，０．０５当量）を、（１−シク
ロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イ
ル）メタノール１．４７ｇ（６．０２ミリモル，１．０
当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１．０６ｇ
（９．０３ミリモル，１．５当量）および４Ａモレキュ
ラーシーブ３．０１ｇの無水ＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍＬ中室
温懸濁液に対して加えた。２０分後、反応混合物を、シ
リカゲルの短カラムを介して濾過した（ＣＨ2Ｃｌ2で溶
離される）。生成物含有画分を濃縮し、そして残留物を
シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（１５％酢酸
エチル／ヘキサン，フラッシュ）によって分離して、淡
黄色固体９２４ｍｇ（６３％）を生じた。
【００７３】ｍｐ４１℃;ＩＲ（ＫＢｒ）３０５３，２
９６６，２８７２，２８１９，１６９５ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１３
（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），５．００
（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０１（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０
（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｚ
２４３（Ｍ＋Ｈ+，塩基）；Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏの分析計算
値：Ｃ，７４．３５；Ｈ，７．４９；Ｎ，１１．５６。
実測値：Ｃ，７４．１７；Ｈ，７．５８；Ｎ，１１．７
９。
【００７４】製造例２ １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
−６−カルボアルデヒド Ａ． ４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピルベンゼ
ン。１−ブロモ−４−プロピルベンゼン１２５ｇ（６２
８ミリモル，１．０当量）を、濃Ｈ2ＳＯ4 ６００ｍＬ
およびＨ2Ｏ ２００ｍＬの１０℃溶液に対して一度に
加えた。激しく機械的に撹拌しながら、濃Ｈ2ＳＯ4 １
５０ｍＬおよびＨ2Ｏ ５０ｍＬ中の濃ＨＮＯ3（６９〜
７１％，１６Ｍ）４３．２ｍＬ（６９１ミリモル，１．
１当量）の周囲温度混合物を３０分間にわたって滴加し
た。氷浴を周囲温度まで温め、そして反応を室温で６８
時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷を緻密でなく一
杯に詰めた４Ｌビーカー中に注いだ。１時間撹拌した
後、混合物を４Ｌ分別漏斗に移し、そしてイソプロピル
エーテル４ｘ８００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、Ｈ2Ｏ ３ｘ８００ｍＬ、ブライン１ｘ５００ｍＬ
で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、濾
液の濃縮および乾燥は、黄色液体１５０ｍＬを生じ、そ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（カラム２本，それ
ぞれシリカゲル３ｋｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）に
よって精製して、黄色液体６３．９ｇ（４２％）を与え
た。所望のレジオ異性体は、１：１の比率で生成される
二つの内の極性の小さい方である。
【００７５】ｂｐ１０８℃，２．０ｍｍ；ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ3）３０３１，２９６６，２９３５，２８７５，１５
３１，１３５２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ８．０１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈ
ｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８
１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．
５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．９４，２３．７４，３
４．４３，１１９．６，１２７．４，１３３．３，１３
５．７，１３６．４，１４９．８；ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｚ ２４５／２４３（Ｍ＋．），１４７（塩基）；Ｃ
9Ｈ10ＮＯ2Ｂｒ＋ＨのＨＲＭＳ計算値：２４３．９９７
３。実測値：２４３．９９５４。
【００７６】Ｂ． ５−ブロモ−２−プロピルフェニル
アミン。塩化第一スズ（無水）１２１ｇ（６３９ミリモ
ル，３．０当量）を、４−ブロモ−２−ニトロ−１−プ
ロピルベンゼン５１．９ｇ（２１３ミリモル，１．０当
量）の無水エタノール１２００ｍＬおよびＨ2Ｏ １２
ｍＬ（６当量）中の室温溶液に対して一度に加えた。室
温で２４時間後、大部分のエタノールをロータリーエバ
ポレーターで除去した。残留物を、砕いた氷およびＨ2
Ｏで３／４満たされた４Ｌビーカー中に注いだ。ＮａＯ
Ｈ １５０ｇを少量ずつ、撹拌しながら、ｐＨ＝１０ま
で加え、そして水酸化スズの大部分を溶解させた。混合
物を半分に分け、そして各半分を酢酸エチル２ｘ７５０
ｍＬで抽出した。全部で４つの酢酸エチル抽出物を合わ
せ、１ＮＮａＯＨ、Ｈ2Ｏおよびブラインそれぞれ１ｘ
５００ｍＬで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。
濾過、濾液の濃縮および乾燥は黄色液体を生じ、それを
１．２ｋｇシリカゲルカラム上で精製して（酢酸エチル
／ヘキサン１：１２）、淡黄色液体４１．８３ｇ（９２
％）を生じた。
【００７７】ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３４９０，３４０４，
３００８，２９６２，２９３３，２８７３，１６２０，
１４９１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ６．８−６．９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，
２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＧＣ
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１５／２１３（Ｍ＋．），１８
６／１８４（塩基）；Ｃ9Ｈ12ＮＢｒの分析計算値：
Ｃ，５０．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．５４。実測
値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．５０。
【００７８】Ｃ． ６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−イ
ンダゾール。５−ブロモ−２−プロピルフェニルアミン
４９．２２ｇ（２３０ミリモル，１．０当量）を、３Ｌ
フラスコ中に入れ且つ氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ ５
７．５ｍＬ（６９０ミリモル，３．０当量）のＨ2Ｏ
１６５ｍＬ中０℃溶液を加え、そして生成された得られ
た固形塊を、微細白色懸濁液が得られるまで粉砕した。
Ｈ2Ｏ １００ｍＬを加えた後、亜硝酸ナトリウム１
５．９ｇ（２３０ミリモル，１．０当量）のＨ2Ｏ ７
５ｍＬ中溶液を１０分間にわたって滴加した。氷浴を除
去し、そして反応を室温で３０分間撹拌した。次に、反
応混合物を、０℃まで予め冷却された半融ガラス漏斗を
介して濾過した。濾液を氷浴中で冷却し、そして機械的
に撹拌しながら、テトラフルオロホウ酸アンモニウム３
２．８ｇ（３１３ミリモル，１．３６当量）のＨ2Ｏ
１１０ｍＬ中０℃溶液／懸濁液を１０分間にわたって滴
加した。生成された白濁懸濁液（テトラフルオロホウ酸
アリールジアゾニウム塩）を０℃で１．５時間撹拌し
た。次に、混合物を濾過し、そして固体を５％水性ＮＨ
4ＢＦ4（０℃で冷却された）１ｘ２００ｍＬ、ＣＨ3Ｏ
Ｈ（０℃まで冷却された）１ｘ１５０ｍＬ、続いてＥｔ
2Ｏ １ｘ２００ｍＬで洗浄した。高真空、周囲温度で
１時間の乾燥は、オフホワイト固体であるジアゾニウム
塩５４．４７ｇ（７６％）を生じた。
【００７９】エタノール不含クロロホルム１５００ｍＬ
を３フラスコ中に入れ、次に、酢酸カリウム（粉末およ
び乾燥）３４．１６ｇ（３４８ミリモル，２．０当量）
および１８−クラウン−６ ２．３ｇ（８．７ミリモ
ル，０．０５当量）を加えた。１０分後、ジアゾニウム
塩を一度に加え、そして反応混合物を窒素雰囲気下の室
温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、固体を
ＣＨＣｌ3で２回洗浄し、そして濾液を濃縮して、粗生
成物（褐色結晶）４７ｇを生じた。シリカゲルクロマト
グラフィー（シリカゲル１．２ｋｇ，酢酸エチル／ヘキ
サン勾配１５％，２０％，４０％）は、黄褐色結晶２
１．６ｇ（第二工程で５５％，全体で４２％）を生じ
た。
【００８０】ｍｐ１１２〜１１４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３
２０５，３００８，２９６９，２９２５，１６１６，１
３４０，１０３７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
６１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５７（ｄ，１
Ｈ Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．５，８．６Ｈｚ），２．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；Ｍ
Ｓ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｚ ２２７／２２５（Ｍ＋Ｈ+，
塩基）；Ｃ9Ｈ9Ｎ2Ｂｒの分析計算値：Ｃ，４８．０
２；Ｈ，４．０３；Ｎ，１２．４５。実測値：Ｃ，４
８．０８；Ｈ，３．８７；Ｎ，１２．４５。
【００８１】Ｄ． ６−ブロモ−１−シクロペンチル−
３−エチル−１Ｈ−インダゾール。水素化ナトリウム
２．４６ｇ（６１．４ミリモル，１．０５当量）、６０
％油分散液を、６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダ
ゾール１３．１７ｇ（５８．５ミリモル，１．０当量）
の無水ＤＭＦ ５００ｍＬ中１０℃溶液に対して０．５
ｇずつ加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した
後、臭化シクロペンチル８．８ｍＬ（８１．９ミリモ
ル，１．４当量）の無水ＤＭＦ １０ｍＬ中溶液を滴加
した。１８時間後、反応混合物Ｈ2Ｏ ２Ｌ中に注ぎ、
そして酢酸エチル２ｘ１Ｌで抽出した。有機抽出物を合
わせ、Ｈ2Ｏ ２ｘ７５０ｍＬ、ブライン１ｘ５００ｍ
Ｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、
濾液の濃縮および乾燥は粗生成物２０．７ｇを生じ、そ
れをシリカゲルカラム上で精製して（シリカゲル１．１
ｋｇ，３％酢酸エチル／ヘキサン）、琥珀色液体１０．
６ｇ（６２％）を生じた。
【００８２】ＩＲ（ＣＨＣｌ3）２９７２，２８７５，
１６０６，１５０１，１０４８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（ｄ，１Ｈ
Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈ
ｚ），４．８３（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５
（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２
Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ
（サーモスプレイ，ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｚ ２９５／２
９３（Ｍ＋Ｈ＋，塩基）；Ｃ14Ｈ1 7Ｎ2Ｂｒの分析計算
値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．５５。実
測値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．９０。
【００８３】Ｅ． １−シクロペンチル−３−エチル−
１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド。ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ １１．６ｍＬ（２８．４ミリモル，１．０当
量）、ヘキサン中２．４５Ｍを、６−ブロモ−１−シク
ロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール８．３２
ｇ（２８．４ミリモル，１．０当量）の無水ＴＨＦ ２
００ｍＬ中の−７８℃溶液に対して加えた。３０分後、
−７８℃で、無水ＤＭＦ８．８ｍＬ（１１４ミリモル，
４．０当量）を滴加し、そして反応混合物を−７８℃で
更に３０分間撹拌した。混合物を室温まで１時間にわた
って温めた後、１Ｎ ＨＣｌ １２５ｍＬを加えた。１
０分間撹拌した後、ＴＨＦの大部分をロータリーエバポ
レーターで除去した。残留物をＨ2Ｏ ５００ｍＬで希
釈し、そして酢酸エチル２ｘ２５０ｍＬで抽出した。有
機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ １ｘ１００ｍＬ、ブライン
１ｘ１００ｍＬで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せた。濾過、濾液の濃縮および乾燥は黄色油状物を生
じ、それをシリカゲルカラム上で精製して（１５％酢酸
エチル／ヘキサン，勾配）、黄色結晶質固体４．７０ｇ
（６８％）を生じた。
【００８４】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
は製造例１からの標題化合物のスペクトルと一致。
【００８５】実施例１ （±）−１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ
−インダゾール−６−イル）−１，２−ジピリジン−４
−イルエタノール Ａ． （１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−イン
ダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イルメタノン。
ｎ−ＢｕＬｉ １．５３ｍＬ（３．８３ミリモル，１．
１当量）、ヘキサン中２．５Ｍを、６−ブロモ−１−シ
クロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール１．０
２ｇ（３．４８ミリモル，１．０当量）の無水ＴＨＦ
１０ｍＬ中の−７８℃溶液に対して滴加した。１０分
後、４−シアノピリジン４１７ｍｇ（４．００ミリモ
ル，１．１５当量）の無水ＴＨＦ １０ｍＬ中室温懸濁
液を加え、そして反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌
した。次に、反応混合物を−１０℃まで３０分間にわた
って温め、２Ｎ ＨＣｌ １２ｍＬを加え、そして反応
を室温で３０分間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ ７５ｍＬ
中に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ１４まで塩基性
にし、そして酢酸エチル２ｘ６０ｍＬで抽出した。有機
抽出物を合わせ、ブライン１ｘ２５ｍＬで洗浄し、そし
てＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、濾液の濃縮および
乾燥は琥珀色油状物１．１９ｇを生じ、それをシリカゲ
ルカラム上で精製して（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、オフホワイト固体７４９ｍｇ（６７％）を生じ
た。分析データ用に、少量の試料を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させた。
【００８６】ｍｐ１２９〜１３１℃;ＭＳ（Ｃｌ，Ｎ
Ｈ3）ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ+，塩基）。
【００８７】Ｂ． （±）−１−（１−シクロペンチル
−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，
２−ジピリジン−４−イルエタノール。ｎ−ＢｕＬｉ
９５２μＬ（２．３８ミリモル，１．０当量）、ヘキサ
ン中２．５Ｍを、４−メチルピリジン２３１μＬ（２．
３８ミリモル，１．１０当量）の無水ＴＨＦ １０ｍＬ
中の−７８℃溶液に対して滴加した。３０分後、（１−
シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６
−イル）−ピリジン−４−イルメタノン６９０ｍｇ９
２．１６ミリモル，１．０当量）の無水ＴＨＦ ５ｍＬ
中室温溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を−
７８℃で１時間、続いて室温で１／２時間撹拌した。Ｈ
2Ｏ ５０ｍＬを加え、そして混合物を酢酸エチル３ｘ
５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン１
ｘ５０ｍＬで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ
た。濾過、濾液の濃縮および乾燥は黄色固体を生じ、そ
れをシリカゲルカラム上で精製して（５％ＣＨ3ＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2）、白色結晶２４８ｍｇ（２８％）を生じ
た。
【００８８】ｍｐ２０８〜２１１℃;ＭＳ（Ｃｌ，Ｎ
Ｈ3）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ+，塩基）。
【００８９】実施例２ １−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリジン−４−
イルビニル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール １−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イル）−１，２−ジピリジン−４−イルエ
タノール１９１ｍｇ（０．４６３ミリモル，１．０当
量）、ｐ−トルエンスルホン酸２２０ｍｇ（１．１６ミ
リモル，２．５当量）および無水トルエン３０ｍＬを、
ディーン・スタークトラップを装備したフラスコ中に入
れ、そして窒素雰囲気下で還流するまで加熱した。２４
時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル５０
ｍＬで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ ２ｘ１５ｍＬ、Ｈ2Ｏ
１ｘ１５ｍＬ、ブライン１ｘ１５ｍＬで洗浄し、そし
てＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、濾液の濃縮および
乾燥は、オフホワイト固体１８０ｍｇを生じ、それをシ
リカゲルカラム上で精製して（４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）、黄色非晶質固体５３ｍｇ（２９％）を生じた。
【００９０】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ０，８．４２（ｂｒ ｓ，
２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝０．６，８．４Ｈ
ｚ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．
９（ｍ，２Ｈ），４．８１（五重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），２．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２
Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ
（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ+，塩基）。
【００９１】実施例３ （±）−１−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリジ
ン−４−イルエチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾー
ル塩酸塩 １−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリジン−４−
イルビニル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール５１ｍ
ｇ（０．１２９ミリモル，１．０当量）およびエタノー
ル７．５ｍＬ中の１０％Ｐｄ／Ｃ ５０ｍｇおよびトリ
エチルアミン２５０μＬの混合物を、Parr（登録商標）
水素化装置に入れ、そして２５psi Ｈ2下の室温で３．
５時間振とうさせた。次に、反応混合物を、Celite（登
録商標）を介して濾過し、そして濾液をロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製
して（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、白色固体４０ｍ
ｇ（７８％）を生じた。この固体をエーテル４ｍＬ中に
溶解させ、そしてエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ ２０２μ
Ｌを加えた。１５分後、混合物を濾過し、そして濾液を
高真空、室温で乾燥させて、黄色粉末３１ｍｇ（６６
％）を生じた。
【００９２】ｍｐ２４５〜２５４℃（分解）；Ｃ26Ｈ28
Ｎ4・２ＨＣｌ・３／４Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６４．
８６；Ｈ，６．６０；Ｎ，１１．６４。実測値：Ｃ，６
４．７５；Ｈ，６．４３；Ｎ，１１．５７。
【００９３】実施例４ （±）−１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ
−インダゾール−６−イル）−１−フェニル−２−ピリ
ジン−４−イルエタノール Ａ． （１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−イン
ダゾール−６−イル）−フェニルメタノール。フェニル
リチウム３．４ｍＬ（６．０８ミリモル，１．０当
量）、シクロヘキサン／エーテル中１．８Ｍを、１−シ
クロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−
カルボアルデヒド１．３４ｇ（５．５３ミリモル，１．
０当量）の無水ＴＨＦ １０ｍＬ中の−７８℃溶液に対
して滴加した。−７８℃で３０分後、反応混合物を室温
まで３時間にわたって温めた。Ｈ2Ｏ７５ｍＬを加え、
そしてて混合物を酢酸エチル３ｘ５０ｍＬで抽出した。
有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ １ｘ５０ｍＬ、ブライン
１ｘ５０ＭＬで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ
た。濾過、濾液の濃縮および乾燥は黄色油状物１．９２
ｇを生じ、それをシリカゲルカラム上で精製して（２０
％酢酸エチル／ヘキサン）、淡黄色油状物１．４９ｇ
（８４％）を生じ、それを放置して結晶化した。
【００９４】ｍｐ８８〜９１℃；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ+，塩基）；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏの分
析計算値：Ｃ，７８．７２；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．７
４。実測値：Ｃ，７８．２１；Ｈ，７．７１；Ｎ，８．
８２。
【００９５】Ｂ． （１−シクロペンチル−３−エチル
−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェニルメタノ
ン。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（VI
I）７２ｍｇ（０．２０４ミリモル，０．０５当量）
を、（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イル）−フェニルメタノール１．３０８ｇ
（４．０８ミリモル，１．０当量）、Ｎ−メチルモルホ
リンＮ−オキシド７１７ｍｇ（６．１２ミリモル，１．
５当量）および４Ａモレキュラーシーブ２．５ｇの無水
ＣＨ2Ｃｌ2 ２５ｍＬ中室温懸濁液に対して加えた。１
時間後、反応混合物を、シリカゲルの短カラムを介して
濾過した（ＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬで、続いて酢酸エチ
ル７５ｍＬで溶離される）。生成物含有画分を濃縮し、
そして高真空、室温で乾燥させて、白色結晶質固体１．
２８ｇ（９８％）を生じた。
【００９６】ｍｐ７５〜７７℃；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）
ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ+，塩基）。
【００９７】Ｃ． （±）−１−（１−シクロペンチル
−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−
フェニル−２−ピリジン−４−イルエタノール。この化
合物は、実施例１の方法を用い、（１−シクロペンチル
−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェ
ニルメタノン１．２２ｇ（３．８３ミリモル，１．０当
量）を出発物質として用いて製造されて、白色結晶質固
体１．０６ｇ（６７％）を生じた。
【００９８】ｍｐ１７５〜１７７℃；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ
3）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ+，塩基）。
【００９９】実施例５ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−フェニル
−２−ピリジン−４−イルビニル）−１Ｈ−インダゾー
ル （±）−１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ
−インダゾール−６−イル）−１−フェニル−２−ピリ
ジン−４−イルエタノール１．００ｇ（２．４３ミリモ
ル，１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸５７８ｍｇ
（３．０４ミリモル，１．２５当量）および無水トルエ
ン２５ｍＬを、ディーン・スタークトラップを装備した
フラスコ中に入れ、そして窒素雰囲気下で還流するまで
加熱した。７時間後、反応混合物を室温まで冷却し且つ
７２時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ ２００ｍＬお
よび１Ｎ ＮａＯＨ １００ｍＬで希釈し、そして酢酸
エチル２ｘ１００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、Ｈ2Ｏ、ブラインそれぞれ１ｘ５０ｍＬで洗浄し、
そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過、濾液の濃縮お
よび乾燥は黄色油状物を生じ、それをシリカゲルカラム
上で精製して（２．５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、白
色非晶質固体０．９２ｇ（９５％）を生じた。少量の試
料を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、白色針状結
晶２７ｍｇを生じた。
【０１００】ｍｐ１３４〜１３６℃；Ｃ27Ｈ27Ｎ3の分
析計算値：Ｃ，８２．４１；Ｈ，６．９２；Ｎ，１０．
６８。実測値：Ｃ，８２．３１；Ｈ，７．１７；Ｎ，１
０．８０。
【０１０１】実施例６ （±）−１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−
フェニル−２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール塩酸塩 この化合物は、実施例３の方法にしたがって、１−シク
ロペンチル−３−エチル−６−（１−フェニル−２−ピ
リジン−４−イルビニル）−１Ｈ−インダゾール０．８
７ｇ（２．２１ミリモル，１．０当量）を出発物質とし
て用いて製造されて、淡黄色粉末５５０ｍｇ（５９％）
を生じた。
【０１０２】ｍｐ１９３〜１９６℃；Ｃ27Ｈ29Ｎ3・Ｈ
Ｃｌの分析計算値：Ｃ，７５．０６；Ｈ，７．００；
Ｎ，９．７３。実測値：Ｃ，７３．９７；Ｈ，７．３
０；Ｎ，９．７７。
【手続補正書】
【提出日】平成９年１０月２０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、破線は単結合または二重結合を示し；Ｘ1は、
該破線が単結合を示す場合に−ＣＲ2Ｒ3でありまたは該
破線が二重結合を示す場合に−ＣＲ3であり；Ｘ2は、該
破線が単結合を示す場合に−ＣＲ5Ｒ7Ｒ8若しくは−Ｃ
（＝ＮＯＲ11）Ｒ12でありまたは該破線が二重結合を示
す場合に−ＣＲ7Ｒ8であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、−（ＣＨ2）m（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（Ｃ
Ｈ2）m（Ｃ3−Ｃ9ヘテロサイクリル）（但し、ｍは０〜
２である）、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたは−（Ｚ1）b（Ｚ2）c（Ｃ
6−Ｃ10アリール）であり、ここにおいて、ｂおよびｃ
は独立して０または１であり、Ｚ1はＣ1−Ｃ6アルキレ
ンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり、そしてＺ2は
Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＲ5であり、そしてここにおい
て、該Ｒ基は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−
Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキ
シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6
および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から成る群より独立して選択さ
れる１個または２個の置換基で置換され；Ｒ1は、Ｃ1−
Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ3−Ｃ
7シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ1
−Ｃ2アルキルであり、ここにおいて、該アルキル、ア
ルケニルおよびフェニルのＲ1基は、場合により、メチ
ル、エチル、トリフルオロメチルおよびハロから成る群
より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロまたは−ＯＲ9であり；Ｒ
3はそれぞれ、シアノ、シアノメチル、ベンジルオキ
シ、Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯ2（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10
アリール）、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ
5（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）n（Ｃ
6−Ｃ10アリール）および−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘ
テロアリール）から成る群より独立して選択され、ここ
において、ｎは０〜３であり、それぞれのＲ3基は、場
合により、１〜３個のＲ4基で置換され、そしてそれぞ
れのＲ3基は、場合により、１個のＲ10基で置換され；
Ｒ4はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＲ5、Ｃ3−Ｃ7シクロ
アルコキシ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）m
Ｒ5（但し、ｍは０〜２である）、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−
ＣＲ5Ｒ6ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ
5Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から
成る群より独立して選択され；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ7は、
Ｒ3、２−オキソビリジル、３−オキソピリジル、４−
オキソビリジル、２−オキソピロリル、４−オキソチア
ゾリル、４−オキソピペリジル、２−オキソキノリル、
４−オキソキノリル、１−オキソイソキノリル、４−オ
キソオキサゾリル、５−オキソピラゾリル、５−オキソ
イソキサゾリルまたは４−オキソイソキサゾリルであ
り、ここにおいて、該Ｒ7基はそれぞれ、場合により、
１〜３個のＲ4基で置換され；Ｒ8は、Ｒ5、シアノ、−
（ＣＨ2）p（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）p
（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、
ｐは１〜３であり、そして該Ｒ8置換基は、場合によ
り、１〜３個のＲ4置換基で置換され；Ｒ9は、ホルミ
ル、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）Ｃ1
−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、該
Ｒ9基のアルキル残基は、場合により、ハロ、ヒドロキ
シおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択される１
〜３個の置換基で置換され；Ｒ10は、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロブテン−１
−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペ
ンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−
イル、３．５−シクロヘキサジエン−１−イル、ピロリ
ル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニ
ル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキ
サジニル、イソキサジニル、オキサチアジニルまたはオ
キサジアジニルであり、ここにおいて、該Ｒ10置換基
は、場合により、１個または２個のＣ1−Ｃ2アルキルで
置換され；Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｃ（Ｙ）ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｃ（Ｙ）
（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、−Ｃ（Ｙ）（Ｃ6−Ｃ10アリ
ールオキシ）または−Ｃ（Ｙ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で
あり；Ｒ12は、フェニルまたはピリジニルであり、ここ
において、該Ｒ12置換基は、場合により、ハロ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6および−Ｓ（Ｏ）mＲ5（但し、ｍは０〜２であ
る）から独立して選択され；そしてＹはＯまたはＳであ
る）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 401/14 ２３１ 401/14 ２３１

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、破線は単結合または二重結合を示し；Ｘ1は、
    該破線が単結合を示す場合に−ＣＲ2Ｒ3でありまたは該
    破線が二重結合を示す場合に−ＣＲ3であり；Ｘ2は、該
    破線が単結合を示す場合に−ＣＲ5Ｒ7Ｒ8若しくは−Ｃ
    （＝ＮＯＲ11）Ｒ12でありまたは該破線が二重結合を示
    す場合に−ＣＲ7Ｒ8であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、−（ＣＨ2）m（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−（Ｃ
    Ｈ2）m（Ｃ3−Ｃ9ヘテロサイクリル）（但し、ｍは０〜
    ２である）、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたは−（Ｚ1）b（Ｚ2）c（Ｃ
    6−Ｃ10アリール）であり、ここにおいて、ｂおよびｃ
    は独立して０または１であり、Ｚ1はＣ1−Ｃ6アルキレ
    ンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり、そしてＺ2は
    Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＲ5であり、そしてここにおい
    て、該Ｒ基は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−
    Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキ
    シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、
    ニトロ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6
    および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6から成る群より独立して選択さ
    れる１個または２個の置換基で置換され；Ｒ1は、Ｃ1−
    Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、フェニル、Ｃ3−Ｃ
    7シクロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ1
    −Ｃ2アルキルであり、ここにおいて、該アルキル、ア
    ルケニルおよびフェニルのＲ1基は、場合により、メチ
    ル、エチル、トリフルオロメチルおよびハロから成る群
    より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
    Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロまたは−ＯＲ9であり；Ｒ
    3はそれぞれ、シアノ、シアノメチル、ベンジルオキ
    シ、Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯ2（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10
    アリール）、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ
    5（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）n（Ｃ
    6−Ｃ10アリール）および−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘ
    テロアリール）から成る群より独立して選択され、ここ
    において、ｎは０〜３であり、それぞれのＲ3基は、場
    合により、１〜３個のＲ4基で置換され、そしてそれぞ
    れのＲ3基は、場合により、１個のＲ10基で置換され；
    Ｒ4はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アル
    キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＲ5、Ｃ3−Ｃ7シクロ
    アルコキシ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＯＲ6、−Ｓ（Ｏ）m
    Ｒ5（但し、ｍは０〜２である）、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−
    ＣＲ5Ｒ6ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    5Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から
    成る群より独立して選択され；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
    独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ7は、
    Ｒ3、２−オキソビリジル、３−オキソピリジル、４−
    オキソビリジル、２−オキソピロリル、４−オキソチア
    ゾリル、４−オキソピペリジル、２−オキソキノリル、
    ４−オキソキノリル、１−オキソイソキノリル、４−オ
    キソオキサゾリル、５−オキソピラゾリル、５−オキソ
    イソキサゾリルまたは４−オキソイソキサゾリルであ
    り、ここにおいて、該Ｒ7基はそれぞれ、場合により、
    １〜３個のＲ4基で置換され；Ｒ8は、Ｒ5、シアノ、−
    （ＣＨ2）p（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）p
    （５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、
    ｐは１〜３であり、そして該Ｒ8置換基は、場合によ
    り、１〜３個のＲ4置換基で置換され；Ｒ9は、ホルミ
    ル、カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）Ｃ1
    −Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、該
    Ｒ9基のアルキル残基は、場合により、ハロ、ヒドロキ
    シおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択される１
    〜３個の置換基で置換され；Ｒ10は、シクロブチル、シ
    クロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロブテン−１
    −イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペ
    ンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−
    イル、３．５−シクロヘキサジエン−１−イル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
    ジニル、ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニ
    ル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリ
    ニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキ
    サジニル、イソキサジニル、オキサチアジニルまたはオ
    キサジアジニルであり、ここにおいて、該Ｒ10置換基
    は、場合により、１個または２個のＣ1−Ｃ2アルキルで
    置換され；Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
    ルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、
    −Ｃ（Ｙ）ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｃ（Ｙ）
    （Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、−Ｃ（Ｙ）（Ｃ6−Ｃ10アリ
    ールオキシ）または−Ｃ（Ｙ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で
    あり；Ｒ12は、フェニルまたはピリジニルであり、ここ
    において、該Ｒ12置換基は、場合により、ハロ、Ｃ1−
    Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｎ
    Ｒ5Ｒ6および−Ｓ（Ｏ）mＲ5（但し、ｍは０〜２であ
    る）から独立して選択され；そしてＹはＯまたはＳであ
    る）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がエチルであり且つＲがシクロペン
    チル、シクロヘキシルまたはＣ6−Ｃ10アリールである
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が−（ＣＨ2）n（Ｃ6−Ｃ10アリー
    ル）または−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘテロアリール）
    であり、ここにおいてｎが０〜３である請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3がフェニルまたはピリジン−４−イ
    ルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7が−（ＣＨ2）n（５〜１０員ヘテロ
    アリール）であり、ここにおいてｎが０〜３である請求
    項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7がピリジン−４−イルである請求項
    ５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨで
    あり、Ｒ3がフェニル、３−メチルフェニル、４−ピリ
    ジル、２−フリル、２−チエニルまたは２−メトキシフ
    ェニルであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8がＨであり、そして
    Ｒ7が４−ピリジル、３−メチル−４−イミダゾリル、
    ３，５−ジクロロ−４−ピリジルまたは４−ピリミジニ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 破線が二重結合を示す場合に、Ｒ3がフ
    ェニル、４−メトキシフェニル、２−フリル、２−チエ
    ニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル
    フェニルまたは２−メトキシフェニルであり、Ｒ8がＨ
    であり、そしてＲ7が４−ピリジルである請求項１に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨで
    あり、Ｒ3がＨであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8がシアノで
    あり、そしてＲ7が４−ピリジルであって、場合により
    １個または２個のクロロまたは−ＮＲ5Ｒ6で置換される
    請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 破線が二重結合を示す場合に、Ｒ3が
    Ｈであり、Ｒ8がＨであり、そしてＲ7が４−ピリジルま
    たはフェニルであって、場合により１個または２個のク
    ロロ基で置換される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨ
    であり、Ｒ3が４−［４−（４，４−ジメチル−２−オ
    キサゾリニル）フェニルであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8が
    Ｈであり、そしてＲ7が４−ピリジルである請求項１に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨ
    であり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ5がＨであり、Ｒ8が
    Ｈであり、そしてＲ7が４，５−ジヒドロ−５−オキソ
    −３−イソキサゾリニル、４，５−ジヒドロ−５−オキ
    ソピラジニルまたは２−オキソ−４−ピリジニルである
    請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨ
    であり、Ｒ3がベンジルオキシであり、Ｒ5がＨであり、
    Ｒ8がＨであり、そしてＲ7が４−ピリジニルである請求
    項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 破線が単結合を示す場合に、Ｒ2がＨ
    であり、Ｒ3がＨであり、そしてＸ2が−Ｃ（＝ＮＯ
    Ｒ11）Ｒ12である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、 １−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ
    ゾール−６−イル）−１，２−ジピリジン−４−イルエ
    タノール；１−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリ
    ジン−４−イルビニル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾ
    ール；１−シクロペンチル−６−（１，２−ジピリジン
    −４−イルエチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾー
    ル；１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−イ
    ンダゾール−６−イル）−１−フェニル−２−ピリジン
    −４−イルエタノール；１−シクロペンチル−３−エチ
    ル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イルビニ
    ル）−１Ｈ−インダゾール；１−シクロペンチル−３−
    エチル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イル
    エチル）−１Ｈ−インダゾール；および前述の化合物の
    薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される請求項
    １に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、 １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ
    ゾール−６−イル）−１，２−ジピリジン−４−イルエ
    タノール；１−シクロヘキシル−６−（１，２−ジピリ
    ジン−４−イルビニル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾ
    ール；１−シクロヘキシル−６−（１，２−ジピリジン
    −４−イルエチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾー
    ル；１−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−イ
    ンダゾール−６−イル）−１−フェニル−２−ピリジン
    −４−イルエタノール；１−シクロヘキシル−３−エチ
    ル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イルビニ
    ル）−１Ｈ−インダゾール；１−シクロヘキシル−３−
    エチル−６−（１−フェニル−２−ピリジン−４−イル
    エチル）−１Ｈ−インダゾール；および前述の化合物の
    薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される請求項
    １に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ
    型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生産の阻害のための薬
    剤組成物であって、治療的有効量の請求項１に記載の化
    合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成
    物。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物におけるホスホジエステラー
    ゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生産
    の阻害の方法であって、該哺乳動物に対して治療的有効
    量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記
    方法。
  19. 【請求項１９】 喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛
    風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他
    の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性シ
    ョック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候
    群、急性呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾
    患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流
    損傷、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、イン
    フルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、感染ま
    たは悪性疾患に対して続発性の悪液質、ヒト後天性免疫
    不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して続発性の悪液質、ＡＩ
    ＤＳ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合）、ケロイド
    形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、熱
    病、多発性硬化症、１型真性糖尿病、尿崩症、自己免疫
    性糖尿病、全身性エリトマトーデス、気管支炎、慢性閉
    塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、過敏症様紫斑腎
    炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギ
    ー性鼻炎、皮膚炎、うつ病または多梗塞性痴呆の予防ま
    たは治療のための薬剤組成物であって、治療的有効量の
    請求項１に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と一
    緒に含む上記薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物の喘息、関節炎、慢性関節リ
    ウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節
    症および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、
    内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショ
    ック症候群、急性呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性
    肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、
    再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反
    応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉
    痛、感染または悪性疾患に対して続発性の悪液質、ヒト
    後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して続発性の悪
    液質、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複
    合）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍
    性大腸炎、熱病、多発性硬化症、１型真性糖尿病、尿崩
    症、自己免疫性糖尿病、全身性エリトマトーデス、気管
    支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、過
    敏症様紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血
    病、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、うつ病または多梗塞性
    痴呆を予防するまたは治療する方法であって、該哺乳動
    物に対して治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与することを含む上記方法。
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